DE3342524C2

DE3342524C2 -

Info

Publication number: DE3342524C2
Application number: DE3342524A
Authority: DE
Inventors: Elemer Dipl.-Chem. Dr. Fogassy; Laszlo Dipl.-Chem. Dr. Toke; Ferenc Dipl.-Chem. Faigl; Rudolf Dipl.-Chem. Dr. Soos; Jozsef Dipl.-Chem. Dr. Bozzay; Rezso Dipl.-Chem. Dr. Kolta; Jozsef Dipl.-Chem. Nemes; Peter Budapest Hu Bencsik
Original assignee: CHINOIN GYOGYSZER ES VEGYESZETI TERMEKEK GYARA RT BUDAPEST HU
Current assignee: CHINOIN GYOGYSZER ES VEGYESZETI TERMEKEK GYARA RT BUDAPEST HU
Priority date: 1982-11-25
Filing date: 1983-11-24
Publication date: 1987-10-15
Also published as: GB8331435D0; JPS59134747A; JPH0419215B2; FR2536745A1; GB2131022A; GB2131022B; DE3342524A1; US4508919A; FR2536745B1; HU188335B

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Gewinnung der Enantiomeren von trans-Vinylcyclopropancarbonsäuren der allgemeinen Formel

worin die Substituenten R zugleich oder unabhängig Methyl oder Chlor bedeuten, durch Zerlegen des Racemats der trans-Verbindung oder racemischer cis,trans-Gemische in die optischen Antipoden durch Herstellung diastereomerer Salze mit einem optisch aktiven Salzbildungsagens und Gewinnung der Enantiomeren daraus.

Die Enantiomerentrennung ist erforderlich, um die in ihren biologischen Eigenschaften voneinander abweichenden Derivate der Enantiomeren der Säuren der oben angegebenen allgemeinen Formel herstellen zu können. Die Derivate werden unter Verwendung der bei der Trennung der verschiedenen 1,3-cis- und -trans-Isomeren in ihre optischen Antipoden gleichzeitig entstehenden Enantiomeren hergestellt. Bei den verschiedenen Synthesen entstehen Gemische der cis- und trans-Isomeren der racemischen Carbonsäuren. In den Gemischen der cis- und trans-Isomeren überwiegt im allgemeinen das trans-Isomer. Zur Gewinnung der Enantiomeren gibt es Verfahren, die von den racemischen trans-Carbonsäuren ausgehen. In diesem Fall müssen jedoch vorher die racemischen cis- und trans-Carbonsäuren voneinander getrennt werden.

Gemäß der GB-PS 12 20 160 wird zur optischen Auftrennung von (±)-2,2-Dimethyl-3-isobutenyl-1,3-trans-cyclopropan-1- carbonsäure D-(-)-threo-1-p-Nitrophenyl-2-dimethylaminopropan- 1,3-diol in methanolischem Medium verwendet. Das erhaltene kristalline diastereomere Salz, das die (+)- Carbonsäure enthält, wird in Isopropylether suspendiert, getrocknet und dann aus einem Gemisch von Isopropylether und Petrolether umkristallisiert. Gemäß der GB-PS 13 00 840 erfolgt die Auftrennung der Carbonsäure in ihre optischen Antipoden ebenfalls in Methanol, aber mit L-Lysin; auch auf diese Weise kristallisiert das die (+)-Carbonsäure enthaltende diastereomere Salz aus dem Reaktionsgemisch aus. Nach der US-PS 38 42 125 wird die Trennung der racemischen trans-Carbonsäure in ethanolischer Lösung mit (-)-α-(1-Naphthyl)-ethylamin vorgenommen, wobei das die (+)-Carbonsäure enthaltende diastereomere Salz aus Ethanol umkristallisiert wird. Ein aus der GB-PS 11 78 423 bekanntes Verfahren geht von der racemischen trans-Carbonsäure aus; als Salzbildungsagens wird Chinin in ethanolischer Lösung verwendet. Das auskristallisierende diastereomere Salz enthält die (-)-Carbonsäure und wird aus Ethanol umkristallisiert; die (+)-Carbonsäure wird aus der Mutterlauge gewonnen. Nach der GB-PS 13 69 730 kann ferner auch vom racemischen Gemisch der cis- und trans-Carbonsäuren ausgegangen werden. Als Salzbildungsagens dient (+)-α-Phenyl-β-p-tolylethylamin in 85-%igem wäßrigem Methanol, wobei das kristallin ausfallende Salz das Gemisch der (+)-cis- und (+)-trans- Carbonsäuren enthält.

Mit den bekannten Verfahren können demnach im allgemeinen reine Enantiomere nur dann hergestellt werden, wenn die cis- und trans-Isomeren vorher voneinander getrennt wurden. Optisch reine Enantiomere werden entweder erst nach dem Umkristallisieren oder überhaupt nicht erhalten. Die Ausbeuten an Enantiomeren liegen lediglich bei 50 bis 70%; die als Salzbildungsagens verwendeten Verbindungen sind teuer und lassen sich nicht regenerieren. Die Kosten der herkömmlichen Verfahren werden ferner durch die Lösungsmittel noch erhöht. Nachteilig ist auch, daß immer nur einer der beiden Antipoden gewonnen wird; über die Verwendung des anderen Antipoden sind in der Literatur keine Angaben zu finden.

Aus der US-PS 36 46 118 ist ein Verfahren zur Gewinnung von (+)-trans-Chrysanthemumsäure aus racemischen cis,trans-Chrysanthemumsäure-Gemischen bekannt, bei dem als optisch aktives Salzbildungsagens D(-)-threo-1-p- Nitrophenyl-2-dimethylaminopropan-1,3-diol eingesetzt wird, das ein schwierig herzustellendes, teures Spaltungsreagens darstellt. Die Enantiomerentrennung wird ferner in organischen Lösungsmitteln, wie Ethern, aromatischen Kohlenwasserstoffen, aliphatischen Alkoholen oder aliphatischen Estern, und bevorzugt in Isopropylether- Methanol-Gemischen, also unter sicherheitstechnisch kritischen Bedingungen durchgeführt.

Der DE-OS 28 26 952 ist ein Verfahren zur Enantiomerentrennung von chiralen Carbonsäuren, wie etwa Vinylcyclopropancarbonsäuren, durch Herstellung diastereomerer Salze mit einem optisch aktiven Salzbildungsagens und Gewinnung der Enantiomeren daraus zu entnehmen. Als Salzbildungsagentien sind optisch aktive primäre, sekundäre und tertiäre Aminsalze und insbesondere (-)-Phenylglycinethylesterhydrochlorid angegeben.

Die Erfindung beruht auf der überraschenden Feststellung, daß, wenn von in 3-Stellung eine disubstituierte Vinylgruppe enthaltenden racemischen trans-Dimethylcyclopropancarbonsäuren oder racemischen Gemischen von cis- und trans-Isomeren dieser Carbonsäuren ausgegangen wird, das (+)- oder das (-)-N-(1-Formamido-2,2,2-trichlorethyl)- piperazin als Salzbildungsagens zur Herstellung der entsprechenden (+)- oder -(-)-Carbonsäuren geeignet ist.

Das erfindungsgemäße Verfahren zur Gewinnung der Enantiomeren von trans-Vinylcyclopropancarbonsäuren der Formel

worin die Substituenten R Methyl oder Chlor bedeuten, beruht auf der Trennung des Racemats der trans-Verbindung oder racemischer cis,trans-Gemische in die optischen Antipoden durch Herstellung diastereomerer Salze mit einem optisch aktiven Salzbildungsagens und der Gewinnung der Enantiomeren daraus und ist dadurch gekennzeichnet, daß man

- als Salzbildungsagens (+)- oder (-)-N-(1-Formamido- 2,2,2-trichlorethyl)-piperazin in einer dem entsprechenden trans-Enantiomer äquivalenten Menge oder einer demgegenüber geringeren Menge in einem wäßrigen Medium als Lösungsmittel bei einem pH-Wert von 7 bis 8,5 oder in Aceton oder Methylethylketon als Lösungsmittel einsetzt,
- das erhaltene auskristallisierte diastereomere (+)- trans-Carbonsäure-(-)-N-(1-Formamido-2,2,2-trichlorethyl)- piperazin-Salz bzw. das (-)-trans-Carbonsäure- (+)-N-(1-Formamido-2,2,2-trichlorethyl)-piperazin-Salz von der Mutterlauge abtrennt,
- gegebenenfalls die optisch nicht genügend reinen diastereomeren Salze durch Umkristallisieren aus Lösungsmitteln oder durch fraktionierte Freisetzung und Extraktion reinigt,
- die trans-Enantiomeren durch Ansäuern der wäßrigen Mutterlauge bzw. des kristallin abgetrennten Salzes oder durch Eindampfen der erhaltenen ketonischen Mutterlauge und Versetzen des Rückstands mit Wasser, Extrahieren mit einem Lösungsmittel und anschließendes Eindampfen gewinnt und
- gegebenenfalls die erhaltenen Enantiomeren durch Wiederholung des Trennverfahrens, wobei man die (+)- und (-)- Enantiomeren des Salzbildungsagens abwechselnd verwenden kann, und
- gegebenenfalls durch Kristallisation aus der Schmelze reinigt, wobei die sich kristallin abscheidende racemische cis- bzw. racemische trans-Carbonsäure durch Filtration von der Schmelze des (+)- bzw. (-)-trans-Enantiomers abgetrennt wird, und
- gegebenenfalls das Salzbildungsagens zur erneuten Verwendung regeneriert, indem man die das Salzbildungsagens enthaltende wäßrige Mutterlauge erneut als Salzbildungsagens und Lösungsmittel in einem verwendet oder das Salzbildungsagens mit Lauge aus der wäßrigen Mutterlauge oder mit einer Säure als schwerlösliches Salz ausfällt.

Das erfindungsgemäß verwendete Salzbildungsagens kann zum Beispiel nach der DE-OS 23 51 707 hergestellt werden, in der (+)- und (-)-N-(1-Formamido-2,2,2-trichlorethyl)- piperazin ((+)- bzw. (-)-′MONO-Triforine′) als Zwischenprodukte bei der Herstellung des fungiziden Wirkstoffs (-),(-)-N,N′-Bis(1-formamido-2,2,2-trichlorethyl)-piperazin sowie die Herstellung der Mono-Triforine durch Enantiomerentrennung mit optisch aktiven Säuren beschrieben sind.

(+)- und (-)-N-(1-Formamido-2,2,2-trichlorethyl)-piperazin sind bisher noch nicht zur Trennung von Racematen in die optisch aktiven Verbindungen verwendet worden. Mit diesen Salzbildungsagentien gelingt die Trennung der racemischen Cyclopropancarbonsäuren in die optisch aktiven Verbindungen in verschiedenen Lösungsmitteln; vorzugsweise wird als Lösungsmittel Wasser verwendet.

Bei der erfindungsgemäßen Antipodentrennung fällt mit dem (+)-Salzbildungsagens immer das Salz der (-)-1S,3S-Carbonsäure und mit dem (-)-Salzbildungsagens immer das Salz der (+)-1R,3R-Carbonsäure aus, d. h. das (+)-Salzbildungsagens bildet mit der (-)-trans-Carbonsäure, das (-)-Salzbildungsagens hingegen mit der (+)-trans-Carbonsäure ein im Lösungsmittel schlecht lösliches, gut kristallisierendes diastereomeres Salz.

Das Salzbildungsagens braucht nicht in dem Racemat äquivalenter Menge eingesetzt zu werden. Es wird nur in einer dem im Gemisch vorliegenden trans-Enantiomer äquvalenten Menge oder in einer noch geringeren Menge verwendet. In diesem Fall werden, wenn man nicht in wäßrigem Medium arbeitet, nur das Racement und das Salzbildungsagens umgesetzt.

Im wäßrigen Medium wird die optische Trennung im alkalischen pH-Bereich bei einem pH-Wert von 7 bis 8,5 und vorzugsweise bei pH 8 bis 8,5 durchgeführt. Hierbei kann man die wäßrige Lösung des Racemats mit einer Base und die wäßrige Lösung des Salzbildungsagens mit einer Säure bereiten und dann diese beiden Lösungen miteinander vermischen. Erforderlichenfalls wird der pH-Wert mit einer Base, vorzugsweise mit Ammoniak, eingestellt.

Das aus dem Reaktionsgemisch kristallisierende diastereomere Salz kann durch Filtrieren abgetrennt werden. Aus dem erhaltenen Salz wird die optisch aktive Säure in wäßriger Lösung oder Suspension mit einer Mineralsäure freigesetzt und mit einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel extrahiert. Der Extrakt wird entwässert und dann eingedampft, wobei das jeweilige Enantiomer erhalten wird.

Die nach dem Abfiltrieren des diastereomeren Salzes verbleibende organische Mutterlauge wird eingedampft und der Rückstand mit Wasser versetzt, während wäßrige Mutterlaugen unmittelbar mit einer Mineralsäure behandelt und zur Abtrennung ihres Gehaltes an Enantiomer auf die beschriebene Weise extrahiert werden.

Zwecks weiterer Reinigung können die erhaltenen Enantiomeren erneut mit dem entsprechenden Salzbildungsagens umgesetzt und auf die beschriebene Weise aufgearbeitet werden.

Günstiger ist es jedoch, nicht genügend reine Enantiomere als solche, eventuell durch Kühlung aus der Schmelze, zu kristallisieren. Dabei kristallisieren die die Verunreinigung bildenden racemischen cis- bzw. racemischen trans-Carbonsäuren aus und können durch Filtrieren abgetrennt werden. Als Mutterlauge bleibt eine Schmelze des wesentlich reineren (+)- oder (-)-trans-Enantiomers zurück. Man kann die Enantiomeren auch reinigen, indem man die erhaltenen diastereomeren Salze aus einem Lösungsmittel umkristallisiert oder aus einer wäßrigen Lösung oder ggfs. Suspension der Salze durch Zugabe der berechneten Menge Säure oder Lauge selektiv freisetzt. In diesem Falle wird das nicht in Lösung gegangene diastereomere Salz abfiltriert und aus ihm auf die beschriebene Weise das Enantiomer gewonnen.

Aus den bei den beschriebenen Reinigungsprozessen anfallenden, annähernd racemische trans-Carbonsäure enthaltenden Fraktionen kann durch wiederholte Vornahme des beschriebenen Trennungsganges weiteres (+)- oder (-)-Enantiomer gewonnen werden. Unter Berücksichtigung auch dieser Schritte beträgt die Ausbeute an (+)- oder (-)-trans-Enantiomer, bezogen auf die im Ausgangsstoff enthaltene Menge, etwa 90%, wobei die optische Reinheit des Produkts größer als 90% ist.

Bei den beschriebenen Arbeitsgängen bleibt das Salzbildungsagens immer in wäßrigen Mutterlaugen zurück und kann aus diesen durch Alkalischmachen in kristalliner Form ausgefällt und erneut zur Bildung der diastereomeren Salze eingesetzt werden. Man kann jedoch für die im wäßrigen Medium vorgenommene Antipodentrennung die das Salzbildungsagens enthaltene Mutterlauge auch gleich unmittelbar als Lösungsmittel und Salzbildungsagens verwenden. Schließlich ist es auch unmöglich, das Salzbildungsagens durch Zugabe einer Säure mit der es ein schlecht lösliches Salz bildet, zum Beispiel Salzsäure, aus der Mutterlauge auszufällen. Mit den beschriebenen Reinigungsmethoden kann das Salzbildungsagens zu mehr als 80% in zur erneuten Verwendung geeigneter Qualität zurückgewonnen werden.

Das erfindungsgemäße Verfahren wird anhand der folgenden Beispiele näher erläutert.

Beispiel 1

3,36 g (0,02 mol) racemische 2,2-Dimethyl-3-isobutenyl- cyclopropancarbonsäure (racemische Chrysanthemumsäure) (cis/trans = 0/100) werden in 10 ml Wasser suspendiert. Der pH-Wert wird mit 10%iger Natronlauge auf 7 eingestellt. Die erhaltene Lösung wird auf 40°C erwärmt und mit einer wäßrigen, mit 10%iger Salzsäure auf pH 7 eingestellten Lösung von 1,5 g (0,006 mol) (-)-N-(1-Formamido- 2,2,2-trichlorethyl)-piperazin versetzt. Vorübergehend bildet sich eine klare Lösung, deren pH-Wert mit konzentriertem Ammoniak auf 8 eingestellt wird. Die ausgefallenen Kristalle werden abgenutscht und mit Wasser gewaschen. Das erhaltene Salz (2,9 g) wird in Wasser suspendiert; die erhaltene Suspension wird mit konzentrierter Salzsäure auf pH 1 angesäuert. Daraufhin scheidet sich eine ölige Substanz aus, die mit 2 × 20 ml Chloroform extrahiert wird. Nach dem Eindampfen der organischen Phase erhält man 0,9 g (+)-trans-Chrysanthemumsäure in Form eines Öls; [α]: +24°C (c = 2, Chloroform); Ausbeute 53,6%, bezogen auf das im Ausgangsprodukt enthaltene (+)-Isomer, bzw. 89,3%, bezogen auf das Salzbildungsagens; optische Reinheit 92,3%. Durch Ansäuern der Mutterlauge und Aufarbeiten auf die beschriebene Weise werden weitere 2,5 g Produkt ([α]: -5° (c = 2, Chloroform)) erhalten.

Beispiel 2

2,1 g (0,01 mol) racemische 2,2-Dimethyl-3-dichlorvinyl- cyclopropancarbonsäure (racemische Permethrinsäure) (cis/trans = 46/54), die entsprechend 0,567 g (+)-trans-Permethrinsäure enthalten, werden in 15 ml Wasser gelöst und mit 10%iger Natronlauge auf pH 7 eingestellt. Zu der Lösung wird eine mit Salzsäure auf pH 7 eingestellte Lösung von 1,05 g (-)-N-(1-Formamido-2,2,2-trichlorethyl)-piperazin in 5 ml Wasser bei 40°C zugegeben. Das ausgefallene diastereomere Salz wird abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Das nasse Salz (2,5 g) wird in 10 ml Wasser suspendiert; der pH-Wert der Suspension wird mit konzentrierter Salzsäure auf 1 eingestellt. Das Gemisch wird mit 2 × 10 ml Chloroform extrahiert; die Extrakte werden nach dem Trocknen eingedampft. Hierbei werden 0,8 g (+)-Permethrinsäure (cis/trans = 40/60) in Form eines Öls erhalten; [α]: +27,5° (c = 2, Chloroform); Ausbeute 85,7%, bezogen auf das im Ausgangsprodukt enthaltene (+)-Isomer, bzw. 57%, bezogen auf das Salzbildungsagens; optische Reinheit 90%; das Gemisch enthält 0,48 g (+)-trans-Permethrinsäure. Durch Aufarbeiten der Mutterlauge auf die beschriebene Weise erhält man 1,3 g (-)-Permethrinsäure (cis/trans = 60/40); [α]: -10° (c = 2, Chloroform).

Beispiel 3

3,3 g (0,02 mol) racemische 2,2-Dimethyl-3-isobutenyl- cyclopropancarbonsäure (racemische Chrysanthemumsäure) (cis/trans = 10/90) werden in 5 ml Methanol gelöst. Zu der Lösung wird unter Rühren eine mit 10 ml Methanol bereitete Lösung von 1,6 g (0,006 mol) (-)-N-(1-Formamido-2,2,2-trichlorethyl)- piperazin zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird auf -2°C gekühlt; die ausgeschiedene Kristallmasse (2,4 g) wird abfiltriert. Nach Eindampfen des Filtrats im Vakuum wird der Rückstand mit 10 ml Wasser aufgenommen und der pH-Wert mit 20%iger Salzsäure auf 1 eingestellt. Das sich ausscheidende Öl wird mit 15 ml Chloroform extrahiert. Die organische Phase wird getrocknet und dann eingedampft. Als Eindampfrückstand erhält man 2,6 g (-)-cis, trans-Chrysanthemumsäure; [α]: -4° (c = 10, Chloroform).

Das abfiltrierte Salz wird in 10 ml Wasser suspendiert, der pH-Wert der Suspension wird mit 20%iger Salzsäure auf 1 eingestellt. Nach Extraktion der Lösung mit Chloroform wird die organische Phase getrocknet und dann eingedampft. Als Rückstand erhält man 0,5 g (+)-cis,trans-Chrysanthemumsäure; [α]: +23° (c = 5, Chloroform), Ausbeute 34%, bezogen auf das (+)-trans-Isomer, bzw. 46,5%, bezogen auf das Salzbildungsagens, optische Reinheit 88,5%.

Beispiel 4

Eine mit 5 ml absolutem Ethanol bereitete Lösung von 3,36 g racemischer 2,2-Dimethyl-3-isobutenyl-cyclopropancarbonsäure (racemischer Chrysanthemumsäure) (cis/trans = 10/90) wird bei 25°C mit einer Suspension von 1,6 g (-)-N-(1-Formamido-2,2,2-trichlorethyl)-piperazin in 10 ml absolutem Ethanol versetzt. Die Lösung wird auf -2°C abgekühlt. Die ausgefallene Substanz (0,9 g) wird kalt abfiltriert.

Das Filtrat wird im Vakuum eingedampft, der Eindampfrückstand mit 10 ml Wasser aufgenommen, der pH-Wert mit 20%iger Salzsäure auf 1 eingestellt und das sich ausscheidende Öl mit 15 ml Chloroform extrahiert. Die organische Phase wird nach dem Trocknen eingedampft. Als Rückstand erhält man 2,6 g (-)-cis,trans-Chrysanthemumsäure; [α]: -4° (c = 5, Chloroform).

Das vorher abfiltrierte diastereomere Salz (0,9 g) wird auf ähnliche Weise aufgearbeitet. Nach Eindampfen der organischen Phase erhält man 0,35 g (+)-trans-Chrysanthemumsäure; [α]: +26° (c = 3,5, Chloroform); Ausbeute 23%, bezogen auf das (+)-trans-Isomer, bzw. 32%, bezogen auf das Salzbildungsagens; optische Reinheit 100%.

Beispiel 5

In eine mit 15 ml Aceton bereitete Lösung von 3,36 g racemischer 2,2-Dimethyl-3-isobutenylcyclopropancarbonsäure (racemischer Chrysanthemumsäure) (cis/trans = 10/90) werden unter Rühren 1,6 g (-)-N-(1-Formamido-2,2,2-trichlorethyl)- piperazin eingestreut. Das Gemisch wird unter Eiskühlung gerührt, das ausgefallene Salz abfiltriert und mit kaltem Aceton gewaschen. Das Filtrat wird im Vakuum eingedampft und der Rückstand auf die im Beispiel 3 beschriebene Weise aufgearbeitet. Hierbei werden 2,1 g (-)-cis, trans-Chrysanthemumsäure erhalten; [α]: -5° (c = 5, Chloroform).

Das vorher abfiltrierte Salz (2,6 g) wird auf die in Beispiel 3 beschriebene Weise aufgearbeitet. Man erhält 0,8 g (+)-trans-Chrysanthemumsäure; [α]: 22,5° (c = 3,85, Chloroform); Ausbeute 52,8%, bezogen auf das (+)-trans- Isomer, bzw. 73%, bezogen auf das Salzbildungsagens; optische Reinheit 86,5%.

Beispiel 6

4,5 g (+)-cis,trans-2,2-Dimethyl-3-isobutenylcyclopropancarbonsäure ((+)-cis,trans-Chrysanthemumsäure) ([α]: +15,5° (c = 2, Chloroform)) werden in 20 ml Wasser gelöst. Der pH-Wert wird mit 10%iger Natronlauge auf 7 eingestellt. Zu der Lösung wird bei 40°C eine mit 10 ml Wasser bereitete und mit Salzsäure auf pH = 7 eingestellte Lösung von 3,5 g (-)-N-(1-Formamido-2,2,2-trichlorethyl)-piperazin zugegeben. Das ausgefallene Salz wird abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Das nasse Salz (7,5 g) wird in 10 ml Wasser suspendiert, der pH-Wert der Suspension mit konzentrierter Salzsäure auf 1 eingstellt und das Gemisch dann auf die in Beispiel 3 beschriebene Weise aufgearbeitet. Man erhält 2,3 g (+)-trans-Chrysanthemumsäure; [α]: +26° (c = 2, Chloroform); Ausbeute 64%, bezogen auf das (+)-trans-Isomer, bzw. 98%, bezogen auf das Salzbildungsagens; optische Reinheit 100%.

Aus der Mutterlauge werden 2,1 g Produkt isoliert; [α]: -1,0° (c = 2, Chloroform).

Beispiel 7

2,02 g racemische 2,2-Dimethyl-3-isobutenylcyclopropancarbonsäure (racemische Chrysanthemumsäure) (cis/trans = 30/70) werden in einer Lösung von 0,48 g Natriumhydroxid in 5 ml Wasser aufgelöst. Gleichzeitig wird aus 0,94 g (+)-N-(1-Formamido-2,2,2-trichlorethyl)-piperazin mit 5 ml Wasser eine Lösung hergestellt und mit konzentrierter Salzsäure auf pH 6 bis 7 eingestellt. Die beiden Lösungen werden vereinigt. Nach 2 h Stehen wird das diastereomere Salz (1,6 g) abfiltriert und auf die in Beispiel 1 beschriebene Weise aufgearbeitet. Hierbei werden 0,6 g (-)-trans-Chrysanthemumsäure erhalten; [α]: -20° (c = 4, Chloroform); Ausbeute 84%, bezogen auf das (-)-trans-Isomer, bzw. 95%, bezogen auf das Salzbildungsmittel.

Zu der Mutterlauge des Salzes werden 0,9 g (-)-N-(1- Formamido-2,2,2-trichlorethyl)-piperazin-hydrochlorid gegeben. Das auskristallisierende zweite diastereomere Salz wird nach zweistündigem Stehen abfiltriert (1,5 g) und auf die in Beispiel 1 beschriebene Weise aufgearbeitet. Man erhält 0,5 g (+)-trans-Chrysanthemumsäure; [α]: +25,6° (c = 3, Chloroform). Das Filtrat wird auf die in Beispiel 1 beschriebene Weise aufgearbeitet. Man erhält 0,5 g Eindampfrückstand; [a]: 0° (c = 5, Chloroform); Ausbeute 70%, bezogen auf das (+)-trans-Isomer, bzw. 83%, bezogen auf das Salzbildungsagens.

Aus der Mutterlauge werden 0,5 g racemische cis-Chrysanthemumsäure zurückgewonnen; Ausbeute 83%, bezogen auf die Ausgangsmenge der racemischen cis-Verbindung.

Beispiel 8

2,3 g eines (-)-2,2-Dimethyl-3-isobutenylcyclopropancarbonsäure ((-)-cis,trans-Chrysanthemumsäure) enthaltenden öligen cis,trans-Isomerengemischs ([α]: -5° (c = 2; Chloroform) optische Reinheit 19%) läßt man bei Raumtemperatur 24 h lang stehen, wobei 1,2 g einer kristallinen Substanz ((-)-cis,trans-Chrysanthemumsäure) ausfallen; [α]: 1,5° (c = 2, Chloroform); Ausbeute 52%, bezogen auf das Ausgangsmaterial. Ferner verbleibt 1 g Öl als Rückstand ((-)-cis,trans-Chrysanthemumsäure) [α]: -11,0° (c = 2, Chloroform); Ausbeute 43,5%, bezogen auf das Ausgangsmaterial; optische Reinheit 42%.

Beispiel 9

2,9 g eines (+)-2,2-Dimethyl-3-isobutenylcyclopropan-carbonsäure ((+)-Chrysanthemumsäure) enthaltenden öligen cis, trans-Isomerengemischs ([α]: +7° (c = 2, Chloroform), optische Reinheit 27%) werden bei Raumtemperatur 24 h lang stehengelassen. Hierbei werden 1,6 g kristalline (+)-cis,trans-Chrysanthemumsäure erhalten; [α]: +2,0° (c = 2, Chloroform); Ausbeute 55%, bezogen auf das Ausgangsmaterial; optische Reinheit 7,7%. Ferner verbleibt 1 g Öl als Rückstand ((+)-cis,trans-Chrysanthemumsäure); [α]: +19,0° (c = 2, Chloroform). Ausbeute 34,5%, bezogen auf das Ausgangsmaterial; optische Reinheit 73%.

Beispiel 10

6,5 g nahezu racemische 2,2-Dimethyl-3-isobutenylcyclopropancarbonsäure ((+)-trans-Chrysanthemumsäure) ([α]: +4° (c = 1, Chloroform), optische Reinheit 15,4%) und 2,52 g (-)-N-(1-Formamido-2,2,2-trichlorethyl)-piperazin werden auf die in Beispiel 1 beschriebene Weise miteinander umgesetzt. Aus dem diastereomeren Salz werden 1,3 g (35,0%) (+)-trans-Chrysanthemumsäure erhalten; [α]: +25° (c = 1, Chloroform). Ausbeute 35%, bezogen auf (+)-trans-Chrysanthemumsäure, bzw. 77%, bezogen auf das Salzbildungsagens. Aus der Mutterlauge werden 4,5 g der (-)-trans-Chrysanthemumsäure isoliert; [α]: -6° (c = 1, Chloroform).

Beispiel 11

3,0 g diastereomeres Salz (aus dem (+)-trans-2,2-Dimethyl- 3-isobutenylcyclopropancarbonsäure (+)-trans-Chrysanthemumsäure) mit einem spezifischen Drehvermögen von [α]: +14° gewonnen werden kann) werden heiß in 18 ml Methylethylketon gelöst. Die Lösung wird heiß filtriert und dann allmählich auf 0°C abgekühlt. Die ausgefallenen Kristalle (2,4 g = 80%) werden abfiltriert und auf die in Beispiel 1 beschriebene Weise aufgearbeitet, wobei man 0,77 g (+)-trans-Chrysanthemumsäure erhält; [α]: +21,0° (c = 4,5, Chloroform). Ausbeute 64%, bezogen auf die Ausgangsmenge an (+)-trans-Chrysanthemumsäure; optische Reinheit 80%. Das Filtrat wird eingedampft, der Rückstand in Wasser aufgenommen, auf pH = 1 angesäuert und das sich ausscheidende Öl mit 15 ml Chloroform extrahiert. Nach Eindampfen der organischen Phase erhält man 0,3 g (-)-trans- Chrysanthemumsäure; [α]: -6,6° (c = 1,5, Chloroform).

Beispiel 12 Rückgewinnung des Salzbildungsagens

1,4 g (+)-(2,2-Dimethyl-3-isobutenylcyclopropancarbonsäure- (-)-N-(1-Formamido-2,2,2-trichlorethyl))-piperazin- Salz werden in 10 ml Wasser suspendiert. Der pH-Wert wird mit 20%iger Salzsäure auf 1 eingestellt und das ausgeschiedene Öl mit Chloroform extrahiert. Die zurückbleibende wäßrige saure Lösung wird unter Kühlen mit 10 M Natronlauge auf pH 11 alkalisch gemacht, wobei das (-)-N-(1- Formamido-2,2,2-trichlorethyl)-piperazin langsam ausfällt. 0,6 g (70%) werden zurückgewonnen; [α]: -60° (c = 0,8, Methanol), optische Reinheit 98%.

Beispiel 13 Rückgewinnung des Salzbildungsagens

2,4 g (+)-2,2-Dimethyl-3-isobutenylcyclopropancarbonsäure- (-)-N-(1-Formamido-2,2,2-trichlorethyl)-piperazin- Salz werden in 15 ml Chloroform suspendiert; zu der Suspension werden 1 ml Wasser sowie 1 ml 37%ige Salzsäure zugegeben. Das Gemisch wird dann unter Rühren auf unter +10°C gekühlt. Dann wird das (-)-N-(1-Formamido-2,2,2- trichlorethyl)-piperazinhydrochlorid abfiltriert (1,2 g = 70%). Das spezifische Drehvermögen der aus dem Salz zurückgewonnenen Base beträgt [α]: -59° (c = 1, Methanol), optische Reinheit 97%.

Beispiel 14 Rückgewinnung des Salzbildungsagens

Die gemäß Beispiel 12 erhaltene wäßrige Lösung wird eingedampft, bis die Konzentration des (-)-N-(1-Formamido- 2,2,2-trichlorethyl)-piperazins 1,6 g/10 ml beträgt. Der pH-Wert dieser Lösung wird mit 10 M Natronlauge auf 6 bis 7 eingestellt. Die Lösung wird als Lösungsmittel und Salzbildungsagens in dem Verfahren gemäß Beispiel 1 verwendet.

Claims

1. Verfahren zur Gewinnung der Enantiomeren von trans- Vinylcyclopropancarbonsäuren der allgemeinen Formel I worin die Substituenten R Methyl oder Chlor bedeuten, durch Trennung des Racemats der trans-Verbindung oder racemischer cis,trans-Gemische in die optischen Antipoden durch Herstellung diastereomerer Salze mit einem optisch aktiven Salzverbindungsagens und Gewinnung der Enantiomeren daraus, dadurch gekennzeichnet, daß man

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Ausgangsmaterial das Racemat als wäßrige Lösung mit einer Base und das Salzbildungsagens als wäßrige Lösung mit einer Säure einsetzt.

3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß man die bei der Reinigung der Enantiomeren anfallende, annähernd racemische trans-Carbonsäure enthaltende Fraktion erneut dem Trennverfahren unterwirft.

4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß man das Salzbildungsagens aus der wäßrigen Mutterlauge mit Salzsäure als schwerlösliches Salz ausfällt.