JPH03188059A - トレオ―２―ヒドロキシ―３―（２―アミノフェニルチオ）―３―（４―メトキシフェニル）プロピオン酸低級アルキルエステルの光学分割法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 技術分野 本発明はジルチアゼム製造に有用な中間体化合物の光学
分割法に係り、さらに詳しくはトレオ−２−ヒドロキシ
−３−（２−アミノフェニルチオ）−３−（４−メトキ
シフェニル）プロピオン酸エステルの光学分割法に関す
るものである。

従来技術 ジルチアゼム即ち（十＞　−（２Ｓ、３Ｓ）〜３アセト
キシー５〜［２−（ジメチルアミノ）−エチルコー２，
３−ジヒドロ−２−（４−メトキシフェニル）−１，５
−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン（メルクインデ
ックス　１ｏ版、Ｎｆｉ、３１ｇ９．４６６頁）はカル
シウム拮抗作用を有する衆知の医薬で、英国特許１，２
３６，４６７号（田辺製薬）に記載されている。ジルチ
アゼムの製法に関しては、いくつかの方法が文献に記載
されている。例えば英国特許筒１，２３６，４６７号、
日本特開昭７１／８９８２　（ケミカル　アブストラク
ト　互、３６１６４　ｕ　）。

大部分のこれら方法は下記の合成ルートによるものであ
る。

（その１） ■ Ｉｆ−）ランス ↓ ジルチアゼム 式中Ｒは低級アルキルで、※は不斉炭素原子を表わす。

これら方法のいづれも、（２Ｒ，３Ｒ）体から（２Ｓ、
３Ｓ）異性体を分離するため合成途中で光学分割を必要
とする。事実、式（ＩＶ）の中間体をα−フェネチルア
ミンの如き光学活性塩基を用い光学分割することが欧州
特許９８，８９２号（田辺製薬）に、またＬ−リジンを
用いる方法が英国特許筒２，１３０．５７８号（インス
チチュート　ルソー　ファルマコ）に記載されている。

しかしながら、これらの方法では高価な分割剤を必要と
し、またその回収を行おうとすれば長く複雑な工程を必
要とする。

吾々の知る限りに於いて、ジルチアゼム製造の中間体レ
ベルでの自然分割法は文献未記載である。

発明が解決しようとする問題点 そこで、ラセミ体混合物から光学分割剤を使用すること
なく、またその後の精製を必要とすることなく、（２Ｓ
、３Ｓ）体と（２Ｒ，３Ｒ）体を自然分割させる方法が
見出されれば極めて有用であり、かかる課題にこたえる
ことが本発明目的である。

問題点を解決するための手段 本発明に従えば、上記目的がトレオ−２−ヒドロキシ−
３−（２−アミノフェニルチオ）−３−（４−メトキシ
フェニル）プロピオン酸低級アルキルエステルの２種の
鏡像異性体（２Ｒ，３Ｒンおよび（２Ｓ、３Ｓ）の混合
物で、一方が他方より多いものを、少なくとも一種が極
性溶媒で、該異性体混合物のラセミ体が可溶である溶媒
混合物あるいは極性不活性溶媒に過飽和に溶解させた液
から結晶化させることを特徴とするトレオ−２−ヒドロ
キシ−３−（２−アミノフェニルチオ）−３−（４−メ
トキシフェニル）プロピオン酸低級アルキルエステルの
光学分割法により達成せられる。

好適な極性溶媒の具体例はアルコール例えばメタノール
、イソプロパツール；弱有機酸例えば酢酸；および両性
中性溶媒例えばジメチルホルムアミドである。少量の水
も許容せられる。

イソプロパツール：＃酸あるいはトルエン：ジメチルホ
ルムアミド混合物が特に好ましい。

本発明方法に適さぬ溶媒はＰＫ、が４より小さい酸性溶
媒あるいは中間体（ＩＩ［）分子の官能基と干渉する溶
媒である。

本発明方法においては、化合物■の（２Ｒ，３Ｒ）異性
体と（２Ｓ、３Ｓ）異性体の混合物で一方が他方より幾
分多いものが出発原料として用いられる。この混合物は
異性体の一方（通常は不要の異性体）をラセミ混合物に
加えることにより作られ、あるいは前段の合成工程で得
られる。

式■の化合物の完全溶液は、２５〜３０ｗ／ｖ％といっ
たかなりの高濃度でも４０〜５０℃で通常得られる。

溶液はゆっくり撹拌され、次に３５℃以下に冷却され、
弐■のエステルの量の多い方の異性体シートを少量加え
、該異性体を結晶化せしめる。

室温で沈澱物を濾過しても溶液安定性が保たれるのでこ
の方法は工業的に実施可能である。結晶を濾別したあと
、式■の化合物のラセミ体を結晶沈澱物と同量、母液に
加え加熱して完全に溶解させる。

必要なら、ラセミ混合物と不要の異性体を加え、始めと
同じ条件にすることができ、■た所望により溶液の容積
も元と同じにすることができる。

上記工程をくり返して別の異性体を得ることもできる。

沈澱物を濾別し、ラセミ混合物を加え（沈澱異性体と同
量）ることにより元の条件になる。このサイクルは何回
でもくり返すことができる。

自然分割の一般的処理法は、ジェー　ジェクエス、ニー
　コレット、ニス、エッチ　ワイレン著、「エナンシオ
マーズ、ラセメート　アン　ドレゾリューション」ジェ
ー　ウィリー　アンドサン、ニューヨーク（、１９８１
）に記載されている。

本発明方法を連続サイクルで実施すると、２−ヒドロキ
シ−３−（２−アミノフェニルチオ）−３−（４−メト
キシフェニル）プロピオン酸の異性体エステルが実質的
定量的に、高光学純度で分離せられ、所望純度のジルチ
アゼムを得るのに有用である。

所望により、沈澱異性体は結晶化でさらに精製せられる
。実質的にラセミ混合物を含む母液は、再使用せられる
。

光学的純粋な形の式（ＩＩＩ）の化合物は、直接あるい
は加水分解後に環化され、式（Ｖ）の環化中間体を与え
、これからアルキル化およびアセチル化によりジルチア
ゼムが得られる。

本発明の自然分割法で、高度の光学純度を有する弐■の
化合物の（２Ｓ、３Ｓ）異性体が、高度の再現性をもっ
て得られる。また本発明方法は工業的規模による実施に
適している。

さらにまた、合成の初期段階で、光学活性塩基を用いる
ことな〈実施せられるので経済性の点で優れている。

以下実施例により本発明を説明する。

実施例１ 攪拌機、温度計および冷却器を付したフラスコにトレイ
−２−ヒドロキシ−３−（２−アミノフェニルチオ）−
３−（４−メトキシフェニル）プロピオン酸メチルエス
テル（１０ｇ、０．０３モル、（２Ｒ，３Ｒ）　：　（
２Ｓ、　３Ｓ）　＝５．５　＋４．５　）　、木酢Ｍ（
３５ｙｄ）およびイソプロパツール（１００ｄ）を仕込
み、４０〜４５℃に加温して完全に溶解せる溶液となし
、次で１５分間で３４℃に冷却した。

この温度で、（２Ｒ，３Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（
２−アミノフェニルチオ）−３−（４−メトキシフェニ
ル）プロピオン酸メチルエステル（５０ｍｇ、０．１５
ミリモル）を加えた。

１時間で２４℃に冷却し、同温度でさらに１時間ゆっく
り攪拌した。沈澱物を濾取し、イソプロパツール（２０
ｍＱ　）で洗って、［α］ｏ＝　　９５．８”（ｃ＝０
．５％ＣＨＣｌ３　：　（２Ｒ，３Ｒ）：　（２Ｓ。

３Ｓ）＝９７：３）の２−ヒドロキシ−３−（２−アミ
ノフェニルチオ）　−３−（４−メトキシフェニル）プ
ロピオン酸メチルエステル（１，８２ｇ）を得た。

洗液を蒸発乾固し、固体残渣（約３００ｍｇ）を母液に
加えた。この母液に、ラセミ　ヒレオー２−ヒドロキシ
−３−（２−アミノフェニルチオ）−３−（４−メトキ
シフェニル）プロピオン酸メチルエステル（２，００ｇ
、０．００６モル）を加え、同じ処理をくり返した。但
し、（２Ｓ、３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（２−アミ
ノフェニルチオ）−３（４−メトキシフェニル）プロピ
オン酸メチルエステル（５０ｍｇ、０．１５ミリモル）
をシートとして加えた。

この第２サイクルから、［（Ｚ　］　ｏ　＝＋６６．０
°　（００１５％ＣＨＣｌ３　；　　（２Ｓ、３Ｓ）：
　　（２Ｒ，３Ｒ）＝８３：１７）の２−ヒドロキシ−
３−（２−アミノフェニルチオ）−３−（４−メトキシ
フェニル）プロピオン酸メチルエステル（１，８５ｇ）
を得た。

第３サイクルのため、ラセミ　トレオー２−ヒドロキシ
−３−（２−アミノフェニルチオ）−３−（４−メトキ
シフェニル）プロピオン酸メチルエステル（１，１ｇ　
、０．００３３モル）と（２Ｒ，３Ｒ）−２−ヒドロキ
シ−３−（２−アミノフェニルチオ）−３−（４−メト
キシフェニル）プロピオン酸メチルエステル（０，４７
ｇ　、０．００１４モル）を加え、光学的純粋な（２Ｒ
，３Ｒ）異性体（５０ｍｇ、０．１５ミリモル）を加え
た。

［α］ｏ＝８５．８°　（ｃ＝ｏ、５％ＣＨＣｌ、　　
；　　（２Ｒ，３Ｒ）：　（２Ｓ、ＢＳ）＝９３：　７
）の２−ヒドロキシ−３−（２−アミノフェニルチオ）
−３−（４−メトキシフェニル）プロピオン酸メチルエ
ステル（１゜７７ｇ）を得た。

第２サイクルと同様、ラセミ　メチルエステル（２，０
０ｇ　、０．００６モル）を加え、光学的純粋な（２Ｓ
、３Ｓ）異性体（１００■、０．３０ミリモル）シート
を加え第４サイクルを実施した。

［α］ｎ＝＋３６．５°　（ｃ＝０．５％ＣＨＣｌ、　
；　（２Ｓ、３Ｓ）：　（２Ｒ，３Ｒ）＝６８：３２）
の２−ヒドロキシ−３−（２−アミノフェニルチオ）−
３−（４−メトキシフェニル）プロピオン酸メチルエス
テル（２，３２ｇ）を得た。

母液をＮａＨＣＯ３８％溶液（２５０−）中に攪拌下に
注入し、ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｄと５０ｒＲｆＩ）で２
回抽出した。有機相を合わせ水１００　ｍと５０−で洗
った。

Ｎａ２ＳＯ４で乾燥したあと、有機相を濾過し、蒸発乾
固してＨＰＬＣ分析で９７．２％のトレオー２−ヒドロ
キシ−３−（２−アミノフェニルチオ）−３−（４−メ
トキシフェニル）プロピオン酸メチルエステル（８，２
６ｇ）を得た。仕込物は全部で９９．８％回収された（
１５．７９　ｇ、１００％ＨＰＬＣ）実施例２ トレオー２−ヒドロキシ−３−（２−アミノフェニルチ
オ）−３−（４−メトキシフェニル）プロピオン酸メチ
ルエステル（１２，３３７５ｋｇ　；　３７モル、＜２
Ｓ、３Ｓ）：　　（２Ｒ，３Ｒ）＝５２．４：４７．６
）、トルエン（３５，２４１）およびジメチルホルムア
ミド（５，０’ｌ）を６０ρの反応器に仕込んだ。混合
物を４３〜４５℃に加熱し、完全溶液となし、次に２０
℃に冷却した。

この温度でシートとして、（２ｓ、３Ｓ）−２−ヒドロ
キシ−３−（２−アミノフェニルチオ）−３−（４−メ
トキシフェニル）プロピオン酸メチルエステル（５，８
ｇ、０．０１７４モル）を加えた。

３０〜３５分を要し、１５℃まで冷却し、得られた沈澱
物を濾取し、トルエン：ジメチルホルムアミド＝８７：
１３混合物＜　０．８９β）で洗い、洗液は母液に加え
、また沈澱物は次にトルエン（０，７１）で洗った。濾
取した沈澱物の量に等しいラセミ　トレ第２−ヒドロキ
シ−３−（２−アミノフェニルチオ）−３−（４−メト
キシフェニル）プロピオン酸メチルエステルを加え、ト
ルエン：ジメチルホルムアミド混合物で元の容積（５０
ｆｆｌ＞にした。

混合物を４３〜４５℃まで加熱し完全溶液となし、次に
２０℃に冷却し、（２Ｒ，３Ｒ）−２−ヒドロキシ−３
−（２−アミノフェニルチオ）　−３−（４−メトキシ
フェニル）プロピオン酸メチルエステル（５，８ｇ　、
０．０１７４モル）をシートとして加え、第１サイクル
の方法をくり返した。

全部でこのサイクルを１１回くり返し、下表のデータを
得た。

１　　　１．２２　ｋｇ　　　　　　　　＋２７４．０
　＠９２．７％２　　　　　　　　　　１．２６８　　
ｋｇ　　　−２８９，９°　９７．７　％３　　　１．
２８８　　ｋｇ　　　　　　　　　　＋２８７．２　　
°　９７．１　％４　　　　　　　　　　　１．２８３
　　ｋｇ　　　−２７８，６°　９４．２　％５　　　
１．２９４　　ｋｇ　　　　　　　　　　＋２８８．６
　　’　　９７．６　　％６　　　　　　　　　　　１
．３３１　　ｋｇ　　　−２８８，０’　　９７．４　
　％７　　　１．４２９　　ｋｇ　　　　　　　　　　
＋２８４．１　　°　９６．０　％８　　　　　　　　
　　　１．４０６　　ｋｇ　　　−２８７，６°　９７
．３　％９　　　１．３５５　　ｋｇ　　　　　　　　
　　＋２８７．２　　’　　９７．１　　％１０　　　
　　　　　　　　１．３５５　　ｋｇ　　　−２８９，
２”　　９７．８　　％１１　　　１．２４５　　ｋｇ
　　　　　　　　　　＋２８５．８　　’　　９６．７
　　％（ａ＞この値は、生成物０．１７５ｇをメタノー
ル５〇−にとかして測定した。数回同じ条件で結晶化さ
せた２つの純粋な異性体サンプルの最大比旋光度：　＋
２９５．５と−２９５，５

Claims (4)

【特許請求の範囲】
1. （１）トレオ−２−ヒドロキシ−３−（２−アミノフェ
   ニルチオ）−３−（４−メトキシフェニル）プロピオン
   酸低級アルキルエステルの２種の鏡像異性体（２Ｒ，３
   Ｒ）および（２Ｓ，３Ｓ）の混合物で、一方が他方より
   多いものを、少なくとも一種が極性溶媒で、該異性体混
   合物のラセミ体が可溶である溶媒混合物あるいは極性不
   活性溶媒に過飽和に溶解させた液から結晶化させること
   を特徴とするトレオ−２−ヒドロキシ−３−（２−アミ
   ノフェニルチオ）−３−（４−メトキシフェニル）プロ
   ピオン酸低級アルキルエステルの光学分割法
2. （２）異性体混合物が選択溶媒に４０〜５０℃で溶解さ
   れ、次いで３５℃以下に冷却され、多量に含まれる異性
   体の結晶化がそのシート少量を加えることにより行われ
   、沈澱物が濾取され、ラセミ体を追加することによりラ
   セミ体の過飽和が回復され、同じ精製サイクルがくり返
   される請求項第１項記載の方法
3. （３）溶媒がアルコール、弱有機酸および両性中性溶媒
   から選ばれ、あるいはそれら、と非極性溶媒との混合物
   が用いられる請求項第１項または第２項記載の方法
4. （４）低級アルキルエステルがメチルエステルである請
   求項１〜３項のいづれかに記載の方法