AT401055B - Verfahren zur trennung von derivaten der 3-(4-substituiertes-phenyl)glycidsäure - Google Patents

Verfahren zur trennung von derivaten der 3-(4-substituiertes-phenyl)glycidsäure Download PDF

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Description

AT 401 055 B
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Trennung von Glycidsäurederivaten, und sie betrifft insbesondere ein Verfahren zur Auftrennung von 3-(4-substituierten-Phenyl)-glycidsäurederivaten, wie Ester oder Amide.
Ester- sowie Amidderivate von 3-(4-Methoxyphenyl)-glycidsäure sind Zwischenprodukte für die Synthese von auf das kardiovaskuläre System einwirkenden Verbindungen, wie optisch aktive 2,3-Dihydro-2-(4-methoxyphenyl)-l,5-benzothiazepin-4(5H)-one der Formel
CHa-CH2-N (I)-cis \ ch3 worin R ein Wasserstoffatom oder eine Acetylgruppe bedeutet;
Ri ein Wasserstoff- oder Chloratom bedeutet; die Sternchen die asymmetrischen Kohlenstoffatome bezeichnen.
Besondere Beispiele der Verbindungen von Formel I sind Diltiazem, (+ )-(2S,3S)-3-Acetoxy-5-[2-(dime-thylamino)-ethyl]-2,3-dihydro-2-(4-methoxyphenyl)-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on (Merck Index, X. Aufl., Nr. 3189, Seite 466) und TA-3090, ( + )-(2S,3S)-3-Acetoxy-8-chlor-5-[2-(dimethylamino)-ethyl]-2,3-dihydro-2-(4-methoxyphenyl)-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on (Annual Drug Data Report, 1987, Seite 507).
Verschiedene Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I sind in der Literatur bekannt, wie z.B. die in GB-PS 1 236 467, EP 127 882 und 158 340 und in GB-Patentanmeldung 2 167 063 - alle im Namen von Tanabe Seiyaku Co. Ltd. - beschriebenen.
Die meisten dieser Methoden sehen im wesentlichen das folgende Reaktionsschema vor: 2
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Schema 1
4 i worin Ri ein Wasserstoff- oder Chloratom bedeutet; R2 Niederalkyl bedeutet und die Sternchen die asymmetrischen Kohlenstoffatome bezeichnen.
Es ist auch eine Synthese ähnlich der nach Schema 1 beschrieben worden, in welcher ein 2-Nitro-thiophenol anstelle von Verbindung II verwendet und die Nitrogruppe des Kondensationsproduktes vor der Cyclisationsreaktion zu einer Aminogruppe reduziert wird (EP 59 355 - Tanabe Seiyaku Co. Ltd.). 3
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Jedes dieser Verfahren sieht notwendigerweise einen optischen Auftrennungsschritt vor, und zwar im allgemeinen auf der Stufe eines Zwischenproduktes der Synthese, um das Enantiomer mit der gewünschten Konfiguration abzutrennen. Tatsächlich sind die Trennung des cyclischen Zwischenproduktes der Formel VI durch 1-(2-Naphthylsulfonyl)-pyrrolidin-2-carbonylchlorid [beschrieben in der oben genannten GB-Patentan-meldung 2 167 063] und die Trennung des Zwischenproduktes der Formel V durch optisch aktive Basen, wie 4-Hydroxyphenylglycin-methylester und Cinchonidin [beschrieben im oben genannten EP 127 882], durch α-Phenethylamin [beschrieben in EP 98 892 (Tanabe Seiyaku Co. Ltd.)] und durch L-Lysin [beschrieben in GB-PS 2 130 578 (Istituto Luso Farmaco)] bekannt. Für den Fachmann ist es klar, daß eine Trennung in einem früheren Schritt der Synthese, d.h. auf der Stufe des Glycid-Zwischenproduktes III, mit Sicherheit interessant ist.
Neulich ist eine enzymatische Trennung von Estern der Formel III (R2 = Niederalkyl) beschrieben worden (EP-Anmeldung 343 714 - Stamicarbon B.V.).
Enzymatische Trennungen sind jedoch selten wirtschaftlich vorteilhafter als chemische Trennungen, weil das möglicherweise teure Enzym zurückgewonnen werden muß und im Lauf der Zeit seine spezifische Aktivität verliert.
Chemische Trennungen sind auf der Stufe der freien Säure III (R2 =H) unter Verwendung einer optisch aktiven Base beschrieben worden, die diastereoisomere Salze ergibt. In diesem speziellen Fall ist eine solche Trennung aufgrund der Instabilität der freien Säure III (R2=H) jedoch besonders mühsam und schwierig.
Wir haben nun ein kinetisches Trennungsverfahren gefunden, das es erlaubt, die Verbindungen der Formel III oder deren Vorläufer mit hoher enantiomerer Reinheit, ausgehend von Mischungen von cis-Enantiomeren (2S.3S und 2R,3R) sowie von träns-Enantiomeren (2R.3S und 2S,3R) zu erhalten.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist daher ein Verfahren zur kinetischen Trennung von Mischungen von cis- oder trans-Enantiomeren der Verbindungen der Formel 0 /\ ( III-a)
X CH-CH-C0-R3 worin R3 eine lineare oder verzweigte Ci-Cis-Alkoxygruppe, eine Benzyloxy- oder eine Amino-, Monooder Dialkylaminogruppe, in welcher der Alkylteil 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist, bedeutet; X eine Methoxygruppe oder eine in eine Methoxygruppe umwandelbare Gruppe bedeutet, ausgewählt aus der Gruppe aus Hydroxy und Hydroxy, das durch Benzyloxy oder als Ester mit einer üblicherweise zum Schützen von Phenolen verwendeten Säure geschützt ist, die Sternchen die asymmetrischen Kohlenstoffatome bezeichnen, das umfaßt: die Reaktion zwischen einer racemischen Mischung von cis- oder trans-Enantiomeren der Verbindungen der Formel lll-A mit einem Thiophenol der Formel
SH
R (II-A)
Rs worin
Ri undRs, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff oder Chloratome, Ci-Ci-Alkyl-, Amino-, Acetylamino- und Nitrogruppen bedeuten, in Gegenwart einer katalytischen Menge eines optisch aktiven tertiären Amins in einem inerten Lösungsmittel und bei einer Temperatur zwischen -20 und +30*C.
Das obige Verfahren besteht aus einer kinetischen Trennung, da unter den angegebenen Bedingungen eines der beiden Enantiomeren schneller als das andere mit dem Thiophenol ll-A unter Bildung einer Verbindung der Formel 4 5
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IV-A) reagiert, worin R3, R+, R5 und X die oben angegebenen Bedeutungen haben, und zwar das aus einer trans-Öffnung des Epoxyringes stammt.
Durch Abschrecken (Abstoppen) der Reaktion bei etwa 50-%iger Umwandlung verbleibt das andere 15 Enantiomer in einer nicht umgesetzten Form und mit hoher enantiomerer Reinheit in Lösung.
Es ist die Art des optisch aktiven tertiären Amins, die es bestimmt, welches der beiden Enantiomeren schneller reagiert.
Obgleich der Reaktionsmechanismus noch nicht geklärt worden ist, legen es unsere Versuchsbeobachtungen nahe, daß die Reaktion über einen Angriff eines Ammoniumthiophenolates (in situ durch Reaktion 20 von Thiophenol ll-A mit dem optisch aktiven tertiären Amin erhalten) auf den Epoxyring von Verbindung ΙΙΙ-Α mit trans-Öffnung des Ringes verläuft.
Da die erste Reaktion in Schema 1 durch eine cis-Öffnung (in basischer Umgebung) sowie durch eine trans-Öffnung (thermisch) des Epoxids erfolgen kann, ist es klar, daß das vorliegende Verfahren besonders vorteilhaft ist, weil es - neben den guten Ergebnissen der kinetischen Trennung - die Verwendung der 25 Verbindungen lll-A mit cis-Konfiguration zur Synthese der Verbindungen der Formel I erlaubt.
Wie oben berichtet, bestimmt in der Tat das gewählte optisch aktive, tertiäre Amin, welches der beiden Enantiomeren der Verbindung lll-A schneller reagiert.
Wenn man z.B. von einer Mischung der trans-Enantiomeren lll-A (2R,3S und 2S.3R) ausgeht, ist es möglich, die Reaktion vorzugsweise mit dem (2S,3R)-Enantiomer durchzuführen, während das (2R.3S)-30 Enantiomer unverändert bleibt, das durch thermische Kondensation mit 2-Amino-thiophenol direkt die Verbindung IV von Schema 1 in der richtigen Konfiguration ergibt.
Ausgehend von der racemischen cis-Verbindung lll-A ergibt analog die kinetische Trennung das (2R,3R)-Enantiomer lll-A, das durch anschließende Reaktion mit 2-Amino-thiophenol in basischer Umgebung das Zwischenprodukt IV von Schema 1 in der richtigen Konfiguration ergibt. 35 Wenn das Verfahren der Erfindung dagegen unter Bedingungen durchgeführt wird, bei denen die Reaktion mit dem (2R,3R)-Enantiomer lll-A schneller ist, liefert die Verwendung von 2-Aminothiophenol als Verbindung der Formel ll-A direkt die Verbindung IV von Schema 1 in der richtigen Konfiguration.
Es ist klar, daß das obige Verfahren nach einer ähnlichen Arbeitsweise, wie sie in Schema 1 berichtet wurde, erfolgen kann, wenn man gegebenenfalls 2-Nitro-thiophenol verwendet, um so ein Zwischenprodukt 40 der Formel IV zu erhalten, in dem eine Nitrogruppe anstelle der Aminogruppe vorliegt.
Die kritischen Faktoren und Parameter des Verfahrens der vorliegenden Erfindung werden im folgenden angegeben. Substrat: (Verbindungen der Formel lll-A)
Wie oben angegeben, eignet sich das Verfahren zur Durchführung mit racemischen Mischungen der cis- und trans-Enantiomeren lll-A. 45 Die beiden Substrate (cis- oder trans-Mischungen) sind äquivalent, und dies ist ein Vorteil, da er die Verwendung auch von cis-Enantiomeren lll-A bei der Synthese der Verbindungen der Formel I erlaubt.
Bezüglich der Substituenten der Verbindungen der Formel lll-A besteht der Vorteil einer Carboxygruppe in Form eines Esters mit Alkoholen (entweder mit einer geringen oder einer hohen Anzahl an Kohlenstoffatomen oder in Form eines Amids) in der anschließenden Möglichkeit, den lipophilen Charakter der 50 Verbindung lll-A als Funktion der anderen Reaktionsparameter modifizieren zu können.
Der Substituent X kann auch in Abhängigkeit von verschiedenen Faktoren gewählt werden, wie z.B. der Möglichkeit, den lipophilen Charakter der Verbindung lll-A zu modifizieren. Hierfür kann eine in geeigneter Weise geschützte Hydroxygruppe verwendet werden.
Eine umfassende Veröffentlichung über den Schutz von Phenolen und deren Schutzgruppenentfernung 55 ist Theodora W. Greene "Protective Groups in Organic Synthesis”, Kapitel 3, Seiten 87-108, John Wiley & Sons.
Der bevorzugte Substituent X ist offensichtlich Methoxy, da er der in den Verbindungen der Formel I vorliegende Substituent ist. 5
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Reagenz
Spezielle Beispiele der Thiophenole der Formel ll-A sind Thiophenol, 4-Methyl-thiophenol, 4-lsopropyl-thiophenol, 4-t-Butyl-thiophenol, 2-Amino-thiophenol, 2-Nitro-thiophenol, 2-Amino-5-chlor-thiophenol, 2-Nitro-5 5-chlor-thiophenol, 2,4-Dimethyl-thiophenol, 2,6-Dimethyl-thiophenol.
Die Auswahl unter den Thiophenolen der Formel ll-A hängt von der Art der durchzuführenden Reaktion ab, insbesondere davon, ob der Zweck der Reaktion die Bildung eines nicht umgesetzten Enantiomers lll-A mit hoher Reinheit (z.B. das 2R,3S-Enantiomer) oder die direkte Herstellung eines Produktes der Formel IV (Schema 1) ist. io Im ersten Fall erfolgt die Reaktion zwischen der racemischen Mischung und irgendeinem geeigneten Thiophenol ll-A, während im zweiten Fall nur 2-Amino-thiophenol, 2-Nitro-thiophenol, 2-Amino-5-chlor-thiophenol oder 2-Nitro-5-chlor-thiophenol verwendet werden.
Die Menge des zu verwendenden Thiophenols ll-A liegt zwischen 0,4 und 3 Mol pro Mol Substrat.
Da es nicht gewünscht wird, daß die Reaktion mit einer Umwandlung über 50 % erfolgt (um die 15 Reaktion des zweiten Enantiomers nach der des ersten Enantiomers zu vermeiden) und da die Verbindung ll-A auch in einem Überschuß (mehr als 50 Mol-%, bezogen auf das Substrat lll-A) verwendet werden kann, sollte der Reaktionsverlauf überwacht werden, so daß die Reaktion abgeschreckt wird, sobald die gewünschte Umwandlung erreicht ist.
Im allgemeinen wird es bevorzugt, eine Menge an Thiophenol ll-A zwischen 0,4 und 1 Mol pro Mol 20 Substrat zu verwenden, wobei es noch mehr bevorzugt wird, eine Menge zwischen 0,5 und 0,7 Mol
Verbindung ll-A pro Mol Verbindung lll-A zu verwenden.
Katalysator 25 Beispiele optisch aktiver tertiärer Amine, die für das Verfahren der Erfindung verwendbar sind, sind optische aktive Cinchonabasen, Ν,Ν-Dialkyl-ephedrine, Dialkylphenylamine, a- oder 0-Hydroxy-trialkylami- ne.
Cinchonabasen, wie Cinchonin, Dihydrocinchonidin, Chinin, Chinidin und Cinchonidin werden bevorzugt. Von den Cinchonabasen wird Cinchonidin am meisten bevorzugt. 30 Es können auch quaternäre Ammoniumsalze der obigen Basen, gegebenenfalls in Gegenwart einer anderen Base, verwendet werden.
Wenn Cinchonidin zusammen mit z.B. racemischem trans-lll-A verwendet wird, reagiert das 2S.3R-Enantiomer, während das gewünschte 2R,3S-Enantiomer im wesentlichen unverändert in Lösung bleibt, wenn man die Reaktion bei etwa 50-%iger Umwandlung abschreckt. 35 Die molare Menge des zu verwendenden Katalysators liegt zwischen 3 und 50 %, bezogen auf Verbindung lll-A, vorzugsweise zwischen 10 und 50 %.
Das tertiäre Amin kann am Ende der Reaktion praktisch quantitativ zurückgewonnen werden. Lösungsmittel 40
Es wird bevorzugt, die Verbindung ll-A im Reaktionsmedium zu lösen, es ist jedoch nicht notwendig, daß das Substrat lll-A und das tertiäre Amin vollständig gelöst werden.
Dann sind geeignete Lösungsmittel diejenigen, die unter den Reaktionsbedingungen inert sind und die Verbindung ll-A lösen und das Substrat lll-A und das tertiäre Amin mindestens teilweise lösen können. 45 Beispiele bevorzugter Lösungsmittel sind Benzol, Toluol, o-Xylol, m-Xylol, p-Xylol, Chlorbenzol, o-Dichlorbenzol, m-Dichlorbenzol, p-Dichlorbenzol oder deren Mischungen.
Temperatur so Der bevorzugte Temperaturbereich liegt zwischen -20 und 30 · C. Beim Arbeiten unter -20 * C verläuft die Reaktion vom industriellen Standpunkt aus zu langsam, selbst wenn sie die gewünschten Ergebnisse erzielt.
Bei Temperaturen oberhalb 30 *C geht dagegen die Selektivität, die zur Durchführung der kinetischen Trennung der vorliegenden Erfindung erforderlich ist, teilweise verloren. 55 Bei den bevorzugten Temperaturen wird der gewünschte Grad an Umwandlung (50 %) in einigen Stunden (etwa 4-24 h) erreicht.
Eine praktische Ausführungsform des Verfahrens der vorliegenden Erfindung besteht im Umsetzen einer Mischung aus Verbindung lll-A, Verbindung ll-A und dem optisch aktiven, tertiären Amin in einem 6
AT 401 055 B inerten Lösungsmittel, z.B. einem aromatischen Lösungsmittel, bei der gewählten Temperatur.
Der Reaktionsverlauf wird überwacht, und nach Erreichen des gewünschten Umwandlungsgrades (etwa 50 % von Verbindung lll-A) wird die Reaktion abgeschreckt, indem man die Reaktionsmischung in eine wäßrige Säure gießt. Das optisch aktive, tertiäre Amin, das zurückgeführt wird, wird aus der wäßrigen Schicht zurückgewonnen.
Aus der organischen Schicht wird nicht umgesetztes Enantiomer lll-A vom Reaktionsprodukt IV-A abgetrennt.
Wenn die Verbindung IV-A die gewünschte Konfiguration hat, wird sie weiter umgewandelt, wie in Schema 1 beschrieben, um die entsprechende Verbindung der Formel I zu erhalten.
Wenn dagegen das nicht umgesetzte Enantiomer lll-A die richtige Konfiguration hat, wird es gemäß Schema 1 mit 2-Amino-thiophenol (oder 2-Nitro-thiophenol) umgesetzt.
Die enantiomere Reinheit des erhaltenen Produktes oder des nicht umgesetzten Enantiomers ist hoch, und daher führt ein übliches Aufarbeiten in den anschließenden Schritten des Verfahrens zur Synthese der Verbindungen der Formel I (z.B. Schema 1) zum gewünschten Endprodukt mit einer optischen Reinheit entsprechend den Pharmacopöe-Vorschriften ohne weitere optische Trennungen.
Daher zeigt das Verfahren der vorliegenden Erfindung verschiedene Vorteile, die vom industriellen Standpunkt aus zweckmäßig sind.
Soweit bekannt, ist das Verfahren der Erfindung tatsächlich das erste Beispiel einer nicht-enzymatischen kinetischen Trennung zum Trennen von Enantiomeren der Formel lll-A, und es erlaubt die Durchführung der optischen Trennung im ersten Schritt des Verfahrens zur Synthese der Verbindungen der Formel I. Ferner ist die praktische Realisierung des Verfahrens der Erfindung einfach und erfordert keinerlei besondere Reaktionsbedingung oder -anlage; das optisch aktive, tertiäre Amin wird leicht zurückgewonnen und zurückgeführt.
Die folgenden Beispiele werden nun zur besseren Veranschaulichung der vorliegenden Erfindung gegeben.
Beispiel 1
Cinchonidin (1,5 g, 5 mMol) und dann 2-Amino-thiophenol (0,62 g, 5 mMol) wurden unter Rühren bei 20 “C zu einer Lösung von racemischem trans-3-(4-Methoxyphenyl)-glycidsäure-methylester (2 g, 10 mMol) in Toluol (20 ml) zugefügt.
Die Reaktionsmischung wurde bei 20 *C 20 h gerührt und unter Rühren in eine 1N Salzsäurelösung (20 ml) gegossen.
Die Phasen wurden getrennt, und die wäßrige Phase wurde mit Methylenchlorid (20 ml) extrahiert. Die gesammelten organischen Phasen wurden mit Wasser (20 ml) gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet.
Abdampfen des Lösungsmittels unter Vakuum ergab eine rohe Verbindung, die laut HPLC und ’H-NMR-Analyse (2R,3S)-trans-3-(4-Methoxyphenyl)-glycidsäure-methylester (0,95 g) enthielt.
Der Ester wurde durch Chromatographie an Silicagel unter Verwendung einer 8:2-Mischung aus n-HexamEthylether als Eluierungsmittel isoliert. (2R,3S)-3-(4-Methoxyphenyl)-glycidsäure-methylester (0,6 g) wurde in 60-%igem enantiomerem Überschuß erhalten.
Dann wurde der Methylester in Toluol (4,2 ml) gelöst. Der Lösung wurde 2-Amino-thiophenol (0,36 g, 2,88 mMol) zugesetzt, die Mischung wurde 2 h unter Rückfluß erhitzt und dann auf Raumtemperatur abgekühlt.
Der unlösliche Rückstand wurde abfiltriert und unter Vakuum im Ofen getrocknet.
Man erhielt den (2S,3S)-2-Hydroxy-3-(2-aminophenylthio)-3-(4-methoxyphenyl)-propionsäure-methyle-ster in 72-%iger enantiomerer Reinheit <[«]§° = +72·; c = 0,5 % CHCb). Die enantiomere Reinheit laut HPLC mit chiralen Säulen betrug 80 %. Beispiel 2
Cinchonidin (3,7 g, 12,6 mMol) und dann 2-Amino-thiophenol (2,4 g, 19 mMol) wurden unter Rühren und unter Stickstoff bei 0'C zu einer Lösung von racemischem trans-3-(4-Methoxyphenyl)-glycidsäure-methylester (8 g, 38 mMol) in Toluol (80 ml) zugefügt.
Die Reaktionsmischung wurde 24 h bei 0"C gerührt und dann unter Rühren in eine 1N Salzsäurelösung (80 ml) gegossen. Die Phasen wurden getrennt, und die wäßrige Phase wurde mit Methylenchlorid (80 ml) extrahiert. 7

Claims (9)

  1. AT 401 055 B Die gesammelten organischen Phasen wurden mit Wasser (80 ml) gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Es wurde eine HPLC-Analyse (chirale Säule) der Lösung durchgeführt. Die Lösung enthielt trans-3-(4-Methoxyphenyl)-glycidsäure-methylester (4,72 g, 22,7 mMol) mit einem Verhältnis von (2R,3S):(2S,3R) = 73:27. Beispiel 3 Cinchonidin (2,82 g, 9,6 mMol) und dann 2-Amino-thiophenol (1,68 g, 13,44 mMol) wurden unter Rühren und unter Stickstoff bei 0" C zu einer Lösung von racemischem trans-3-(4-Methoxyphenyl)-glycidsäure-methylester (4 g, 19,2 mMol) in Toluol (40 ml) zugefügt. Die Reaktionsmischung wurde 24 h bei 0*C gerührt und dann unter Rühren in 1N Salzsäurelösung (40 ml) gegossen. Die Phasen wurden getrennt, und die wäßrige Phase wurde mit Methylenchlorid (40 ml) extrahiert. Die gesammelten organischen Phasen wurden mit Wasser (40 ml) gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Es wurde eine HPLC-Analyse (chirale Säule) der Lösung durchgeführt. Die Lösung enthielt trans-3-(4-Methoxyphenyl)-glycidsäure-methylester (1,6 g, 7,7 mMol) mit einem (2R,3S): (2S,3R)-Verhältnis von 85:15. Patentansprüche 1. Verfahren zur Trennung von Mischungen von cis- oder trans-Enantiomeren der Verbindungen der Formel X /\CH-CH-CO-R3 (III-A) worin R3 eine lineare oder verzweigte Ci-Cis-Alkoxygruppe, eine Benzyloxy- oder eine Amino-, Monooder Dialkylaminogruppe, in welcher der Alkylteil 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist, bedeutet; X eine Methoxygruppe oder eine in eine Methoxygruppe umwandelbare Gruppe bedeutet, ausgewählt aus: Hydroxy und Hydroxy, das durch Benzyloxy oder als Ester mit einer üblicherweise zum Schützen von Phenolen verwendeten Säure geschützt ist, die Sternchen die asymmetrischen Kohlenstoffatome bezeichnen, dadurch gekennzeichnet, daß es die kinetisch gesteuerte Reaktion einer racemischen Mischung von cis- oder trans-Enantiomeren der Verbindungen der Formel lll-A mit einem Thiophenol der Formel SH (II-A) R. Rs worin FL und Rs, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff- oder Chloratome, Ci-C4-Alkyl-, Amino-, Acetylamino- und Nitrogruppen bedeuten; in Gegenwart einer katalytischen Menge eines optisch aktiven, tertiären Amins in einem inerten Lösungsmittel und bei einer Temperatur zwischen -20 und +30 * C umfaßt.
  2. 2. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die erhaltene Verbindung der Formel 8 AT 401 055 B
    worin R3, R*, R5 und X die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, aus der Reaktionsmischung abgetrennt wird, während das andere Enantiomer der Verbindung der Formel lll-A in Lösung verbleibt.
  3. 3. Verfahren nach mindestens einem der Ansprüche 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktion bei etwa 50-%iger Umwandlung der Verbindung lll-A abgeschreckt (abgebrochen) wird, wenn die molare Menge an Thiophenol ll-A höher als 50 %, bezogen auf Verbindung lll-A, ist.
  4. 4. Verfahren gemäß mindestens einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß das Thiophenol der Formel ll-A aus der aus Thiophenol, 4-Methyl-thiophenol, 4-lsopropyl-thiophenol, 4-t-Butyl-thiophenol, 2-Amino-thiophenol, 2-Nitro-thiophenol, 2-Amino-5-chlor-thiophenol, 2-Nitro-5-chlor-thiophenol, 2,4-Dimethyl-thiophenol, 2,6-Dimethyl-thiophenol bestehenden Gruppe ausgewählt wird.
  5. 5. Verfahren gemäß mindestens einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß das optisch aktive, tertiäre Amin aus der aus Ν,Ν-Dialkyl-ephedrinen, Dialkylphenylaminen, a- oder 0-Hydroxy-trialkylaminen, Cinchonin, Dihydrocinchonidin, Chinin, Chinidin und Cinchonidin oder quaternären Ammoniumsalzen derselben bestehenden Gruppe ausgewählt wird.
  6. 6. Verfahren gemäß mindestens einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß das optisch aktive, tertiäre Amin Cinchonidin ist.
  7. 7. Verfahren gemäß mindestens einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß das molare Verhältnis des optisch aktiven, tertären Amins zwischen 3 und 50 %, bezogen auf Verbindung lll-A, liegt.
  8. 8. Verfahren gemäß mindestens einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß das Lösungsmittel aus der aus Benzol, Toluol, o-Xylol, m-Xylol, p-Xylol, Chlorbenzol, o-Dichlorbenzol, m-Dichlorbenzol, p-Dichlorbenzol oder deren Mischungen bestehenden Gruppe ausgewählt wird.
  9. 9. Verfahren gemäß mindestens einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß es die Reaktion einer Mischung aus Verbindung lll-A, Verbindung ll-A und dem optisch aktiven, tertiären Amin in einem inerten Lösungsmittel bei der gewählten Temperatur, das Abschrecken der Reaktion bei einer 50-%igen Umwandlung von Verbindung lll-A und das Abtrennen der nicht umgesetzten Verbindung ΜΙΑ von Verbindung IV-A umfaßt. g
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