DE19947953A1 - Verfahren zur selektiven Spaltung cyclischer Carbonsäureanhydride - Google Patents
Verfahren zur selektiven Spaltung cyclischer CarbonsäureanhydrideInfo
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Abstract
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur selektiven Spaltung cyclischer Carbonsäureanhydride, wobei als chirales Hilfsreagenz ein chiraler Aminoalkohol mit der tertiären Aminogruppe, welche auch in einer teilweise oder vollständig überbrückten Struktur vorliegen kann, verwendet wird.
Description
Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur selektiven
Öffnung von cyclischen Carbonsäureanhydriden, insbesondere von
(4S,5R)-1,3-Dibenzyl-1H-furo[3,4-d]imidazol-2,4,6-trion, einem Zwischen
produkt in der Biotinsysnthese.
Ein sehr wichtiger Zwischenschritt bei der Biotinsynthese ist die Öffnung
des 'Anhydrids' (4S,5R)-1,3-Dibenzyl-1H-furo[3,4-d]imidazol-2,4,6-trion mit
Alkohol zum racemischen Halbester.
Aus der Mischung der Enantiomeren wird der gewünschte Halbester
[(4S,5R)-1,3-Dibenzyl-5-ethoxycarbonyl-2-oxo-imidazolin-4-carbonsäure]
durch Racematspaltung mit Ephedrin isoliert. Anschließend wird die
Esterfunktion mit Borhydrid zur Hydroxymethylgruppe reduziert und sauer
der Ring zum 'Lacton' (3aS,6aR)-1,3-Dibenzyl-dihydro-1H-furo[3,4-d]imi
dazol-2,4-dion geschlossen. Dieses optisch aktive Lacton ist - wie schon
erwähnt - ein bekanntes und wertvolles Zwischenprodukt in der Synthese
von (+)-Biotin sowie von Derivaten und verwandten Verbindungen hiervon.
Das unerwünschte Enantiomere wird durch Verseifung der Estergruppe
und Umsetzung der Dicarbonsäure zum 'Anhydrid' wieder in den Synthe
sezyklus eingeschleust.
Der Durchsatz dieser Synthesesequenz kann erheblich verbessert werden,
wenn die Umsetzung des 'Anhydrids' mit dem Reagenz selektiv verläuft,
d. h. eines der beiden möglichen Produkte bevorzugt gebildet wird. Bei
entsprechend hoher Selektivität ist eine Rückführung des unerwünschten
Ringöffnungsprodukts nicht mehr notwendig, so dass die Bearbeitungs
dauer der Umsetzung deutlich kürzer wird.
Entsprechende Verfahren sind aus der Patentliteratur bereits bekannt. So
wird z. B. von Hoffmann-La Roche in der EP 0 161 580 die Umsetzung des
'Anhydrids' mit chiralen sekundären Alkoholen des Typs CH3CH(OH)R in
Tetrahydrofuran beschrieben. Dabei wird der (4S,5R)-Halbester bevorzugt
gebildet, der - wie oben beschrieben - zum 'Lacton' weiter umgesetzt
werden kann.
Ein weiteres Verfahren wird von Sumitomo in der EP 0 044 158
beschrieben. Hierbei erfolgt die Ringöffnung mit chiralen sekundären
Aminen des Typs HNR1R2.
Für die Umsetzung zum 'Lacton' muß die freie Carbonsäuregruppe der
Zwischenverbindung zuerst noch mit einem Alkohol verestert werden,
bevor durch Reduktion mit Borhydriden und anschließender saurer Cycli
sierung das 'Lacton' erhalten werden kann.
Beide Verfahren haben spezifische Nachteile: Beim Verfahren von
Hoffmann-La Roche befinden sich nach Beendigung der Lactonsynthese
das Reaktionsprodukt 'Lacton' und das chirale Hilfsreagenz beide in der
organischen Phase und müssen voneinander abgetrennt werden.
Dieses Problem besteht beim Sumitomo-Verfahren nicht. Da es sich bei
dem chiralen Hilfsreagenz um ein Amin handelt, wird es bei der sauren
Cyclisierung protoniert und findet sich nach der Aufarbeitung in der
Wasserphase, während das 'Lacton' in der organischen Phase abgetrennt
wird. Der Nachteil des Verfahrens liegt vielmehr in der Notwendigkeit, dass
in einer zusätzlichen Stufe die freie Carbonsäure verestert werden muß.
Zudem läßt sich eine Amidbindung schwieriger spalten als eine Ester
bindung, so dass bei der sauren Cyclisierung zum 'Lacton' drastischere
Bedingungen eingesetzt werden müssen, die zu einer verstärkten Bildung
von Nebenprodukten führen können.
Somit besteht nach wie vor die Nachfrage nach einem Verfahren zur
selektiven Spaltung dieses Anydrids, das einfach und effektiv durch
zuführen ist und welches das gewünschte Ringöffnungsprodukt in guten
Ausbeuten mit hoher optischer Reinheit liefert.
Überraschend wurde nun gefunden, dass bei Verwendung von
substituierten 2-Aminoalkoholen mit tertiärer Aminogruppe in einem
geeigneten Lösungsmittel eine sehr hohe Selektivität für ein Ring
öffnungsprodukt erzielt werden kann. Im Prinzip sind für das erfindungs
gemäße Verfahren alle Verbindungen geeignet, die eine primäre,
sekundäre oder tertiäre Alkoholfunktion und eine tertiäre Aminogruppe
enthalten.
Gegenstand der Erfindung ist daher ein Verfahren zur selektiven Spaltung
von Cycloanhydriden der Formel I
worin
R Benzyl, Alkyl mit 1 bis 6 C-Atomen oder Aryl bedeutet,
zu den entsprechenden Halbestern, dadurch gekennzeichnet, dass man die Verbindung der Formel I
R Benzyl, Alkyl mit 1 bis 6 C-Atomen oder Aryl bedeutet,
zu den entsprechenden Halbestern, dadurch gekennzeichnet, dass man die Verbindung der Formel I
- a) mit einem chiralen Aminoalkohol der allgemeinen Formel II
worin
X1 und X2 jeweils R oder OH bedeuten, mit der Maßgabe, dass X1 ungleich X2 ist und einer der beiden Reste OH bedeutet,
R, R1 und R2 jeweils H, Alkyl mit 1-12 C-Atomen, unsubstituiertes oder substituiertes Cycloalkyl mit 3-8 C-Atomen, Alkenyl, Aryl, Arylalkyl, Heteroaryl, Heteroarylalkyl und kondensierte Systeme, und R und R1 oder R und R2 zusammen auch unsubstituiertes oder substituiertes Cycloalkyl mit 5-8 C-Atomen, bedeuten, worin auch ein oder zwei O, N und/oder S-Atome enthalten sein können und welches auch teilweise oder vollständig ungesättigt vorliegen kann, und wobei die Substituenten Alkyl, Alkenyl, Alkoxy, Aryl, Aryloxy, Dialkylamin oder allgemein aprotische Reste sein können, mit der Maßgabe, dass mindestens einer der Reste R, R1 und R2 ein unsubstituiertes oder substituiertes Cycloalkyl, Alkenyl, Heteroaryl, Heteroaryl alkyl oder ein kondensiertes System bedeutet, oder R und R1 oder R und R2 zusammen auch unsubstituiertes oder substituiertes Cycloalkyl mit 5-8 C-Atomen bedeuten, wie voranstehend beschrieben,
falls
nicht eine nachstehend beschriebene teilweise oder vollständig verknüpfte Struktur bedeutet,
R3 und R4 jeweils Alkyl mit 1-12 C-Atomen, unsubstituiertes oder substituiertes Cycloalkyl mit 3-8 C-Atomen, Alkenyl, Aryl, Arylalkyl, Heteroaryl, Heteroarylalkyl und kondensierte Systeme, mit den bei R beschriebenen möglichen Substituenten,
bedeuten, und
eine teilweise oder vollständig verknüpfte Struktur bedeu ten kann, die substituiert sein kann und worin die Substituenten Alkyl, Alkoxy, Alkenyl, Aryl, Aryloxy, Dialkylamino und andere aprotische Reste sein können, in einem inerten Lösungsmittel, oder - b) mit einem chiralen Aminoslkohol der allgemeinen Formel III
worin
X1 und X2 jeweils R' oder OH bedeuten, mit der Maßgabe, dass X1 ungleich X2 ist und einer der beiden Reste OH bedeutet,
R', R5 und R6 jeweils H, Alkyl mit 1-12 C-Atomen oder Aryl, welches durch Alkyl oder Alkoxy substituiert sein kann, und
R7 und R8 jeweils Alkyl mit 1-12 C-Atomen oder Aryl, welches durch Alkyl oder Alkoxy substituiert sein kann,
bedeuten,
in Toluol, Benzol oder Xylol bei Temperaturen von 15° bis 35°C,
in hoher Selektivität zu einem Diastereomeren umsetzt, und gegebenen
falls anschließend den Halbester mit Borhydrid reduziert und dann der
Ring zum entsprechenden Lacton geschlossen wird.
Wenn X1 oder X2 die Bedeutung von R oder R' besitzen, können die
beiden Reste X1 und R oder X2 und R oder X1 und R' oder X2 und R'
unterschiedliche Bedeutung besitzen.
In den vor- und nachstehenden Formeln bedeutet Alkyl jeweils gerad
kettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 12 C-Atomen, vorzugsweise mit 1
bis 8 C-Atomen, und bedeutet demnach bevorzugt Methyl, Ethyl, Propyl,
Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, Pentyl, Hexyl, Heptyl oder auch Octyl.
Insbesondere bevorzugt bedeutet Alkyl in den vor- und nachstehenden
Formeln jeweils geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 4 C-
Atomen.
Cycloalkyl bedeutet Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl,
Cycloheptyl oder auch Cyclooctyl, welche auch substituiert vorliegen
können.
Als Substitutenten in den vor- und nachstehenden Gruppen kommen
vorzugsweise Alkyl, Alkoxy, Alkenyl, Aryl oder Aryloxy, Dialkylamino und
andere aprotische Reste in Frage. Insbesondere bevorzugt sind dabei
Substituenten wie Methyl, Ethyl, Methoxy, Ethoxy, Ethenyl, Propenyl,
Phenyl, Phenoxy, Dimethylamino oder auch Diethylamino.
Alkenyl bedeutet vorzugsweise Ethenyl, Propenyl, Butenyl oder Pentenyl,
Aryl bedeutet vorzugsweise Phenyl und Arylalkyl hat vorzugsweise die
Bedeutung von Benzyl oder Phenethyl.
Heteroaryl bedeutet vorzugsweise Pyridinyl, Pyrimidinyl und ähnliche
Ringe mit Heteroatomen, Heteroarylalkyl bedeutet folglich dann
Pyridinylmethyl, Pyrimidinylmethyl und ähnliches.
Als kondensierte Systeme kommen vorzugsweise die Reste Naphthyl,
Biphenyl, Chinolinyl oder auch Cinnolinyl und ähnliche Systeme in
Betracht.
Alle diese Gruppen können unsubstituiert oder substituiert vorliegen, wobei
als Substituenten die vorstehend beschriebenen Reste bevorzugt in Frage
kommen.
R in Formel II bedeutet vorzugsweise Aryl, Heteroaryl und kondensierte
Aromaten, gegebenenfalls mit Substituenten wie Alkyl, Alkenyl, Alkoxy,
Aryl, Aryloxy oder Dialkylamino.
R1 und R2 bedeuten vorzugsweise H oder geradkettiges Alkyl mit 1 bis 4
C-Atomen.
R3 und R4 bedeuten ebenfalls vorzugsweise die für R, R1 und R2 genannten
Gruppen, jedoch nicht H.
Desweiteren sind für das erfindungsgemäße Verfahren beispielsweise
auch solche chirale Hilfsstoffe geeignet, in denen R und R1 oder R und R2
zusammen auch unsubstituiertes oder substituiertes Cycloalkyl mit 5-8
C-Atomen, vorzugsweise mit 6-8 C-Atomen, bedeuten, und insbesondere
die Bedeutung Cyclohexyl besitzen.
In diesen Cycloalkylgruppen ist es auch möglich, dass ein oder zwei,
vorzugsweise nicht benachbarte CH2-Gruppen durch O-, S- und/oder N-
Atome ersetzt sind, und beispielweise Piperidinyl oder Dioxanyl bedeuten.
Ferner können diese Cycloalkylgruppen auch teilweise oder vollständig
ungesättigt vorliegen, also beispielsweise Cyclohexenyl bedeuten.
Weiterhin sind für das erfindungsgemäße Verfahren beispielsweise auch
solche chirale Hilfsstoffe geeignet, in denen zwei oder mehrere, vorzugs
weise 2 oder 3 der Reste R1 bis R4 miteinander verknüpft sind. Beispiele
solcher chiralen Hilfsstoffe sind Verbindungen, in denen der Rest
folgende Bedeutungen besitzt:
R1 und R2 besitzen die oben angegebene Bedeutung. R3 bedeutet dabei
vorzugsweise Alkyl oder Alkenyl, insbesondere mit bis zu 4 C-Atomen.
An anderen Stellen der Ringsysteme sind jedoch auch weitere
Substituenten möglich. Als Substitutenten in den Ringsystemen kommen
vorzugsweise Alkyl, Alkoxy, Alkenyl, Aryl, Aryloxy, Dialkylamino und
andere aprotische Reste in Frage. Insbesondere bevorzugt sind dabei
Substituenten wie Methyl, Ethyl, Methoxy, Ethoxy, Ethenyl, Propenyl,
Phenyl, Phenoxy, Dimethylamino oder auch Diethylamino.
Falls der Rest
eine teilweise oder vollständig verknüpfte
Struktur bedeutet, haben die anderen Reste vorzugsweise folgende
Bedeutung:
R Aryl, Heteroaryl und kondensierte Aromaten, wobei diese Gruppen auch substituiert sein können durch Alkyl, Alkenyl, Alkoxy, Aryloxy, Dialkylamino und allgemein aprotische Reste,
R1 und R2 jeweils H, Alkyl mit 1-4 C-Atomen,
R3 und R4 jeweils Alkyl mit 1-4 C-Atomen, und
R und R1 oder R und R2 zusammen auch unsubstituiertes oder substituiertes Cycloalkyl mit 5-8 C-Atomen, worin auch ein oder zwei O-, N- und/oder S-Atome enthalten sein können und welches auch teilweise oder vollständig ungesättigt vorliegen kann, und wobei die Substituenten Alkyl, Alkenyl, Alkoxy, Aryl, Aryloxy, Dialkylamin oder allgemein aprotische Reste sein können.
R Aryl, Heteroaryl und kondensierte Aromaten, wobei diese Gruppen auch substituiert sein können durch Alkyl, Alkenyl, Alkoxy, Aryloxy, Dialkylamino und allgemein aprotische Reste,
R1 und R2 jeweils H, Alkyl mit 1-4 C-Atomen,
R3 und R4 jeweils Alkyl mit 1-4 C-Atomen, und
R und R1 oder R und R2 zusammen auch unsubstituiertes oder substituiertes Cycloalkyl mit 5-8 C-Atomen, worin auch ein oder zwei O-, N- und/oder S-Atome enthalten sein können und welches auch teilweise oder vollständig ungesättigt vorliegen kann, und wobei die Substituenten Alkyl, Alkenyl, Alkoxy, Aryl, Aryloxy, Dialkylamin oder allgemein aprotische Reste sein können.
Falls der Rest
nicht eine vorstehend beschriebene teilweise
oder vollständig verknüpfte Struktur bedeutet, besteht die Maßgabe, dass
dann mindestens einer der Reste R, R1 und R2 ein unsubstituiertes oder
substiutiertes Cycloalkyl, Alkenyl, Heteroaryl, Heteroarylalkyl oder ein
kondensiertes System bedeutet oder R und R1 oder R und R2 zusammen
auch unsubstituiertes oder substituiertes Cycloalkyl mit 5-8 C-Atomen, wie
voranstehend beschrieben, bedeuten. Ist diese Maßgabe nicht erfüllt,
dann fallen die Substanzen unter die Formel III.
In Formel III bedeuten R', R5 und R6 jeweils vorzugsweise H, Alkyl mit 1-4
C-Atomen oder Aryl, welches durch Alkyl oder Alkoxy substituiert sein
kann, und R7 und R8 jeweils bevorzugt Alkyl mit 1-4 C-Atomen oder Aryl,
welches durch Alkyl oder Alkoxy substituiert sein kann.
Demnach bedeuten R', R5 und R6 insbesondere bevorzugt Methyl, Ethyl,
Propyl, Isopropyl oder Butyl, Phenyl, Benzyl, Tolyl oder Methoxyphenyl.
Das erfindungsgemäße Verfahren wird mit den chiralen Hilfsreagenzien
der Formel II vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel durchgeführt
bei Temperaturen zwischen 0°C und dem Siedepunkt des verwendeten
Lösungsmittels, insbesondere bevorzugt zwischen 20° und 50°C.
Als Lösungsmittel kommen dabei alle bekannten, inerten Lösungsmittel in
Frage. Vorzugsweise werden Lösungsmittel wie Benzol, Toluol, Xylol,
Ethylbenzol, Tetrahydrofuran, Dioxan oder andere Ether, Methylenchlorid,
Chloroform oder auch Essigester eingesetzt. Insbesondere bevorzugt sind
die Lösungsmittel Toluol, Benzol oder Tetrahydrofuran.
Bezüglich der Hilfsreagenzien der Formel III wurde überraschenderweise
gefunden, dass mit diesen Verbindungen eine höhere Selektivität eines
Diastereomeren erzielt werden kann, wenn hier das Verfahren in Toluol,
Benzol oder Xylol bei Temperaturen zwischen 15° und 35°C durchgeführt
wird.
Aus der japanischen Patentanmeldung JP 58055464 ist die Verwendung
der chiralen Aminoalkohole der Formel III zur Herstellung von optisch
aktiven 2-Oxoimidazolidinderivaten (durch Ringöffnung eines
Carbonsäureanhydrids) bekannt. Das in dieser Erfindung in Variante b)
beschriebene Verfahren stellt jedoch eine Auswahlerfindung im Hinblick
auf dieses Dokument dar.
Wie aus den Beispielen in der japanischen Anmeldung zu erkennen ist,
wird die Reaktion in Tetrahydrofuran durchgeführt, vorzugsweise bei
möglichst tiefen Temperaturen (um den Gefrierpunkt und darunter). Beide
Edukte werden dabei in der Apparatur vorgelegt und THF als Lösungs
mittel bei 4°C zugegeben, als chirales Hilfsreagenz wird (1R,2S)-2-
Dimethylamino-1-phenyl-propanol verwendet. Danach wird auf -4°C
abgekühlt und die Reaktion ca. 16 Stunden bei dieser Temperatur
weitergeführt. Der gewünschte Halbester wird dabei in einer optischen
Reinheit von nur 61%ee erhalten.
In der vorliegenden Erfindung wurde jedoch überraschenderweise
gefunden, dass die Durchführung der Reaktion bei erhöhten Temperaturen
und in den Lösungsmitteln Toluol, Benzol oder Xylol eine signifikant
bessere Differenzierung von beispielsweise 91 : 9 zugunsten des
gewünschten diastereomeren Produktes und respektive eine optische
Reinheit von 82%ee des synthetisierten Halbesters ergibt (vgl. dazu
Beispiel 2B).
Diese optimierte Verfahrensweise ist nicht aus der Beschreibung der
japanischen Anmeldung zu entnehmen.
Bei beiden Varianten des erfindungsgemäßen Verfahrens wird das
entsprechende Anydrid im Lösungsmittel suspendiert oder gelöst,
anschließend gibt man das chirale Hilfsreagenz, gelöst im gleichen
Lösungsmittel, langsam zu. Die Reaktionszeiten bewegen sich zwischen 2
Stunden und 3 Tagen, vorzugsweise zwischen 2 und 20 Stunden.
Geeignete Verhältnisse von chiralem Hilfsreagenz zu Edukt liegen
zwischen 0,9 und 1,5 Äquivalenten Hilfsreagenz. Bevorzugte Verhältnisse
liegen zwischen 1,0 und 1,2 Äquivalenten.
Besonders bevorzugte chirale Hilfsstoffe für das erfindungsgemäße
Verfahren sind ausgewählt aus folgenden Verbindungen:
(+)-(1S,2R)-2-Dimethylamino-1-phenyl-1-propanol oder auch (+)-N-Methyl-
ephedrin genannt, (-)-N-Methyl-ephedrin, (1R,2S)-(-)-2-(N,N-Di-n-
butyl-)amino-1-phenyl-1-propanol sowie (-)-Chinin und (-)-Cinchonidin mit
den folgenden Formeln:
Ferner geeignet sind auch (2S)-(-)-2-Hydroxymethyl-1-methyl-pyrrolidin,
(+)-Cinchonin oder 1-Hydroxy-2-pyrrolidino-cyclohexan, ferner auch
(+)-Chinidin.
Die chiralen Hilfsreagenzien der Formel II oder III lassen sich beispiels
weise auch aus natürlichen oder unnatürlichen Aminosäuren herstellen.
Im folgenden Syntheseschema 1 sind die möglichen Umsetzungen am
Beispiel von (1R)-(-)-1-Amino-1-phenylessigsäure [D-Phenylglycin]
beschrieben, ohne dass dies eine Einschränkung auf diese spezielle
Aminosäure bedeuten soll.
Die freie Aminosäure kann in einem ersten Schritt mit Formaldehyd/H2/Pt
(King, J. A.; McMillan, F. H. J. Am. Chem. Soc. 1951, 73, 4451-4453) in
die N,N-Dimethyl-Verbindung überführt und in Alkoholen unter saurer
Katalyse verestert werden (Davtyan, S. M.; Papayan, G. L.; Chachoyan, A.
M.; Samvelyan, K. G. Pharm. Chem. J. 1982, 16, 517).
Alternativ kann auch zuerst die Veresterung (Cohen, A.; Bergmann, E. D.
Tetrahedron 1966, 22, 3545-3547 und Klyne, W.; Scopes, P. M.;
Thomas, R. N.; Dahn, H. Helv. Chim. Acta 1971, 54, 2420-2430) erfolgen
und die reduktive Alkylierung mit Formaldehyd/H2/Pd (Bowman, R. E.;
Stroud, H. H. J. Chem. Soc. 1950, 1342-1345) oder höheren Alkanalen
(Bowman, R. E. J. Chem. Soc. 1950, 1346-1349) erfolgen.
Im Schema nicht aufgeführt ist die Möglichkeit, Aminosäuren mit NaBH4
(Abiko, A.; Masamune, S. Tetrahedron Lett. 1992, 33, 5517-5518) oder
LiAlH4 (Dieter, R. K.; Deo, N.; Lagu, B.; Dieter, J. W. J. Org. Chem. 1992,
57, 1663-1671) zu 2-Amino-ethanolen zu reduzieren und dann diese
Verbindungen reduktiv zu alkylieren (Dieter, R. K.; Deo, N.; Lagu, B.;
Dieter, J. W. J. Org. Chem. 1992, 57, 1663-1671).
Eine alternative Alkylierung mit ω-Halogencarbonsäurechloriden (Okawara,
T.; Matsuda, T.; Noguchi, Y.; Furukawa, M. Chem. Pharm. Bull. 1982, 30,
1574-1578) führt zu Pyrrolidinyl- bzw. Piperidinyl-aminosäuren.
Der N,N-Dialkyl-aminosäure-ester kann durch partielle Reduktion mit
DiBAlH (Dondoni, A.; Perrone, D.; Merino, P. J. Org. Chem. 1995, 60,
8074-8080) oder vollständige Reduktion mit LiAlH4 und Swern-Oxidation
(Genisson, Y.; Mehmandoust, M.; Marazano, C.; Das, B. C. Heterocycles
1994, 39, 811-818) des resultierenden Alkohols in N,N-Dialkyl-amino
aldehyde überführt werden.
Die N,N-Dialkyl-aminoaldehyde lassen sich mit Dialkylzink (Andrés, J. M.;
Barrio, R.; Martinez, M. A.; Pedrosa, R.; Perez-Encabo, A. J. Org. Chem.
1996, 61, 4210) in syn-substituierte Aminoalkohole überführen. Andere
organometallische Reagenzien liefern bevorzugt die anti-Konfiguration.
Beim erfindungsgemäßen Verfahren kann die erhaltene Mischung der
diastereomeren Halbester durch HPLC auf Selektivität geprüft werden. Die
Halbester brauchen nicht erst isoliert werden, sondern können gegebenen
falls gleich in situ durch Reduktion der Esterfunktion und Cyclisierung zum
'Lacton' weiter verarbeitet werden. Auch hier kann dann die Reinheit durch
HPLC an einer chiralen Säule nach bekannten Methoden überprüft
werden. Dadurch wird auch bewiesen, dass die chirale Information in den
Umsetzungen zum 'Lacton' wie erwartet weitergegeben wird.
Mit den erfindungsgemäßen chiralen Hilfsreagenzien können die oben
genannten Nachteile der Konkurrenzverfahren vermieden werden. Die in
den genannten Strukturen vorliegende Kombination aus vorzugsweise
einer primären oder sekundären Alkoholfunktion und einer tertiären
Aminogruppe ermöglicht bei der Reaktion mit dem 'Anhydrid' nur die
Bildung einer Esterbindung. Die Aminogruppe kann allerdings protoniert
werden, so dass davon ausgegangen werden kann, dass der Halbester als
inneres Salz vorliegt. Durch die Reduktion mit Borhydrid wird formal die
Esterbindung gespalten und das chirale Hilfsreagenz unverändert
freigesetzt. Unter den Bedingungen der sauren Cyclisierung zum 'Lacton'
wird das chirale Hilfsreagenz protoniert und bei der Aufarbeitung in die
Wasserphase überführt. Auf diese Weise ist eine einfache Abtrennung
und Wiedergewinnung der Hilfsstufe möglich.
Die für das erfindungsgemäße Verfahren geeigneten Lösungsmittel sind
abhängig vom gewählten Reagenz, wie es auch in den unterschiedlichen
Varianten a) und b) des Verfahrens beschrieben ist. Beispielsweise liefern
die (1R,2S)-N,N-Dialkyl-ephedrine in Toluol signifikant bessere Ergebnisse
als in THF. Die Umsetzungen mit (-)-Chinin verlaufen sowohl in THF als in
Toluol mit etwa vergleichbaren Ergebnissen.
Aus den Beispielen ist ersichtlich, dass die gewünschten Produkte in hoher
Selektivität zu erhalten sind. Stets erhält man ein Verhältnis der beiden
Halbester zueinander, welches höher als 70 : 30 liegt.
Mit den hier beschriebenen, erfindungsgemäßen Verfahrensvarianten
stehen nun einfach durchführbare und effektive Methoden zur selektiven
Ringöffnung von Cyclocarbonsäureanhydriden, insbesondere zur Öffnung
des (4S,5R)-1,3-Dibenzyl-1H-furo[3,4-d]imidazol-2,4,6-trions zu einem
gewünschten Halbester im Rahmen der Biotin-Synthese, zur Verfügung.
Die Verwendung des erfindungsgemäßen Verfahrens zur vorstehend
beschriebenen selektiven Spaltung des (4S,5R)-1,3-Dibenzyl-1H-furo[3,4-
d]imidazol-2,4,6-trions ist ebenfalls Gegenstand der Erfindung.
Auch ohne weitere Ausführungen wird davon ausgegangen, dass ein
Fachmann die obige Beschreibung in weitestem Umfang nutzen kann. Die
bevorzugten Ausführungsformen sind deswegen lediglich als beschreiben
de, keineswegs als in irgendeiner Weise limitierende Offenbarung
aufzufassen.
Die vollständige Offenbarung aller vor- und nachstehend aufgeführten
Anmeldungen und Veröffentlichungen sind durch Bezugnahme in diese
Anmeldung eingeführt.
Nachfolgend sind Beispiele aufgeführt, die die Erfindung erläutern sollen
ohne sie zu begrenzen.
In den folgenden Beispielen wird jeweils das Anhydrid (4S,5R)-1,3-
Dibenzyl-1H-furo[3,4-d]imidazol-2,4,6-trion eingesetzt.
Als Beispiele für die chiralen Hilfsreagenzien für das erfindungsgemäße
Verfahren wurden die folgenden Verbindungen untersucht:
5 g (14,865 mmol) Anhydrid werden in 50 g Toluol suspendiert. Innerhalb
von 35 Minuten wird eine Lösung von 3,0 g (16,4 mmol; 110 mol%) (+)-N-
Methyl-ephedrin in 19 g Toluol bei 24°-29°C zugetropft. Nach weiteren 4 h
Rühren bei RT wird die Reaktionslösung einrotiert und der Rückstand mit
Dichlormethan/Methanol 85 : 15 über 150 g Kieselgel chromatographiert.
(4S,5R)- zu (4R,5S)-Halbester = 9 : 91 (HPLC)
Ausbeute: 7,0 g (91%)
(4S,5R)- zu (4R,5S)-Halbester = 9 : 91 (HPLC)
Ausbeute: 7,0 g (91%)
Die Lösung des Produktes in 20 g THF wird zu einer Suspension von
1,52 g (38,6 mmol; 300 mol%) Natriumborhydrid in 30 g THF zugetropft,
anschließend die Reaktion in 35 Minuten auf 63°-65°C erwärmt und
180 Minuten gerührt. Dann wird der Ansatz einrotiert, der Rückstand in
80 ml Methanol aufgenommen und mit 10,7 ml 37%iger HCl versetzt. Die
Reaktion wird in 30 Minuten auf 62°-64°C erwärmt, 100 Minuten bei
dieser Temperatur und weitere 14 h unter Abkühlen auf Raumtemperatur
[RT] nachgerührt. Die Reaktionslösung wird am Rotationsverdampfer
einrotiert und der Rückstand zwischen 100 g VE-Wasser und 100 g Toluol
verteilt. Die organischen Extrakte werden einrotiert und der Rückstand mit
Toluol/Ethylacetat 7 : 3 über 350 g Kieselgel chromatographiert.
Ausbeute: 1,96 g (47%)
Drehwert [α] 20|365 = -143,5° (c = 1 in Benzol). (3aS,6aR)- zu (3aR,6aS)- Lacton = 11 : 89 (HPLC)
Ausbeute: 1,96 g (47%)
Drehwert [α] 20|365 = -143,5° (c = 1 in Benzol). (3aS,6aR)- zu (3aR,6aS)- Lacton = 11 : 89 (HPLC)
5 g (14,865 mmol) Anhydrid werden in einem vorgeheizten Vierhalskolben
in 40 g Tetrahydrofuran [THF] suspendiert und unter Rühren gelöst.
Innerhalb von 7 Minuten wird eine Lösung von 3,54 g (19,34 mmol;
130 mol%) (1S,2R)-(+)-2-Dimethylamino-1-phenyl-1-propanol [(+)-N-
Methyl-ephedrin] in 14 g THF zugetropft. Nach 20 h Rühren bei 64°C wird
eine Lösung von 1,9 g (10,4 mmol; 70 mol%) (+)-N-Methyl-ephedrin in
15 g THF zugetropft und weitere 6 h bei dieser Temperatur gerührt. Die
Reaktionslösung wird abgekühlt und am Rotationsverdampfer zum
Rückstand eingeengt. Dieser wird in Dichlormethan/Methanol 85 : 15 gelöst
und mit diesem Gemisch über 200 g Kieselgel chromatographiert. Die
produkthaltigen Fraktionen werden zum Rückstand eingeengt.
Durch HPLC (RP-18(e) 250-4, 1 ml/min Acetonitril: Wasser: NaH2PO4-
Puffer) wurde das Verhältnis von (4S,5R)- zu (4R,5S)-Halbester als 40 : 60
bestimmt.
Ausbeute: 6,7 g (87,5%)
Ausbeute: 6,7 g (87,5%)
Die Lösung des Produktes in 20 g THF wird zu einer Suspension von
1,46 g (37 mmol; 300 mol%) Natriumborhydrid in 30 g THF zugetropft,
anschließend die Reaktion in 30 Minuten auf 62°-64°C erwärmt und
90 Minuten gerührt. Dann wird der Ansatz einrotiert, der Rückstand in
80 ml Methanol aufgenommen und mit 10,2 ml 37%iger HOI versetzt. Die
Reaktion wird in 20 Minuten auf 62°-64°C erwärmt, 70 Minuten bei
dieser Temperatur und weitere 14 h unter Abkühlen auf Raumtemperatur
[RT] nachgerührt. Die Reaktionslösung wird am Rotationsverdampfer
einrotiert und der Rückstand zwischen 100 g VE-Wasser und 50 g Toluol
verteilt. Die organischen Extrakte werden einrotiert und der Rückstand mit
Toluol/Ethylacetat 7 : 3 über 150 g Kieselgel chromatographiert.
Ausbeute: 0,6 g (14%)
Drehwert [α] 20|365 = -19,2° (c = 1 in Benzol). (3aS,6aR)- zu (3aR,6aS)-Lacton = 45 : 55 (HPLC)
Ausbeute: 0,6 g (14%)
Drehwert [α] 20|365 = -19,2° (c = 1 in Benzol). (3aS,6aR)- zu (3aR,6aS)-Lacton = 45 : 55 (HPLC)
5 g (14,865 mmol) Anhydrid werden in 50 g Benzol suspendiert. Innerhalb
von 1,5 h wird eine Lösung von 2,86 g (15,6 mmol; 105 mol%) (-)-N-
Methyl-ephedrin in 16 g Benzol bei 24°-27°C zugetropft. Nach weiteren
16 h Rühren bei RT wird die Reaktionslösung einrotiert.
(4S,5R)- zu (4R,5S)-Halbester = 89 : 11 (HPLC)
(4S,5R)- zu (4R,5S)-Halbester = 89 : 11 (HPLC)
Die Lösung des Rohproduktes in 30 g THF und 2,47 g Methanol wird
innerhalb 125 Minuten bei 63°-64°C zu einer Suspension von 1,52 g
(38,6 mmol; 261 mol%) Natriumborhydrid in 20 g THF zugetropft und die
Reaktionslösung insgesamt 3 h nachgerührt. Die Reaktionslösung wird am
Rotationsverdampfer aufkonzentriert, bei ca. 57°C zu 36 g VE-Wasser
zugetropft und mit 9,54 ml 37%iger HCl versetzt. Das Zweiphasengemisch
wird 75 Minuten bei ca. 62°C und anschließend unter Abkühlen auf RT
16 h gerührt. Das restliche THF wird am Rotationsverdampfer abgezogen,
50 g Toluol zugegeben und der pH-Wert mit ca. 8 ml 32%iger NaOH auf
pH 6,5-7 eingestellt. Die Phasen werden getrennt, die wässrige Phase
mit 20 ml Toluol nachextrahiert und die organischen Extrakte einrotiert.
Der Rückstand wird mit Toluol/Ethylacetat 7 : 3 über 250 g Kieselgel
chromatographiert.
Ausbeute: 3,2 g (67,6%)
(3aS,6aR)- zu (3aR,6aS)-Lacton = 89 : 11 (HPLC)
Ausbeute: 3,2 g (67,6%)
(3aS,6aR)- zu (3aR,6aS)-Lacton = 89 : 11 (HPLC)
5 g (14,865 mmol) Anhydrid werden in 50 g Toluol suspendiert. Innerhalb
von 95 Minuten wird eine Lösung von 2,86 g (15,6 mmol; 105 mol%)
(1R,2S)-(-)-2-Dimethylamino-1-phenyl-1-propanol [(-)-N-Methyl-ephedrin]
in 19 g Toluol bei 24°-26°C zugetropft. Nach weiteren 16 h Rühren bei
RT wird die Reaktionslösung einrotiert. Die Lösung des Rohproduktes in
20 g THF wird zu einer Suspension von 1,65 g (41,9 mmol; 300 mol%)
Natriumborhydrid in 30 THF zugetropft, anschließend werden innerhalb
3 Minuten 0,91 g Methanol zugegeben, die Reaktion in 35 Minuten auf 63°
-65°C erwärmt und insgesamt 3 h nachgerührt. Dann wird der Ansatz
einrotiert, der Rückstand in 80 ml Methanol aufgenommen und mit 11,7 ml
37%iger HCl versetzt. Die Reaktion wird in 25 Minuten auf 62°-64°C
erwärmt und 40 Minuten nachgerührt. Die Reaktionslösung wird am
Rotationsverdampfer einrotiert und der Rückstand zwischen 50 g VE-
Wasser, 8 ml 32%iger NaOH-Lösung und 100 g Toluol verteilt (pH 6,5-7).
Die wässrige Phase wird mit 20 ml Toluol nachextrahiert und die
organischen Extrakte einrotiert. Der Rückstand wird mit Toluol/Ethylacetat
7 : 3 über 350 g Kieselgel chromatographiert.
Ausbeute: 2,8 g (62%)
Drehwert [α] 20|365 = +160,9° (c = 1 in Benzol). (3aS,6aR)- zu (3aR,6aS)- Lacton = 91 : 9 (HPLC)
Ausbeute: 2,8 g (62%)
Drehwert [α] 20|365 = +160,9° (c = 1 in Benzol). (3aS,6aR)- zu (3aR,6aS)- Lacton = 91 : 9 (HPLC)
80,6 g (237,84 mmol) Anhydrid werden in 172 g Toluol suspendiert.
Innerhalb von 8,5 h werden 43,5 g (237,81 mmol; 100 mol%) (1R,2S)-(-)-2-
Dimethylamino-1-phenyl-1-propanol gelöst in 300 g Toluol bei 24°C-
27°C zugegeben. Nach weiteren 10 Minuten Rühren bei RT wird eine
Probe der Reaktionslösung mittels HPLC untersucht.
Umsatz: 97,5%
(4S,5R)- zu (4R,5S)-Halbester = 89 : 11 (HPLC).
Umsatz: 97,5%
(4S,5R)- zu (4R,5S)-Halbester = 89 : 11 (HPLC).
Nach Zugabe von Impfkristallen (1 g suspendiert in 4 g Toluol) wird die
Reaktion über Nacht gerührt. Das Kristallisat wird isoliert, mit 80 g Toluol
nachgewaschen und im Vakuumtrockenschrank bei 35°C getrocknet.
Ausbeute: 102,8 g (84%)
(4S,5R)- zu (4R,5S)-Halbester = 99,3 : 0,7 (HPLC).
Ausbeute: 102,8 g (84%)
(4S,5R)- zu (4R,5S)-Halbester = 99,3 : 0,7 (HPLC).
Eine Lösung von 51 g (98,9 mmol) kristallisiertem Halbester in 16 g
Methanol und 200 g Tetrahydrofuran wird innerhalb 50 Minuten zu 6,8 g
(296,6 mmol; 300 mol%) Lithiumborhydrid in 135 g THF zugegeben. Nach
95 Minuten Reaktionszeit wird die Reaktionslösung aufkonzentriert, der
Rückstand in 240 g Wasser aufgenommen und mit 66 ml 37%iger
wässriger HCl-Lösung versetzt. Die Emulsion wird 2 Stunden bei einer
Reaktionstemperatur von 70°C gerührt. Anschliessend wird das restliche
THF abdestilliert, die Wasserphase mit 38 ml 32%iger Natronlauge auf pH
5-5,5 eingestellt und 200 g Toluol zugegeben. Nach Phasentrennung wird
die organische Fraktion zum Rückstand eingeengt. Das so erhaltene
Rohprodukt (30 g) wird aus 75 g Toluol umkristallisiert.
Ausbeute: 25,2 g (79%)
Gehalt: 99,9% (HPLC)
Ausbeute: 25,2 g (79%)
Gehalt: 99,9% (HPLC)
Eine Lösung von 51 g (98,9 mmol) kristallisiertem Halbester in 4 g
Methanol, 31 g Trimethylborat und 150 g Tetrahydrofuran wird innerhalb
95 Minuten zu 10,4 g (263,9 mmol; 267 mol%) Natriumborhydrid in 135 g
THF zugegeben. Nach 18 Stunden Reaktionszeit wird die Reaktionslösung
aufkonzentriert, der Rückstand in 240 g Wasser aufgenommen und mit
66 ml 37%iger wässriger HCl-Lösung versetzt. Die Emulsion wird 2
Stunden bei einer Reaktionstemperatur von 66°C gerührt. Anschliessend
wird das restliche THF abdestilliert, die Wasserphase mit 45 ml 32%iger
Natronlauge auf pH 6,5 eingestellt und 200 g Toluol zugegeben. Nach
Phasentrennung wird die organische Fraktion zum Rückstand eingeengt.
Das so erhaltene Rohprodukt (29 g) wird aus 52 g Toluol umkristallisiert.
Ausbeute: 22,8 g (71%)
Gehalt: 99,9% (HPLC)
Ausbeute: 22,8 g (71%)
Gehalt: 99,9% (HPLC)
5 g (14,865 mmol) Anhydrid werden in 55 g Xylol suspendiert. Innerhalb
von 110 Minuten wird eine Lösung von 2,86 g (15,6 mmol; 105 mol%) (-)-
N-Methyl-ephedrin in 24 g Xylol bei 24°-27°C zugetropft. Nach weiteren
65 h Rühren bei RT wird die Reaktionslösung einrotiert.
(4S,5R)- zu (4R,5S)-Halbester = 82 : 18 (HPLC).
(4S,5R)- zu (4R,5S)-Halbester = 82 : 18 (HPLC).
Die Lösung des Rohproduktes in 30 g THF und 0,99 g Methanol wird
innerhalb 2 h bei 63°-64°C zu einer Suspension von 1,52 g (38,6 mmol;
261 mol%) Natriumborhydrid in 20 g THF zugetropft und die
Reaktionslösung insgesamt 2 h nachgerührt. Dann wird der Ansatz
einrotiert, der Rückstand in 80 ml Methanol aufgenommen und mit 11,7 ml
37%iger HCl versetzt. Die Reaktion wird in 25 Minuten auf 62°-64°C
erwärmt und 40 Minuten nachgerührt. Die Reaktionslösung wird am
Rotationsverdampfer aufkonzentriert, bei ca. 55°C zu 36 g VE-Wasser
zugetropft und mit 9,54 ml 37%iger HCl versetzt. Das Zweiphasengemisch
wird 75 Minuten bei ca. 62°C und anschließend unter Abkühlen auf RT
16 h gerührt. Das restliche THF wird am Rotationsverdampfer abgezogen,
50 g Toluol zugegeben und der pH-Wert mit ca. 8 ml 32%iger NaOH auf
pH 6,5-7 eingestellt. Die Phasen werden getrennt, die wässrige Phase
mit 20 ml Toluol nachextrahiert und die organischen Extrakte einrotiert.
Der Rückstand wird mit Toluol/Ethylacetat 7 : 3 über 300 g Kieselgel
chromatographiert.
Ausbeute: 2,3 g (49%)
(3aS,6aR)- zu (3aR,6aS)-Lacton = 85 : 15 (HPLC)
Ausbeute: 2,3 g (49%)
(3aS,6aR)- zu (3aR,6aS)-Lacton = 85 : 15 (HPLC)
5 g (14,865 mmol) Anhydrid werden in 40 g THF suspendiert. Innerhalb
von 3 h wird eine Lösung von 5,12 g (15,6 mmol; 105 mol%) (-)-Chinin in
14 g THF bei 23°-26°C zugetropft. Nach 2 h Rühren bei RT wird die
Lösung zum Rückstand einrotiert.
(4S,5R)- zu (4R,5S)-Halbester = 73 : 27 (HPLC)
(4S,5R)- zu (4R,5S)-Halbester = 73 : 27 (HPLC)
5 g (14,865 mmol) Anhydrid werden in 50 g Toluol suspendiert. Innerhalb
von 3 h wird eine Lösung von 5,12 g (15,6 mmol; 105 mol%) (-)-Chinin in
19 g Toluol bei 23°-26°C zugetropft. Nach 2 h Rühren bei RT wird die
Lösung zum Rückstand einrotiert.
(4S,5R)- zu (4R,5S)-Halbester = 75 : 25 (HPLC)
(4S,5R)- zu (4R,5S)-Halbester = 75 : 25 (HPLC)
Die Lösung des Produktes in 20 g THF wird zu einer Suspension von
1,67 g (42,4 mmol; 300 mol%) Natriumborhydrid in 30 g THF zugetropft,
anschließend die Reaktion in 30 Minuten auf 62°-64°C erwärmt und
90 Minuten gerührt. Dann wird der Ansatz einrotiert, der Rückstand in
80 ml Methanol aufgenommen und mit 10,2 ml 37%iger HCl versetzt. Die
Reaktion wird in 20 Minuten auf 62°-64°C erwärmt, 70 Minuten bei
dieser Temperatur und weitere 14 h unter Abkühlen auf RT nachgerührt.
Die Reaktionslösung wird am Rotationsverdampfer einrotiert und der
Rückstand zwischen 100 g VE-Wasser und 50 g Toluol verteilt. Die
organischen Extrakte werden einrotiert und der Rückstand mit
Toluol/Ethylacetat 7 : 3 über 200 g Kieselgel chromatographiert.
Ausbeute: 2,2 g (48,7%)
Drehwert [α] 20|365 = +96° (c = 1 in Benzol). (3aS,6aR)- zu (3aR,6aS)-Lacton = 74 : 26 (HPLC)
Ausbeute: 2,2 g (48,7%)
Drehwert [α] 20|365 = +96° (c = 1 in Benzol). (3aS,6aR)- zu (3aR,6aS)-Lacton = 74 : 26 (HPLC)
5 g (14,865 mmol) Anhydrid werden in 50 g Toluol suspendiert. Innerhalb
von 3 h wird eine Lösung von 4,11 g (15,6 mmol; 105 mol%) (1S,2R)-(-)-2-
(Dibutylamino-)-1-phenyl-1-propanol in 19 g Toluol bei 23°-26°C zuge
tropft. Nach 2 h Rühren bei RT wird die Lösung zum Rückstand einrotiert.
(4S,5R)- zu (4R,5S)-Halbester = 27 : 73 (HPLC)
(4S,5R)- zu (4R,5S)-Halbester = 27 : 73 (HPLC)
Die Lösung des Rohproduktes in 30 g THF und 2,48 g Methanol wird
innerhalb 2 h bei 63°-64°C zu einer Suspension von 1,52 g (38,6 mmol;
261 mol%) Natriumborhydrid in 20 g THF zugetropft und die
Reaktionslösung insgesamt 3 h nachgerührt. Die Reaktionslösung wird am
Rotationsverdampfer aufkonzentriert, bei ca. 57°C zu 36 g VE-Wasser
zugetropft und mit 9,52 ml 37%iger HCl versetzt. Das Zweiphasengemisch
wird 75 Minuten bei ca. 62°C und anschließend unter Abkühlen auf RT
16 h gerührt. Das restliche THF wird am Rotationsverdampfer abgezogen,
50 g Toluol zugegeben und der pH-Wert mit ca. 8 ml 32%iger NaOH auf
pH 7,0-7,5 eingestellt. Die Phasen werden getrennt, die wässrige Phase
mit 20 ml Toluol nachextrahiert und die organischen Extrakte einrotiert.
Der Rückstand wird mit Toluol/Ethylacetat 7 : 3 über 300 g Kieselgel
chromatographiert.
Ausbeute: 1,78 g (37%)
(3aS,6aR)- zu (3aR,6aS)-Lacton = 25 : 75 (HPLC)
Ausbeute: 1,78 g (37%)
(3aS,6aR)- zu (3aR,6aS)-Lacton = 25 : 75 (HPLC)
5 g (14,865 mmol) Anhydrid werden in 50 g Toluol suspendiert. Innerhalb
von 3 h wird eine Lösung von 4,65 g (15,6 mmol; 105 mol%) (+)-Cinchonin
in 19 g Toluol bei 23°-26°C zugetropft. Nach 2 h Rühren bei RT wird die
Lösung zum Rückstand einrotiert.
(4S,5R)- zu (4R,5S)-Halbester = 14 : 86 (HPLC).
(4S,5R)- zu (4R,5S)-Halbester = 14 : 86 (HPLC).
Die Lösung des Rohproduktes in 30 g THF und 2,48 g Methanol wird
innerhalb 2 h bei 63°-64°C zu einer Suspension von 1,52 g (38,6 mmol;
261 mol%) Natriumborhydrid in 20 g THF zugetropft und die Reaktions
lösung insgesamt 3 h nachgerührt. Die Reaktionslösung wird am
Rotationsverdampfer aufkonzentriert, bei ca. 58°C zu 36 g VE-Wasser
zugetropft und mit 9,52 ml 37%iger HCl versetzt. Das Zweiphasengemisch
wird 75 Minuten bei ca. 62°C und anschließend unter Abkühlen auf RT
16 h gerührt. Das restliche THF wird am Rotationsverdampfer abgezogen,
50 g Toluol zugegeben und der pH-Wert mit ca. 8 ml 32%iger NaOH auf
pH 7,0-7,5 eingestellt. Die Phasen werden getrennt, die wässrige Phase
mit 20 ml Toluol nachextrahiert und die organischen Extrakte einrotiert.
Der Rückstand wird mit Toluol/Ethylacetat 7 : 3 über 300 g Kieselgel
chromatographiert.
Ausbeute: 2,6 g (56%)
(3aS,6aR)- zu (3aR,6aS)-Lacton = 13 : 87 (HPLC)
Ausbeute: 2,6 g (56%)
(3aS,6aR)- zu (3aR,6aS)-Lacton = 13 : 87 (HPLC)
5 g (14,865 mmol) Anhydrid werden in 69 g Toluol suspendiert. Innerhalb
von 5 h werden 4,64 g (15,6 mmol; 105 mol%) (-)-Cinchonidin bei 23°C-
26°C portionsweise zugegeben. Nach 65 h Rühren bei Raumtemperatur
[RT] wird der Niederschlag aus der Reaktionslösung isoliert.
Ausbeute: 8,1 g (85,9%)
(4S,5R)- zu (4R,5S)-Halbester = 99 : 1 (HPLC).
Ausbeute: 8,1 g (85,9%)
(4S,5R)- zu (4R,5S)-Halbester = 99 : 1 (HPLC).
Die Lösung enthält noch Reste der Edukte sowie die diastereomeren
Halbester in einem Verhältnis von 5 : 95.
5 g (14,865 mmol) Anhydrid werden in 50 g Toluol suspendiert. Innerhalb
von 1,5 h wird eine Lösung von 2,64 g (15,6 mmol; 105 mol%) trans-1-
Hydroxy-2-pyrrolidinyl-cyclohexan in 19 g Toluol bei 24°C-26°C
zugetropft. Nach 5 h Rühren bei Raumtemperatur [RT] wird der
Niederschlag aus der Reaktionslösung isoliert.
Ausbeute: 6,5 g (86,3%)
(4S,5R)- zu (4R,5S)-Halbester = 73 : 27 (HPLC).
Ausbeute: 6,5 g (86,3%)
(4S,5R)- zu (4R,5S)-Halbester = 73 : 27 (HPLC).
Die Lösung enthält noch Reste der Edukte sowie die diastereomeren
Halbester in einem Verhältnis von 1 : 1.
Claims (9)
1. Verfahren zur selektiven Spaltung von Cycloanhydriden der Formel I
worin
R Benzyl, Alkyl mit 1 bis 6 C-Atomen oder Aryl bedeutet,
zu den entsprechenden Halbestern, dadurch gekennzeichnet, dass man die Verbindung der Formel I
worin
R Benzyl, Alkyl mit 1 bis 6 C-Atomen oder Aryl bedeutet,
zu den entsprechenden Halbestern, dadurch gekennzeichnet, dass man die Verbindung der Formel I
- a) mit einem chiralen Aminoalkohol der allgemeinen Formel II
worin
X1 und X2 jeweils R oder OH bedeuten, mit der Maßgabe, dass X1 ungleich X2 ist und einer der beiden Reste OH bedeutet,
R, R1 und R2 jeweils H, Alkyl mit 1-12 C-Atomen, unsubstituiertes oder substituiertes Cycloalkyl mit 3-8 C-Atomen, Alkenyl, Aryl, Arylalkyl, Heteroaryl, Heteroarylalkyl und kondensierte Systeme, und R und R1 oder R und R2 zusammen auch unsubstituiertes oder substituiertes Cycloalkyl mit 5-8 C-Atomen, bedeuten, worin auch ein oder zwei O, N und/oder S-Atome enthalten sein können und welches auch teilweise oder vollständig ungesättigt vorliegen kann, und wobei die Substituenten Alkyl, Alkenyl, Alkoxy, Aryl, Aryloxy, Dialkylamin oder allgemein aprotische Reste sein können, mit der Maßgabe, dass mindestens einer der Reste R, R1 und R2 ein unsubstituiertes oder substituiertes Cycloalkyl, Alkenyl, Heteroaryl, Heteroarylalkyl oder ein kondensiertes System bedeutet, oder R und R1 oder R und R2 zusammen auch unsubstituiertes oder substituiertes Cycloalkyl mit 5-8 C-Atomen, wie eben beschrieben, bedeuten, falls
nicht eine nach stehend beschriebene teilweise oder vollständig verknüpfte Struktur bedeutet,
R3 und R4 jeweils Alkyl mit 1-12 C-Atomen, unsubstituiertes oder substituiertes Cycloalkyl mit 3-8 C-Atomen, Alkenyl, Aryl, Arylalkyl, Heteroaryl, Heteroarylalkyl und kondensierte Systeme, mit den bei R beschriebenen möglichen Substituenten, bedeuten, und
eine teilweise oder vollständig verknüpfte Struktur bedeuten kann, die substituiert sein kann und worin die Substituenten Alkyl, Alkoxy, Alkenyl, Aryl, Aryloxy, Dialkylamino und andere aprotische Reste sein können,
in einem inerten Lösungsmittel,
oder - b) mit einem chiralen Aminoalkohol der allgemeinen Formel III
worin
X1 und X2 jeweils R' oder OH bedeuten, mit der Maßgabe, dass X1 ungleich X2 ist und einer der beiden Reste OH bedeutet,
R', R5 und R6 jeweils H, Alkyl mit 1-12 C-Atomen oder Aryl, welches durch Alkyl oder Alkoxy substituiert sein kann, und
R7 und R8 jeweils Alkyl mit 1-12 C-Atomen oder Aryl, welches durch Alkyl oder Alkoxy substituiert sein kann,
bedeuten,
in Toluol, Benzol oder Xylol bei Temperaturen von 15° bis 35°C,
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass bei
beiden Varianten a) und b) das Anydrid in einem Lösungsmittel
vorgelegt und der entsprechende Aminoalkohol, gelöst im gleichen
Lösungsmittel, zugegeben wird.
3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass in
Variante a) die Reste R1, R2, R3 und R4 teilweise oder vollständig
verknüpfte Gruppen bedeuten, wobei der Rest
dann vorzugsweise die Gruppen
bedeutet, R1 und R2 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen und R3 vorzugsweise Alkyl oder Alkenyl bedeutet und an anderen Stellen des Ringsystems auch weitere Substituenten möglich sind, wobei die Substitutenten in den Ringsystemen Alkyl, Alkoxy, Alkenyl, Aryl, Aryloxy, Dialkylamino und andere aprotische Reste sein können.
dann vorzugsweise die Gruppen
bedeutet, R1 und R2 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen und R3 vorzugsweise Alkyl oder Alkenyl bedeutet und an anderen Stellen des Ringsystems auch weitere Substituenten möglich sind, wobei die Substitutenten in den Ringsystemen Alkyl, Alkoxy, Alkenyl, Aryl, Aryloxy, Dialkylamino und andere aprotische Reste sein können.
4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass die
anderen Reste vorzugsweise dann folgende Bedeutung haben:
R Aryl, Heteroaryl und kondensierte Aromaten, wobei diese Gruppen auch substituiert sein können durch Alkyl, Alkenyl, Alkoxy, Aryloxy, Dialkylamino und allgemein aprotische Reste,
R1 und R2 jeweils H, Alkyl mit 1-4 C-Atomen,
R3 und R4 jeweils Alkyl mit 1-4 C-Atomen, und
R und R1 oder R und R2 zusammen auch unsubstituiertes oder substituiertes Cycloalkyl mit 5-8 C-Atomen, worin auch ein oder zwei O, N und/oder S-Atome enthalten sein können und welches auch teilweise oder vollständig ungesättigt vorliegen kann, und wobei die Substituenten Alkyl, Alkenyl, Alkoxy, Aryl, Aryloxy, Dialkylamin oder allgemein aprotische Reste sein können.
R Aryl, Heteroaryl und kondensierte Aromaten, wobei diese Gruppen auch substituiert sein können durch Alkyl, Alkenyl, Alkoxy, Aryloxy, Dialkylamino und allgemein aprotische Reste,
R1 und R2 jeweils H, Alkyl mit 1-4 C-Atomen,
R3 und R4 jeweils Alkyl mit 1-4 C-Atomen, und
R und R1 oder R und R2 zusammen auch unsubstituiertes oder substituiertes Cycloalkyl mit 5-8 C-Atomen, worin auch ein oder zwei O, N und/oder S-Atome enthalten sein können und welches auch teilweise oder vollständig ungesättigt vorliegen kann, und wobei die Substituenten Alkyl, Alkenyl, Alkoxy, Aryl, Aryloxy, Dialkylamin oder allgemein aprotische Reste sein können.
5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass als
chiraler Aminoalkohol (+)-N-Methyl-ephedrin, (-)-N-Methyl-ephedrin,
(1R,2S)-(-)-2-(N,N-Di-n-butyl-)amino-1-phenyl-1-propanol, (-)-Chinin,
trans-1-Hydroxy-2-pyrrolidinyl-cyclohexan, (+)-Cinchonin oder
(-)-Cinchonidin verwendet wird.
6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass in
Variante a) bei Temperaturen zwischen 0°C und dem Siedepunkt
des eingesetzten Lösungsmittels gearbeitet wird.
7. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass in
Variante a) Tetrahydrofuran, Toluol oder Benzol als Lösungsmittel
verwendet wird.
8. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die
chiralen Aminoalkohole durch Synthese aus natürlichen und
synthetischen Aminosäuren hergestellt werden können.
9. Verwendung des Verfahrens nach Anspruch 1 zur selektiven Öffnung
des (4S,5R)-1,3-Dibenzyl-1H-furo[3,4-d]imidazol-2,4,6-trions im
Rahmen der Biotin-Synthese.
Priority Applications (6)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE19947953A DE19947953A1 (de) | 1999-10-06 | 1999-10-06 | Verfahren zur selektiven Spaltung cyclischer Carbonsäureanhydride |
AU10208/01A AU1020801A (en) | 1999-10-06 | 2000-10-02 | Method for selectively dissociating cyclic carboxylic acid anhydrides |
PCT/EP2000/009636 WO2001025215A2 (de) | 1999-10-06 | 2000-10-02 | Verfahren zur selektiven spaltung cyclischer carbonsäureanhydride |
US10/110,068 US6884893B1 (en) | 1999-10-06 | 2000-10-02 | Method for selectively dissociating cyclic carboxylic acid anhydrides |
JP2001528161A JP2003511374A (ja) | 1999-10-06 | 2000-10-02 | 環式カルボン酸無水物の選択的開裂方法 |
EP00971309A EP1218349A2 (de) | 1999-10-06 | 2000-10-02 | Verfahren zur selektiven spaltung cyclischer carbonsäureanhydride |
Applications Claiming Priority (1)
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