HU188335B

HU188335B - Process for preparing optically active derivatives of cyclopropane-carboxylic acid

Info

Publication number: HU188335B
Application number: HU823789A
Authority: HU
Inventors: Elemer Fogassy; Laszlo Toeke; Ferenc Faigl; Rudolf Soos; Jozsef Bozzay; Dezsoe Kolta; Jozsef Nemes; Peter Bencsik
Original assignee: Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszeti Termekek Gyara Rt,Hu
Priority date: 1982-11-25
Filing date: 1982-11-25
Publication date: 1986-04-28
Also published as: FR2536745B1; FR2536745A1; JPH0419215B2; US4508919A; DE3342524C2; GB2131022B; GB8331435D0; GB2131022A; JPS59134747A; DE3342524A1

Description

Találmányunk tárgya eljárás olyan transz-vinil-ciklopropánkarbonsav enantiomerek előállítására, amelyeknek (I) általános képletében R jelentése metilcsoport vagy klóratom, a racém transz-vegyület, vagy a racém cisz-transz-elegy rezolválásával. A rezolválást oly módon végezzük, hogy rezolváló ágensként (+)- vagy (-)-N-(lformamido-2,23-triklór-etil)-piperazint használunk poláros oldószerben, majd a kristályosodó (+)-transz-karbonsav (—)-rezolváló ágenssel vagy a (—)-transz-karbonsav (+)-rezolváló ágenssel képzett sóját az anyalúgtól szűréssel elkülönítjük, és ezután az enantiomereket az anyahíg, illetve a szűréssel elkülönített, majd vízben szuszpendált sók savanyításával és oldószeres extrakcióját követő bepárlással kinyerjük.

R jelentése ebben a leírásban mindig a fenti, ezért nem ismételjük.

Előnyösen úgy járunk el, hogy oldószerként vizes közeget alkalmazunk és a rezolválást bázikus tartományban, előnyösen 8—8,5 közötti pH-értéknél végezzük és adott esetben a raccmát vizes oldatát bázissal, a rezolváló ágensét savval készítjük el és ezeket az oldatokat egyesítjük. A rezolváló ágenst a megfelelő transz enantioinerrel legfeljebb ekvivalens mennyiségben célszerű alkalmazni.

Az (I) általános képletű savenantiomerek eltérő biológiai sajátságú származékainak előállításához szükséges a lehetséges optikai izomerek elválasztása, illetve előállítása. A származékokat a különféle 1,3-cisz- és transzizomerek rezolválásával együtt kapott enantiomerek felhasználásával állítják elő. A különféle szintézisek során a racém karbonsavak cisz- és transz-izomereinek az elegye keletkezik.

A cisz- és a transz-izomerek aránya általában a transzzomer javára kedvezőbb. Ismeretesek az enantiomerek dőállrtására olyan eljárások, amelyek a racém transzkarbonsavakból indulnak ki, de ekkor előzőleg a racém cisz- és transz-karbonsavak elválasztása szükséges.

A 158 498. sz. magyar és az 1 220 160. sz. EK-beli szabadalmi leírás szerint a (±)-2,2-dimctil-3-izobutcnil1,3-transz-ciklopropán-l-karbonsavat a D(-)-treo-l -p(nitro-fenil)-2-(dimetil-amino-propán)-l,3-diol felhasználásával metanolos közegben rezolválják és kapott kristályos diasztereomer sót — amely a (+)-karbonsavat tartalmazza — izopropil-éteres szuszpendálás után szárítják, majd izopropil-éterípctroléter elegyből kristályosítják.

Á 1 300 840. sz. EK-beli szabadalmi leírás, illetve az Agr. Bioi. Chem. 35, 1984 (1971) közlemény szerint a karbonsavrezolválást metanolban L-lizinnel végzik és zkkor is a (+)-karbonsavat tartalmazó disztereomer kristályosodik ki a reakcióelegyből.

A 3 842 125. sz. USA-beli és az. 1 359 968. sz. EKbeli, valamint a 2 300 325. sz. NSZK-beli szabadalmi leírások szerint a racém transz-karbonsavat rezolválják etanolos oldatban (-J-a-(l-naftil)-etil-aminnal, majd a (+)-karbonsavat tartalmazó diasztereomer sót etanolból átkristályosítják.

Az 1 178 423. sz. EK-beli szabadalmi leírás szerint a racém transz-karbonsavat használják fel és etanolos oldatban kinint alkalmaznak rezolváló ágensként, amellyel 3 (—)-karbonsavat tartalmazó diasztereomer só kristályosodik ki. Etanolos átkristályosítás után az anyalúgokbói nyerik a (+)-karbonsavat.

Az 1 369 730. sz. EK-beli és a 2 251 097. sz. NSZKbeli szabadalmi leírás szerint azonban a racém cisz- és transz-karbonsavak elegyéből is ki lehet indulni. Ekkor (+)-a-fenil β-ρ-tolil-etii-aminnal, 85 %-os vizes metanol2 bán kell a rezolválást végrehajtani és a kristályosán kiváló só a (+)-cisz- és (T)-transz-karbonsavak elegyét tartalmazza.

A C. A. 87, 38 994m sz. japán szabadalmi leírás szerint a transz-2,2-dimetil-3-(23-dikiór-vinil)-ciklopropánkarbonsavat (—)-l-dimetil-amino-l-fenil-2-metil-propán2-ol rezolválószerrel bontják enantiomerjeire vizes közegben, és 39 %-os termeléssel kapják meg a kristályos sóból a d-transz-izomert.

Az ismert eljárásokkal tehát általában csak akkor lehet tiszta enantiomereket előállítani, ha előzőleg elvégezték a cisz- és transz-izomerek elválasztását. Ezekre az eljárásokra jellemző, hogy optikailag tiszta enantiomereket csak átkristályosítások után, vagy egyáltalán nem lehet alkalmazásukkal előállítani.

A kapott enantiomerek hozamai 50—70 % közötti értékek. A rczolváláshoz felhasznált rezolváló ágensek ára magas, reagáltatásuk nem megoldott.

Az eljárások költségeit növelik a felhasznált oldószerek is. Hátrány az is, hogy csak az egyik antipódot nyerik ki, a másik antipód felhasználására nem történik sehol sem utalás.

Találmányunk alapja az a felismerés, hogy mint rezolváló ágens a (+)- vagy a (-)-N-(l-formamido-2,2,2triklór-etil)-piperazin alkalmas a racém-transz-2,2-dimetil-3-diszubsztituált-vinil-ciklopropán-karbonsavak, illetve ezek racém cisz- és transz-izomerjeinek elegyéből transz-(+)-, vagy (-)-karbonsavak előállítására.

A rezolváló ágens, előállítása pl. a 2 351 707. sz. NSZK-beli szabadalmi leírás szerint történhet. Ezt a vegyületet eddig egyáltalán nem alkalmazták rezolváló ágensként. A rezolváló ágens a ciklopropánkarbonsavak rczolválására jól alkalmazható különféle oldószerekben, melyek közül kiemeljük a vizet.

A rezolválás során a racém-karbonsavelegybol a (+)rezol válóágens alkalmazása esetén mindig a (-)-lS, 3Sés a (—)-rezolváió ágens használata mellett mindig a (+)ÍR, 3R-karbonsav sója válik ki, azaz a (+)-rezolváló ágens a (-)-transz-, a (-)-rezolváló ágens a (+)-transzkarbonsawal képez az oldószerben rosszul oldódó, jól kristályosodó diasztereomer sót.

A rezolváló ágenst nem szükséges a racemáttal ekvivalens mennyiségben alkalmazni. Előnyös, ha a racém cisz- és transzelegyből csak a megfelelő transz-enantiomerrel ekvivalens a mennyisége, vagy annál kevesebb. Ilyen esetben, ha nem vizes közegben dolgozunk, a reakcióelegybe kizárólag a racemátot és a rezolváló ágenst adagoljuk be.

Vizes közegben a rezolválást lúgos pH-tartományban — előnyösen 8—8,5 pH-tartományban — végezzük. Eljárhatunk úgy, hogy a racemát vizes oldatát lúggal, a rezolválóágens vizes oldatát savval készítjük el és ezeket az oldatokat öntjük össze. A pH beállítását szükség esetén bázissal, előnyösen ammóniával végezzük.

A reakcióelegyből kristályosán kiváló diasztereomer sókat szűréssel különíthetjük el. A kapott sókból az optikailag aktív savat vizes oldatban vagy szuszpenzióban ásványi savval szabadítjuk fel és vízzel nem elegyedő oldószerrel extraháljuk. Az így kapott extraktumokat szárítás után bepárolva jutunk az enantiomerekhez.

A diasztereomer sók kiszűrése után kapott szerves anyalúgokat bepároljuk, a maradékhoz vizet adunk, míg a vizes anyalúgokat közvetlenül ásványi savval reagáltatjuk és az előbbiek szerinti extrakcióval különítjük el az enantiotner tartalmukat.

188 335

A kapott enantiomereket szükség esetén további tisztítás céljából, a megfelelő rezolválóágenssel ismét rezolváljuk és a fentiek szerint járunk el. Kedvezőbb azonban, ha a nem megfelelő optikai tisztaságú enantiomereket, esetleg hűtés alkalmazásával önmagukban kristályosítjuk. Ekkor a szennyező racém cisz-, illetve racém-transzkarbonsav hányad kristályosodik ki, amelyet szűréssel különítünk el és az anyalúgot az optikailag lényegesen tisztább (+)-vagy (-)-transz-enantiomer képezi.

Az enantiomerek tisztítását elvégezhetjük úgy is, hogy a kapott diasztereomer sókat oldószerből átkristályosítjuk, vagy a sók vizes oldatából, esetleg szuszpenziójából számított mennyiségű sav vagy lúg hozzáadásával szelektíven szabadítjuk fel. Ez utóbbi esetben a nem oldódott diasztereomer sót szűrjük és belőle a fentiek szerint nyerjük az enantioincrt.

Az utóbbiakban felsorolt tisztítási műveletek során a leírt feldolgozási műveletek analógiája szerint kinyert, közelítőleg racém transz-karbonsavat tartalmazó frakciókból ismételten elvégzett rezolválással ugyancsak (+)vagy (—)-transz-enantiomereket állítunk elő. Ezeknek a műveleteknek a figyelembevételével a kiindulási racemátok (+)- vagy (-)-transz-enantiomer tartalmának közelítőleg 90 %-át állítjuk elő.

A leírt műveletek során a felhasznált rezolválóágens mindig a vizes anyalúgokban marad vissza, melyekből lúgosítás hatására kristályosán kiválik és ismételten rezolválásra alkalmas. Eljárhatunk azonban úgy is, hogy vizes közegben végzett rczolválüsboz a rezolváló ágens tartalmú vizes anyalúgot használjuk fel oldószer és rezolváló ágensként.

Más megoldás szerint a vizes anyalúgokból valamilyen savval képzett rosszul oldódó sójaként — pl. sósavas sójaként — is kicsaphatjuk a rezolváló ágenst.

A fenti műveletekkel a felhasznált rezolváló ágens 80 %-a ismételt rezolváláshoz alkalmas minőségben regenerálható.

Eljárásunkat a teljesség igénye nélkül az alábbi példákkal mutatjuk be.

1. példa

3,36 g (0,02 mól) racém 2,2-dimetil-3-izobutenilciklopropánkarbonsavat (cisz)transz=0(100) 10 ml vízben szuszpendálunk és pH-ját 10 t%-os nátrium-hidroxiddal 7-re állítjuk be. A keletkező oldatot 40 °C-ig melegítjük, és hozzáadjuk 1,5 g (0,006 mól) (-)-N-(l-fprmamído-2,2,2-triklór-etii)-pipcrazin vízzel készített, 10 t%-os sósavval PH = 7 -re beállított oldatát. Átmenetileg oldat keletkezik, amelynek pH-ját tömény ammóniumhidroxiddal 8-ra állítjuk be. Megindul a kristályosodás. Szobahőmérsékleten 30 percig állni hagyjuk a reakcióelegyet, majd a kivált kristályokat lenuccsoljuk, 2X2 ml vízzel mossuk. A kapott só súlya nedvesen: 2,9 g. Ezt az anyagot 10 ml vízzel szuszpendáljuk, majd tömény sósavval pH = 1-ig savanyítjuk. Olajos kiválás keletkezik. A kivált anyagot 2X20 ml kloroformmal extraháljuk, majd az egyesített kloroformos oldatokat izzatott nátrium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. A maradékolaj a (+)-2,2-dimetil-3-izobutenil-ciklopropánkarbonsav, súlya: 0,9 g (53,6%), =+24° (c: 2, kloroform).

A só kiszűrése után kapott anyalúgot sósavval pH = 1-re savanyítjuk és az előbbiek szerint járunk el. A kapott anyag a (-)-2,2-dimetil-3-izobutenil-cikIopropánkarbonsav, súlya: 2,5 g, [α]θ° = -5° (c: 2, kloroform).

2. példa

2,1 g (0,01 mól) racém 2,2-dimetil-3-(diklór-vinil)ciklopropánkarbonsavat (cisz)transz=46(54) feloldunk 15 ml vízben 10 t%-os nátrium-hidroxiddal és a pH-értékét 7-re állítjuk be. A keletkező oldatot felmelegítjük 40 °C-ig, majd hozzáadunk 1,05 g (—)-N-(l-formamido2,2,2-triklór~etil)-piperazint, melyet 5 ml vízben sósavval oldottunk fel (pH = 7).

Az összeöntés után megindul a kristályosodás, ezután 30 percig szobahőmérsékleten állni hagyjuk az elegyet.

I.cnuccsoljuk és a kapott diasztereomer sót 2X 2 ml vízzel mossuk. Nedves súlya: 2,5 g. A sót 10 ml vízben szuszpendáljuk, tömény sósavval a pH-értékét 1-re állítjuk be és az elegyet 2X 10 ml kloroformmal extraháljuk. Λ kloroformos oldatokat szárítás után bepároljuk, az olajmaradék — a (+)-2,2-dimetil-3-(2,2-diklór-vinil)-ciklopropánkarbonsav, súlya: 0,8 g (85,7 %), (cisz)transz= 50(40), [ajp° =+27,5° (c: 2,kloroform).

A só szűrése után kapott anyalúg pH-ját sósavval 1-re íllítjuk be és 2X 15 ml kloroformmal extraháljuk. A kloroformos oldatokból szűrés és bepárlás után 1,3 g (-)2,2 - dimetil -3-(2,2- diklór - vinil) - ciklopropánkarbonsavat kapunk (cisz)transz=40(60), [<*]θ = —10° (c: 2, kloroform).

3. példa

3,3 g(0,02 mól) 2,2-dimetil-3-izobutenil-ciklopropánkarbonsavat (cisz)transz= 10(90) 5 ml metil-alkoholban oldunk, majd az oldathoz keverés közben hozzáadjuk

1,6 g (0,006 mól) (—)-N-(rormamido-2,2,2-triklór-etil)piperazin 10 ml mctil-alkohollal készült oldatát. A reakcióelegyet állandó keverés közben sós jeges hűtéssel -2 °C-ra hűtjük, lassan megindul a kristálykiválás. Ezután még 1,5 órát ezen a hőmérsékleten tartjuk, majd szűrjük a terméket. Súlya: 2,4 g. A szűrletet vákuumban bcpároljuk, a maradékot 10 ml vízzel felvesszük, 20 t%os sósavval a pH-ját 1-re állítjuk be, majd a kiváló színtelen olajat 15 inl kloroformmal extraháljuk. A kloroformos fázist nátrium-szulfáton szárítjuk, majd bepároljuk. A maradék — a (-)-2,2-dimetil-3-izobutenil-ciklopropánkarbonsav, súlya: 2,6 g, [α|θ° = —4 (c: 10, kloroform).

A 2,4 g sóhoz 10 ml vizet adunk, majd a szuszpenzió pH-értckét 20 t%-os sósavval 1-re állítjuk be. Ezután 2X10 ml kloroformmal extraháljuk az oldatot. A kloroformos fázist nátrium-szulfáton szárítjuk, majd vákuumban vízfürdőn bepároljuk. A maradék - a (+)-2,2-dimetil-3-izobutenil-ciklopropánkarbonsav, súlya: 0,5 g, [ajjJ¹ =+23° (c:5, kloroform).

4. példa

3,36 g racém 2,2-dimetil-3-izobutenil-ciklopropánkarbonsav (cisz)transz=10(90) 5 ml abszolút etil-alkoholban készült oldatát 25 °C-on 1,6 g (-)-N-(l-fonnamído2,2,2-triklór-etiI)-piperazin 10 ml abszolút etil-alkohollal készült szuszpenziójával elegyítjük. Az elegyítés után keletkező tiszta oldatot sós jéggel -2 °C-ra hütjük. Keve-3188 335 rés hatására 30 perc múlva megindul a diasztereomer só kristályosodása. Ezután még 1,5 órán át állni hagyjuk az anyagot, majd hidegen szűrjük a terméket, amelynek súlya: 0,9 g.

A szürletet vákuumban bepároljuk, a maradékot 10 ml vízzel felvesszük, a pH-értéket 20 t%-os sósavval

1-re állítjuk be, majd a kiváló olajat 15 ml kloroformmal extraháljuk. A kloroformos oldatot nátrium-szulfáton szárítjuk, majd bepároljuk. A maradék — a (—)-enantiomer — súlya: 2,6 g, [α]θ° = -4° (c:5, kloroform).

A 0,9 g diasztereomer sót a szűrlet bepárlási maradékához hasonló módon dolgozzuk fel. A kloroformos fázisból bepárlás után 0,35 g (+)-enantiomert kapunk, [a]^° = + 26° (c: 3,5, kloroform).

5. példa

3,36 g racém 2,2-dimetil-3-izobutenil-ciklopropánkarbonsav (cisz)transz=10(90) 15 ml acetonnal készült oldatába 1,6 g (—)-N-(l-foimamido-2,2,2-triklór-etil)piperazint adagolunk be keverés közben. A rezolválószer beoldódása után az elegyet jeges hűtés közben kevertetjük, míg a kristályosodás meg nem indul. További két óra állás után szűrjük és 0°C-ra hűtött acetonnal egyszer mossuk a kivált sót, amelynek súlya: 2,6 g. A szűrletet vákuumban bepároljuk, és a bepárlási maradékot a

3. példa szerint dolgozzuk fel. Az így kapott termék - a (-)-enantiomer - súlya: 2,1 g, [ö]^° = -5° (c:5, kloroform).

A 2,6 g diasztereomer sót ugyancsak a 3. példában ^írtakkal azonos módon dolgozzuk fel. A sóból kajiott íermék — a (+)-ciiantioiner - súlya: 0,8 g, [a|jíⁿ ~ ·-= +22,5°, (c: 3,85, klorofoiiii).

6. példa

4,5 g (+)-2,2-dimetil-3-izobutenil-ciklopropánkarbonsav-tartalmú izomé ide gyet [a]l° = + 15,5° (c:2, kloroform) 20 ml vízben szuszpendálunk és a pH-ját 10%-os nátríum-hidroxiddal pH = 7-re állítjuk be. A keletkező oldatot felmelegítjük 40°C-ig, majd hozzáadjuk 3,5 g (—)-N-(l-formamido-2,2,2-triklór-etil)-piperazin 10 ml vízzel készült sósavval semlegesített oldatát (pH = 7). A kapott oldatból megindul a kristályosodás. 30 perces állás után az elegyet leszűrjük, 2X3 ml vízzel mossuk. A kapott diasztereomer só nedves súlya: 7,5 g. Ehhez 10 ml vizet adunk, tömény sósavval a pH = 1 érték eléréséig savanyítjuk az elegyet, majd 2X 15 ml kloroformmal extraháljuk. Az egyesített kloroformos oldatokat izzított nátrium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. A maradék — a (+)-2,2-dimetil-3-izobutenil-ciklopropánkarbonsav — súlya: 2,3 g, [ajp° =+26° (c:2, kloroform).

A só szűrése után kapott anyalúgból sósavas szárítás és extrahálás után kapott maradék - a (-)-2,2-dimetil3-izobutenil-ciklopropánkarbonsav — súlya: 2,1 g, [α]θ° = —1,0° (c: 2, kloroform).

7. példa

2,02 g (+ )-2,2-dimetil-3-izobutcnil-ciklopropánkarbonsavat (cisz)!ransz=30(70) feloldunk 0,48 g nátriumhidroxid 5 ml vízzel készült oldatában. Ugyancsak elkészítjük a 0,94 g (+)-N-(l-formamido-2,2,2-triklóretil)-pipcrazin 5 ml vizes oldatát oly módon, hogy tömény sósavval az elegy pH-ját 6-7-re állítjuk be. Ezután a két oldatot összeöntjük,szobahőmérsékleten rövid idő múlva megindul a kristálykiválás. Két óra állás után a (+)-2,2-diinetil-3-izobutenil-ciklopropánkarbonsav-(+)-N(l-formamido-2,2,2-triklór-etil)-piperazin sót szűrjük, amelynek súlya: 1,6 g.

A diasztereomer sót az 1. példa szerint bontjuk el.

IQ A termék - a (-)-2^-dimetil-34zobutenil-ciklopropánkarbonsav — súlya: 0,6 g (83,2 % a transz-izomerre számítva), [a]p° = —20° (c: 4, kloroform).

Az 1,6 g só anyalúgjához 0,9 g (—)-N-(l-formamido2,2,2-triklór-etil)-piperazin-hidrokloridot adunk, amely15 nek hatására kristályos aryag válik ki. Az így keletkezett diasztereomer sót két óra állás után szűrjük, súlya: 1,5 g. A só bontását az 1. példa szerint végezzük. A kapott termék - a (+)-enantiomer — súlya: 0,5 g, [a]l° = = +25,6° (c: 3, kloroform).

A szűrletet az 1. példában leírt eljárással dolgozzuk fel, a bepárlási maradék — a (—)-enantiomer — súlya: 0.5 g, [α]ρ° = 0° (c:5,kloroform).

8. példa g (-)-2,2-dimetil-3-izobutenil-ciklopropánkarbonsav-tartalmú izomerelegyet — mely olaj — [α]^° = -5 , ₃₃ (c:2, kloroform) szobahőmérsékleten 24 órán át állni hagyjuk, kristályos kiválás keletkezik, amelyet szűréssel elkülönítünk. A (+)-enantiomer súlya: 1,2 g, [a]^° = = + 1,5° (c:2, kloroform), a maradékolaj — a (—Eenantiomer — súlya: 1,0 g, [α]θ° ” —11,0° (c:2, kloroform).

S’. példa

2,9 g (+)-2,2-dimetil-3-izobutenil-ciklopropánkarbonsav-tartalmú izomerelegyet - mely olaj — [α]θ° = +7°, (c:2, kloroform) szobahőmérsékleten 24 órán át állni hagyjuk. Kristályos kiválás keletkezik, amelyet szűrünk. A kristályok súlya: 1,6 g, [a]^°=+2,0° (c:2 kloroform). A szűrletolaj súlya: 1,0 g, [α]θ° = + 19,0° (c:2 kloroform).

10. példa

6,5 g regenerált 2,2-dimetil-3-izobutcnil-cikIopropánkarbonsav (cisz)transz=0(l00) = + 4°, (c: 1 kloroform) és 2,52 g (-)-N-(l-formamido-2,2,2-triklór-etil)piperazin reagáltatásával az 1. példa szerint járunk el. A diasztereomer sóból a (+)-enantiomert kapjuk, amelynek súlya: l,3g (35,0%), — +25° (c: 1, kloroform).

Az anyalúgból 4,5 g termeket — a (-}-enantiomert különítjük el,[a]p° = —6° (c: 1, kloroform).

I I. példa

3,0 g (+)-transz-2,2-dimetil-3-izobutenil-ciklopropánkarbonsav - (—) - N - (1 - formamido - 2,2,2 - triklór etil)-piperazinium-sót 18 ml etil-metil-ketonban forrón oldunk. Az oldatot forrón szűrjük, majd lehűtjük foko-41

188 335 zatosan 0 °C-ig. Ezen a hőmérsékleten 1 órán át állni hagyjuk, majd a kristályosodó diasztereomer sót kiszűrjük, amelynek súlya: 2,4 g (80 %). A sót az 1. példa szerint dolgozzuk fel. A kapott (+)-enantiomer súlya: 0,77 g, = + 21,0° (c: 4,5, kloroform). A diasztereomer só szurletét bepároljuk, a maradékot vízben felvesz szük, a pH = 1 érték eléréséig savanyítjuk, az olajos fázist 15 ml kloroformmal kirázzuk. A kloroformos oldatot nátrium-szulfáton szárítjuk, majd vákuumban bepároljuk. A maradék — a (—)-enantiomer — súlya: 0,3 g, [α]θ° = —6,6° (c: 1,5,kloroform).

12. példa

1.4 g (+)-2,2-dimetil-3-izobulenil-eiiJopropánkarbonsav - (—) - N - (1 - formamido - 2,2,2 - triklór - etil) piperazinium-sót 10 ml vízben szuszpendálunk, majd a pH-ját 20 s%-os sósavval 1-re állítjuk be és a kivált olajat 2X 15 ml kloroformmal extraháljuk. A maradék savas vizes oldatot külső jeges hűtés közben pH = 11-ig lúgosítjuk 10 mólos nátrium-hidroxid-oldattal.

A (—)-N-(l-formamido-2,2,2-triklór-etil)-piperazin bázis lassan, keverés hatására kristályosodik. Súlya: 0,6 g (70 %), [a]²® = -60° (c:0,8,metanol).

13. példa

2.4 g (+)-2,2-dimetil-3-izobutenil-ciklopropánkarbonsav - (—) - N - (1 - formainido - 2,2,2 - triklór - etil) piperazinium-sót szuszpendálunk 15 ml kloroformban, majd 1 inl vizet és 1 ml 37 s%-os só,savat adunk a keverékhez. Ezután intenzíven kevertetjük a reakcióelegyet - amely egy rövid időre kétfázisú oldat lesz - majd megindul a (—)-N-(l-formamido-2,2,2-triklór-etil)-piperazinhidroklorid kristályosodása. Keverés közben az elegyet + 10°C alá hűtjük, majd 1 órás állás után a (-)-N-(iformamido - 2,2/2 - triklór - etil) - piperazin - hidrokloridot szűrjük, amelynek súlya: 1,2 g (70%). A sóból kinyert bázis fajlagos optikai forgatóképessége: [a]p° = = —59° (c: 1, metanol).

klór-etilj-piperazin koncentrációja 1,6 g/10 ml legyen, irajd az így nyert oldat pH-ját 10 mólos nátrium-hidroxiddal 6-7-re állítjuk be és a következő rezolváláshoz használjuk fel az 1. példa szerint.

Claims

Szabadalmi igénypontok

1. Eljárás olyan transz-vinil-ciklopropánkarbonsav10 származékok enantiomereinek előállítására, amelynek (1) általános képletében

B jelentése metilcsoport vagy klóratom, a rácéin transz-vegyület vagy a racém cisz-transz-elegy 15 rezolválásával azzal jellemezve, hogy a (1) általános képletű raccni vegyületből 0,2 -0,4 mólekvivalensnyi (+)vagy (-)-N-(l-formamido-2,2,2-triklór-etil)-piperazinnal sít képezünk poláris oldószerben 20—40°C között, a kapott oldat pH-értékét alkálifém-hidroxiddal pH = 7—

8,5-re állítjuk, majd a kristályosodó (+)-transz-karbonsjv-( )-N-(l-formamido-2,2,2-triklór-etil)-piperazin vagy a (-)-transz-karbonsav-(+)-N (l-formamido-2,2,2-triklóretil-piperazin sót adott esetben - oldószeres átkristályosítással, vizes oldatából vagy szuszpenziójából számított mennyiségű ásványi savval vagy alkálifém-hidroxiddal végzett szelektív felszabadításával vagy frakcionált extrahálással - tisztítjuk, és az anyalúgtól —2 — + 5°C hőmérsékleten szűréssel elkülönítjük, ezután az anyalúgot, illetve a kapott enantiomer sók vizes szuszpenzióját ásványi savval pH = 1-re savanyítjuk, klórozott szénhidrogénnel extraliáljuk, majd az enantiomereket bepárlással kinyerjük, az enantionrerek kinyerése után visszamaradó N - (I - formamido - 2,2,2 - triklór - etil) - piperazin hidroklorid-sót tartalmazó vizes oldatokat alkálifémhidroxiddal lúgosítjuk pH = U-ig és a kiválóN-(l-formainido-2,2,2-triklór-etiI)-pipe:razint szűréssel elkülönítjük.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy poláros oldószerként vizet, vízzel elegyedő alkanolt, előnyösen metanolt vagy etanolt, vagy vízzel elegyedő ketont, előnyösen acetont vagy etil-metil-ketont alkalmazunk.