JPH04234342A

JPH04234342A - Ｓ（＋）−６−メトキシ−α−メチル−２−ナフタレン−酢酸の製造方法

Info

Publication number: JPH04234342A
Application number: JP3186729A
Authority: JP
Inventors: Gerard Kessels; ジェラルド　ケセルス
Original assignee: WESTSPUR INVESTMENT Ltd
Current assignee: WESTSPUR INVESTMENT Ltd
Priority date: 1990-07-27
Filing date: 1991-07-26
Publication date: 1992-08-24
Also published as: EP0468592A3; EP0468592B1; EP0468592A2; NL9001703A; DE69114202D1; US5200555A; ATE129693T1

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、Ｒ，Ｓ−６−メトキシ
−α−メチル−２−ナフタレン−酢酸を分割することに
よるＳ（＋）−６−メトキシ−α−メチル−２−ナフタ
レン−酢酸の製造方法に関する。

【０００２】以下、簡単のため、Ｓ（＋）−６−メトキ
シ−α−メチル−２−ナフタレン−酢酸（Ｓ（＋）−６
−ｍｅｔｈｏｘｙ−α−ｍｅｔｈｙｌ−２−ｎａｐｈｔ
ｈａｌｅｎｅ−ａｃｅｔｉｃ　ａｃｉｄ）を「Ｓ（＋）
Ｍ．Ｍ．Ｎ．Ａ．」と略称し、またＲ，Ｓ−６−メトキ
シ−α−メチル−２−ナフタレン−酢酸　（Ｒ，Ｓ−６
−ｍｅｔｈｏｘｙ−α−ｍｅｔｈｙｌ−２−ｎａｐｈｔ
ｈａｌｅｎｅ−ａｃｅｔｉｃ　ａｃｉｄ）を「Ｒ，Ｓ　
Ｍ．Ｍ．Ｎ．Ａ．」と略称する。

【０００３】

【従来の技術と発明が解決しようとする課題】Ｓ（＋）
Ｍ．Ｍ．Ｎ．Ａ．は、「ナプロキセン（Ｎａｐｒｏｘｅ
ｎｅ）　」という名称で知られた重要な医薬品である。Ｒ，Ｓ　Ｍ．Ｍ．Ｎ．Ａ．を分割するための多数の方法
が公知であり、約２０年にわたって工業的規模で使用さ
れている。ここで、Ｓ（＋）化合物は、Ｒ，Ｓ　化合物
に比べて極端に高価である。公知の分割方法は、次の欠
点を有している。

【０００４】ある方法は光学的に活性な塩基を使用して
いるが、これが高価である。分割に用いられる光学的に
活性な塩基は、しばしば分子量が大きいため、多量の分
割剤を必要とする。

【０００５】生成された塩は一般に非常に細かく結晶す
るため、結晶化液からの分離とその塩の洗浄とが実際上
良好に行えない。十分な光学的純度を得るためには、通
常塩の再結晶化を行わなければならない。

【０００６】分割は溶剤中で行われ、再結晶化液の中に
汚れがたまり、この汚れた溶液のもとでは良好な分割は
困難である。分割が溶液中で行われると、結晶化液が急
速に汚れ、これを再利用できなくなる。

【０００７】最も良く知られたＳ（＋）Ｍ．Ｍ．Ｎ．Ａ
．の製造方法として、Ｒ，Ｓ　Ｍ．Ｍ．Ｎ．Ａ．をシン
コニジンで分割することと、Ｒ，Ｓ　Ｍ．Ｍ．Ｎ．Ａ．
をＳ（−）−α−フェニル−エチルアミンで分割するこ
ととがある。

【０００８】Ｒ，Ｓ　Ｍ．Ｍ．Ｎ．Ａ．をシンコニジン
で分割することは、たとえばアメリカ特許第３，６８３
，０１５　号やヨーロッパ特許第４４，９８５号など、
多くの特許において説明されている。このシンコニジン
を用いた分割には、次のような不都合がある。すなわち
、シンコニジンは、高価であり、分子量が大きい。また
有毒であることから、医薬品の製造に際し細心の注意が
必要となる。さらにＳ（＋）Ｍ．Ｍ．Ｎ．Ａ．とシンコ
ニジンとの塩はきわめて細かく結晶するため、そのふる
い分けの問題が生じ、しかも溶剤中でのふるい分けが必
要になる。

【０００９】Ｒ，Ｓ　Ｍ．Ｍ．Ｎ．Ａ．をＳ（−）−α
−フェニル−エチルアミンで分割することは、ヨーロッ
パ特許第１３２，８５４　号や特開昭５５−３６４２９
　号公報などのいくつかの特許において説明されている
。

【００１０】Ｓ（−）−α−フェニル−エチルアミンは
比較的高価な分割剤で、十分な光学的純度を得るために
は二度結晶化する必要があり、そして時々、きわめて有
毒な溶剤（たとえばクロロホルム）を用いて結晶化しな
ければならない。

【００１１】そこで本発明は、上述の公知の分割方法に
おける問題点を十分に解決することのできる新規な分割
技術を提供することを目的とする。

【００１２】

【課題を解決するための手段】この目的を達成するため
本発明は、Ｒ，Ｓ−６−メトキシ−α−メチル−２−ナ
フタレン−酢酸を分割することでＳ（＋）−６−メトキ
シ−α−メチル−２−ナフタレン−酢酸を製造するに際
し、Ｒ，Ｓ−６−メトキシ−α−メチル−２−ナフタレ
ン−酢酸とＲ（−）−２−アミノ−１−ブタノールとを
４０−６０℃の水に溶解させて２５−３５℃に冷却し、
得られた溶液をＳ（＋）−６−メトキシ−α−メチル−
２−ナフタレン−酢酸とＲ（−）−２−アミノ−１−ブ
タノールとの塩でグラフトし、これをさらに５−１５℃
に冷却して、生成された結晶を溶液から分離するととも
に水洗した後に強酸を加えて加水分解し、それによって
Ｓ（＋）−６−メトキシ−α−メチル−２−ナフタレン
−酢酸を結晶化するとともに得られた結晶を母アルカリ
液から分離し、かつ、結晶化母アルカリ液中に存在する
Ｒ（−）−６−メトキシ−α−メチル−２−ナフタレン
−酢酸を加熱することによってラセミ化し、そのラセミ
化溶液を開始物質（ｓｔａｒｔｉｎｇ　ｍａｔｅｒｉａ
ｌ）　として再利用可能としたものである。

【００１３】本発明の方法によれば、Ｒ，Ｓ　Ｍ．Ｍ．
Ｎ．Ａ．とＲ（−）−２−アミノ−１−ブタノールとの
水溶液からＳ（＋）Ｍ．Ｍ．Ｎ．Ａ．とＲ（−）−２−
アミノ−１−ブタノールとの塩を結晶化させることによ
って、Ｒ，Ｓ　Ｍ．Ｍ．Ｎ．Ａ．が分割される。この本
発明の方法によれば、次のような大きな利点がある。す
なわち、Ｒ（−）−２−アミノ−１−ブタノールはきわ
めて安価であり、これは医薬品エタムブトル（Ｅｔｈａ
ｍｂｕｔｏｌ）を製造する際の副産物である。またこの
物質は比較的分子量が小さいため比較的少量しか必要と
せず、また再生かつ再利用が可能である。さらに、これ
は安定な化合物である。

【００１４】さらに、大変魅力的なことには、分割の際
に生成されるＳ（＋）Ｍ．Ｍ．Ｎ．Ａ．とＲ（−）−２
−アミノ−１−ブタノールとの塩は大きな結晶になり、
これにより、光学的に純粋な物質がただ一回の結晶化に
よって得られる。

【００１５】また、分割が水性の媒体内で行われ、これ
により大きな利益が得られる。分割のあとで、結晶化母
アルカリ液中において、溶解している望ましくない鏡像
体を直接ラセミ化するとともに、新たなＲ，Ｓ　化合物
と再生された分割剤とを部分的に追加した後に、溶液を
次の結晶化のために再利用し、そしてこのことを繰り返
すようにする。

【００１６】光学的に活性な塩基を用いた結晶化による
Ｒ，Ｓ　Ｍ．Ｍ．Ｎ．Ａ．の分割は、結晶化溶液の汚れ
に対しきわめて敏感であることが判明した。汚れた液で
結晶化を行った場合には、その結晶化に遅れが生じ、結
晶は小さなものとなり、光学的純度は低下する。このた
め、得られた塩の再結晶化が必要となる。

【００１７】分割が溶剤中で行われる場合は、分解生成
物と汚濁物とがその内部に蓄積して、溶液の再使用がし
ばしば不可能になる。本発明の方法は水性の媒質中で実
施されるため、分解生成物と汚濁物とは、活性炭でろ過
することで容易にこれを水溶液から除去することができ
る。このため、溶液を実際上いつまでも使用することが
できる。溶剤を用いたときには、この可能性を享受する
ことはできない。

【００１８】ドイツ特許第２００８２７２　号には、溶
液からＳ（＋）Ｍ．Ｍ．Ｎ．Ａ．とＲ（−）−２−アミ
ノ−１−ブタノールの塩を結晶化してＲ，Ｓ　Ｍ．Ｍ．
Ｎ．Ａ．を分割するために、Ｒ（−）−２−アミノ−１
−ブタノールが、他の３６種の光学的に活性な塩基と同
様に好適であるという意味のことが示されている。しか
し、そこでは、水溶液からの結晶化については何ら触れ
られていない。

【００１９】このドイツ特許には、Ｒ（−）−２−アミ
ノ−１−ブタノールを本発明のように使用することにつ
いてのデータや具体例は示されていない。また上記各先
行特許で述べられた溶媒では、Ｒ，Ｓ　Ｍ．Ｍ．Ｎ．Ａ
．をＲ（−）−２−アミノ−１−ブタノールにうまく溶
解させることができない。なぜなら、Ｓ（＋）Ｍ．Ｍ．
Ｎ．Ａ．とＲ（−）−２−アミノ−１−ブタノールの塩
と、Ｒ（−）Ｍ．Ｍ．Ｎ．Ａ．とＲ（−）−２−アミノ
−１−ブタノールの塩の一部もが結晶化するためである
。光学的に純粋な生成物を得るために溶剤中で十分に選
択するということはできない。

【００２０】上述のように、本発明では水溶液にて結晶
化を行っており、そこではＳ（＋）Ｍ．Ｍ．Ｎ．Ａ．と
Ｒ（−）Ｍ．Ｍ．Ｎ．Ａ．との塩が、Ｒ（−）−２−ア
ミノ−１−ブタノールとともに、それぞれ全く異なった
溶解性を有して、分割を可能としている。

【００２１】イタリア特許第２３６８９８４　号で述べ
られた方法においては、やはりＲ（−）−２−アミノ−
１−ブタノールが使用されている。ここでは、分割のた
めに、本発明のように容易に生成されて加水分解された
Ｓ（＋）Ｍ．Ｍ．Ｎ．Ａ．とＲ（−）−２−アミノ−１
−ブタノールの塩が結晶化されるのではなく、Ｓ（＋）
Ｍ．Ｍ．Ｎ．Ａ．とＲ（−）−２−アミノ−１−ブタノ
ールのアミドが用いられる。このことは、いくらかの余
分な化学合成物が生成されることを意味する。

【００２２】すなわちＲ，Ｓ　Ｍ．Ｍ．Ｎ．Ａ．からエ
ステルの酸塩化物が生成され、次いでＲ（−）−２−ア
ミノ−１−ブタノールとでアミドが生成され、分割の後
でこのアミドが加水分解されなければならない。

【００２３】本発明の方法では、Ｓ（＋）Ｍ．Ｍ．Ｎ．
Ａ．とＲ（−）−２−アミノ−１−ブタノールの塩は水
性の媒質の中で自然に生成され、かつ得られた塩は、水
性の媒質の中で強酸によって簡単に加水分解される。

【００２４】次に本発明の方法についてさらに説明を加
える。まず、Ｒ，Ｓ　Ｍ．Ｍ．Ｎ．Ａ．とＲ（−）−２
−アミノ−１−ブタノールをほぼ等モル比で４０−６０
℃の温水に加えて溶液が作られる。続いて、このように
して得られた溶液は、ゆっくりと２５−３５℃に冷却に
される。飽和点に達した温度において、この溶液は、Ｓ
（＋）Ｍ．Ｍ．Ｎ．Ａ．とＲ（−）−２−アミノ−１−
ブタノールの塩にグラフトされる。さらにこの溶液を５−１５℃に冷却することで、Ｓ（＋
）Ｍ．Ｍ．Ｎ．Ａ．とＲ（−）−２−アミノ−１−ブタ
ノールの塩が結晶化し始める。このときに溶液を大きく
過飽和状態とさせないことが重要であると判明した。な
ぜなら、そのような場合には、Ｒ（−）鏡像体の塩もが
結晶化することで、要求される良好な光学的純度が得ら
れないためである。

【００２５】十分なグラフトが必要であり、これに対し
て溶液がゆっくりとしかも均一に冷却されなければなら
ないことが判明した。Ｒ（−）−２−アミノ−１−ブタ
ノールの一部分を、ＮａＯＨやＫＯＨ　などの他の塩基
に置換することが可能であることが判明した。他の塩基
を加えることで、不要な鏡像体の塩がゆっくりと結晶化
することになって、高い生産性のもとで分割がなされる
ことが判明した。

【００２６】結晶化が終了した後に、生成された大きな
針状の結晶は、ろ過作用によって液から分離され、水洗
される。分離された塩は続いて温水に溶解され、塩酸の
ような強酸を添加することで加水分解される。それによ
ってＳ（＋）Ｍ．Ｍ．Ｎ．Ａ．が結晶化し、続いてこれ
はろ過作用によって母アルカリ液から分離される。

【００２７】加水分解のための母アルカリ液には、Ｒ（
−）−２−アミノ−１−ブタノールの硫酸塩が溶液の形
で存在するが、これは、液をアルカリ性としたあとで適
当な溶剤によって溶液から抽出される。

【００２８】結晶化のための母アルカリ液には、Ｒ，Ｓ
　Ｍ．Ｍ．Ｎ．Ａ．とＲ（−）−２−アミノ−１−ブタ
ノールの塩の一部と、Ｒ（−）Ｍ．Ｍ．Ｎ．Ａ．とＲ（
−）−２−アミノ−１−ブタノールの塩とが溶解してい
る。Ｒ（−）Ｍ．Ｍ．Ｎ．Ａ．は、加熱することによっ
て、結晶化のための母アルカリ液のなかで、Ｒ，Ｓ　Ｍ
．Ｍ．Ｎ．Ａ．と直接ラセミ化する。水性の媒質中にお
いては、ラセミ化の速度は遅い。アルコールを添加する
ことによって、ラセミ化の速度はかなり速くなり、これ
によってラセミ化温度が低くなるとともに、ラセミ化の
時間は短くなる。

【００２９】ラセミ化のあとで、加えられていたアルコ
ールは蒸留される。残ったＲ，Ｓ　Ｍ．Ｍ．Ｎ．Ａ．と
Ｒ（−）−２−アミノ−１−ブタノールの溶液は、活性
炭を用いたろ過作用によって精製される。これにより、
新たに部分的に加えられるＲ，Ｓ　Ｍ．Ｍ．Ｎ．Ａ．と
加水分解のための母アルカリ液から再生されたＲ（−）
−２−アミノ−１−ブタノールとを添加することで、溶
液を結晶化のために無期限に再使用することが可能とな
る。

【００３０】上述の方法は、図１においてその概略が示
されている。

【００３１】

【実施例】最後に、本発明を限定するものでない以下の
具体例によって、本発明をさらに説明する。

【００３２】（具体例１）１００ｃｍ３のフラスコに水
６０ｃｍ３　とＲ，Ｓ　Ｍ．Ｍ．Ｎ．Ａ．１２ｇとＲ（
−）−２−アミノ−１−ブタノール　４．８ｇとを入れ
て混合した。

【００３３】得られた混合物を約５０℃に加熱して、Ｒ
，Ｓ　Ｍ．Ｍ．Ｎ．Ａ．を溶解させた。そして混合物を
約３０℃に冷却した。この温度において、Ｓ（＋）Ｍ．
Ｍ．Ｎ．Ａ．とＲ（−）−２−アミノ−１−ブタノール
の細かく粉砕された塩　０．２ｇを添加した。

【００３４】グラフトの後で再結晶化を行い、その後混
合物を５時間攪拌して約１０℃に冷却した。約１０℃で
１時間攪拌し、その後結晶をろ過し、フィルタ上で約０
℃のわずかな水で洗浄した。

【００３５】得られた結晶を約６０℃の水４０ｃｍ３　
に溶解した。そして攪拌を行ないながら、２０％の硫酸
を、ｐＨが約１になるまで注入した。この希硫酸を注入
しているときに、生成物が結晶化された。混合物を約２
５℃に冷却して、結晶生成物をろ過し、水洗し、そして
乾燥させた。

【００３６】１．９　ｇの白色の結晶質が得られた。比
旋光度は、〔α〕２０Ｄ　＝＋６２　　（Ｃ＝１、クロ
ロホルム）であった。（具体例２）１．結晶化５００ｃｍ３のフラスコ内で、水２８０ｃｍ３とＮａＯ
Ｈ　２．８ｇとＲ（−）−２−アミノ−１−ブタノール
２２ｇとを混合した。そのようにして得られた混合物を
約５５℃に加熱し、その後Ｒ，Ｓ　Ｍ．Ｍ．Ｎ．Ａ．６
７．５ｇを添加した。溶液を得た後、これを約３２℃に
冷却した。この温度で、溶液を、Ｓ（＋）Ｍ．Ｍ．Ｎ．
Ａ．とＲ（−）−２−アミノ−１−ブタノールの細かく
粉砕された塩　１．５ｇとグラフトさせた。

【００３７】グラフトの後で、結晶化が始まった。続い
て、７時間にわたり攪拌を行って、温度を約６℃まで低
下させた。約６℃のもとで２時間にわたり攪拌を行い、
生成された結晶をろ過し、わずかの冷水で洗浄した。

【００３８】２．得られた塩の加水分解得られた塩を６
０℃の水２２５ｃｍ３に溶解させた。６０−７０℃で２
時間攪拌しながら、２０％の硫酸を注入してｐＨを１．
５　以下にした。そして溶液を約２５℃まで冷却して、
希硫酸の注入中に結晶化した白色の結晶質をろ過し、水
洗して乾燥させた。

【００３９】これによって白色の結晶物１７．５ｇが得
られた。生成物を分析したところ、その比旋光度は、〔
α〕２０Ｄ　＝＋６３．８　　（Ｃ＝１、クロロホルム
）であった。３．Ｒ（−）−２−アミノ−１−ブタノールの再生前述
の加水分解（ステップ２）における母アルカリ液に、Ｒ
（−）−２−アミノ−１−ブタノールの硫酸塩を溶解し
た。この母アルカリ液を攪拌しながらＮａＯＨ約８ｇを
加え、これが溶解した後にＮａＣｌ約３５ｇを添加した
。ＮａＣｌが溶解した後に、得られた溶液を、それぞれ
４０ｃｍ３　のイソブチルアルコールを用いて、分離漏
斗で５回抽出した。

【００４０】得られた抽出物は合計１９２ｃｍ３になっ
たが、これを回転式の真空乾燥器で蒸発処理した。蒸発
のあとに残った残滓である再生Ｒ（−）−２−アミノ−
１−ブタノールが、　６．１ｇ得られた。

【００４１】生成物は、比旋光度〔α〕２０Ｄ　＝−１
５．８　　（Ｃ＝１、１規定の塩酸）を有することが判
明した。４．ラセミ化結晶化のための母アルカリ液は、Ｒ，Ｓ　Ｍ．Ｍ．Ｎ．
Ａ．とＲ（−）Ｍ．Ｍ．Ｎ．Ａ．とＲ（−）−２−アミ
ノ−１−ブタノールとが混合して溶解した状態となって
いる。

【００４２】結晶化母アルカリ液（洗浄水を含む）計３
３５ｃｍ３に第三ブタノール３３５ｃｍ３を添加して、
得られた混合物をオートクレーブにおいて約　１４０℃
で２２時間保持した。この混合物を冷却したした後、サ
ンプルとして５ｃｍ３を取り出し、２０ｃｍ３　の水で
希釈し、そして２０％の硫酸でｐＨ約１まで酸性化した
。すると、白く結晶したＲ，Ｓ　Ｍ．Ｍ．Ｎ．Ａ．が得
られた。

【００４３】ろ過、水洗および乾燥の後に比旋光度を測
定した。その値は〔α〕２０Ｄ　＝０．３　で、このこ
とは、ラセミ化がほぼ完全に行われたことを意味してい
る。続いて、１リットルのフラスコ内のラセミ化混合物
に対しスパイクマウントと蒸留冷却器とを設置し、フラ
スコ内の混合物の沸騰温度が約９９℃よりも高くなるま
で蒸留を行った。

【００４４】そして、フラスコ内に残った水性のラセミ
液を約２５℃まで冷却し、再生Ｒ（−）−２−アミノ−
１−ブタノール　６．１ｇを添加した。続いて活性炭４
ｇを添加して、１５分間攪拌した。その後、混合物から
活性炭をろ過により分離した。これによりほとんど無色
となった溶液にわずかの水を補充して、その体積を３３
０ｃｍ３とした。この液は、次の結晶化の際に再使用し
た。

【００４５】（具体例３）５００ｃｍ３のフラスコ内で
、清浄化されたラセミ液３３０ｃｍ３に再生されたＲ（
−）−２−アミノ−１−ブタノールを添加して攪拌した
。

【００４６】この液を約５５℃まで加熱し、その後、Ｎ
ａＯＨ　０．２ｇと、Ｒ（−）−２−アミノ−１−ブタ
ノール　１．１ｇと、Ｒ，Ｓ　Ｍ．Ｍ．Ｎ．Ａ．１７．
０ｇとの混合物を加えた。溶液が得られるまで攪拌を続
けて、その後約３２℃まで冷却した。続いてグラフト化
を行い、また具体例２と同様の結晶化を行った。こうす
ることで、実際上無期限に繰り返し分割を行うことが可
能となった。

【図面の簡単な説明】

【図１】本発明の方法を概略的に示すブロック図である
。

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】　　Ｒ，Ｓ−６−メトキシ−α−メチル−
２−ナフタレン−酢酸を分割することでＳ（＋）−６−
メトキシ−α−メチル−２−ナフタレン−酢酸を製造す
るに際し、Ｒ，Ｓ−６−メトキシ−α−メチル−２−ナ
フタレン−酢酸とＲ（−）−２−アミノ−１−ブタノー
ルとを４０−６０℃の水に溶解させて２５−３５℃に冷
却し、得られた溶液をＳ（＋）−６−メトキシ−α−メ
チル−２−ナフタレン−酢酸とＲ（−）−２−アミノ−
１−ブタノールとの塩でグラフトし、これをさらに５−
１５℃に冷却して、生成された結晶を溶液から分離する
とともに水洗した後に強酸を加えて加水分解し、それに
よってＳ（＋）−６−メトキシ−α−メチル−２−ナフ
タレン−酢酸を結晶化するとともに得られた結晶を母ア
ルカリ液から分離し、かつ、結晶化母アルカリ液中に存
在するＲ（−）−６−メトキシ−α−メチル−２−ナフ
タレン−酢酸を加熱することによってラセミ化し、その
ラセミ化溶液を開始物質として再利用可能とすることを
特徴とするＳ（＋）−６−メトキシ−α−メチル−２−
ナフタレン−酢酸の製造方法。
【請求項２】　　加水分解を、強酸としてのＨ２ＳＯ４
　によって行うことを特徴とする請求項１記載のＳ（＋
）−６−メトキシ−α−メチル−２−ナフタレン−酢酸
の製造方法。
【請求項３】　　Ｒ（−）−２−アミノ−１−ブタノー
ルと塩基との混合物によって結晶化を行うことを特徴と
する請求項１記載のＳ（＋）−６−メトキシ−α−メチ
ル−２−ナフタレン−酢酸の製造方法。
【請求項４】　　塩基としてＮａＯＨとＫＯＨ　とのい
ずれかを使用することを特徴とする請求項３記載のＳ（
＋）−６−メトキシ−α−メチル−２−ナフタレン−酢
酸の製造方法。