DE4023773B4

DE4023773B4 - Verfahren zur optischen Auftrennung von zur Herstellung von Diltiazem geeigneten Zwischenprodukten

Info

Publication number: DE4023773B4
Application number: DE4023773A
Authority: DE
Inventors: Claudio Monza Giordano; Dario Vigano' Tentorio; Roberto Bresso Casagrande; Placido Battaglia Terme Bertin; Valeriano Merli; Giorgio Sagramora
Original assignee: Zambon Group SpA; Zambon SpA
Current assignee: Zambon Group SpA; Zambon SpA
Priority date: 1989-07-27
Filing date: 1990-07-26
Publication date: 2004-01-08
Anticipated expiration: 2010-07-27
Also published as: CA2021342C; FR2650272B1; US5097059A; NL194371C; SE509635C2; IT1232306B; SE9002499L; BE1003314A3; FR2650272A1; GB2234243B; IT8921338A0; NL194371B; CA2021342A1; ES2020789A6; DE4023773A1; AT400143B; SE9002499D0; NL9001710A; ATA156790A; JPH03188059A

Abstract

Verfahren zur optischen Auftrennung von Niedrigalkylestern der threo-2-Hydroxy-3-(2-aminophenylthio)-3-(4-methoxyphenyl)-propionsäure, dadurch gekennzeichnet, daß man
a) eine racemische Mischung der Enantiomeren (2R,3R) und (2S,3S), in welcher eines der beiden überwiegt,
in einem polaren inerten Lösungsmittel, nämlich Alkohol oder schwache organische Säure oder
in einem dipolaren aprotischen Lösungsmittel, gegebenenfalls durch Zusatz eines apolaren Lösungsmittels, unter Bildung einer übersättigten Lösung löst,
b) dann durch Zugabe einer geringen Menge des vorherrschenden Enantiomers die Kristallisation desselben einleitet,
c) den Niederschlag durch Filtrieren abtrennt, die Übersättigung durch Zugabe des Racemates wiederherstellt und den Zyklus wiederholt.

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur optischen Auftrennung von zur Herstellung von Diltiazem geeigneten Zwischenprodukten, und sie betrifft insbesondere ein Verfahren zur optischen Auftrennung von Estern der threo-2-Hydroxy-3-(2-aminophenylthio)-3-(4-methoxyphenyl)-propionsäure.
Diltiazem, d.h. (+)-(2S,3S)-3-Acetoxy-5-[2-(dimethylamino)ethyl]-2,3-dihydro-2-(4-methoxyphenyl)-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on (Merck Index, X. Aufl., Nr. 3189, Seite 466) ist ein bekanntes, in GB-PS 1 236 467 [Tanabe Seiyaku Co. Ltd.] beschriebenes Arzneimittel mit Aktivität als Calcium-Antagonist .
In der Literatur sind verschiedene Verfahren zur Herstellung von Diltiazem beschrieben, wie z.B. in der oben genannten GB-PS 1 236 467 und in Jp-PS 71/8982 (Tanabe Seiyaku Co. Ltd.) (Chem. Abstrs. 75: 36164u).
Die meisten dieser Verfahren folgen im wesentlichen dem nachstehenden Syntheseschema: Schema 1

worin R Niederalkyl bedeutet und die Sternchen die asymmetrischen Kohlenstoffatome anzeigen.
Jedes dieser Verfahren umfaßt notwendigerweise eine Stufe der optischen Auftrennung, im allgemeinen bei einem der Zwischenprodukte der Synthese, um das (2S,3S)-Enantiomer von der (2R,3R)-Verbindung abzutrennen. Tatsächlich ist die Auftrennung des Zwischenproduktes der Formel IV durch optisch aktive Basen, wie α-Phenylethylamin, [beschrieben in EPS 98 892 (Tanabe Seiyaku Co. Ltd.)] und L-Lysin [beschrieben in GB-Patentanmeldung 21 30 578 und DE 33 37 176 A1 (Istituto Luso Farmaco)] bekannt.
Dennoch brauchen die oben genannten Verfahren kostspielige Auftrennmittel, deren Rückführung gegebenenfalls lange und mühsame Schritte erfordert.
Nach unserem Wissen sind bisher keine spontanen Auftrennungverfahren bei den Zwischenprodukten für die Herstellung von Diltiazem in der Literatur beschrieben worden.
Es wurde nun überraschenderweise gefunden, daß das Zwischenprodukt der Formel III in bequemer Weise durch spontane Auftrennung der racemischen Mischung in die beiden Enantiomeren (2S,3S) und (2R,3R) aufgetrennt werden kann. Dadurch können die Verwendung von Auftrennmitteln und die anschließenden Reinigungen umgangen werden, die die Gesamtausbeuten des Verfahrens verringern und außerdem die Kosten erhöhen.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist daher ein Verfahren gemäß Patentanspruch 1.
Bevorzugte Ausführungsformen des beanspruchten Verfahrens werden in den Patentansprüchen 2 und 3 genannt.
Geeignete polare Lösungsmittel sind Alkohole, wie Methanol und Isopropanol und schwache organische Säuren, wie Essigsäure. Ferner sind dipolare aprotische Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, geeignete Lösungsmittel. Es sind auch geringe Mengen Wasser zulässig.
Vorzugsweise werden Mischungen aus Isopropanol/Essigsäure oder Toluol/Dimethylformamid verwendet.
Als Lösungsmittel für das erfindungsgemäße Verfahren ungeeignet sind die sauren Lösungsmittel mit einem pK_a-Wert unter 4 oder Lösungsmittel, die die funktionellen Gruppen des Moleküls des Zwischenproduktes III beeinträchtigen.
Beim erfindungsgemäßen spontanen Auftrennungsverfahren wird als Ausgangsmaterial eine Mischung der Enantiomeren (2R,3R) und (2S,3S) von Verbindung III verwendet, in welcher eines der beiden Enantiomeren gegenüber dem anderen in geringem Überschuß vorliegt.
Diese Mischung kann hergestellt werden, indem man eines der Enantiomeren (im allgemeinen das nicht-gewünschte Enantiomer) der racemischen Mischung zufügt, oder sie kann aus vorhergehenden Synthesestufen stammen.
Das vollständige Lösen der Verbindung von Formel III kann im allgemeinen bei Temperaturen zwischen 40 und 50°C mit einer recht hohen Konzentration sogar von 25 bis 30% Gew./Vol. erreicht werden. Die Lösung wird leichtgerührt, dann auf eine Temperatur unter 35°C abgekühlt, und die bevorzugte Kristallisation des Hauptenantiomers des Esters von Formel III wird durch Zugabe einer geringen Menge des gleichen Enantiomers eingeleitet.
Die industrielle Anwendung des erfindungsgemäßen Verfahrens ist auch möglich, weil die Lösungsstabilität ein Filtrieren des Niederschlages bei Raumtemperatur erlaubt.
Nach dem Filtrieren des kristallisierten Materials wird die gleiche Menge der racemischen Mischung der Verbindung von Formel III wie die Menge des ausgefallenen Enantiomers zu den Mutterlaugen zugefügt und bis zum vollständigen Lösen erhitzt.
Falls notwendig, werden die Ausgangsbedingungen wieder eingestellt, indem man die racemische Mischung und das nicht-gewünschtes Enantiomer zusetzt, und auch das Lösungsvolumen wird nach Bedarf wieder aufgefüllt.
Die vorherigen Stufen werden wiederholt, wobei ein neuer Niederschlag (das andere Enantiomer) anfällt.
Die Ausgangsbedingungen werden durch Filtrieren des Niederschlages und erneutes Zugeben der racemischen Mischung, jeweils in der gleichen Menge wie das ausgefallene Enantiomer, wieder eingestellt. Der Zyklus kann so unendlich viele Male wiederholt werden.
(Für die allgemeine Handhabung der spontanen Auftrennungen wird auf die folgende Literatur hingewiesen, die eine Beschreibung von dem, was hier nicht im Detail erläutert wird, ist: J.Jaques, A.Collet, S.H.Wilen "Erantiomers, Racemates and Resolution", J.Wiley & Son, New York, 1981.)
Das oben beschriebene und im ständigen Zyklus wiederholte Verfahren erlaubt die Trennung der enantiomeren Ester der 2-Hydroxy-3-(2-aminophenylthio)-3-(4-methoxyphenyl)-propionsäure mit praktisch quantitativen Ausbeuten und hoher optischer Reinheit, die zur Bildung von Diltiazem mit der gewünschten Reinheit geeignet sind.
Falls nötig, kann das ausgefallene Enantiomer durch Kristallisation weiter gereinigt werden. Die Mutterlaugen, die im wesentlichen eine racemische Mischung enthalten, werden im Verfahren der spontanen Auftrennung erneut verwendet.
Die Verbindung der Formel III wird in optisch reiner Form dann direkt oder nach Hydrolyse cyclisiert, um das cyclische Zwischenprodukt der Formel V zu ergeben, aus welchem Diltiazem durch Alkylieren und Acetylieren erhalten wird.
Das erfindungsgemäße spontane Auftrennverfahren erlaubt die Herstellung des (2S,3S)-Enantiomers der Verbindung der Formel III mit hoher optischer Reinheit und hoher Produktivität. Weiter ist das erfindungsgemäße Verfahren wegen seiner einfachen industriellen Anwendbarkeit und seiner Sparsamkeit besonders vorteilhaft.
Ein weiterer Vorteil beruht darauf, daß die Auftrennung (spontan und daher ohne Verwendung optisch aktiver Basen) an einem frühen und daher weniger kostspieligen Zwischenprodukt der Synthese erfolgt.
Die folgenden Beispiele sollen die vorliegende Erfindung weiter veranschaulichen.
BEISPIEL 1
threo-2-Hydroxy-3-(2-aminophenylthio)-3-(4-methoxyphenyl)propionsäure-methylester (10 g, 0,03 Mol, (2R,3R) : (2S,3S)=5,5 : 4,0 , Eisessig (35 ml) und Isopropanol (100 ml) wurden in einen mit Rührer, Thermometer und Kühler versehenen Kolben gegeben. Die Mischung wurde bis zum vollständigen Lösen auf 40 bis 45°C erhitzt und dann in 15 min auf 34°C abgekühlt. Bei dieser Temperatur wurde (2R,3R)-2-Hydroxy-3-(2-aminophenylthio)-3-(4-methoxyphenyl)-propionsäure-methylester (50 mg, 0,15 mMol) zugefügt. Nach Abkühlen auf 24°C in einer Stunde wurde diese Temperatur für eine weitere Stunde unter langsamem Rühren aufrechterhalten. Der Niederschlag wurde filtriert und mit Isopropanol (20 ml) gewaschen und ergab 2-Hydroxy-3-(2-aminophenylthio)-3-(4-methoxyphenyl)-propionsäure-methylester (1,82 g) mit [α] 20 / D = –95,8° (c = 0,5% CHCl₃ : (2R,3R) : (2S,3S) = 97 : 3).
Die Waschlaugen wurden -zur Trockne eingedampft und der feste Rückstand (etwa 300 mg) zu den Mutterlaugen zugefügt. Der racemische threo-2-Hydroxy-3-(2-aminophenylthiol-3-(4-methoxyphenyl)-propionsäure-methylester (2,00 g, 0,006 Mol) wurde zu den Mutterlaugen zugefügt, und das Verfahren. wurde durch Animpfen mit (2S,3S)-2-Hydroxy-3-(2-aminophenylthiol-3-(4-methoxyphenyl)-propionsäure-methylester (50 mg, 0,15 mMol) wiederholt.
Aus dem zweiten Zyklus erhielt man 2-Hydroxy-3-(2-aminophenylthio)-3-(4-methoxyphenyl)-propionsäure-methylester (1,85 g) mit [α] 20 / D = +66,0° (c = 0,5% CHCl₃ : (2S,3S) : (2R,3R) = 83 : 17).
Für den dritten Zyklus wurden der racemische threo-2-Hydroxy-3-(2-aminophenylthio)-3-(4-methoxyphenyl)-propionsäure-methylester (1,1 g, 0,0033 Mol) und (2R,3R)-2-Hydroxy-3-(2-aminophenylthio)-3-(4-methoxyphenyl)-propionsäure-methylester (0,47 g, 0,0014 Mol) zugefügt, wobei mit optisch reinem (2R,3R)-Enantiomer (50 mg, 0,15 mMol) angeimpft wurde.
So erhielt man den 2-Hydroxy-3-(2-aminopherylthio)-3-(4-methoxyphenyl)-propionsäure-methylester (1,77 g) mit [α] 20 / D = –85,8° (c = 0,5% CHCl₃ : (2R,3R) : (2S,3S) = 93:7).
Der vierte Zyklus erfolgte, indem man, ebenso wie im zweiten Zyklus, den racemischen Methylester (2,00 g, 0,006 Mol) zufügte und mit dem optisch reinen (2S,3S)-Enantiomer (100 mg, 0,30 mMol) animpfte.
Man erhielt den 2-Hydroxy-3-(2-aminophenylthio)-3-(4-methoxyphenyl)-propionsäure-methylester (2,32 g) mit [α] 20 / D = +36,5° (c = 0,5% CHCl₃ : (2S,3S) : (2R,3R) = 68 : 32).
Die Mutterlaugen wurden unter Rühren in 8-%ige NaHCO₃-Lösung (250 ml) gegossen und zweimal mit CH₂Cl₂ (100 ml + 50 ml) extrahiert. Die gesammelten organischen Phasen wurden mit Wasser (100 ml + 50 ml) gewaschen. Nach Trocknen mit Na₂SO₄ wurde die organische Phase filtriert und zur Trockne eingedampft, was den threo-2-Hydroxy-3-(2-aminophenylthio)-3-(4-methoxyphenyl)-propionsäure-methylester (8,26 g) mit 97,2% Reinheit nach HPLC ergab.
Das zugeführte Produkt wurde in einer Gesamtmenge von 99,8% (15,79 g, 100% Reinheit nach HPLC) zurückgewonnen.
BEISPIEL 2
threo-2-Hydroxy-3-(2-aminophenylthio)-3-(4-methoxyphenyl)-propionsäure-methylester (12,3375 kg, 37,00 Mol : (2S,3S) : (2R,3R) = 52,4 : 47,6), Toluol (35,24 l) und Dimethylformamid (5,09 l) wurden in einen 60 l-Reaktor eingeführt. Die Mischung wurde bis zum vollständigen Lösen auf 43 bis 45°C erhitzt und dann auf 20°C abgekühlt. Bei dieser Temperatur wurde (2S,3S)-2-Hydroxy-3-(2-aminophenylthio)-3-(4-methoxyphenyl)-propionsäuremethylester (5,8 g, 0,0174 Mol) als Kristallisationskeim zugefügt.
Innerhalb von 30 bis 35 min wurde weiter bis zur Temperatur von 15°C abgekühlt, und der so erhaltene Niederschlag wurde filtriert (s. Tabelle), mit einer 87 : 13-Mischung aus Toluol : Dimethylformamid (0,89 l), die gesammelt und zu den Mutterlaugen zugefügt wurde, und dann mit Toluol (0,78 l) gewaschen.
Eine der Menge des abfiltrierten Niederschlages gleiche Menge des racemischen threo-2-Hydroxy-3-(2-aminophenylthio)-3-(4-methoxyphenyl)-propionsäure-methylesters wurde zugefügt, und das Volumen (50 l) wurde mit einer Mischung aus Toluol : Dimethylformamid wieder eingestellt.
Die Mischung wurde bis zum vollständigen Lösen auf 43 bis 45°C erhitzt, dann auf 20°C abgekühlt und mit (2R,3R)-2-Hydroxy-3-(2-aminophenylthio)-3-(4-methoxyphenyl)-propionsäure-methylester (5,8 g, 0,0174 Mol) angeimpft; das Verfahren des ersten Zyklusses wurde wiederholt.
Der Zyklus wurde insgesamt 11 Mal wiederholt; die erhaltenen Daten sind in der folgenden Tabelle angegeben.
TABELLE

(a) der Wert wurde durch Lösen von 0,175 g des Produktes in 50 ml Methanol bestimmt. Maximale spezifische Drehnung von Proben der beiden reinen, mehrere Male kristallisierten Enantiomeren: +295,5 und –295,5 unter den gleichen Bedingungen

Claims

Verfahren zur optischen Auftrennung von Niedrigalkylestern der threo-2-Hydroxy-3-(2-aminophenylthio)-3-(4-methoxyphenyl)-propionsäure, dadurch gekennzeichnet, daß man a) eine racemische Mischung der Enantiomeren (2R,3R) und (2S,3S), in welcher eines der beiden überwiegt, in einem polaren inerten Lösungsmittel, nämlich Alkohol oder schwache organische Säure oder in einem dipolaren aprotischen Lösungsmittel, gegebenenfalls durch Zusatz eines apolaren Lösungsmittels, unter Bildung einer übersättigten Lösung löst, b) dann durch Zugabe einer geringen Menge des vorherrschenden Enantiomers die Kristallisation desselben einleitet, c) den Niederschlag durch Filtrieren abtrennt, die Übersättigung durch Zugabe des Racemates wiederherstellt und den Zyklus wiederholt.
Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in Stufe a) die racemische Mischung bei 40 bis 50°C löst und in Stufe b) die erhaltene übersättigte Lösung vor Zugabe des vorherrschenden Enantiomers auf unter 35°C abkühlt.
Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß man als Niedrigalkylester den Methylester einsetzt.