EP0816343A1 - Verfahren zur Herstellung chiraler, nicht racemischer (4-Aryl-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)-essigsäuren - Google Patents

Verfahren zur Herstellung chiraler, nicht racemischer (4-Aryl-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)-essigsäuren Download PDF

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EP0816343A1
EP0816343A1 EP97109739A EP97109739A EP0816343A1 EP 0816343 A1 EP0816343 A1 EP 0816343A1 EP 97109739 A EP97109739 A EP 97109739A EP 97109739 A EP97109739 A EP 97109739A EP 0816343 A1 EP0816343 A1 EP 0816343A1
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EP
European Patent Office
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general formula
racemic
compound
alkyl
methyl
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EP97109739A
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English (en)
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EP0816343B1 (de
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Wolfgang Dr. Holla
Gerhard Dr. Beck
Bernhard Dr. Kammermeier
Berndt Dl. Kulitzscher
Jürgen Michalowsky
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Sanofi Aventis Deutschland GmbH
Original Assignee
Hoechst AG
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/72—Two oxygen atoms, e.g. hydantoin
    • C07D233/76—Two oxygen atoms, e.g. hydantoin with substituted hydrocarbon radicals attached to the third ring carbon atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors

Definitions

  • the present invention relates to a process for the preparation of chiral, non-racemic compounds of the general formula I, represent the valuable intermediates for the production of active pharmaceutical ingredients, in which a salt is formed from the racemic compound of the general formula I and a chiral, non-racemic amino compound for the resolution of racemate. It further relates to compounds of general formula I and esters thereof.
  • Enantiomerically pure hydantoin acetic acids which are suitable for the Manufacture of active ingredients with a uniform configuration at C-4 des Hydantoin rings are suitable, but according to PCT application PCT / EP96 / 01572 only available using complex processes in multi-step syntheses, for example by converting a carbonyl compound into a hydantoin in a Bucherer reaction is implemented, this is hydrolyzed to the amino acid, the amino acid esterified is carried out with the amino acid ester, a racemate splitting, which enantiomerically pure compound reacted with an isocyanatoacetic acid ester is and the product obtained finally under acidic conditions Hydantoinetic acid is cyclized.
  • non-racemic Hydantoinetic acids of the general formula I in a simple manner and in high optical and chemical yields by resolution of racemates at the stage the easily accessible racemic compounds of the general formula I can be produced in the case of the racemic compound of the general formula I and a chiral, non-racemic amino compound, a salt is formed.
  • the non-racemic hydantoin acetic acids of the general available thereby Formula I in which the C configuration at C-4 is uniform or predominantly the R configuration or the S configuration exists, can then be according to the information in the PCT application PCT / EP96 / 01572 produce the desired active ingredients.
  • racemic resolution used racemic compounds of the general Formula I ie the enantiomeric mixtures
  • racemic resolution used racemic compounds of the general Formula I can be according to or analogous to known methods, e.g. also according to the information in the PCT application PCT / EP94 / 03491.
  • Alkyl radicals can be straight-chain or branched. This also applies if they are substituted. Examples of alkyl radicals are methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, n-pentyl, isopentyl, neopentyl, n-hexyl, Isohexyl, n-heptyl. Preferred alkyl radicals are methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl and tert-butyl, methyl and ethyl are particularly preferred.
  • phenyl (C 1 -C 7 ) alkyl radicals the phenyl group can be located in any position in the alkyl group.
  • phenyl (C 1 -C 7 ) alkyl radicals are benzyl, 1-phenylethyl, 2-phenylethyl, 3-phenylpropyl, 4-phenylbutyl and 6-phenylhexyl.
  • Preferred radicals are phenyl (C 1 -C 4 ) alkyl radicals, a particularly preferred radical is benzyl.
  • cycloalkyl radicals are cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, Cycloheptyl and cyclooctyl.
  • Cycloalkyl radicals can also be one or more Alkyl radicals, especially methyl radicals, may be substituted.
  • a preferred one Cycloalkyl is the cyclopropyl group.
  • R 1 preferably represents chlorine, bromine, iodine, cyan or hydroxy, particularly preferably chlorine, bromine or cyan.
  • R 2 preferably represents hydrogen, fluorine, (C 1 -C 4 ) -alkyl, in particular methyl or ethyl, phenyl- (C 1 -C 4 ) -alkyl, in particular benzyl, or (C 3 -C 7 ) -cycloalkyl, in particular cyclopropyl, particularly preferably for hydrogen, methyl or ethyl, very particularly preferably for methyl or ethyl, moreover preferably for methyl.
  • R 1 simultaneously represents chlorine, bromine or cyano and R 2 represents methyl or ethyl.
  • Preferred meanings of R 2 in the general formula II are hydrogen, (C 1 -C 4 ) -alkyl, in particular methyl and ethyl, phenyl- (C 1 -C 4 ) -alkyl, in particular benzyl, and (C 3 -C 7 ) -Cycloalkyl, especially cyclopropyl, particularly preferred meanings of R 2 in the general formula II are methyl and ethyl.
  • the compounds of general formula II can under the known conditions of the Bucherer reaction (HT Bucherer, VA Lieb, J. Prakt. Chem. 141 (1934), 5-43) by reaction with potassium cyanide and ammonium carbonate in the racemic hydantoins of the general formula III, in which R 1 and R 2 are defined as indicated for the general formula II.
  • the compounds of the general formula III can be used analogously to methods known from the literature (see, for example, Houben-Weyl, Methods of Organic Chemistry, Volume XI / 1, pp. 81ff, or M. Orena et al., J. Org. Chem.
  • haloacetic acid esters of the general formula IV in which X is chlorine, bromine or iodine, in particular chlorine or bromine, and R 3 is , for example, (C 1 -C 6 ) -alkyl, in particular methyl, ethyl or tert-butyl, or benzyl, to N-1 the esters of the general formula V are alkylated in which R 1 and R 2 are as defined for the general formula III and R 3 is as defined for the general formula IV.
  • a particularly preferred compound of the general formula IV is the chloroacetic acid methyl ester.
  • catalytically active substances for example iodides such as potassium iodide or sodium iodide when using chloro- or bromoacetic acid esters
  • iodides such as potassium iodide or sodium iodide when using chloro- or bromoacetic acid esters
  • the esters of the general formula V can then be converted into the racemic hydantoin acetic acids of the general formula I by methods familiar to the person skilled in the art, for example using aqueous mineral acids such as hydrochloric acid or aqueous alkali metal hydroxide solutions such as sodium hydroxide solution.
  • the conversion of the esters of the general formula V into the acids can be carried out directly after the alkylation without isolation of the ester, but the esters can also be isolated in between.
  • a conversion of the substituent R 1 can also be carried out in the racemic compounds of the general formula I.
  • compounds of general formula I, in which R 1 is halogen by an analog to known methods carried out halogen-cyano exchange, for example a bromo-cyano exchange, be converted into compounds of general formula I in which R 1 stands for cyan (N. Chatani and T. Hanafusa, J. Org. Chem. 51 (1986), 4714; JR Dalton and SL Regen, J. Org. Chem.
  • R 1 can be converted directly or after conversion of the hydroxy group, for example into the methylsulfonyloxy group or the trifluoromethylsulfonyloxy group, by a cyan exchange into compounds in which R 1 is cyan (MRI Chambers and DA Widdowson, J. Chem. Soc. Perkin Trans I (1989), 1365; V. Percec et al., J. Org. Chem 60 (1995), 6895; and literature cited therein), and compounds in which R 1 represents hydrogen can be converted directly into compounds in which R 1 stands for cyan (G. Lohaus, Chem. Ber. 100 (19th 67), 2719). Such conversions can also be carried out in the non-racemic compounds of the general formula I.
  • the salt formation to be carried out for the resolution of racemates from the racemic Compound of general formula I and chiral, non-racemic Amino compound is made by association according to the usual procedure of the two components in a solvent, diluent or dispersant.
  • the subsequent actual racemate resolution, i.e. the separation or Enrichment or depletion of one of the two enantiomeric forms of Compound of the general formula I is then used using the different properties that the salt from the R form of the compound of general formula I and the chiral, non-racemic amino compound on the one hand and the salt from the S form of the compound of general formula I. and the chiral, non-racemic amino compound on the other hand.
  • the two components can create the racemic compound of the general formula I are submitted and the amino compound are metered in or vice versa, and both components can be in the same time Reaction vessel are dosed.
  • Amines which have no other functional groups besides amino groups Groups in the molecule, as well as amines, contain one or more contain further functional groups, e.g. Hydroxyl groups, ether groups, Carboxylic acid groups, carboxylate groups, ester groups or amide groups.
  • the Amino compounds can be saturated or unsaturated and also aromatic Residues, especially unsubstituted or substituted phenyl, contain. she can contain primary, secondary and tertiary amino groups, and Amino groups can also be part of a ring system.
  • Amines are preferred, Amino alcohols, amino acids and amino acid derivatives, particularly preferred Amino alcohols used.
  • Suitable chiral amino compounds are (+) - phenylalanine, (-) - phenylalanine, (+) - ephedrine, (-) - ephedrine, (+) - norephedrine, (-) - norephedrine, (+) - phenylalaninol, (-) - phenylalaninol, (R) -phenylalanine methyl ester, (S) -phenylalanine methyl ester or (L) -N-methylglucosamine.
  • solvent in which the racemic Compound of general formula I and the chiral, non-racemic Amino compound to form salt depends on the individual case, ie of the respective combination of amino compound and compound of general formula I and the properties of their salts and of the for the Racemate resolution proposed procedure.
  • Suitable solvents are e.g. water and organic solvents such as alcohols e.g. Methanol, Ethanol, propanol and isopropanol, ether, e.g.
  • tert-butyl methyl ether dioxane, Tetrahydrofuran and mono- and dimethyl ether of ethylene glycol and Diethylene glycol, ketones, e.g. Acetone and butanone, esters, e.g. Ethyl acetate and tert-butyl acetate, and hydrocarbons and halogenated hydrocarbons, e.g. B. Toluene and methylene chloride.
  • Solvents are used, for example mixtures of water and Ethanol, from water and methanol, from isopropanol and tert-butyl methyl ether or from water and ethyl acetate, e.g. in the form of water saturated ethyl acetate. In many cases it is advisable to work in an aqueous organic solvent So in a mixture of water and one or more organic Solvents, or in water.
  • racemic compound of general formula I and the chiral, not Racemic amino compounds can be combined to form salt in a molar ratio of 1: 1 be, but it can also be one of the two components in the deficit or in the Excess are used.
  • 0.5 to 1 mol of amino compound are preferred to 1 mol of racemic compound of the general formula I used.
  • up to 0.5 mol of auxiliary base per 1 mol are preferred racemic compound of general formula I used.
  • Suitable as auxiliary bases e.g. Alkali hydroxides such as lithium, sodium or potassium hydroxide.
  • Salt formation is generally carried out at temperatures from -15 ° C to 100 ° C, preferably 0 ° C to 80 ° C, carried out.
  • a form for example, cannot distribute between two miscible liquid phases or an extraction.
  • a certain enantiomer of the general formula I can be of advantage be to choose the conditions so that not the desired enantiomer as Salt with the chiral amino compound fails, but the undesirable, and that desired initially remains in the mother liquor.
  • this contains Reaction mixture of salt formation, preferably 2.5 to 40 percent by weight, particularly preferably 10 to 30 percent by weight of racemic compound general formula I, based on the total weight of the reaction mixture.
  • the temperature during the crystallization process is generally -15 ° C to 100 ° C, preferably 0 ° C to 80 ° C. It can change during crystallization e.g. can crystallize at a higher temperature be initiated and then the temperature lowered. In many cases it is favorable to set a temperature of -5 ° C to 30 ° C at the end.
  • the salt or mother liquor that precipitates during the fractional crystallization contains one or the other enantiomeric form of the compound of the general Formula I often already in a high optical purity, for the synthesis of active ingredients is sufficient. If the enantiomer contained in the precipitated salt becomes higher If purity is desired, after isolating this salt e.g. by filtering or centrifuging a further enrichment e.g. by recrystallization be connected. This recrystallization, which is another fractional Crystallization represents, can be carried out one or more times until the im The desired optical purity is achieved in individual cases.
  • solvents used in the recrystallization of the salts from the compounds of general formula I and the chiral, non-racemic amino compounds can be used, the above explanations regarding the solvents in salt formation apply corresponding.
  • solvents in salt formation apply corresponding.
  • water alcohols such as Methanol, ethanol or isopropanol, or mixtures thereof, e.g. Mixtures of Water and ethanol.
  • the concentration of the salt used is preferably 2.5 to 40 percent by weight, particularly preferably 10 to 30 percent by weight, based on the total weight of the Recrystallization approach.
  • the temperature during recrystallization is generally at -15 ° C to 100 ° C, preferably at 0 ° C to 80 ° C. In many cases it is favorable, in the end before isolating the precipitated crystals e.g. by Filter or centrifuge to set a temperature from -5 ° C to 30 ° C.
  • the enantiomer which is in the form of its salt with the chiral Amino compound in the mother liquor after salt formation Crystallization is contained in a higher optical purity than that initially reached desired, e.g. some or all of the mother liquor be concentrated and the salt obtained according to the above statements be recrystallized.
  • the release of the carboxylic acids of the general formula I is preferred Water or a mixture of water and an organic solvent, e.g. in a water-ethyl acetate mixture, carried out with aqueous mineral acid a pH of about 0 to 2 and the carboxylic acid by phase separation and / or extraction, e.g. with ethyl acetate, and then concentrating the organic phases and drying of the residue isolated. Analog, e.g. by acidification and extraction, for the described release from the isolated
  • the carboxylic acids of the general formula I can also be obtained by salts, the salt formation in the mother liquor of a crystallized salt have remained. This applies to both carboxylic acids in the form of their salts with the chiral amino compounds remain in the mother liquor, as well as for salts with auxiliary bases added if necessary.
  • non-racemic amino compound can be recovered. This can be done in such a way that the acidic solution with a strong base, e.g. an alkali hydroxide such as sodium hydroxide solution or potassium hydroxide solution, to a pH value of 11 or greater is set and then in the form of the free base Amino compound is isolated, e.g. by extracting from an aqueous solution or suspension with an organic solvent such as ethyl acetate, drying and concentrating the extracts.
  • the recovered amino compound can before re-use in a racemate resolution e.g. by digesting with a solvent or by recrystallization.
  • a preferred compound which is the subject of the present invention as such is the compound of the general formula Ia, in which R 1a is bromine and R 2a is methyl, in racemic form, ie the compound of the formula Ib in racemic form, which can be used as starting material in the process according to the invention described above.
  • the products were identified by their 1 H NMR spectra and mass spectra.
  • the enantiomeric excess (ee) of an acid of the general formula I on the (R) form or the (S) form in the products obtained was determined by high pressure liquid chromatography (HPLC) (column: S, S-Whelk-01 (250 mm x 4 mm) from E. Merck, Darmstadt; detector: UV 240/254 mm; eluent: n-hexane + ethanol + glacial acetic acid (90 + 10 + 1 volume parts); flow: 1 ml / min; temperature: 40 ° C).
  • the salts obtained in the examples were examined directly by HPLC.
  • the absolute configuration of the compounds of the general formula I was determined via the independent preparation of the non-racemic compounds from the corresponding optically pure amino acids known from the literature (cf. PCT application PCT / EP96 / 01572).
  • the aqueous phase is three times extracted with 40 ml of ethyl acetate each.
  • the combined organic phases are washed three times with 25 ml of saturated sodium chloride solution.
  • the Sodium chloride solutions are discarded.
  • the organic phase is mixed with 100 ml dilute sodium hydroxide solution and the mixture over a Seitz filter layer filtered.
  • the organic phase is separated and discarded, the alkaline aqueous Phase is adjusted to a pH of 1 to 1.5 with concentrated hydrochloric acid acidified.
  • the initially oily product crystallizes after a short time.
  • the mixture is stirred at 10 ° C for 1 h, the product is filtered off, washed neutral with water and dries. Yield: 7.5 g (72%) of the racemic title compound.
  • Example 18 The product obtained according to Example 18 is made twice from boiling isopropanol recrystallized, initially slowly with stirring to 20 to 25 ° C. Allow to cool and then leave to stand at 5 ° C overnight. The unusual product is filtered off and dried. Yield: 8.4 g of the title salt with 99.5% ee (S) acid (HPLC).

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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung chiraler, nicht racemischer Verbindungen der allgemeinen Formel I, <IMAGE> in der R<1> und R<2> die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben und die wertvolle Zwischenprodukte für Herstellung von pharmazeutischen Wirkstoffen darstellen, bei dem zur Racematspaltung ein Salz aus der racemischen Verbindung der allgemeinen Formel I und einer chiralen, nicht racemischen Aminoverbindung gebildet wird. Sie betrifft weiterhin Verbindungen der allgemeinen Formel I und Ester davon.

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung chiraler, nicht racemischer Verbindungen der allgemeinen Formel I,
Figure 00010001
die wertvolle Zwischenprodukte für die Herstellung von pharmazeutischen Wirkstoffen darstellen, bei dem zur Racematspaltung ein Salz aus der racemischen Verbindung der allgemeinen Formel I und einer chiralen, nicht racemischen Aminoverbindung gebildet wird. Sie betrifft weiterhin Verbindungen der allgemeinen Formel I und Ester davon.
In der PCT-Anmeldung PCT/EP 94/03491 sind Hydantoinderivate beschrieben, die die Zell-Zell-Adhäsion, insbesondere z. B. die Thrombocytenaggregation, hemmen. Unter anderem werden darin Verbindungen offenbart, die eine (4-Aryl-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)acetyl-Einheit enthalten. Die pharmakologische Wirksamkeit dieser Substanzen hängt unter anderem von der Konfiguration an C-4 des 2,5-Dioxoimidazolidin- oder Hydantoinringes ab. Die Herstellung von Wirkstoffen mit einheitlicher Konfiguration an C-4 des Hydantoinringes erfolgt nach der PCT-Anmeldung PCT/EP94/03491 in aufwendiger Weise, indem auf der Stufe des Wirkstoffes eine chromatographische Auftrennung eines Stereoisomerengemisches durchgeführt wird, das hinsichtlich C-4 des Hydantoinringes ein Gemisch der R-Form und der S-Form ist.
In der deutschen Patentanmeldung 195 15 177 sowie der PCT-Anmeldung PCT/EP96/01572 werden Hydantoinderivate, darunter auch Hydantoinessigsäuren der allgemeinen Formel I, beschrieben die als Zwischenprodukte bei der Synthese der in der PCT-Anmeldung PCT/EP94/03491 beschriebenen Wirkstoffe eingesetzt werden können. Enantiomerenreine Hydantoinessigsäuren, die sich für die Herstellung von Wirkstoffen mit einheitlicher Konfiguration an C-4 des Hydantoinringes eignen, sind gemäß der PCT-Anmeldung PCT/EP96/01572 aber nur nach aufwendigen Verfahren in vielstufigen Synthesen erhältlich, beispielsweise indem eine Carbonylverbindung in einer Bucherer-Reaktion zu einem Hydantoin umgesetzt wird, dieses zur Aminosäure hydrolysiert wird, die Aminosäure verestert wird, mit dem Aminosäureester eine Racematabspaltung durchgeführt wird, die enantiomerenreine Verbindung mit einem Isocyanatoessigsäureester umgesetzt wird und das erhaltene Produkt abschließend unter sauren Bedingungen zur Hydantoinessigsäure cyclisiert wird.
Diese bekannten Methoden für die Herstellung der in der PCT-Anmeldung PCT/EP94/03491 beschriebenen Wirkstoffe mit einheitlicher Konfiguration an C-4 des Hydantoinringes sind wegen ihrer geringen Gesamtausbeute und der aufwendigen Verfahren für eine Wirkstoffproduktion im technischen Maßstab nicht akzeptabel. Es besteht daher Bedarf an einer einfachen synthetischen Methode für die Herstellung der gewünschten Wirkstoffe.
Überraschenderweise wurde gefunden, daß sich nicht racemische Hydantoinessigsäuren der allgemeinen Formel I in einfacher Weise und in hohen optischen und chemischen Ausbeuten durch eine Racematspaltung auf der Stufe der bequem zugänglichen racemischen Verbindungen der allgemeinen Formel I herstellen lassen, bei der aus der racemischen Verbindung der allgemeinen Formel I und einer chiralen, nicht racemischen Aminoverbindung ein Salz gebildet wird. Mit den dadurch erhältlichen nicht racemischen Hydantoinessigsäuren der allgemeinen Formel I, in denen an C-4 also einheitlich oder überwiegend die R-Konfiguration oder die S-Konfiguration vorliegt, lassen sich dann gemäß den Angaben in der PCT-Anmeldung PCT/EP96/01572 die gewünschten Wirkstoffen herstellen. Die in die Racematspaltung eingesetzten racemischen Verbindungen der allgemeinen Formel I, also die Enantiomerengemische, lassen sich nach oder analog zu bekannten Methoden, so z.B. auch gemäß den Angaben in der PCT-Anmeldung PCT/EP94/03491, herstellen.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist somit ein Verfahren zur Herstellung chiraler, nicht racemischer Verbindungen der allgemeinen Formel I,
Figure 00030001
in der
  • R1 für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Iod, Cyan, Nitro oder Hydroxy steht und
  • R2 für Wasserstoff, Fluor, (C1-C7)-Alkyl, Phenyl-(C1-C7)-alkyl oder (C3-C8)-Cycloalkyl steht,
    • dadurch gekennzeichnet, daß eine Racematspaltung mit der racemischen Verbindung der allgemeinen Formel I durchgeführt wird, bei der aus der racemischen Verbindung der allgemeinen Formel I und einer chiralen, nicht racemischen Aminoverbindung ein Salz gebildet wird.
    Alkylreste können geradkettig oder verzweigt sein. Dies gilt auch, wenn sie substituiert sind. Beispiele für Alkylreste sind Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sec-Butyl, tert.-Butyl, n-Pentyl, Isopentyl, Neopentyl, n-Hexyl, Isohexyl, n-Heptyl. Bevorzugte Alkylreste sind Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl und tert.-Butyl, besonders bevorzugt sind Methyl und Ethyl.
    In Phenyl-(C1-C7)-alkyl-Resten kann sich die Phenylgruppe in beliebiger Position in der Alkyl-Gruppe befinden. Beispiele für Phenyl-(C1-C7)-alkyl-Reste sind Benzyl, 1-Phenylethyl, 2-Phenylethyl, 3-Phenylpropyl, 4-Phenylbutyl und 6-Phenylhexyl. Bevorzugte Reste sind Phenyl-(C1-C4)-alkyl-Reste, ein besonders bevorzugter Rest ist Benzyl.
    Beispiele für Cycloalkylreste sind Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl und Cyclooctyl. Cycloalkylreste können auch durch einen oder mehrere Alkylreste, insbesondere Methylreste, substituiert sein. Ein bevorzugter Cycloalkylrest ist der Cyclopropylrest.
    R1 steht bevorzugt für Chlor, Brom, Iod, Cyan oder Hydroxy, besonders bevorzugt für Chlor, Brom oder Cyan.
    R2 steht bevorzugt für Wasserstoff, Fluor, (C1-C4)-Alkyl, insbesondere Methyl oder Ethyl, Phenyl-(C1-C4)-alkyl, insbesondere Benzyl, oder (C3-C7)-Cycloalkyl, insbesondere Cyclopropyl, besonders bevorzugt für Wasserstoff, Methyl oder Ethyl, ganz besonders bevorzugt für Methyl oder Ethyl, darüber hinaus bevorzugt für Methyl.
    Bevorzugt ist es weiterhin, wenn gleichzeitig R1 für Chlor, Brom oder Cyan steht und R2 für Methyl oder Ethyl steht.
    Die Herstellung der in die Racematspaltung eingesetzten racemischen Verbindungen der allgemeinen Formel I kann nach dem Fachmann geläufigen Methoden erfolgen. Beispielsweise kann von einer Carbonylverbindung der allgemeinen Formel II
    Figure 00040001
    ausgegangen werden, in der
  • R1 für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Iod, Cyan, Nitro oder Hydroxy steht und
  • R2 für Wasserstoff, (C1-C7)-Alkyl, Phenyl-(C1-C7)-alkyl oder (C3-C8)-Cycloalkyl steht.
    • Bevorzugt wird von Carbonylverbindungen der allgemeinen Formel II ausgegangen, in der R1 für Wasserstoff, Cyan, Brom, Chlor, Iod oder Hydroxy, besonders bevorzugt für Brom oder Hydroxy, steht. Bevorzugte Bedeutungen von R2 in der allgemeinen Formel II sind, Wasserstoff, (C1-C4)-Alkyl, insbesondere Methyl und Ethyl, Phenyl-(C1-C4)-alkyl, insbesondere Benzyl, und (C3-C7)-Cycloalkyl, insbesondere Cyclopropyl, besonders bevorzugte Bedeutungen von R2 in der allgemeinen Formel II sind Methyl und Ethyl.
    Die Verbindungen der allgemeinen Formel II können unter den bekannten Bedingungen der Bucherer-Reaktion (H.T. Bucherer, V.A. Lieb, J. Prakt. Chem. 141 (1934), 5-43) durch Umsetzung mit Kaliumcyanid und Ammoniumcarbonat in die racemischen Hydantoine der allgemeinen Formel III,
    Figure 00050001
    in der R1 und R2 wie für die allgemeine Formel II angegeben definiert sind, überführt werden. Die Verbindungen der allgemeinen Formel III können analog literaturbekannten Methoden (siehe z.B. Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Band XI/1, S. 81ff, oder M. Orena et al., J. Org. Chem. 57 (1992), 6532) in Gegenwart von Basen, beispielsweise Alkoholaten oder Alkalimetallhydroxiden oder -carbonaten wie Kaliumhydroxid oder Kaliumcarbonat, mit Halogenessigsäureestern der allgemeinen Formel IV,
    Figure 00060001
    in der X für Chlor, Brom oder Iod, insbesondere Chlor oder Brom, steht und R3 beispielsweise für (C1-C6)-Alkyl, insbesondere Methyl, Ethyl oder tert.-Butyl, oder Benzyl steht, an N-1 zu den Estern der allgemeinen Formel V
    Figure 00060002
    alkyliert werden, in der R1 und R2 wie für die allgemeine Formel III angegeben definiert sind und R3 wie für die allgemeine Formel IV angegeben definiert ist. Eine besonders bevorzugte Verbindung der allgemeinen Formel IV ist der Chloressigsäuremethylester. Bei der Alkylierung können auch katalytisch wirkende Substanzen, z.B. Iodide wie Kaliumiodid oder Natriumiodid bei der Verwendung von Chlor- oder Bromessigsäureestern, zugesetzt werden. Die Ester der allgemeinen Formel V können dann nach dem Fachmann geläufigen Methoden, z.B. mit wäßrigen Mineralsäuren wie Salzsäure oder wäßrigen Alkalihydroxidlösungen wie Natronlauge, in die racemischen Hydantoinessigsäuren der allgemeinen Formel I überführt werden. Die Überführung der Ester der allgemeinen Formel V in die Säuren kann direkt im Anschluß an die Alkylierung ohne Isolierung des Esters vorgenommen werden, die Ester können aber auch zwischendurch isoliert werden.
    Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R2 für Fluor steht, können aus Verbindungen, in denen R2 für Wasserstoff steht, nach üblichen, dem Fachmann bekannten Fluorierungsmethoden hergestellt werden (siehe z.B. Nachr. Chem. Tech. Lab. 38 (1990), 40).
    In den racemischen Verbindungen der allgemeinen Formel I kann gewünschtenfalls auch noch eine Umwandlung des Substituenten R1 durchgeführt werden. So können beispielsweise Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R1 für Halogen steht, durch einen analog bekannter Verfahren durchgeführten Halogen-Cyan-Austausch, z.B. einen Brom-Cyan-Austausch, in Verbindungen der allgemeinen Formel I überführt werden, in der R1 für Cyan steht (N. Chatani und T. Hanafusa, J. Org. Chem. 51 (1986), 4714; J.R. Dalton und S.L. Regen, J. Org. Chem. 44 (1979), 4443), und Verbindungen, in denen R1 für Hydroxy steht, können direkt oder nach Umwandlung der Hydroxygruppe z.B. in die Methylsulfonyloxygruppe oder die Trifluormethylsulfonyloxygruppe durch einen Cyanaustausch in Verbindungen überführt werden, in denen R1 für Cyan steht (M.R.I. Chambers und D.A. Widdowson, J. Chem. Soc. Perkin Trans. I (1989), 1365; V. Percec et al., J. Org. Chem 60 (1995), 6895; und darin zitierte Literatur), und Verbindungen, in denen R1 für Wasserstoff steht, können direkt in Verbindungen überführt werden, in denen R1 für Cyan steht (G. Lohaus, Chem. Ber. 100 (1967), 2719). Solche Umwandlungen können auch in den nicht racemischen Verbindungen der allgemeinen Formel I durchgeführt werden.
    Die für die Racematspaltung durchzuführende Salzbildung aus der racemischen Verbindung der allgemeinen Formel I und der chiralen, nicht racemischen Aminoverbindung erfolgt gemäß der üblichen Vorgehensweise durch Vereinigung der beiden Komponenten in einem Lösungs-, Verdünnungs- oder Dispergiermittel. Die anschließende eigentliche Racematspaltung, also die Abtrennung oder Anreicherung oder Abreicherung einer der beiden enantiomeren Formen der Verbindung der allgemeinen Formel I, erfolgt dann unter Ausnutzung der unterschiedlichen Eigenschaften, die das Salz aus der R-Form der Verbindung der allgemeinen Formel I und der chiralen, nicht racemischen Aminoverbindung einerseits und das Salz aus der S-Form der Verbindung der allgemeinen Formel I und der chiralen, nicht racemischen Aminoverbindung andererseits haben. Bei der Vereinigung der beiden Komponenten kann die racemische Verbindung der allgemeinen Formel I vorgelegt werden und die Aminoverbindung zudosiert werden oder umgekehrt, und es können auch beide Komponenten gleichzeitig in das Reaktionsgefäß dosiert werden.
    Als chirale, nicht racemische Aminoverbindungen für die Racematspaltung können Amine eingesetzt werden, die neben Aminogruppen keine weiteren funktionellen Gruppen im Molekül enthalten, ebenso wie Amine, die noch eine oder mehrere weitere funktionelle Gruppen enthalten, z.B. Hydroxygruppen, Ethergruppen, Carbonsäuregruppen, Carboxylatgruppen, Estergruppen oder Amidgruppen. Die Aminoverbindungen können gesättigt oder ungesättigt sein und auch aromatische Reste, insbesondere unsubstituierte oder substituierte Phenylreste, enthalten. Sie können primäre, sekundäre und tertiäre Aminogruppen enthalten, und Aminogruppen können auch Teil eines Ringsystems sein. Bevorzugt werden Amine, Aminoalkohole, Aminosäuren und Aminosäurederivate, besonders bevorzugt Aminoalkohole, eingesetzt. Beispiele für geeignete chirale Aminoverbindungen sind (+)-Phenylalanin, (-)-Phenylalanin, (+)-Ephedrin, (-)-Ephedrin, (+)-Norephedrin, (-)-Norephedrin, (+)-Phenylalaninol, (-)-Phenylalaninol, (R)-Phenylalaninmethylester, (S)-Phenylalaninmethylester oder (L)-N-Methylglucosamin.
    Die Wahl des Lösungs-, Verdünnungs- oder Dispergiermittels, im folgenden zusammenfassend als Lösungsmittel bezeichnet, in dem die racemische Verbindung der allgemeinen Formel I und die chirale, nicht racemische Aminoverbindung zur Salzbildung vereinigt werden, hängt vom Einzelfall ab, also von der jeweiligen Kombination aus Aminoverbindung und Verbindung der allgemeinen Formel I und den Eigenschaften ihrer Salze sowie von der für die Racematspaltung vorgesehenen Vorgehensweise. Geeignete Lösungsmittel sind beispielsweise Wasser und organische Lösungsmittel wie Alkohole, z.B. Methanol, Ethanol, Propanol und Isopropanol, Ether, z.B. tert.-Butylmethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran und Mono- und Dimethylether des Ethylenglykols und des Diethylenglykols, Ketone, z.B. Aceton und Butanon, Ester, z.B. Ethylacetat und tert.-Butylacetat, und Kohlenwasserstoffe und halogenierte Kohlenwasserstoffe, z. B. Toluol und Methylenchlorid. Es können auch Gemische aus zwei oder mehr Lösungsmittel eingesetzt werden, beispielsweise Gemische aus Wasser und Ethanol, aus Wasser und Methanol, aus Isopropanol und tert.-Butylmethylether oder aus Wasser und Ethylacetat, z.B. in Form von mit Wasser gesättigten Ethylacetat. Vielfach ist es zweckmäßig in einem wäßrig-organischen Lösungsmittel zu arbeiten, also in einem Gemisch aus Wasser und einem oder mehreren organischen Lösungsmitteln, oder in Wasser.
    Die racemische Verbindung der allgemeinen Formel I und die chirale, nicht racemische Aminoverbindung können zur Salzbildung im Molverhältnis 1:1 vereinigt werden, es kann aber auch eine der beiden Komponenten im Unterschuß oder im Überschuß eingesetzt werden. Bevorzugt werden 0.5 bis 1 Mol Aminoverbindung auf 1 Mol racemische Verbindung der allgemeinen Formel I eingesetzt. Wird die Aminoverbindung im Unterschuß eingesetzt, so kann es von Vorteil sein, eine nicht chirale Hilfsbase zuzusetzen, die den nicht durch die Aminoverbindung in das Salz überführten Teil der Verbindung der allgemeinen Formel I ganz oder teilweise neutralisiert. Bevorzugt werden in diesem Fall bis zu 0.5 Mol Hilfsbase auf 1 Mol racemische Verbindung der allgemeinen Formel I eingesetzt. Als Hilfsbasen eignen sich z.B. Alkalihydroxide wie Lithium-, Natrium- oder Kaliumhydroxid.
    Die Salzbildung wird im allgemeinen bei Temperaturen von -15°C bis 100°C, bevorzugt 0°C bis 80°C, durchgeführt.
    Bei der nach der Salzbildung zur Spaltung des Racemats durchzuführenden Abtrennung oder Anreicherung bzw. Abreicherung einer der beiden enantiomeren Formen der Verbindung der allgemeinen Formel I aus dem ursprünglichen racemischen Gemisch kann ausgenutzt werden, daß die Bildung eines der beiden diastereomeren Salze, also des Salzes aus der R-Form der Verbindung der allgemeinen Formel I und der chiralen, nicht racemischen Aminoverbindung einerseits und des Salzes aus der S-Form der Verbindung der allgemeinen Formel I und der chiralen, nicht racemischen Aminoverbindung andererseits, bevorzugt erfolgt und/oder daß Löslichkeitsunterschiede zwischen diesen beiden Salzen bestehen. Es kann beispielsweise aus dem eingesetzten Lösungsmittel nur eines der beiden Salze ausfallen oder eines der beiden Salze in stärkeren Maße ausfallen als das andere. Das ausgefallene Salz kann dann z.B. durch Filtrieren oder Zentrifugieren isoliert werden und dieses Salz und/oder die Mutterlauge weiterverarbeitet werden. Zur Abtrennung oder Anreicherung bzw. Abreicherung einer Form kann aber beispielsweise auch eine Verteilung zwischen zwei nicht mischbaren flüssigen Phasen bzw. eine Extraktion erfolgen. Vorzugsweise geht man so vor, daß bei und/oder nach der Salzbildung eine Kristallisation eines der beiden diastereomeren Salze oder eines Salzgemisches, in dem eines der beiden Salze überwiegt, stattfindet, also eine fraktionierende Kristallisation. Für die Herstellung eines bestimmten Enantiomeren der allgemeinen Formel I kann es dabei von Vorteil sein, die Bedingungen so zu wählen, daß nicht das gewünschte Enantiomere als Salz mit der chiralen Aminoverbindung ausfällt, sondern das unerwünschte, und das erwünschte zunächst in der Mutterlauge verbleibt.
    Bei der bevorzugten Vorgehensweise mit fraktionierender Kristallisation enthält das Reaktionsgemisch der Salzbildung vorzugsweise 2.5 bis 40 Gewichtsprozent, besonders bevorzugt 10 bis 30 Gewichtsprozent, an racemischer Verbindung der allgemeinen Formel I, bezogen auf das Gesamtgewicht des Reaktionsgemisches. Die Temperatur während des Kristallisationsvorgangs beträgt im allgemeinen -15°C bis 100°C, bevorzugt 0°C bis 80°C. Sie kann während der Kristallisation verändert werden, z.B. kann zunächst bei einer höheren Temperatur die Kristallisation eingeleitet werden und dann die Temperatur gesenkt werden. Vielfach ist es günstig, zum Schluß eine Temperatur von -5°C bis 30°C einzustellen.
    Das bei der fraktionierenden Kristallisation ausfallende Salz bzw. die Mutterlauge enthält die eine bzw. die andere enantiomere Form der Verbindung der allgemeinen Formel I oft bereits in einer hohen optischen Reinheit, die für die Wirkstoffsynthese ausreicht. Wird das im ausfallenden Salz enthaltene Enantiomer in einer höheren Reinheit gewünscht, so kann nach der Isolierung dieses Salzes z.B. durch Filtrieren oder Zentrifugieren eine weitere Anreicherung z.B. durch Umkristallisation angeschlossen werden. Diese Umkristallisation, die eine weitere fraktionierende Kristallisation darstellt, kann einmal oder mehrmals durchgeführt werden, bis die im Einzelfall gewünschte optische Reinheit erreicht ist. Für die Lösungsmittel, die bei der Umkristallisation der Salze aus den Verbindungen der allgemeinen Formel I und den chiralen, nicht racemischen Aminoverbindungen eingesetzt werden können, gelten die obigen Ausführungen zu den Lösungsmitteln bei der Salzbildung entsprechend. Vorzugsweise werden bei der Umkristallisation Wasser, Alkohole wie Methanol, Ethanol oder Isopropanol, oder Gemische aus diesen, z.B. Gemische aus Wasser und Ethanol, eingesetzt.
    Beim Umkristallisieren liegt die Konzentration des eingesetzten Salzes vorzugsweise bei 2.5 bis 40 Gewichtsprozent, besonders bevorzugt bei 10 bis 30 Gewichtsprozent, bezogen auf das Gesamtgewicht des Umkristallisationsansatzes. Die Temperatur beim Umkristallisieren liegt im allgemeinen bei -15°C bis 100°C, bevorzugt bei 0°C bis 80°C. Vielfach ist es günstig, zum Schluß vor der Isolierung der ausgefallenen Kristalle z.B. durch Filtrieren oder Zentrifugieren eine Temperatur von -5°C bis 30°C einzustellen.
    Wird das Enantiomere, das in Form seines Salzes mit der chiralen Aminoverbindung in der Mutterlauge der nach der Salzbildung erfolgten Kristallisation enthalten ist, in einer höheren optischen Reinheit als der zunächst erreichten gewünscht, so kann z.B. die Mutterlauge teilweise oder vollständig eingeengt werden und das erhaltene Salz gemäß den vorstehenden Ausführungen umkristallisiert werden.
    Zur Freisetzung der enantiomerenreinen Verbindungen der allgemeinen Formel I mit der gewünschten optischen Reinheit aus ihren Salzen mit den chiralen Aminoverbindungen können die direkt nach der Salzbildung oder nach Umkristallisation isolierten Salze nach der üblichen Vorgehensweise z.B. in Wasser oder in einem organischen Lösungsmittel oder in einem Gemisch aus Wasser und einem organischen Lösungsmittel gelöst oder suspendiert werden und mit einer starken Säure versetzt werden, z.B. mit einer Mineralsäure wie Salzsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure oder Schwefelsäure, insbesondere mit einer wäßrigen Mineralsäure. Die resultierenden freien Carbonsäuren der allgemeinen Formel I können dann je nach den Gegebenheiten des Einzelfalls z.B. durch Filtrieren, Zentrifugieren, Phasentrennung oder Extrahieren isoliert werden. Bevorzugt wird die Freisetzung der Carbonsäuren der allgemeinen Formel I in Wasser oder einem Gemisch aus Wasser und einem organischen Lösungsmittel, z.B. in einem Wasser-Ethylacetat-Gemisch, durchgeführt, mit wäßriger Mineralsäure ein pH von ca. 0 bis 2 eingestellt und die Carbonsäure durch Phasentrennung und/oder Extraktion, z.B. mit Ethylacetat, und anschließendes Einengen der organischen Phasen und Trocknen des Rückstandes isoliert. Analog, also z.B. durch Ansäuern und Extraktion, zur beschriebenen Freisetzung aus den isolierten Salzen können auch die Carbonsäuren der allgemeinen Formel I gewonnen werden, die bei der Salzbildung in der Mutterlauge eines auskristallisierten Salzes verblieben sind. Dies gilt sowohl für Carbonsäuren, die in Form ihrer Salze mit den chiralen Aminoverbindungen in der Mutterlauge verblieben sind, als auch für Salze mit gegebenenfalls zugesetzten Hilfsbasen.
    Aus der bei der Freisetzung der Verbindungen der allgemeinen Formel I nach deren Isolierung verbleibenden sauren Lösung kann die für die Racematspaltung verwendete chirale, nicht racemische Aminoverbindung wiedergewonnen werden. Dazu kann so vorgegangen werden, daß die saure Lösung mit einer starken Base, z.B. einem Alkalihydroxid wie Natronlauge oder Kalilauge, auf einen pH-Wert von 11 oder größer eingestellt wird und die dann in Form der freien Base vorliegende Aminoverbindung isoliert wird, z.B. durch Extrahieren aus einer wäßrigen Lösung oder Suspension mit einem organischen Lösungsmittel wie Ethylacetat, Trocknen und Einengen der Extrakte. Die wiedergewonnene Aminoverbindung kann vor der erneuten Verwendung in einer Racematspaltung noch z.B. durch Digerieren mit einem Lösungsmittel oder durch Umkristallisieren gereinigt werden.
    Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren werden auf einfache, im technischen Maßstab leicht durchführbare Weise in hohen chemischen Ausbeuten chirale, nicht racemische Verbindungen der allgemeinen Formel I erhalten, die sehr gute optische Reinheiten aufweisen und sich daher hervorragend für die Herstellung der gewünschten pharmazeutischen Wirkstoffe mit einheitlicher Konfiguration an C-4 des Hydantoinringes eignen. Die Weiterverarbeitung zu pharmazeutischen Wirkstoffen kann z.B. nach den in den PCT-Anmeldungen PCT/EP94/03491 und PCT/EP96/01572 für die racemischen und die nicht racemischen Verbindungen der allgemeinen Formel I beschriebenen Verfahren erfolgen, auf die hier Bezug genommen wird.
    Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind weiterhin Verbindungen der allgemeinen Formel I als solche, die in racemischer Form die Ausgangssubstanzen für das oben beschriebene erfindungsgemäße Verfahren sind bzw. die in nicht racemischer Form bei der Durchführung dieses Verfahrens erhalten werden, und die wertvolle Zwischenprodukte für die Herstellung von pharmazeutischen Wirkstoffen sind. Die nicht racemischen Verbindungen der allgemeinen Formel I können dabei in Form reiner Enantiomerer oder in Form von Gemischen der Enantiomeren in beliebigen Verhältnissen vorliegen (wobei bei einem Verhältnis von 1:1 die racemische Verbindung vorliegt). Insbesondere sind Gegenstand der vorliegenden Erfindung Verbindungen der allgemeinen Formel Ia,
    Figure 00130001
    in der
  • R1a für Fluor, Chlor, Brom oder Hydroxy steht und
  • R2a für (C1-C4)-Alkyl oder Benzyl steht,
    • in racemischer oder nicht racemischer Form, wobei die in Form der reinen Enantiomeren vorliegende Verbindung der allgemeinen Formel Ia ausgeschlossen ist, in der R1a für Brom und R2a für Methyl steht.
    Die obigen Erläuterungen zum erfindungsgemäßen Verfahren und zu den Verbindungen der allgemeinen Formel I gelten für die Verbindungen der allgemeinen Formel Ia entsprechend. Beispiele für die für R2a stehende (C1-C4)-Alkylgruppe in der allgemeinen Formel Ia sind Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sec-Butyl und tert.-Butyl. Bevorzugt steht R2a für Methyl oder Ethyl, besonders bevorzugt für Methyl. Verbindungen der allgemeinen Formel Ia, in der R1a für Brom steht, sind speziell in racemischer Form Gegenstand der vorliegenden Erfindung. Eine bevorzugte Verbindung, die als solche Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist, ist die Verbindung der allgemeinen Formel Ia, in der R1a für Brom und R2a für Methyl steht, in racemischer Form, d. h. also die Verbindung der Formel Ib
    Figure 00140001
    in racemischer Form, die als Ausgangsmaterial in das oben beschriebene erfindungsgemäße Verfahren eingesetzt werden kann.
    Die Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel Ia und der Verbindung der Formel Ib kann z. B. erfolgen, indem man wie oben erläutert die entsprechenden racemischen Hydantoine der allgemeinen Formel III mit Halogenessigsäureestern der allgemeinen Formel IV zu den racemischen Verbindungen der allgemeinen Formel Va
    Figure 00140002
    umsetzt, in der
  • R1a für Fluor, Chlor, Brom oder Hydroxy steht,
  • R2a für (C1-C4)-Alkyl oder Benzyl steht und
  • R3a beispielsweise für (C1-C6)-Alkyl oder Benzyl steht,
    • und diese racemischen Ester wie oben beschrieben beispielsweise mit wäßrigen Mineralsäuren oder Alkalihydroxidlösungen zu den Säuren der allgemeinen Formel Ia bzw. zur Säure der Formel Ib in der racemischen Form verseift, aus denen dann gemäß dem erfindungsgemäßen Verfahren die Säuren der allgemeinen Formel Ia bzw. die Säure der Formel Ib in der nicht racemischen Form erhältlich sind. Auch die Verbindungen der allgemeinen Formel Va in racemischer Form sind Gegenstand der vorliegenden Erfindung. Auch für diese gelten die obigen Erläuterungen entsprechend. Bevorzugt haben R1a und R2a in der allgemeinen Formel Va die für die allgemeine Formel Ia angegebenen bevorzugten Bedeutungen. R3a in der allgemeinen Formel Va steht bevorzugt für (C1-C4)-Alkyl, insbesondere Methyl, Ethyl oder tert.-Butyl, oder Benzyl. Bevorzugte Verbindungen sind diejenigen Verbinungen der allgemeinen Formel Va in racemischer Form, in der R1a für Brom, R2a für Methyl und R3a für (C1-C4)-Alkyl, insbesondere Methyl oder Ethyl, steht, d. h. also die racemischen Verbindungen der allgemeinen Formel Vb,
    Figure 00150001
    in der R3b für (C1-C4)-Alkyl, insbesondere Methyl oder Ethyl, steht. Die Verbindungen der allgemeinen Formeln Va und Vb sind ebenfalls wertvolle Zwischenprodukte für pharmazeutische Wirkstoffe. Die Verbindungen der allgemeinen Formeln Va und Vb können wie oben erläutert nach ihrer Herstellung aus den Verbindungen der allgemeinen Formeln III und IV isoliert werden, sie können aber ebenso auch ohne Isolierung direkt zu den Säuren der allgemeinen Formel Ia bzw. zur Säure der Formel Ib verseift werden. Erfolgt die Verseifung unter alkalischen Bedingungen, so entstehen zunächst Salze dieser Säuren, die natürlich ebenfalls von der vorliegenden Erfindung umfaßt werden.
    Beispiele
    Die Produkte wurden durch ihre 1H-NMR-Spektren und Massenspektren identifiziert. Der Enantiomerenüberschuß (ee) einer Säure der allgemeinen Formel I an der (R)-Form bzw. der (S)-Form in den erhaltenen Produkten wurde durch Hochdruckflüssigkeitschromatographie (HPLC) bestimmt (Säule: S,S-Whelk-01 (250 mm x 4 mm) der Fa. E. Merck, Darmstadt; Detektor: UV 240/254 mm; Elutionsmittel: n-Hexan + Ethanol + Eisessig (90+10+ 1 Volumenteile); Fluß: 1 ml/min; Temperatur: 40°C). Die in den Beispielen erhaltenen Salze wurden direkt durch HPLC untersucht. Die Bestimmung der absoluten Konfiguration der Verbindungen der allgemeinen Formel I erfolgte über die unabhängige Herstellung der nicht racemischen Verbindungen aus den entsprechenden literaturbekannten optisch reinen Aminosäuren (vgl. PCT-Anmeldung PCT/EP96/01572).
    Beispiel 1 (R,S)-4-Phenyl-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin
    21.0 g Acetophenon, 15.8 g Kaliumcyanid und 54.0 g Ammoniumcarbonat werden in 340 ml Wasser-Ethanol (1:1) im Autoklaven 8 h bei 10 bar auf 110°C erhitzt. Anschließend verdünnt man mit 500 ml Wasser und gibt unter Eiskühlung vorsichtig (starkes Schäumen, Bildung von Cyanwasserstoff) 90 ml konz. Salzsäure hierzu. Das ausgefallene Produkt wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Ausbeute: 29.1 g (87.5 %) der racemischen Titelverbindung. Schmp. 194 bis 195°C.
    Beispiel 2 (R,S)-4-(4-Bromphenyl)-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin
    Im Autoklaven werden 29.4 ml Ethanol und 29.4 ml Wasser vorgelegt und nacheinander mit 5.8 g 4-Bromacetophenon, 2.48 g Kaliumcyanid und 8.4 g Ammoniumcarbonat versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 8 h bei 8 bis 9 bar auf 110°C erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur verdünnt man mit 30 ml Wasser und stellt durch vorsichtige Zugabe von ca. 27 ml halbkonz. Salzsäure einen pH-Wert von 3 bis 4 ein. Der entstehende weiße Niederschlag wird abfiltriert, mit wenig Wasser gewaschen und im Trockenschrank bei 50°C getrocknet. Ausbeute: 7.7 g (98 %) der racemischen Titelverbindung. Schmp. 275°C.
    Beispiel 3 (R,S)-4-(4-Cyanphenyl)-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin
    65.0 g 4-Cyanacetophenon, 43.2 g Kaliumcyanid und 132.0 g Ammoniumcarbonat werden in 700 ml Wasser-Ethanol (1:1) im Autoklaven 8 h bei 10 bar (Stickstoff) auf 110°C erhitzt. Anschließend verdünnt man mit 350 ml Wasser und säuert vorsichtig mit ca. 460 ml halbkonz. Salzsäure bis zu einem pH-Wert von 3.5 an. Das ausgefallene Produkt wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Ausbeute: 58 g (61 %) der racemischen Titelverbindung. Schmp. 206°C.
    Beispiel 4 (R,S)-(4-(4-Bromphenyl)-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)essigsäure
    10.58 g (R,S)-4-(4-Bromphenyl)-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin werden bei Raumtemperatur in 25 ml N-Methylpyrrolidon vorgelegt und mit 5.87 g gemahlenem Kaliumcarbonat und 5.45 g Chloressigsäuremethylester versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 2 h auf 50°C erwärmt, dann auf 25°C abgekühlt und mit 250 ml Wasser verdünnt. Durch Zugabe von 8 bis 9 ml konz. Natronlauge wird ein pH-Wert von 11 eingestellt, dann wird 30 min bei Raumtemperatur und weitere 30 min bei 40 bis 50°C gerührt. Die erhaltene klare farblose Lösung wird auf 25°C abgekühlt, mit 13 bis 15 ml konz. Salzsäure auf einen pH-Wert von 1 bis 1.5 angesäuert und weitere 60 min bei 15 bis 20°C nachgerührt. Das ausgefallene kristalline Produkt wird abfiltriert, mit wenig Wasser neutral gewaschen und bei 60°C im Vakuum getrocknet. Ausbeute: 10.5 g (83 %) der racemischen Titelverbindung. Schmp. 240 bis 241°C.
    Beispiel 5 (R,S)-(4-(4-Bromphenyl)-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)essigsäure
    10.0 g (R,S)-4-(4-Bromphenyl)-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin werden bei Raumtemperatur in 50 ml N-Methylpyrrolidon vorgelegt und mit 4,74 g Kalium-tert.-butylat und 4.7 ml Bromessigsäureethylester versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 2.5 h auf 120°C erwärmt, dann auf 25°C abgekühlt und auf 200 ml Wasser gegeben. Nach Sättigen mit Natriumchlorid wird mit insgesamt 100 ml Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden eingeengt und der Rückstand wird mit 50 ml konz. Salzsäure 1 h auf 90 bis 100°C erhitzt. Das auskristallisierte Produkt wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet. Ausbeute: 9.5 g (79 %) der racemischen Titelverbindung. Schmp. 239 bis 241 °C.
    Beispiel 6 (R,S)-(4-(4-Cyanphenyl)-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)essigsäure
    34.4 g (R,S)-4-(4-Cyanphenyl)-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin werden bei Raumtemperatur in 80 ml N-Methylpyrrolidon vorgelegt und mit 24.32 g gemahlenem Kaliumcarbonat und 16.32 ml Chloressigsäuremethylester versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 2 h bei 50 bis 60°C gerührt, dann auf 25°C abgekühlt und mit 800 ml Wasser verdünnt. Mit konz. Natronlauge wird ein pH-Wert von 11 eingestellt, dann wird 30 min bei Raumtemperatur und weitere 30 min bei 40 bis 50°C gerührt. Nach Abkühlen auf 25°C wird mit 344 ml 2 N Salzsäure auf einen pH-Wert von 1 angesäuert und dreimal mit ca. 250 ml Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Man erhält 51.2 g eines Öls, das aus Diisopropylether kristallisiert wird. Ausbeute: 36.3 g (83 %) der racemischen Titelverbindung. Schmp. 227 bis 229°C.
    Beispiel 7 (R,S)-(4-(4-Cyanphenyl)-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)essigsäure
    12.5 g (R,S)-(4-(4-Bromphenyl)-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)essigsäure und 15.4 g Kupfer(I)cyanid werden in 65 ml Dimethylformamid 8 h auf 155°C erwärmt, dann läßt man den Ansatz unter Rühren über Nacht auf ca. 25°C abkühlen. Die aus der anfänglich weißen Suspension erhaltene grünliche Lösung wird mit 195 ml Wasser versetzt, und der pH-Wert wird mit konz. Salzsäure von 3 auf pH = 1 bis 1.5 eingestellt. Man rührt 30 min, gibt 8 g Celite®-Filterhilfsmittel und 50 g Natriumchlorid zu, rührt weitere 15 min und filtriert. Die wäßrige Phase wird dreimal mit je 40 ml Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden dreimal mit je 25 ml gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Die Natriumchloridlösungen werden verworfen. Die organische Phase wird mit 100 ml verdünnter Natronlauge versetzt und das Gemisch über eine Seitz-Filterschicht filtriert. Die organische Phase wird abgetrennt und verworfen, die alkalische wäßrige Phase wird mit konzentrierter Salzsäure auf einen pH-Wert von 1 bis 1.5 angesäuert. Das zunächst ölig ausfallende Produkt kristallisiert nach kurzer Zeit. Man rührt 1 h bei 10°C nach, filtriert das Produkt ab, wäscht mit Wasser neutral und trocknet. Ausbeute: 7.5 g (72 %) der racemischen Titelverbindung. Schmp. 224 bis 226°C.
    Beispiel 8 (S)-(4-(4-Bromphenyl)-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)essigsäure
    10.8 g (R,S)-(4-(4-Bromphenyl)-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)essigsäure und 5.0 g (R)-Phenylalaninol werden in 90 ml Isopropanol 15 min bei 80°C gerührt. Man kühlt auf 20 bis 25°C ab, filtriert das auskristallisierte Produkt ab und erhält 10.3 g des (R)-Phenylalaninol-Salzes, das aus 110 ml Ethanol umkristallisiert wird. Nach zweistündigen Rühren bei 5°C wird das auskristallisierte Produkt abfiltriert und getrocknet.
    Ausbeute: 4.4 g des (R)-Phenylalaninol-Salzes der Titelsäure.
    Zur Freisetzung der freien Säure suspendiert man das Salz in 44 ml Wasser, säuert mit verdünnter Salzsäure auf einen pH-Wert von 1 an, filtriert den resultierenden Niederschlag ab, digeriert ihn mit Wasser und trocknet. Ausbeute: 2.85 g der Titelsäure mit 66 % ee der (S)-Form (HPLC).
    [α]20 D = +18° (c = 1; 2.15 N ethanolische Chlorwasserstofflösung).
    Beispiel 9 (R)-Phenylalaninol-Salz der (S)-(4-(4-Cyanphenyl)-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)essigsäure
    30.0 g (R,S)-(4-(4-Cyanphenyl)-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)essigsäure werden bei 40°C in 600 ml Ethanol gelöst und mit 9.96 g (R)-Phenylalaninol versetzt. Man läßt den Ansatz 16 h bei 0 bis 5°C rühren und filtriert das ausgefallene Produkt ab. Ausbeute: 14.8 g des Titelsalzes mit 82 % ee der (S)-Säure (HPLC). Schmp. 185-187°C.
    Beispiel 10 (R)-Phenylalaninol-Salz der (S)-(4-(4-Cyanphenyl)-4-methyl-2,5-dioxo-imidazolidin-1-yl)essigsäure
    3.8 g des nach Beispiel 9 erhaltenen Salzes werden in 105 ml Ethanol in der Siedehitze gelöst. Man läßt abkühlen, rührt 1.5 h bei 0 bis 5°C, filtriert das ausgefallene Produkt ab und trocknet es. Ausbeute: 3.0 g des Titelsalzes mit 97.5 % ee der (S)-Säure (HPLC). Schmp. 193 bis 195°C.
    Beispiel 11 (S)-Phenylalaninol-Salz der (R)-(4-(4-Cyanphenyl)-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)essigsäure
    25 g (R,S)-(4-(4-Cyanphenyl)-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)essigsäure werden bei 20 bis 25°C in einer Mischung aus 150 ml Isopropanol und 150 ml tert.-Butylmethylether mit 13.8 g (S)-Phenylalaninol versetzt. Nach Rühren über Nacht wird das ausgefallene Produkt abfiltriert und getrocknet. Ausbeute: 9.3 g des Titelsalzes mit 71.3 % ee der (R)-Säure (HPLC). Durch zweimaliges Umkristallisieren aus Isopropanol/Aceton wird in einer Ausbeute von 3 g das Titelsalz mit 99.4 % ee der (R)-Säure erhalten.
    Beispiel 12 (R)-Phenylalaninol-Salz der (S)-(4-(4-Cyanphenyl)-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)essigsäure
    Zu 15.1 g (R)-Phenylalaninol in 150 ml Wasser werden bei 20°C 27.3 g (R,S)-(4-(4-Cyanphenyl)-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)essigsäure unter Rühren zugegeben. Das Gemisch wird 10 min bei 20°C, dann 1 h bei 60°C gerührt, wobei eine klare Lösung entsteht. Dann wird innerhalb von 3 h auf 20°C abgekühlt und 15 h bei dieser Temperatur nachgerührt. Das ausgefallene Produkt wird abgesaugt, mit 20 ml Wasser und 40 ml Aceton gewaschen und getrocknet. Ausbeute: 18.9 g des Titelsalzes mit 89.8 % ee der (S)-Säure (HPLC). Schmp. 191 bis 194°C.
    Beispiel 13 (R)-Phenylalaninol-Salz der (S)-4-(4-Cyanphenyl)-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)essigsäure
    18.9 g des nach Beispiel 12 erhaltenen Salzes werden in 65 ml Wasser 1 h bei 60°C gerührt. Die Suspension wird in 3 h auf 20°C abgekühlt und 15 h bei dieser Temperatur nachgerührt. Das ausgefallene Produkt wird abgesaugt, mit 10 ml Wasser gewaschen und im Vakuum bei 40°C getrocknet. Ausbeute: 15.7 g des Titelsalzes mit 99.4 % ee der (S)-Säure (HPLC). Schmp. 199°C.
    [α]20 D = -18° (c=1; Methanol)
    Beispiel 14 (S)-(4-(4-Cyanphenyl)-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)essigsäure
    12.9 g des gemäß Beispiel 13 erhaltenen (R)-Phenylalaninol-Salzes der (S)-(4-(4-Cyanphenyl)-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)essigsäure werden in einer Mischung von 60 ml Wasser und 50 ml Ethylacetat vorgelegt. Durch Zugabe von halbkonz. Salzsäure wird ein pH-Wert von 1 eingestellt. Die wäßrige Phase wird abgetrennt und dient der Rückgewinnung von (R)-Phenylalaninol. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird mit 10 ml Toluol versetzt und zur Trockne eingedampft. Ausbeute: 8.2 g der Titelsäure mit 99.4 % ee der (S)-Form (HPLC).
    [α]20 D = +56° (c = 1; 29.2 %ige ethanolische Chlorwasserstofflösung).
    Beispiel 15 Rückgewinnung von (R)-Phenylalaninol
    Die nach Beispiel 14 erhaltene, das (R)-Phenylalaninol enthaltende wäßrige Phase wird mit konz. Natronlauge auf einen pH-Wert von 11 eingestellt und viermal mit je 10 bis 20 ml Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird mit tert.-Butylmethylether digeriert und abgesaugt. Ausbeute: 3.8 g (R)-Phenylalaninol. Schmp. 92 bis 93°C.
    [α]20 D = +25.5° (c = 1.2; 1 N wäßrige Chlorwasserstofflösung)
    Beispiel 16 (S)-Phenylalaninol-Salz der (R)-(4-(4-Cyanphenyl)-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)-essigsäure
    19.6 g (R,S)-(4-(4-Cyanphenyl)-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)essigsäure werden in 90 ml Wasser auf 60°C erhitzt und nacheinander mit 5.44 g (S)-Phenylalaninol, 2 g Kaliumhydroxid und 20 ml Methanol versetzt. Man rührt 15 min bei 60°C, kühlt dann auf 0°C ab und rührt 15 min bei dieser Temperatur. Das ausgefallene Produkt wird abfiltriert und getrocknet. Ausbeute: 13.5 g des Titelsalzes mit 68.6 % ee der (R)-Säure (HPLC). Umkristallisation analog Beispiel 13 ergibt 12.2 g des Titelsalzes mit 100 % ee der (R)-Säure (HPLC). Schmp. 199 bis 200°C.
    Beispiel 17 (S)-Phenylalaninol-Salz der (R)-(4-(4-Cyanphenyl)-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)essigsäure
    19.6 g (R,S)-(4-(4-Cyanphenyl)-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)essigsäure werden in 90 ml Wasser auf 60°C erhitzt und nacheinander mit 5.44 g (S)-Phenylalaninol, 2 g Kaliumhydroxid und 10 ml Ethanol versetzt. Man rührt 15 min bei 60 bis 65°C, kühlt dann langsam auf 0°C ab und rührt 60 min bei dieser Temperatur. Das ausgefallene Produkt wird abfiltriert und getrocknet. Ausbeute: 13.4 g des Titelsalzes mit 72.2 % ee der (R)-Säure (HPLC). Umkristallisation analog Beispiel 13 ergibt 12.5g des Titelsalzes mit 93.95 % ee der Säure (HPLC). Schmp. 199 bis 200°C.
    Beispiel 18 (R)-Phenylalaninol-Salz der (S)-(4-(4-Cyanphenyl)-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)essigsäure
    15.0 g (R,S)-(4-(4-Cyanphenyl)-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)essigsäure in 300 ml Ethylacetat und 11 ml Wasser werden bei 40°C mit 5.0 g (R)-Phenylalaninol versetzt. Man läßt langsam abkühlen und rührt über Nacht bei 0°C. Das ausgefallene Produkt wird abfiltriert und getrocknet. Ausbeute: 10.0 g des Titelsalzes mit 88.3 % ee der (S)-Säure (HPLC).
    Beispiel 19 (R)-Phenylalaninol-Salz der (S)-(4-(4-Cyanphenyl)-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)essigsäure
    Das nach Beispiel 18 erhaltene Produkt wird zweimal aus siedendem Isopropanol umkristallisiert, wobei man zunächst langsam unter Rühren auf 20 bis 25°C abkühlen läßt und dann über Nacht bei 5°C stehen läßt. Das ausgefallene Produkt wird abfiltriert und getrocknet. Ausbeute: 8.4 g des Titelsalzes mit 99.5 % ee der (S)-Säure (HPLC).
    Beispiel 20 (S)-Phenylalaninol-Salz der (R)-(4-(4-Cyanphenyl)-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)essigsäure
    19.6 g (R,S)-(4-(4-Cyanphenyl)-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)essigsäure werden in 70 ml Wasser auf 60°C erhitzt und mit 2 g Kaliumhydroxid, 5.44 g (S)-Phenylalaninol und 30 ml Ethanol versetzt. Man rührt 15 min bei 60°C, kühlt dann langsam auf 20 bis 25°C ab, rührt 16 h bei dieser Temperatur und kühlt dann auf 0°C. Das ausgefallene Produkt wird abfiltriert und im Vakuum bei 50°C getrocknet. Ausbeute: 12.4 g des Titelsalzes mit 86.7 % ee der (R)-Säure (HPLC). Schmp. 196 bis 197°C.
    Durch 45 minütiges Rühren des so erhaltenen Salzes in 26 ml Wasser bei 60 bis 65°C, Abkühlen auf ca. 22°C, Rühren über Nacht, Abfiltrieren des ausgefallenen Produkts und Trocknen werden 11.4 g des Titelsalzes mit 98.5 % ee der (R)-Säure (HPLC) erhalten. Schmp. 199 bis 200°C.
    Beispiel 21 (S)-Phenylalaninol-Salz der (R)-(4-(4-Cyanphenyl)-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)essigsäure
    19.6 g (R,S)-(4-(4-Cyanphenyl)-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)essigsäure, 5.44 g (S)-Phenylalaninol und 2 g Kaliumhydroxid werden in 105 ml Wasser auf 60°C erhitzt, dann langsam auf 20 bis 25°C abgekühlt und 1 h bei dieser Temperatur gerührt. Das ausgefallene Produkt wird abfiltriert und getrocknet.
    Ausbeute: 10.8g des Titelsalzes mit 94.4% ee der (R)-Säure (HPLC). Schmp. 199 bis 201 °C.
    Beispiel 22 (+)-(1S,2R)-Ephedrin-Salz der (S)-(4-(4-Cyanphenyl)-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl-essigsäure
    7.1 g (R,S)-(4-(4-Cyanphenyl)-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)essigsäure werden in 40 ml Aceton auf ca. 45°C erhitzt und mit 2.13 g (+)-(1S,2R)-Ephedrin versetzt. Dann wird langsam auf 20 bis 25°C abgekühlt. Das ausgefallene Produkt wird abfiltriert und getrocknet. Ausbeute: 5.4 g des Titelsalzes mit 35 % ee der (S)-Säure (HPLC).
    Beispiel 23 (+)-(1S,2R)-Ephedrin-Salz der (S)-(4-(4-Cyanphenyl)-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)essigsäure
    Das nach Beispiel 22 erhaltene Produkt wird in 40 ml Ethanol unter Erhitzen gelöst und dann auf 20 bis 25°C abgekühlt. Das ausgefallene Produkt wird abfiltriert und getrocknet. Ausbeute: 2.7 g des Titelsalzes mit 98.1 % ee der (S)-Säure (HPLC).
    Beispiel 24 (+)-(1S,2R)-Ephedrin-Salz der (R,S)-(4-(4-Cyanphenyl)-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)essigsäure
    7.1 g (R,S)-(4-(4-Cyanphenyl)-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)essigsäure werden in 200 ml Methylenchlorid mit 2.13 g (+)-(1S,2R)-Ephedrin versetzt und 4 h bei 20 bis 25°C gerührt. Das ausgefallene Produkt wird abfiltriert und getrocknet.
    Ausbeute: 8.8 g des Titelsalzes mit ≤ 1 % ee der Säure (HPLC).
    Beispiel 25 (+)-(1S,2R)-Ephedrin-Salz der (S)-(4-(4-Cyanphenyl)-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)essigsäure
    Das nach Beispiel 24 erhaltene Produkt wird in 40 ml Ethanol unter Erhitzen gelöst und dann auf 20 bis 25°C abgekühlt. Das ausgefallene Produkt wird abfiltriert und getrocknet. Ausbeute: 3.6 g des Titelsalzes mit 94.8 % ee der (S)-Säure (HPLC).
    Beispiel 26 (S)-(4-(4-Cyanphenyl)-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)essigsäure
    3 g des gemäß Beispiel 23 erhaltenen (+)-(1S,2R)-Ephedrin-Salzes der (S)-(4-(4-Cyanphenyl)-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)essigsäure werden in einer Mischung aus 15 ml Wasser und 15 ml Ethylacetat vorgelegt. Durch Zugabe von halbkonz. Salzsäure wird ein pH-Wert von 1 eingestellt. Die wäßrige Phase wird abgetrennt und kann zur Rückgewinnung des (+)-(1S,2R)-Ephedrins analog Beispiel 15 verwendet werden. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird zweimal mit Toluol versetzt und zur Trockne eingedampft. Ausbeute: 1.82 g der Titelsäure mit 98 % ee der (S)-Form (HPLC).
    Beispiel 27 (+)-(1S,2R)-Ephedrin-Salz der (S)-(4-(4-Bromphenyl)-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)essigsäure
    6.5 g (R,S)-(4-(4-Bromphenyl)-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)essigsäure und 1.98 g (+)-(1S,2R)-Ephedrin werden in 240 ml Ethanol zum Rückfluß erhitzt. Man läßt langsam zunächst auf 20 bis 25°C abkühlen und rührt dann weitere 2 h bei 0 bis 4°C. Das ausgefallene Produkt wird abfiltriert und getrocknet. Ausbeute: 2.3 g des Titelsalzes mit 70 % ee der (S)-Säure (HPLC).

    Claims (14)

    1. Verfahren zur Herstellung chiraler, nicht racemischer Verbindungen der allgemeinen Formel I,
      Figure 00270001
      in der
      R1 für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Iod, Cyan, Nitro oder Hydroxy steht und
      R2 für Wasserstoff, Fluor, (C1-C7)-Alkyl, Phenyl-(C1-C7)-alkyl oder (C3-C8)-Cycloalkyl steht, dadurch gekennzeichnet, daß eine Racematspaltung mit der racemischen Verbindung der allgemeinen Formel I durchgeführt wird, bei der aus der racemischen Verbindung der allgemeinen Formel I und einer chiralen, nicht racemischen Aminoverbindung ein Salz gebildet wird.
    2. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R1 für Chlor, Brom, Iod, Cyan oder Hydroxy steht.
    3. Verfahren gemäß Anspruch 1 und/oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß R2 für Wasserstoff, Fluor, (C1-C4)-Alkyl, Benzyl oder (C3-C7)-Cycloalkyl, bevorzugt für Wasserstoff, Methyl oder Ethyl, steht.
    4. Verfahren gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß zur Herstellung der in die Racematspaltung eingesetzten racemischen Verbindungen der allgemeinen Formel I eine Carbonylverbindung der allgemeinen Formel II,
      Figure 00280001
      in der
      R1 für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Iod, Cyan, Nitro oder Hydroxy steht und
      R2 für Wasserstoff, (C1-C7)-Alkyl, Phenyl-(C1-C7)-alkyl oder (C3-C8)-Cycloalkyl steht,
      unter den Bedingungen der Bucherer-Reaktion in ein Hydantoin der allgemeinen Formel III,
      Figure 00280002
      in der R1 und R2 wie für die allgemeine Formel II angegeben definiert sind, überführt wird, dieses mit einem Halogenessigsäureester der allgemeinen Formel IV,
      Figure 00280003
      in der X für Chlor, Brom oder Iod steht und R3 für (C1-C6)-Alkyl oder Benzyl steht, zu einer Verbindung der allgemeinen Formel V,
      Figure 00290001
      in der R1 und R2 wie für die allgemeine Formel II angegeben definiert sind und R3 für (C1-C6)-Alkyl oder Benzyl steht, alkyliert wird, der Ester der allgemeinen Formel V in die Säure der allgemeinen Formel I überführt wird und gewünschtenfalls eine Umwandlung des Substituenten R1 durchgeführt wird.
    5. Verfahren gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß als chirale, nicht racemische Aminoverbindungen Amine, Aminoalkohole, Aminosäuren oder Aminosäurederivate, bevorzugt Aminoalkohole, eingesetzt werden.
    6. Verfahren gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß bei der Salzbildung eine nicht chirale Hilfsbase zugesetzt wird.
    7. Verfahren gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß die Bildung des Salzes aus der Verbindung der allgemeinen Formel I und der chiralen, nicht racemischen Aminoverbindung in Wasser, wäßrig-organischen Lösungsmitteln oder Alkoholen durchgeführt wird, wobei als Alkohole Methanol, Ethanol und Isopropanol bevorzugt sind.
    8. Verfahren gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß ein aus der Verbindung der allgemeinen Formel I und der chiralen, nicht racemischen Aminoverbindung gebildetes Salz fraktionierend kristallisiert wird und nach Isolierung gewünschtenfalls anschließend umkristallisiert wird.
    9. Verfahren gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß aus einem Salz aus der Verbindung der allgemeinen Formel I und der chiralen, nicht racemischen Aminoverbindung durch Behandlung mit einer Mineralsäure die freie Carbonsäure der allgemeinen Formel I freigesetzt wird.
    10. Verfahren gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß (S)-(4-(4-Cyanphenyl)-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)essigsäure hergestellt wird.
    11. Verbindungen der allgemeinen Formel Ia,
      Figure 00300001
      in der
      R1a für Fluor, Chlor, Brom oder Hydroxy steht und
      R2a für (C1-C4)-Alkyl oder Benzyl steht,
      in racemischer oder nicht racemischer Form, wobei die in Form der reinen Enantiomeren vorliegende Verbindung der allgemeinen Formel Ia ausgeschlossen ist, in der R1a für Brom und R2a für Methyl steht.
    12. Verbindung der allgemeinen Formel Ia gemäß Anspruch 11, in der R1a für Brom und R2a für Methyl steht, in racemischer Form.
    13. Verbindungen der allgemeinen Formel Va,
      Figure 00310001
      in der
      R1a für Fluor, Chlor, Brom oder Hydroxy steht,
      R2a für (C1-C4)-Alkyl oder Benzyl steht und
      R3a für (C1-C6)-Alkyl oder Benzyl steht,
      in racemischer Form.
    14. Verbindungen der allgemeinen Formel Va gemäß Anspruch 13, in der R1a für Brom, R2a für Methyl und R3a für (C1-C4)-Alkyl steht, in racemischer Form.
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