DE68912637T2 - Verfahren zur Herstellung von (+)-(2S,3S)-3-(2-Aminophenyl)thio-2-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)propionsäuremethylester. - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von (+)-(2S,3S)-3-(2-Aminophenyl)thio-2-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)propionsäuremethylester.Info
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Description
- Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von (+)- (2S,3S)-3-[2-Amino-phenyl)-thio]-2-hydroxy-3-(4-methoxy-phenyl)-propionsäuremethylestern.
- Diese Verbindungen sind Zwischenprodukte für die stereospezifische Synthese von Diltiazem (DCI) und chlorierten Derivaten davon. Sie entsprechen der allgemeinen Formel (I), worin X ein Wasserstoffatom oder ein Chloratom bedeutet.
- Das erfindungsgemäße Verfahren wird durch das nachfolgende Schema verdeutlicht:
- Es besteht darin, ein 2-Amino-thiophenol der allgemeinen Formel (II) (in der X die oben angegebenen Bedeutungen besitzt) in der Wärme unter einer inerten Atmosphäre und in einem inerten Lösungsmittel mit (-)-(2R,3S)-3-(4-Methoxy-phenyl)-glycidsäuremethylester umzusetzen.
- Die Ausgangsverbindungen der Umsetzung sind in der Literatur beschrieben. So ist insbesondere das (-)-(2R,3S)-Isomere des Glycidesters in den japanischen Patenten 145159/1986, 145160/1986 und 145174/1986 beschrieben.
- Das Prinzip dieser Reaktion wurde häufig in der Literatur beschrieben, insbesondere im Rahmen von Verfahren, bei denen der racemische Glycidester eingesetzt wird, mit dem als Endprodukt natürlich eine Mischung der optischen Isomeren erhalten wird.
- Das Problem bestand nun darin, eine Verbindung der Formel (I) herstellen zu können, d. h. eine Verbindung in der optisch reinen (2S,3S)-Konfiguration.
- Hierzu genügt es nicht, das (2R,3S)-Enantiomere des Glycidesters zu verwenden, da man immer noch eine Mischung der erythro- und threo-Diastereoisomeren erhält, deren threo/erythro-Verhältnis mehr oder weniger vorteilhaft ist, so daß es erforderlich ist, die threo-Form durch eine spezifische Verfahrensstufe zu isolieren. Ausgehend von dem optisch reinen Glycidsäureester bestand somit die gesamte Schwierigkeit darin, durch Umsetzen mit dem 2-Amino-thiophenol und mit hoher Ausbeute das threo-Diastereoisomere des Aminoesters mit der gewünschten relativen Stereochemie zu bilden.
- Die bekannten Verfahren setzen häufig aromatische Lösungsmittel (Toluol, Xylol, Ethylbenzol) ein und führen zu einem wenig interessanten threo/erythro-Verhältnis.
- Dies ist der Grund dafür, daß die Aufgabe der vorliegenden Erfindung darin besteht, ein Verfahren anzugeben, welches in technischem Maßstab angewandt werden kann und ein gutes threo/erythro-Verhältnis ergibt, ohne daß dieses vorteilhafte Ergebnis durch Nachteile beeinträchtigt wird, wie beispielsweise eine Verlängerung der Reaktionsdauer oder eine Steigerung der anzuwendenden Energiemenge.
- Diese Aufgabe wird erfindungsgemäß nun dadurch gelöst, daß als Lösungsmittel 1,2-Dichlorethan verwendet wird.
- Ein weiterer Vorteil der vorliegenden Erfindung besteht darin, daß es nicht erforderlich ist, zur Erzielung hoher Ausbeuten einen Katalysator zu der Reaktionsmischung zuzusetzen, was im Gegensatz zu den herkömmlichen Verfahren steht. Dieses Merkmal ermöglicht es, die Reinheit des Endprodukts noch weiter zu steigern.
- Es ist weiterhin festzuhalten, daß der 3-[(2-Amino-5-chlor-phenyl)-thio]- 2-hydroxy-3-(4-methoxy-phenyl)-propionsäuremethylester in der (2S,3S)-Konfiguration, der der allgemeinen Formel (I) entspricht, neu ist und ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung.
- Die folgenden Beispiele dienen der weiteren Erläuterung der Erfindung.
- Man beschickt einen 2 Liter-Dreihalskolben unter Stickstoff mit 200g (-)- (2R,3S)-2,3-Epoxy-3-(4-methoxy-phenyl)-propionsäuremethylester, 133 g 2- Amino-thiophenol und 900 ml 1,2-Dichlorethan. Man erhitzt die Mischung während 4,5 Stunden zum Sieden am Rückfluß, zieht dann etwa 400 ml des Lösungsmittels durch Destillation ab, gibt 500 ml Cyclohexan zu und läßt die Mischung während 2 Stunden bei Raumtemperatur kristallisieren. Anschließend kühlt man während 1 Stunde auf 10ºC, filtriert, wäscht den Feststoff mit 200 ml einer Cyclohexan/Dichlormethan-Mischung (60/40) und trocknet während 12 Stunden bei 60ºC im Vakuum. Man erhält schließlich 266,3 g des Produkts.
- Schmelzpunkt: 110ºC
- [α]D²&sup0; = +294º (c = 0,5; MeOH)
- Man beschickt einen 50 ml-Kolben mit 1,5 g (-)-(2R,3S)-2,3-Epoxy-3-(4- methoxy-phenyl)-propionsäuremethylester, 11,5 ml 1,2-Dichlorethan und 1,18 g 2-Amino-5-chlor-thiophenol. Man erhitzt die Mischung unter Rühren während 4,5 Stunden zum Sieden am Rückfluß. Dann dampft man die Reaktionsmischung im Vakuum zur Trockne ein, chromatographiert den Rückstand über Siliciumdioxid und engt ein. Man erhält 1,4g des Produkts, welches man in der Wärme in 5 ml Essigsäureethylester löst, wonach man 10 ml n-Hexan zu der Lösung zugibt. Das Produkt kristallisiert und verfestigt sich. Man läßt während 3 Stunden im Kühlschrank stehen, saugt ab, wäscht mit Hexan und trocknet im Vakuum.
- Schmelzpunkt: 124-126ºC
- [α]D²&sup0; = +244º (c = 0,5; MeOH)
Claims (2)
1. Verfahren zur Herstellung von (+)-(2S,3S)-3-[(2-Amino-phenyl)-thio]-2-
hydroxy-3-(4-methoxy-phenyl)-propionsäuremethylester der allgemeinen
Formel (I)
in der X ein Wasserstoffatom oder ein Chloratom bedeutet, dadurch
gekennzeichnet, daß man ein 2-Amino-thiophenol der allgemeinen Formel (II)
in der X die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, mit (-)-(2R,3S)-2,3-Epoxy-
3-(4-methoxy-phenyl)-propionsäuremethylester umsetzt, wobei man
1,2-Dichlorethan als Lösungsmittel verwendet.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in
Abwesenheit eines Katalysators arbeitet.
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