JPH0278656A - ２―ヒドロキシ―３―（２―アミノフェニルチオ）―３―（４―メトキシフェニル）―プロピオン酸ラセミ混合物からの（２ｓ，３ｓ）―トレオ型光学的対象体の分割方法 - Google Patents
２―ヒドロキシ―３―（２―アミノフェニルチオ）―３―（４―メトキシフェニル）―プロピオン酸ラセミ混合物からの（２ｓ，３ｓ）―トレオ型光学的対象体の分割方法Info
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C319/00—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides
- C07C319/26—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
- C07C319/28—Separation; Purification
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
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Description
【発明の詳細な説明】
技術分野
本発明は（２Ｓ、３Ｓ）−トレオ−２−ヒドロキシ−３
−（２−アミノフェニルチオ）−３−（４−メトキシフ
ェニル）−プロピオン酸をそのラセミ体から分割する方
法に関する。
−（２−アミノフェニルチオ）−３−（４−メトキシフ
ェニル）−プロピオン酸をそのラセミ体から分割する方
法に関する。
従 来 技 術
（２Ｓ、３Ｓ）−トレオ−２−ヒドロキシ＝３−（２−
アミノフェニルチオ）−３−（４−メトキシフェニル）
−プロピオン酸は、デルチアゼムなる一般名（メルクイ
ンデックスＸ版、１９８３、Ｎ ３１８９．４６６頁
）で知られている冠状血管拡張剤の（＋）シス−３−ア
セトキシ−５−（２−ジメチルアミノエチル）−２，３
−ジヒドロ−２−（４−メトキシフェニル）−１゜５−
ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン合成の中間体であ
る。
アミノフェニルチオ）−３−（４−メトキシフェニル）
−プロピオン酸は、デルチアゼムなる一般名（メルクイ
ンデックスＸ版、１９８３、Ｎ ３１８９．４６６頁
）で知られている冠状血管拡張剤の（＋）シス−３−ア
セトキシ−５−（２−ジメチルアミノエチル）−２，３
−ジヒドロ−２−（４−メトキシフェニル）−１゜５−
ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン合成の中間体であ
る。
トレオー２−ヒドロキシ−３−（２−アミノフェニルチ
オ）−３−（４−メトキシフェニル）−プロピオン酸の
ラセミ混合物を得るための多くの合成法が公知である。
オ）−３−（４−メトキシフェニル）−プロピオン酸の
ラセミ混合物を得るための多くの合成法が公知である。
例えば、田辺製薬の欧州特許出願９８８９２号ならびに
該特許出願明細書中に引用されている文献。
該特許出願明細書中に引用されている文献。
光学的対象体の内の一つだけ、特に（２Ｓ。
３Ｓ）−トレオ型のもののみがデルチアゼムの製造に有
用である。従って、ラセミ混合物の分割でそれを分離す
る必要がある。
用である。従って、ラセミ混合物の分割でそれを分離す
る必要がある。
分割法のいくつかが文献に記載されているが、それらの
内に分割剤として（＋）−α−フェネチルアミンを用い
る方法がある（田辺製薬、日本特許出願昭５９−２３１
０６５号）。
内に分割剤として（＋）−α−フェネチルアミンを用い
る方法がある（田辺製薬、日本特許出願昭５９−２３１
０６５号）。
しかしながらこれらの方法は収率、生成物の純度、分割
剤の経済性などの点で充分なものではない。
剤の経済性などの点で充分なものではない。
発明が解決しようとする問題点
そこで、所望の光学的対象体を高収率、高純度で、しか
も安価な分割剤を用いて得ることの出来る方法が要望さ
れており、かかる課題に応えることが本発明目的である
。
も安価な分割剤を用いて得ることの出来る方法が要望さ
れており、かかる課題に応えることが本発明目的である
。
問題点を解決するための手段
本発明に従えば、上記発明目的が、２−ヒドロキシ−３
−（２−アミノフェニルチオ）−３−（４−メトキシフ
ェニル）−プロピオン酸ラセミ混合物から（２Ｓ、３Ｓ
）−）レオ型光学的対象体を分割する方法に於て、分割
剤として前記ラセミ混合物に対しモル比０．５の割合の
下記式 （式中ＸはＨ，ＣＨ，Ｓ、Ｎｏ２゜ ＣＨ，５ｏ２） で示される（Ｉｓ、２Ｓ）−トレオ−１−アリールー２
−アミノ−１，３−プロパンジオールを、ラセミ混合物
に対しモル比０．５の割合の水酸化アルカリの水あるい
は水性アルコール液の存在下に使用することを特徴とす
る方法により達成せられる。
−（２−アミノフェニルチオ）−３−（４−メトキシフ
ェニル）−プロピオン酸ラセミ混合物から（２Ｓ、３Ｓ
）−）レオ型光学的対象体を分割する方法に於て、分割
剤として前記ラセミ混合物に対しモル比０．５の割合の
下記式 （式中ＸはＨ，ＣＨ，Ｓ、Ｎｏ２゜ ＣＨ，５ｏ２） で示される（Ｉｓ、２Ｓ）−トレオ−１−アリールー２
−アミノ−１，３−プロパンジオールを、ラセミ混合物
に対しモル比０．５の割合の水酸化アルカリの水あるい
は水性アルコール液の存在下に使用することを特徴とす
る方法により達成せられる。
使用せられる分割剤は下記式で示されるものである。
（式中Ｘは前述せる通り）
ＸがＣＨ３Ｓの化合物はＬ−トレオ−チオミカミンとし
て知られ、これはチアムフェニコール合成の際の副生物
である。
て知られ、これはチアムフェニコール合成の際の副生物
である。
従って、極めて安価に大量入手可能である。
この分割剤はラセミ混合物に対し０．５のモル比で、即
ち０．５：１のモル比あるいは幾分（５〜ｌＯ％）それ
から変動した割合、例えばθ、４５：１の比で用いられ
る。
ち０．５：１のモル比あるいは幾分（５〜ｌＯ％）それ
から変動した割合、例えばθ、４５：１の比で用いられ
る。
水酸化アルカリは好ましくは水酸化ナトリウムあるいは
水酸化カリウムで、これもラセミ混合物に対し０．５：
１のモル比あるいは幾分過剰（５〜１０％）の割合、例
えば０．５５： １の比で用いられる。
水酸化カリウムで、これもラセミ混合物に対し０．５：
１のモル比あるいは幾分過剰（５〜１０％）の割合、例
えば０．５５： １の比で用いられる。
溶媒は水あるいは低級アルコール、例えばメタノール、
エタノール、イソプロパツール、ｎ−ブタノールで、ま
たアルコールと水の混合物でありうる。
エタノール、イソプロパツール、ｎ−ブタノールで、ま
たアルコールと水の混合物でありうる。
経済的理由から水の使用が好ましい、というのは、水を
用いても収率及び生成物純度の差がないからである。
用いても収率及び生成物純度の差がないからである。
分割は反応混合物を完全に溶けるまで還流温度で加熱し
、次に（２Ｓ、３Ｓ）−トレオ−２−ヒドロキシ−３−
（２−アミノフェニルチオ）−３−（４−メトキシフェ
ニル）−プロビオン酸と（ｉｓ、２Ｓ）−トレオ−１−
アリール−２−アミノ−１，３−プロパンジオールの塩
の結晶化が始まる温度まで除々に冷却することにより行
われる。この塩を次に分離し、所望により再結晶する。
、次に（２Ｓ、３Ｓ）−トレオ−２−ヒドロキシ−３−
（２−アミノフェニルチオ）−３−（４−メトキシフェ
ニル）−プロビオン酸と（ｉｓ、２Ｓ）−トレオ−１−
アリール−２−アミノ−１，３−プロパンジオールの塩
の結晶化が始まる温度まで除々に冷却することにより行
われる。この塩を次に分離し、所望により再結晶する。
通常の分割法と同じく、所望塩の少量を加えることによ
り沈澱が始められる。
り沈澱が始められる。
この塩を水性雰囲気中鉱酸で処理することにより（２Ｓ
、３Ｓ）−トレイ−２−ヒドロキシ−３−（２−アミノ
フェニルチオ）−３−（４−メトキシフェニル）−プロ
ピオン酸が単離せられる。
、３Ｓ）−トレイ−２−ヒドロキシ−３−（２−アミノ
フェニルチオ）−３−（４−メトキシフェニル）−プロ
ピオン酸が単離せられる。
別法として、塩はそのままデルチアゼム合成の次の反応
に用いられる。
に用いられる。
この反応は、シス−３−ヒドロキシ−２−（４−メトキ
シフェニル）−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチア
ゼピン−４（５Ｈ）−オンに環化し、３位の水酸基のア
セチル化を行い、５位のＮをアルキル化しＮ−（２−ジ
メチルアミノエチル）基を導入することからなり、別法
として、最後の二つの反応は逆の順に実施せられる。こ
れらの反応は例えば日本特許出願昭６０−６４９７４
、同６０−１５５１６８号、欧州特許出願８１２３４号
に記載されているような公知法で実施せられる。好まし
い一具体例において、本発明の分割は、分割剤として（
Ｉｓ、２Ｓ）−トレオ−１−（４−メチルチオフェニル
）−２−アミノ−１，３−プロパンジオールをラセミ混
合物に対し０．４５： ｌのモル比で用い、水酸化ナト
リウムをラセミ混合物に対し０．５５：１のモル比で用
い、また水を溶媒に用い、これら混合物を約１００℃に
完全に溶解するまで加熱し、次に２〜５時間で約３０〜
４０℃に冷却することにより行われる。この温度は沈澱
終了まで保持され、沈澱せる塩が濾取せられる。
シフェニル）−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチア
ゼピン−４（５Ｈ）−オンに環化し、３位の水酸基のア
セチル化を行い、５位のＮをアルキル化しＮ−（２−ジ
メチルアミノエチル）基を導入することからなり、別法
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れらの反応は例えば日本特許出願昭６０−６４９７４
、同６０−１５５１６８号、欧州特許出願８１２３４号
に記載されているような公知法で実施せられる。好まし
い一具体例において、本発明の分割は、分割剤として（
Ｉｓ、２Ｓ）−トレオ−１−（４−メチルチオフェニル
）−２−アミノ−１，３−プロパンジオールをラセミ混
合物に対し０．４５： ｌのモル比で用い、水酸化ナト
リウムをラセミ混合物に対し０．５５：１のモル比で用
い、また水を溶媒に用い、これら混合物を約１００℃に
完全に溶解するまで加熱し、次に２〜５時間で約３０〜
４０℃に冷却することにより行われる。この温度は沈澱
終了まで保持され、沈澱せる塩が濾取せられる。
所望によりこの塩は例えば水で再結せしめられる。こう
することにより、所望生成物が７０〜８０％の収率で、
約９８％の光学純度で得られる。
することにより、所望生成物が７０〜８０％の収率で、
約９８％の光学純度で得られる。
公知方法に比し、本発明方法は工業的実施の点から非常
な利点を有する。
な利点を有する。
その最大の利点は極めて安価な他の工業品合成の副生物
を利用できる点にある。従って分割剤の回収は不要であ
る。もちろん所望により回収可能である。さらに上記の
２−アミノ−ジオールは室温で固体（従来の分割剤（十
）−α−フェネチルアミンと異なる）であるため回収も
容易である。
を利用できる点にある。従って分割剤の回収は不要であ
る。もちろん所望により回収可能である。さらに上記の
２−アミノ−ジオールは室温で固体（従来の分割剤（十
）−α−フェネチルアミンと異なる）であるため回収も
容易である。
以下実施例により本発明を説明する。
［実施例 １コ
（２Ｒ，３Ｒ）と（２Ｓ、３Ｓ）光学的対象体の等モル
混合物としてのトレイ−２−ヒドロキシ−３−（２−ア
ミノフェニルチオ）−３−（４−メトキシフェニル）−
プロピオン酸４０ｇ（０，１２５２モル）、９８％Ｎａ
ＯＨ固体２．８１ｇ（０，０６８８４モル、小レオプロ
ピオン酸誘導体に対し０．５５： １のモル比）、（１
Ｓ、２Ｓ）−トレオ−１−（４−メチルチオフェニル）
−２−アミノ−１，３−プロパンジオール（Ｓ、Ｓ−ト
レオ−チオミカミン） １２．０２ｇ （０，０５６
４３モル、トレオプロピオン酸誘導体に対し０．４５：
１のモル比）および水７２０ ｇを温度計と還流冷却器
を付した１ノの反応器に仕込んだ。
混合物としてのトレイ−２−ヒドロキシ−３−（２−ア
ミノフェニルチオ）−３−（４−メトキシフェニル）−
プロピオン酸４０ｇ（０，１２５２モル）、９８％Ｎａ
ＯＨ固体２．８１ｇ（０，０６８８４モル、小レオプロ
ピオン酸誘導体に対し０．５５： １のモル比）、（１
Ｓ、２Ｓ）−トレオ−１−（４−メチルチオフェニル）
−２−アミノ−１，３−プロパンジオール（Ｓ、Ｓ−ト
レオ−チオミカミン） １２．０２ｇ （０，０５６
４３モル、トレオプロピオン酸誘導体に対し０．４５：
１のモル比）および水７２０ ｇを温度計と還流冷却器
を付した１ノの反応器に仕込んだ。
混合物を還流加熱させ１時間保った。９７℃で透明液が
得られた。
得られた。
加熱を止め、５時間で３５℃になるように冷却せしめた
。結晶化が７６℃で始まった。
。結晶化が７６℃で始まった。
３５℃に１夜放置後゛、濾過し、３５℃の水５０−で洗
い、次に室温の水で２回洗い、（２Ｓ、３Ｓ）−トレイ
−２−ヒドロキシ−３−（２−アミノフェニルチオ）−
３−（４−メトキシフェニル）−プロピオン酸とＳ、Ｓ
−）レオーチオミカミンの粗塩を得た。
い、次に室温の水で２回洗い、（２Ｓ、３Ｓ）−トレイ
−２−ヒドロキシ−３−（２−アミノフェニルチオ）−
３−（４−メトキシフェニル）−プロピオン酸とＳ、Ｓ
−）レオーチオミカミンの粗塩を得た。
＝０．５％メタノール中）であった。
湿潤生成物を還流水ｂｘｂＪｌに溶かした。
この溶液を自然冷却で室温（約２０℃）にし、濾過し、
水洗した。
水洗した。
６５℃で真空乾燥し、所望の塩２５．３ｇ ［α］ｏ＝
３１９．２６°ｃ＝０．５％メタノールを得た。
３１９．２６°ｃ＝０．５％メタノールを得た。
［実施例 ２コ
実施例１と同様操作で、粗塩２７．５２ ｇ （収率８
２ｊ６％）を得た。
２ｊ６％）を得た。
この塩を水で希釈し、ＨＣＩで加温処理した。
生成沈澱物を水洗し乾燥して、［α］ｏ ＝＋３４２
．９８°、光学純度９９．１３％の（２Ｓ、３Ｓ）−ト
レオ−２−ヒドロキシ−３−（２−アミノフェニルチオ
）−３−（４−メトキシフェニル）プロピオン酸１４．
８７ｇ （７４，２６％収率）を得た。
．９８°、光学純度９９．１３％の（２Ｓ、３Ｓ）−ト
レオ−２−ヒドロキシ−３−（２−アミノフェニルチオ
）−３−（４−メトキシフェニル）プロピオン酸１４．
８７ｇ （７４，２６％収率）を得た。
［実施例 ３］
実施例１と同様方法を但しトレオプロビオン酸誘導体に
対しＩｓ、２Ｓ−チオミカミンを０．５：１のモル比で
、ＮａＯＨを０．５：１のモ（ｃ＝０．５％メタノール
）をもつ所望の塩２７．０６ ｇを得た。（収率８１．
０２％）この塩を実施例２の如く処理し、［α］ｏ
＝＋ ３４０．６５° 、光学純度９８．４５％の（２
Ｓ、３Ｓ）−トレオ−２−ヒドロキシ−３−（２−アミ
ノフェニルチオ） −３−（４−メトキシフェニル）プ
ロピオン酸１４．４５ｇ （収率７１％）を得た。
対しＩｓ、２Ｓ−チオミカミンを０．５：１のモル比で
、ＮａＯＨを０．５：１のモ（ｃ＝０．５％メタノール
）をもつ所望の塩２７．０６ ｇを得た。（収率８１．
０２％）この塩を実施例２の如く処理し、［α］ｏ
＝＋ ３４０．６５° 、光学純度９８．４５％の（２
Ｓ、３Ｓ）−トレオ−２−ヒドロキシ−３−（２−アミ
ノフェニルチオ） −３−（４−メトキシフェニル）プ
ロピオン酸１４．４５ｇ （収率７１％）を得た。
［実施例 ４］
下記実施例は分割すべき酸のエステルから出発した分割
法を示す。
法を示す。
攪拌器、温度計および還流冷却器を付した２５０Ｊのフ
ラスコに水１９２ｇとフレーク状水酸化ナトリウム５．
７６ｇ （９７％、０．１４モル）を仕込んだ。光学的
対象体温合物としてのトレオー２−ヒドロキシ−３−（
２−アミノフェニルチオ）−３−（４−メトキシフェニ
ル）プロピオン酸のメチルエステル（ＨＰＬＣ分析９９
．７％）４０ｇ （０，１２モル）（トリオ／エリトロ
＝９９／１）を上記溶液に室温攪拌下５分で加えた。
ラスコに水１９２ｇとフレーク状水酸化ナトリウム５．
７６ｇ （９７％、０．１４モル）を仕込んだ。光学的
対象体温合物としてのトレオー２−ヒドロキシ−３−（
２−アミノフェニルチオ）−３−（４−メトキシフェニ
ル）プロピオン酸のメチルエステル（ＨＰＬＣ分析９９
．７％）４０ｇ （０，１２モル）（トリオ／エリトロ
＝９９／１）を上記溶液に室温攪拌下５分で加えた。
反応混合物（懸濁液）を３０分で＋５０℃に加熱（＋５
０℃でＩ５分間後溶液となった）し、次に＋５０℃に４
５分間攪拌保持し、＋４Ｑ〜＋５０℃、５０關Ｈｇ Ｏ
，５時間攪拌保持して揮発分を除去した。
０℃でＩ５分間後溶液となった）し、次に＋５０℃に４
５分間攪拌保持し、＋４Ｑ〜＋５０℃、５０關Ｈｇ Ｏ
，５時間攪拌保持して揮発分を除去した。
得られたアルカリ性水溶液１５０−を攪拌器、温度計、
還流冷却器を付した２１反応器に入れ、水１，３５０ｇ
で希釈し、次いで＋６０℃に加熱し、ＨＣ１０，６２ｇ
（０，０１７モル）を含む水溶液１７ｇを用い、ｐＨ
６，ｌｌにした（６０℃でｐ）ｌメーターにて測定）。
還流冷却器を付した２１反応器に入れ、水１，３５０ｇ
で希釈し、次いで＋６０℃に加熱し、ＨＣ１０，６２ｇ
（０，０１７モル）を含む水溶液１７ｇを用い、ｐＨ
６，ｌｌにした（６０℃でｐ）ｌメーターにて測定）。
溶液を次いで１００℃まで加熱した。（Ｓ、Ｓ）−チオ
ミカミンｌＯ，２ｇ （０，０４８モル）と、ＨＣ１１
，７５ｇ （０，０４８モル）を含む水溶液４１１ｇを
混合して得た溶液を１５分間で上記の溶液に攪拌下に加
えた。
ミカミンｌＯ，２ｇ （０，０４８モル）と、ＨＣ１１
，７５ｇ （０，０４８モル）を含む水溶液４１１ｇを
混合して得た溶液を１５分間で上記の溶液に攪拌下に加
えた。
この溶液添加後、幾分濁りが出来た。混合物を１００℃
に沈澱が完全になくなるまで保持し、次いで０．５時間
で＋７０℃に冷却した。この温度で光学的に純粋なチオ
ミカミン塩０．５ｇをシードとして加えた。沈澱形成が
認められた。
に沈澱が完全になくなるまで保持し、次いで０．５時間
で＋７０℃に冷却した。この温度で光学的に純粋なチオ
ミカミン塩０．５ｇをシードとして加えた。沈澱形成が
認められた。
混合物を １．５時間で＋４０℃に冷却せしめ、濾過し
た。沈澱物を水１００ｇで洗い、５０℃で１夜真空乾燥
し、（Ｓ、Ｓ）−チオミカミン塩１６ｇを得、これを水
から再結晶した。
た。沈澱物を水１００ｇで洗い、５０℃で１夜真空乾燥
し、（Ｓ、Ｓ）−チオミカミン塩１６ｇを得、これを水
から再結晶した。
得られた塩４．４ｇ （１０，０ミリモル）と水２００
−の混合物にＩＮ ＨＣｌｌ０−を加え、１００℃で
攪拌した。０．５時間後、これを室温まで冷却し、沈澱
を濾取し、水洗し、５０℃で１夜真空乾燥（２ＱＯｍ＋
ａ）Ｉｇ） した。
−の混合物にＩＮ ＨＣｌｌ０−を加え、１００℃で
攪拌した。０．５時間後、これを室温まで冷却し、沈澱
を濾取し、水洗し、５０℃で１夜真空乾燥（２ＱＯｍ＋
ａ）Ｉｇ） した。
（ｅ、ｅ＝９８．３％）の（２Ｓ、３Ｓ）−トレオ−２
−ヒドロキシ−３−（２−アミノフェニルチオ）−３−
（４−メトキシフェニル）−プロピオン酸が得られた。
−ヒドロキシ−３−（２−アミノフェニルチオ）−３−
（４−メトキシフェニル）−プロピオン酸が得られた。
［実施例 ５］
下記実施例は（１Ｓ、２Ｓ）−トレオ−２−アミノー１
−フェニル−１，３−プロパンジオールを用いた分割法
を示す。
−フェニル−１，３−プロパンジオールを用いた分割法
を示す。
攪拌器、温度計および還流冷却器を付しな２５０−のフ
ラスコに水２４０ｇとフレーク状水酸化ナトリウム７．
２ｇ（９７％、０．１８モル）を窒素気流下、室温で攪
拌しつつ仕込んだ。
ラスコに水２４０ｇとフレーク状水酸化ナトリウム７．
２ｇ（９７％、０．１８モル）を窒素気流下、室温で攪
拌しつつ仕込んだ。
トレオー２−ヒドロキシ−３−（２−アミノフェニルチ
オ）−３−（４−メトキシフェニル）−プロピオン酸の
メチルエステル（ＨＰＬＣ分析９９．７％＞ ５０ｇ
（０，１５モル）（トレオ／エリトロ＝９９／１）を上
記溶液に室温攪拌下５分で加えた。
オ）−３−（４−メトキシフェニル）−プロピオン酸の
メチルエステル（ＨＰＬＣ分析９９．７％＞ ５０ｇ
（０，１５モル）（トレオ／エリトロ＝９９／１）を上
記溶液に室温攪拌下５分で加えた。
反応混合物（懸濁液）を３０分で＋５０℃に加熱（＋５
０℃で１５分間後溶液となった）し、次に＋５０°Ｃに
４５分間攪拌保持し、＋４０〜５０℃、５ｈｍＨｇに０
．５時間攪拌保持して揮発分を除去した。
０℃で１５分間後溶液となった）し、次に＋５０°Ｃに
４５分間攪拌保持し、＋４０〜５０℃、５ｈｍＨｇに０
．５時間攪拌保持して揮発分を除去した。
得られたアルカリ性水溶液１９θ−を攪拌器、温度計、
還流冷却器を付した２ノ反応器に窒素気流下に入れ、水
１，６８０ｇで希釈し、次いで＋６０℃に加熱し、ＨＣ
１０，９５ｇ （０，０２６モル）を含む水溶液２６ｇ
を用い、ｐＨ６，６にした（６０℃でｐＨメーターにて
測定）。
還流冷却器を付した２ノ反応器に窒素気流下に入れ、水
１，６８０ｇで希釈し、次いで＋６０℃に加熱し、ＨＣ
１０，９５ｇ （０，０２６モル）を含む水溶液２６ｇ
を用い、ｐＨ６，６にした（６０℃でｐＨメーターにて
測定）。
（１Ｓ、２Ｓ）−トレオ−２−アミノー１−フェニル−
１，３−プロパンジオール１０ｇ（０，０６モル）とＨ
Ｃ１２，１９ｇ （０，０６モル）を含む水溶液６０ｇ
を混合して得た溶液を１５分間で上記の溶液に攪拌下に
加えた。
１，３−プロパンジオール１０ｇ（０，０６モル）とＨ
Ｃ１２，１９ｇ （０，０６モル）を含む水溶液６０ｇ
を混合して得た溶液を１５分間で上記の溶液に攪拌下に
加えた。
この溶液添加後、幾分濁りが出来た。混合物を１００℃
に沈澱が完全になくなるまで保持し、次いで４時間で４
０℃まで冷却し、２５〜２８°Ｃに１４時間保った。
に沈澱が完全になくなるまで保持し、次いで４時間で４
０℃まで冷却し、２５〜２８°Ｃに１４時間保った。
得られた沈澱物を水１５０ ｇで洗い、５０℃で１夜真
空乾燥し、トレオー２−ヒドロキシ−３−（２−アミノ
フェニルチオ）−３−（４−メトキシフェニル）プロピ
オン酸のＬ（＋）−トレオ−２−アミノー１−フェニル
−１，３−プロパンジオール塩２１ｇを得た。
空乾燥し、トレオー２−ヒドロキシ−３−（２−アミノ
フェニルチオ）−３−（４−メトキシフェニル）プロピ
オン酸のＬ（＋）−トレオ−２−アミノー１−フェニル
−１，３−プロパンジオール塩２１ｇを得た。
得られた塩４．９ｇ （１０，θミリモル）を水３０〇
−の混合物にＩＮ ＨＣｌｌ０−を加え、＋１００°
Ｃに攪拌保持した。０．５時間後、混合物を室温まで冷
却し、沈澱を濾取し、水洗し、５０℃で１夜真空乾燥（
２００鰭Ｈｇ） した。
−の混合物にＩＮ ＨＣｌｌ０−を加え、＋１００°
Ｃに攪拌保持した。０．５時間後、混合物を室温まで冷
却し、沈澱を濾取し、水洗し、５０℃で１夜真空乾燥（
２００鰭Ｈｇ） した。
（２Ｓ、３Ｓ）−トレオ−２−ヒドロキシ−３＝（２−
アミノフェニルチオ）−３−（４−メトキシフェニル）
プロピオン酸を得た。
アミノフェニルチオ）−３−（４−メトキシフェニル）
プロピオン酸を得た。
特許出願代理人
Claims (5)
- （１）２−ヒドロキシ−３−（２−アミノフェニルチオ
）−３−（４−メトキシフェニル）−プロピオン酸ラセ
ミ混合物からの（２Ｓ、３ Ｓ）−トレオ型光学的対象体の分割する方法において、
分割剤として前記ラセミ混合物に対しモル比０．５の割
合の下記式で示される（１Ｓ、２Ｓ）−トレオ−１−ア
リール−２−アミノ−１，３−プロパンジオール ▲数式、化学式、表等があります▼（ I 、トレオ１Ｓ
、２Ｓ） （式中ＸはＨ、ＣＨ＿３Ｓ、ＮＯ＿２、 ＣＨ＿３ＳＯ＿２） を、ラセミ混合物に対しモル比０．５の割合の水酸化ア
ルカリの水あるいは水性アルコール液の存在下に用いる
ことを特徴とする方法。 - （２）式 I の化合物でＸがＣＨ＿３Ｓのものを分割剤
として用いる、請求項第１項記載の方法。 - （３）分割剤をラセミ混合物に対しモル比０．４５の割
合で用いる、請求項第１項記載の方法。 - （４）水酸化アルカリをラセミ混合物に対しモル比０．
５５の割合で使用する、請求項第１項記載の方法。 - （５）（２Ｓ、３Ｓ）−トレオ−２−ヒドロキシ−３−
（２−アミノフェニルチオ）−３−（４−メトキシフェ
ニル）−プロピオン酸を化合物 I との塩から水性鉱酸
による処理で生成せしめる、請求項第１項記載の方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT8821478A IT1226300B (it) | 1988-07-26 | 1988-07-26 | Processo per la preparazione di intermedi per la sintesi del diltiazem. |
| IT21478A/88 | 1988-07-26 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0278656A true JPH0278656A (ja) | 1990-03-19 |
Family
ID=11182425
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP1193817A Pending JPH0278656A (ja) | 1988-07-26 | 1989-07-26 | ２―ヒドロキシ―３―（２―アミノフェニルチオ）―３―（４―メトキシフェニル）―プロピオン酸ラセミ混合物からの（２ｓ，３ｓ）―トレオ型光学的対象体の分割方法 |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4939295A (ja) |
| EP (1) | EP0353538A3 (ja) |
| JP (1) | JPH0278656A (ja) |
| IT (1) | IT1226300B (ja) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1232306B (it) * | 1989-07-27 | 1992-01-28 | Zambon Spa | Processo di risoluzione di intermedi utili per la preparazione del diltiazem |
| IT1237785B (it) * | 1989-11-23 | 1993-06-17 | F I S Fabbrica Italiana Sint | Procedimento per la risoluzione ottica dell'acido treo-2-idrossi-3- (2'-ammino feniltio)-3-(4"-metossifenil) propionico |
| EP0552254A1 (en) * | 1990-09-21 | 1993-07-28 | Smithkline Beecham Corporation | Crystallization of optical isomers of leukotriene antagonists |
| US5214201A (en) * | 1991-12-12 | 1993-05-25 | Smithkline Beecham Corporation | Crystallization of optical isomers of leukotriene antagonists |
| ATE149484T1 (de) * | 1991-12-30 | 1997-03-15 | Janssen Pharmaceutica Nv | Alpha-substituierte benzenmethanamin-derivate |
| IL102592A (en) * | 1992-07-21 | 1996-09-12 | Teva Pharma | Optical resolution of threo-2-hydroxy-3-(2-aminophenylthio)-3-(4-methoxyphenyl)-propionic acid |
| FI93741C (fi) * | 1993-03-24 | 1995-05-26 | Orion Yhtymae Oy | Menetelmä optisesti puhtaitten (2S,3S)- ja (2R,3R)-threo-alkyyli-2-hydroksi-3-(4-metoksifenyyli)-3-(2-X-fenyylitio)propionaattien tai vastaavien asyloitujen yhdisteiden valmistamiseksi |
| US6130352A (en) * | 1995-01-27 | 2000-10-10 | Council Of Scientific & Industrial Research | Method for producing (+) (2S,3S)-3-(2-aminophenylthio)-2-hydroxy-3(4'-methoxyphenyl)-propionic acid |
| IT1274472B (it) * | 1995-05-11 | 1997-07-17 | Fabbrica Italiana Sintetici Spa | Procedimento per la preparazione del sale di cicloesilammina dell'acido (+)-treo-2-idrossi-3-(2'-amminofeniltio)-3- (4"-metossifenil)-propionico e del suo antipodo(-) |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4209638A (en) * | 1977-03-08 | 1980-06-24 | The Boots Company Limited | Preparation of therapeutic agents |
| SE449611B (sv) * | 1982-07-09 | 1987-05-11 | Tanabe Seiyaku Co | Sett att framstella 1,5-bensotiazepinderivat |
| IT1152721B (it) * | 1982-10-15 | 1987-01-07 | Luso Farmaco Inst | Risoluzione ottica dell'acido dl-alfa-2-idrossi-3-(4-metossifenil)-3-(2-amminofeniltio)propionico |
| US4723033A (en) * | 1982-11-24 | 1988-02-02 | Syntex Pharmaceuticals International Ltd. | Manufacture of optically active α-arylalkanoic acids and precursors thereof |
| US4590188A (en) * | 1984-02-18 | 1986-05-20 | Tanabe Seiyaku Co., Ltd. | 1,5-benzothiazepine derivatives and their pharmaceutical use |
| US4786731A (en) * | 1987-08-05 | 1988-11-22 | The Dow Chemical Company | Resolution of enantiomers of 2-(phenyl or phenoxy/propionic acids using optically active alkanolamines |
-
1988
- 1988-07-26 IT IT8821478A patent/IT1226300B/it active
-
1989
- 1989-07-18 EP EP19890113135 patent/EP0353538A3/en not_active Ceased
- 1989-07-25 US US07/384,438 patent/US4939295A/en not_active Expired - Fee Related
- 1989-07-26 JP JP1193817A patent/JPH0278656A/ja active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US4939295A (en) | 1990-07-03 |
| IT1226300B (it) | 1990-12-27 |
| EP0353538A2 (en) | 1990-02-07 |
| EP0353538A3 (en) | 1991-09-25 |
| IT8821478A0 (it) | 1988-07-26 |
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