SI7911736A8 - Postopek za ločenje (+) in (-)-6-metoksi-alfa-metil-2-naftalenocetne kisline in njenih soli - Google Patents

Description

D-2-(6-metoksi-2-na£til) propionska kiselina/ je efikasan antiflogistik/analgetik/antipireti#.

Prema Nemačkoj Prijavi 2,039,602, na primer, dobiva se iz racemata selektivnem biološkom degradacijom iii pravljenjem diastereoizomernih soli 6-metokai-a-metil-2-naftalinsirčetne kiseline sa nekom razlošenom, optički aktivnom aminakom bazam, kao što je cinhonidin, i tada odvajanjem dobivenih diastereoizomera frake ionom krlstalizacijom.

Od voj ene diastereoizomeme soli se tada hldrolizuju sa jakim kiselinama, daj udi odgovarajuče (+)- iii (-) -6-metokai-ametil-2-naftalinsirčetne kiseline.

Racemat 6-metoksi-a-metil-2-naf talinsirčetne kiseline ne može se razložiti spontanim odvajanjem i preferencijalnom selektivnem kristalizacijem jednog od enantiomera.

Pored cinhonidina, predložena su sledeča jedinjenja, izmedju ostalih, u Nemačkim Prijavama 2,007,177 i 2,008,272 kao optički aktivne aminske baze za fazu odvajanja: alkaloidi koji se javljaju u prirodi, anabazin, brucin, konesin, cinhonioln, cinhonin, D-dezoksiefedrin, L-efedrin, epihinin, morfin, hinidin, hlnin, strihnin, dehidroabietilamin i solanidin kao i holesterilamin, D-men ti lamin, glukozamin, takvi primarni, sekundarni i terci jami amini kao Sto su L-2-amino-l-propanol, L-2-amino-butanol, D-2-aminobutanol, D-treo-2-amino-l-p-nitrofenil-1,3-propandiol, D-amfetamin, L-2-benzilamino-l-propanol, D-4-dimetilamino-l,2-di£enil-3-metil-2-butanol, D-o- (1-naftil)r etilamin, L-α-(1-naftil)-etilamin, D-a-metilbenzilamin i L-ametilbenzilamin.

Alkaloidi cinhonidin, dehidroabietilamin i hlnin su poželjni prema Nemačkim Prijavama 1,934,460, 2,013,641, 2,007,177, 2,005,454, 2,008,272 1 2,039,602.

Drugi alkaloidi i baze spomenuti su u Primeru 7 Nemačke Prijave 2,007,177 i u Primeru 3 Nemačke Prijave 2,008,272.

Nemačka Prijava 2,005,454 Stiti farmaceutski prihvatljive soli 6-metoksi-a-metil-2-naftalineirčetne kiseline koje su podesne za tretiranje i ublažavanje zapaljenja, groznica,

itd. Medju solina koje su Široko zaStičene ali nisu opisane de tal j ni j e su N-metil-D-glukaminske soli. N-Metil-O-glukaminska so (+) 6-metokzi-_e-raetil-2-naftalinsirdetne kiseline spomenuta je u Primeru 26 Nemačke Prijave 2,005,454 kao moguči krajnji proizvod. Ova so se pravi reakcijam (+)-6-metoksi-_e-metil-2naftalinsirčetne kiseline sa N-metil-D-glukaminom. Medjutim, N-metil-D-glukaminske soli racemske smeše 6-metoksi-a-metil2-naftalinsirdetne kiseline nisu bile ranije opisane.

Asimetrične baze sa strukturom ugl j enih hidrata uglavnom su poznate kao sredstva za razlaganje (c£. N.L. Allinger and E.L. Eliel, Topiče in Stereochemistry, Vol. 6, WileaInterscience, Nev York, 1971 Chapter: Resolving Agenta and Reeolution in Organic Chemiatry by S.H. Milen; i S. H. Milen, Tabšes of Resolving Agenta and Optical Resolutions, Edited by E.L. Eliel, 1972, Uhiversity of Notre Dame Press) i, pre ovog pronalaska, smatrane su nepodesnim za tu svrhu.

Nemačka Prijava 2,007,177 predlagala je glukozamin za razlaganje 6-metoksi-«-metilnaftalineir<ietne kiseline. Medjutim nigde ne sadrži specifičen primer.

Glukozamin /» 2-amino-2-deoksi-D-glukoza/ se vrlo teSko sintetizuje, može se dobiti praktično samo iz hitina i relativno je nestabilen. Odredjena je rastvorijivost njegovih soli sa (+).- i (—)-A (gde je A 6-metoksi-e-metil-2naftalinsirdetna kiselina) da se objasni podesnost ovog materijala kao sredstva za razlaganje (Tablica 1).

Tablica 1

Raatvorljivoet glukozaminskih soli

Rastvarač So (+,A sa D-glu- So (-)A sa D-glukozaminom kozaminoza · 38.95° /a/*° - 37.41°

t.t.· 60-63°C (rasp.) t.t.· 90-100¾ (rasp 20°C temp. ključanja 20¾ temp. ključanja

b20	nerast.	rasp.	1 rasp·
CE^OH	50	rasp.	3.3 rasp.
C2H5OR, 95»	2.5	rasp.	1 rasp.
C2Hg*H aps.	1	rasp.	1 rasp.

Tablica 1 pokazuje da bi se nepošeljni izomer, t.j·, (-)A oblik, možda mogao izolovati koriščenjem glukozamlnske soli. Sak i na temperaturama tako niškim kao Sto je 40°C, koje su nepovoljne u praksi, glukozamlnske soli su nestabilne pošto se raspadaju. Ovo odlučujuče oteSava njegovo pravljenje, izolovanje i mošda regenerisanje. Ustvari, sa kosnercijalnog atanovišta, glukozamin je nepodestan kao sredstvo sa razlaganje za smeše (+)- i (-)-6^netoksi-a-metil-2-na£talinsirčetne kiseline, što podršava mišljenje da su asimetrične baze sa strukturom ugljenih hidrata vrlo slaba sredstva sa razlaganje.

NeoČekivano, zada je nadjeno da je Nmetil-D-glukamin kamercljalno podestan za razlaganje smeša (+)- i(-)-6-metoksia-metil-2-naftalin sirčetne kiseline u njihove enentiomere.

Predmet ovog pronalaska je zato postupak za razlaganje smeša (♦)- i (-)-6-metoksi-a-metil-2-naftalinsir četne kiseline,

111 njene rastvorne soli, u njene enantiomere, a karakteriše se time Sto se N-raetil«O-glukamin /- 1-deoksi-l- (metllamlno) D-glučitol/, 111 njegova so, koristi kao sredstvo za razlaganje.

Za ovu svrhu, smeša (+)- i (-,-6-metoksi-a-metil-2naftallns ir četne kiseline reaguje sa N-metil-D-glukaminom i dobiveni par soli (+)- i (-)-6-metoksi-a-metil-2-naftalinsirčetne kiseline sa N-metil-D-glukaminom podvrgava se frakcionoj kristalizaoij i.

Altematicno se rastvorne soli (+)- i (-)-6-metoksi-ametil-2-naftalinsirčetne kiseline mogu razložiti sa odgovarajučim solima N-metil-D-glukamina.

Dobivene soli (+)- i (-)-6-metoksi-a-metil-2-naftalinsirčetne kiseline sa N-metil-D-glukaminom raspadaju se piojedinafino kiselinsklm raskidanjem, na primer, sa nekom mineralnem kiselinom, pri fiemu kiseline vrše taloženje, iii raskidanjem sa bazama i zatim zakiSeljavanjem tako da se obrazuju slobodne kiseline. Seljeni (+)-oblik može se dobiti u filetom obliku.

Tada se koriščenjem poznatih postupaka (-)-oblik raoemizuje i N-metil-D-glukamin se izoluje iz kiselih matičnih lugova.

Nad j eno je da soli optifiki aktivne baze N-metil-D-glukamlna /l-deoksi-l-(metilamino) -D-glucitol/ sa (+)- i (-)-6metoksi-a-metil-2-naftalinslrčetnoni kiselinom imaju ekstremno velike razlike rastvorijivosti, što je idealno za odvajanje diastereoizomera. So željene (+) -6-metoksi-a-raetil-2-na£talins ir četne kiseline sa N-metil-D-glukaminom je mnogo manj e rastvorna od odgovarajuče soli (-)-6-metoksi-a-metil-2nSftalinsirčetne kiseline i tako se vrlo lako može dobiti c u filetom obliku. Ras tvori j ivosti parova diastereoizomernih ^: - 6 - -/ soli (+)» i (-)-6-metoksi-o-metil-2-na£talinsirdetne kiseline sa N-metil-D-glukaminom u raznim rastvaračiraa nabedeni su u Tablici 2 gde je λ kao što je definisano gore.

Tablica 2

Rastvorijivosti N-raetil-D-glukaminskih soli

Rastvarač	So (+)A sa N-metil- So (-)A sa N-metil-
D-glukaminom	D-glukaminom 20°C temp. ključ.
20¾	temp. ključ.
h2o	25	100	70	100
ch3oh	1.3	6.5	18	100
(CHj) 2CH0H	0.02	0.161	0.16	1.71

na refluksu

Razlike rastvorijivosti su vrlo naglašene Sak i u vodi, što nije bio slučaj za makoji od drugih proučevanih parova.

Razlike rastvorijivosti u hladnem 1 vrudem metanolu su značajno vede. One su 1.3:18 (1:14) na sobnoj temperaturi r

i 6.5:100 (1:15.4) na temperaturi ključanja, i favorizuju izolovanje šeljenog Izomera (+)A oblika. Ovaj povoljan uslov i viša apsolutna vrednost rastvori j ivosti soli (-)A sa Nmetil-D-glukaminom omoguduju ekonomično odvajanje sa minimalnem potrošnjom rastvarača i maksimalnim efektom razlaganja, t.j·, sa naj vi Som optičkom čistodom šeljenog proizvoda i istovremeno sa visokim prinosom.

Koriščenje N-metil-o-glukamina sa razlaganje 6«^netoksi-ametil-2-naftalinsirdetne kiseline je podesno iz dopunskog razlo< da je N-metil-D-glukamin vrlo lako pristupačan redukcij cm D-glukoze (groždjani šeder), koja nije skupa i pristupačna

- - ί je u neograničenim količinama, u prisustvu metilamina.

Razlaganje obuhvačeno ovim pronalaskom vrši se u nekom inertnem organskem rastvaraču koji ima naglašenu razliku izmedju rastvorijivosti soli (+)-6-metoksi-a-raetil-2-naftalinslrčetne kiseline sa N^netil-D-glukaminora i soli (-)-6-metoks i-a-meti 1-2-naf talinsirčetne kiseline sa N-metil-O-glukaminom, ugiavnom na temperaturama izmedju sobne 111 obične temperature 1 neke povišene temperature, ugiavnom do refluks temperature korlščenog rastvarača. So (+)-€-metokei-a-metil-2-naftalin sirčetne kiseline sa N-metil-D-glukaminom treba da je značajno manje rastvorna u rastvaraču od soli (-)-6-metoksl-e-metilβ-naf taline irčetne kiseline sa N-metil-O-glukaminom i zato, posle hladjenja zagrejanog rastvora, ugiavnom na oko običnu iii sobnu temperaturu, takva so (+)-6-metoksi-a-metil-2naftalineirčetne kiseline sa N-metil-O-glukaminom če preferenci jalno iskristalisati. Podesni rastvarači uključuju Cj do monohldroksilne alkohole, kao što su, na primer, metanol, etanol, n-propanol, izopropanol, butanol, pentanol, heksanol, cikloheksanol, 2-etilheksanol, benzilalkohol, furfurilalkohol i slični, C₂ do C_g dlhidroksilne alkohole, kao što su, na primer, etilenglikol, 1,2-propilenglikol, 1,3propilenglikol i slični, do trihldroksilne alkohole, kao što je, na primer, glicerol i slični, C₃ do ketone, kao što su, na primer, aceton, acetilaoeton, etiImetilketon, dietilketon, di-n-propilketon, diizopropilketon, diizobutilketon i slični. Drugi rastvarači uključuju mono- i dl (niši)alkiletar etllengllkola 1 dletllenglikola, dimetilformamid, sulfolane, formamid, dimetllsulfoksid, N-metilpirolidon, piridin, dioksan, dimetilacetamid i slične. Cj do C₃

-5 alkoholi, n.pr., metanol 1 Izopropanol, naročlto metanol, eu trenutno poželjnl rastvarači. Može se dodati dovoljno vode u rastvarač da ae rastvore svi dodani materijali.

Polazni materijal /t.j., smeža (+)-€-metokei-e-metil-2naftalinsirdetne kiseline i (-)-6«metokai-a-metil-2-naftalinslrčetne kiseline/ zagreva se na poviženoj temperaturi, uglavnom na temperaturi u intervalu od oko 60°C do oko 100°C iii do refluks temperature rastvarača, u prisustvu N-metil-D-glukamlna tako da se rastvore svi materij ali koji su bili dodani u rastvarač. Prema potrebi, rastvarač ae može držati na poviženoj temperaturi dok svi materijali ne odu u rastvor. Požto se rastvor drži na poviženoj temperaturi u toku željenog vremenakog intervala, on se lagano hladi na običnu temperaturu.

Za vreme postupka hladjenja, rastvor se poželjno pelcuje sa solju (♦)-6-metokai-a-metil-2-naftalinsirdetne kiseline sa N-metil-D-glukamincm. Kristalni talog koji nastaje obogaden je aa solju (+)-6-metoksi-a-metil-2-naftalinsirdetne kiseline sa N-metil-D-glukaminom. Finalna temperatura na kojoj se rastvor uzima bira se na osnovu praktičnih razmatranja ali se uglavnom bira tako da de temperaturna razlika biti zadovoljavajuda za obezbedjivanje visokog prinosa kristala. Krista11žuda smeža može ae održavati na nižoj temperaturi dok se kristalizacija ne zavržl, 111 skoro ne zavrži, obično od oko 30 minuta do oko nekoliko časova 111 slično. Kristalni talog koji naataje uklanja ee filtracijom 1 ispira.

Kristalni materijal koji ae dobiva u ovoj fazi u postupku /t.j., materijal koji je obogaden sa solju (+)-6metoksi-a*»etil-2-naftalinsirdetne kiseline sa N-metil-Dglukaminom/, posle odvajanja filtracijom i iapiranjem, može se dodati u vodu i gre jati, prema potrebi, da ae ponovo rastvor

ο. 9 kristalni materijal. Dobiveni rastvor se zakiseli, na primer, sa mineralnem kiselinom, kao Sto je sumparna kiselina iii hlorovodonifina kiselina, ill neka organska kiselina kao Sto je slrdetna kiselina iii p-toluolsulfonska kiselina, i tako dobiveni kristalni talog se odvoji f11tračijem, ispere se 1 suši. Dobiva se beli kristalni proizvod suštinski obogaden sa (+)-6-metoksi-a-metil-2-naftalinslrdetnom klselinom. Alternativno se materijal sa solju (+)-6-metokel-oiaeti 1-2-naftalin slrdetne kiseline sa N-metil-D-glukaminom može tretirati sa nekom jakom bazom, kao Sto je, na primer, kalijum-hidroksid iii neka druga jaka baza koja ima pKa vrednost vedu od 10, tako da se so raskine, a onda sledi zakiSeljavanje sa nekom jakom kiselinom kao Sto Je hlorovodonifina kiselina iii sumporna kiselina iii neka takva organska kiselina kao Sto je slrdetna kiselina, tako da se dobivam, posle filtracije, ispiranja i sušenja, beli kristalni proizvod koji je suštinski obogaden sa (+)-6-metoksi-e-metil-2-naftalinsirdetnom kiselinom.

Pre ponovonog rastvaranje materijala koji je obogaden sa solju (+)-6-metoksi-a-metil-2-naftalinsirdetne kiseline sa N-metil-D-glukaminom i kasnijeg zakišeljavanja radi dobivanja (+)-6-metoksi-e-metil-2-naftalinsirdetne kiseline, uglavnom je poželjno da se ponovo rastvori obogadeni materijal soli u još rastvarafikog materijala, da se zagreje rastvarafi na željenu temperatura, i onda da se pelouje dobiveni rastvor sa solju (+)-6-metoksi-e-metil-2-naftalinsirdetne kiseline sa N-metil_D-glukaminom, 1 da se hladi tako da se lzvrše jedna ill više novih rekristalizacija. Sve takve rekristalizacije dalje povedavaju odnos soli (+) -6metoksi-a-raetil2-naftalineirdetne kiseline sa N-metil-D-glukaminom u rekri- 10 talisancoi materijalu. Proizvod koji ima Slstodu reda oko 97-99% (+)-6-metoksi-a-metil-2-naftalinsirdetne kiseline može se dobiti sa samo jednom fazom rekristallzacije pre ponovnog rastvaranja nastalog kriatalnog proizvoda 1 kasnijeg zakiieljavanja.

Materijal koji je obogaden sa (-)-6-metoksi-a-metil-2naftalineirdetnom kiselinom lli sa njegovem N-metil-O-glukaminskom sol ju može se preraditi tako da se izoluje (-)-6metoksi-a-metil-2-naftaline irdetna kiselina koja se tada može racemlzovati prema pozna tim tehnikama tako da se dobiva materij koji ima viži sadržaj (+)-6-metokei-o-metil-2-naftalin8irčetne kiseline. Vidi, na primer, Dyson o.S. Patent Mo. 3,686,183. Ovaj materijal može se reclklovatl 111 eamoetalno iii u kombinaciji sa drugim smeSama (+)- i (-) -6-metoksi-a-metil2-naftalineirčetne kiseline, tako da se obezbedjuje dopunski polazni materijal za postupak razlaganja iz ovog pronaiaska.

Količina koriždenog N^netil-D-glukamina /na molamoj osnovi u odnosu na (+)- i(-)-6^netokei-e-meti1-2-naftalinsirdetnu kiselinu koja se razlaže/ prema sadaftnjem pronalasku varira od izmedju oko 50% i 100%. Medjutim, pošto je samo oko 50% /na molamoj osnovi u odnosu na (+)- i (-) -6-metoksi-ametil-2-naftalinsirdetnu kiselinu koja se razlaže/ N^netil-Dglukamina potrebno za obrezovanje njegove rastvorni j e soli sa (+)-6-metoksl-a-metil-2-naftalln8irdetncm kiselinom, ostatak N-metil-D-glukamina (uglavnom reda do oko 40-50 molarnih %) može se zameni ti, prema potrebi, sa nekom neskupem bazam, ukljuSujudi, na primer, neku takvu neorgansku bazu kao Sto je hidroksid nekog alkalnog metala, iii neki takav terci jami amin kao Sto je trie ti lamin, trietanolamin, tri-n-butilamin,

- η Vodeni matični lugovi koji nastaju od Izolovanja oL· (+)-6-metoksi- -metil-2-naftallnsirčetne kiseline i (-)-6metoksi- -metil-2-naftalinsirčetne kiseline sadrže, na primer, soli N-metil-D-glukamina sa kiselinom koja se koristi u fazi zakišeljavanja. Takvi matični lugovi mogu se tretirati sa nekom ne organskom bazom tako da se obrazuje nerastvorna neorganska so, uz zaostajanje N-metil-D-glukamina u rastvoru, kao, na primer, tretiranjem sa suspenzijom kalcijum-hidroksida tako da se taloži odgovarajuča kalcijumova so, koja se odvaja filtracijom. Filtrat se koncentruje u vakumu na povišenim temperaturama do suva, pri čemu se prvo uklanja makoja dalja so, n.pr., kalcijumova so, koja se obrazuje za vreme ranih faza postupka koncentrovanja. Ostatak se rastvori u nekom podesnom rastvaraču na povišenoj temperaturi do refluks temperature rastvarača, tako da se dobiva sredstvo za razlaganje kao kristalni talog koji se može ponovo koristiti, ill samostalno iii u kombinaciji sa novim materi jalom, u postupku razlaganja iz ovog pronalaska. Alternativno se N-metil-D-glukamin može regenerisati za koriščenje kao anjonoizmenjivačka smola i reciklovati za ponovono koriščenje.

Termini smeša (+)-6-metoksi- -metil-2-naftalinsirčetne 4, kiseline i (-)-6-metoksi- -metil-2-naftalinsirčetne kiseline takodje je nemanjen da uključi njene soli koje su rastvome u rastvaraču koji se koristi u postupku razlaganja iz ovog pronalaska. Takve soli uključuju, na primer, odgovarajuče natrijumove soli, kalijumove soli, litijumove soli i slično. Takve soli mogu se napraviti dodavanjem neke baze, kao što je hidroksid nekog alkalnog metala, na primer, natrijum iii kalijum-hidroksid, rastvoru smeše (+)- i (-)-6-metoksi- metil-2-naftalinsirčetne kiseline. Dobivena smeša (+)- i (-)-6*

- 12 metoki-a-metil-2-naftalinsirčetne kiseline u obliku soli može se razložiti prema sadašnjem pronalasku koriščenjem soli sredstva za razlaganje koje če reagovatl tako da obrazuje so (+)-6-metoksi-a-metil-2-naf talinsirčetne kiseline sa Nmetil-D-glukaminom. Podesne soli N-metil-D-glukamina uključuju na primer, hlorhidratnu so i acetatnu so. Druge soli uključuju propionatnu so, butlratnu so, izobutlratnu so, sulfatnu so, nitratnu so i slično. Prema torne, izraz N-metil-D-glukamin je namenjen da uključi one njegove soli koje če, kada se koriste sa odgovarajučom soli smeše (+)- i (-) -6-metoksi-araetil-2-na£talinsirčetne kiseline, izvržiti razlaganje koje je ovde opisano.

Primeri

Primer 1 (+) -6-roetoksi-a-metll-2-naftallnsirčetna N-metil-o-glukamlnska

460.7 g. racemske 6-raetoksi-a-metil-2-naftalinsirčetne kiseline (2 mola) i 390.5 g N-metil-D-glukamina / 1-deoksi1-(metilamino) -D-glucitol/ (2 mola) rastvore se u 4 litra ključalog metanola.

Rastvor se fiitruje da bude bister i pažljivo se ohladi na 45°C sa laganim meSanjem. Sada se doda 1 g. (+)-6-metoksi-a metil-2-naf talinsirčetne N-metilHS-glukaminske soli u obliku kristala (kristali su doblveni u preliminarnem testu hladjenjem i trljanjem sa staklenim Staplčemm filtracijom u vakumu 1 ispiranjem sa malo metanola). Nastaje masivna kristalizacije (+) -6-metofcsi-a-metil-2-naftalinsirčetne N-metil-D-glukaminske soli neposredno posle pelcovanja. Temperatura je držana na 45^c i tada je lagano snižena na 15°C.

—13 —

Staloženi kristali se flltruju i isperu sa malo metanola

Prinos: 360 g. (+)-6-metoksi-a-metil-2-naftalinair<5etne

N-metil-D-glukaminske soli, t.j., 84% od teorijskog.

Tačka topljenja: 156-158°C.

Specifična rotacija na 20°C) konc. lt u vodi

Talasna dužina λ 589 546 436 365 /ej[²⁰ o -18.59 -22.85 -42.53 -80.63

Dobiveni proizvod (360 g) se ponovo rastvori u 4.4 litra ključalog metanola, filtruje se, lagano se hladi, pelcuje se sa autentičnim materijalom, pusti se da iskristališe, ohladi se, filtruje i ispere.

Prinos: 278 g. čiste (+)-6-metoksi-a-metil-2-naftalinsirčetne N-metil-D-glukaminske soli, t.j., 65% od teorijskog.

Tačka topljenja: 169-161°C.

Speclfilna rotacija na 20°C) konc. « 1% u vodi

Talasna dužina 1 589 546 436 365 /e/J^u o -20 -23.95 -44.83 -87.19

Mikroanaliza: ^C21®31^°8^: izrač. C 59.28%) N 3.29% nadj. C 59.58%) N 3.42%.

Matični Iugovi se potpuno ispare tako da ee regeneriše metanol.

OstTatak od isparavanja rastvori se u vodi i doda se razblažena hlorovodonična kiselina da se zakiseli rastvor —- 14 —

Taloži se (-)-6-metokei-*¹—metil-2-naftalin-sir četna kiselina.

Količina: 228 g. (-)-6-metoksi-A»-metil-2-naftalinsirčetne kiseline, t.j., 99.lt od teorijskog.

Tačka topljenja: 145-146°C.

/*/2° « -45.8° (konc. 1% u hloroformu)· (589) Optička čistoča: 67.15%

Proizvod se može prevesti racemizacijom nazad u racemat, t.j., polaznl materijal, i tada se ponovno koristi u dalj im partijama za vreme postupka razlaganja.

Primer 2

Ponovno koriščenje matičnih lugova

Metanolni matični lug može se koristiti direktno pre regenerlsanja u dalj im operacijama razlaganja.

Operacija razlaganja kao što je opisana u Primeru 1 vrši se sa istim količinama polaznig materijala. Medjutim, umesto svešeg metanola koristi se metanolni matični lug iz prethodne jednake partije.

Prvi dobiveni proizvod bio je:

431 g. (+)-6-iaetoksi-d*metil-2-naf talina ir četna kiselina N-metil-D-glukaminska so, t.j. 100% od teorijskog.

Tačka topljenja: 155*158%.

Specifična rotacija na 20°Cj konc. « 1% u vodi Talasna duŽina X 589 546 436 365 o -18.52 -21.41 -40.5 -76.6

Posle rekristalizacije is 4.4 litra svežeg metanola, proizvod je bio:

- 15 326 g. (+)-€-metoksi-a-raetil-2-na£talinsirčetne kiseline N-^oetil-D-glukaminske soli, t.j., 76% od teorijskog.

Tačka topljenja» 159-160°C.

Specifična rotacija na 20%; konc. “ 1% u vodi Talasna dužina λ 589 546 436 365 / /²⁰ o -20.02 -24.12 -45.88 -88.41 λ

Razlaganje racemske 6-metoksi-a-metil-2-naftalinsirčetne kiseline nastavljeno je još 3 puta, uvek koriščenjem matičnog luga iz pretodne operacije.

Dobiven je sledeči materijalni balanst Korlščeno: 2,303.5 g. racemske 6-metoksi-e-metil-2-naftalinsirčetne kiseline.

Dobiveno: 1,613.5 g. (+)-6-metoksi-a-metil-2-naftalinsirčetne kiseline Nmetil-O-glukaminske kiseline soli, t.j., 75.8% od teorijskog.

1,120 g. (-)-6iaetokBi-a-metil-2-naftalinsirčetne kiseline, /e/²⁰ - -47+2°, optička čistoča 69%.

D “

Primer 3 (+) -6-metoksi-a-roetll-2-naf talinslrčetna kiselina

460.7 g racemske 6-metoksi-a-metil-2-naf talinsir četne kiseline (2 mola) i 390 g. N-metil-D-glukamina rastvore se u 4 litra ključalog metanola. Dobiveni diastereoizomerni parovi se odvoje postupkan koji je opisan u Primeru 1. Dobiveno: 370 g. (+)-6-metoksi-a-raetil-2-naf talinsirčetne kiseline N-metil-D-glukaminske soli, t.j., 86.9% od teorijskog.

1« Tačka topljenjat 158-159°C.

/a/*⁰ - -19.1°, /«/355 - -83.7° (c - 1% u vodi).

Metanolnl matični lugovi koriste ee za regenerisanje (-)-6-metoksi-a-metil-2-naftalinsirčetne kiseline i N-metilD-glukamina.

Ooblvena so (370 g) se rastvori u 1750 ml. vode, i rastvor se zagreje na 80°C i filtruje da bude bistar filtrat. Rastvor se zakiseli laganim dodavanjem 250 ml. 4n sumporne kiseline na 80°C sa mešanjem. Oobivena suspenzija se ohladi na 20°C, proizvod se filtruje i ispere sa vodom. Matični lug se sakupi. Filtrovani proizvod se ispere sa zakišeljenom vodom (0.001 N hlorovodonične kiselina) dok sulfatni jon ne iščezne.

Dobiveno t 196.3 g. (+) -6-metoksi-a-metil-2-naftallnsirčetne kiseline, t.j., 98% od teorijskog u odnosu na koriščenu so 1 85.16% od teorijskog u odnosu na koriščenj racemat.

Tačka topljenja: 156-157°C/ /a/*° -+65.2°.

Sadržaj: 99.4%

Sporedni proizvodi - zanemarljivi (DC)

Suvi gubitak: 0.1%.

Kvalitet dobivenog proizvoda direktno na ovaj način (naproxen) več zadovoljava zahteve optiČke rotacije zdravstvenih Vlasti, n.pr·, kao što je objavljeno u Britanskoj farmakopeji (Addendum 75), gde se traži /a/^°od +63 do +68.5°.

17Prlmer 4

Izolovanje (-)-6TOetoksi-a-tnetll-2-naf talina ir četne kiseline (A) 1 izolovanje N-matll-D-glukamina (B)

Izolovanje (A)

Metanolni matični lugovi iz odvajanja izomera prema Primeru 3 ispareni su do suva. Ostatak se rastvori u 2300 ml. vode na 80°C. Zaklšeljavanjem ea 290 ml. 4n sumporne kiseline, hladjenjem, filtracijam i sušenjem, analogno sa postupkom koji je detaljno opisan u Primeru 3, dobiva se 255 g.

(-)-6-metoksi-a-mefil-2-naftalinsirčetne kiseline, koja se tada racemizuje prema poznatira tehnikama, za reciklovanje.

prinos (+)- i (-)-6-^netoksi-a-matil2-naftalinsirčetne kiseline

Mat. bal. '» — — — — - —— — - 98%

Polazni materijal (racemat)

Izolovanje (B)

Vodeni matični lugovi iz izolovanja (+)- i (-)-oblika

6-metoksi-a-metil-2-naftalinsirčetne kiseline lz Primera 3, koji sadrže N-metil-D-glukamin sulfat, se spoje, i lagano im se doda suspenzija kaloijum-hidroksida /dobivena razmučivanjem

63.7 g kalcijum-okslda (t.j., 105% od teoriskog, u odnosu na koriščenu sumpornu kiselinu) sa 250 ml. vode/. Obrazuje se kalcijum-sulfat, čiji se največi deo taloži i filtruje i ispira sa vodom. Filtrat se koncentruje na malu zapreminu, novostaloženi kalcijum-sulfat se filtruje i ispere sa malo vode. Filtrat se sada koncentruje isparavanjem na 85-95°C. u vakumu do suva.

Ostatak od isparavanja se rastvori u 2400 ml. 95% etanola sa kuvanjem na refluksu, filtruje se do bistrog filtrara u vručem stanju, i ohladi se na 15°C. N-metil-O-glukamin iskristališe.

Količina:

- 18 351 g. N-metil-D-glukamina

Prinos: 90% od teorijskog

Sadržaj: 99%

Tačka topljenja: 127-128°C «V /*° - -16.95°.

Primer 5

Izolovanje N-metil-D-glukamina pomoču an jonoizmen jivačke smole

Za razlaganje (+) - i (-) -6-metoksf^ -metil-2-naftalinsirdetne kiseline N-raetil-D-glukaminske soli i taloženje (+)- i (-) -6-metoksJ^ -metil-2-naftalinsirčetnih kiselina, takodje je moguče da se koristi hlorovodonična kiselina umeeto sumporne kiseline koja se koristi u Primerima 3 i 4 (A). Tada zaostaje N-metil-D-glukamin hlorhidrat υ vodeno j fazi iz koje se hloridni joni mogu lak δ e ukloniti pomoču jonoizmen j ivača nego što bi to bilo moguče sa sulfatnlm jonima.

Iz 2 mola po laz nog preparata, matičnih lugovi koji se 4.

dobivaju iz taloženja (+)- i (-)-6-metoksi- -metil-2naftalinsirčetne kiseline, koji sadrže N-metil-D-glukamin hlorhidrat, neutrallšu se sa amonijakom na pH 7 i tada se perkoliraju kroz jonoizmen j ivačku kolonu prevučenu sa

R

1.6 litra Amberlite IR-120. Izmenjivačka smola se tada ispere sa 3.2 litra dejonizovane vode. Istek koji sadrži hloridni jon se odbaoi.

N-metil-D-glukamin se rastvori sa izmen jivačke smole perkoliranjem sa 2400 ml. vodenog amonijaka (2.5 N) i 3.2 1 dejonizovane vode. Isteci se spoje i koncentruju isparavanjeir do suva. Kao što je opisano u Primeru 4, ostatak od isparavanja se rekristališe iz 2400 ml. 95% etanola.

Količina:

351 g. N-metil-D-glukamina

Prinos:

90«

99.1«

Sadržaj: 99.1«

Tačka topljenja: 127-128°C

PRIMER 6

4.60 g. d,1-2-(6-metoksi-2-naftil)propionske kiseline zagreva se sa 1.01 g. trietilamina (0.5 ekv.) u 20 ml.

6« toluola u metanolu do refluks temperature rastvarača tako da se rastvori d,l 2-(6-metoksi-2-naftil)propionska kiselina· Doda se 1.95 g. N-metil-D-glukamina (0.5 ekv.) i rastvor se ohladi na sobnu temperaturu (t.j., oko 20-23°C) tako da se dobiva 3.52 g. materijala obogadenog sa sol ju d 2- (6-metoksi-2-naftil) propionske kiseline sa N-metil-Dglukaminom. Poslednja se rastvori u oko 25 ml. vode, tretira se sa hlorovodoničnom kiselinom do kisele reakcije 1 u tom trenutku materijal obogaden sa d 2- (6-toetoksi-2-naftil) propionskom kiselinom se istalošl iz rastvora i izoluje se filtracijom (/«/_D + 48.8°).

1.00 g. materijala obogadenog u soli 2-(6-metoksi-2naftil) propionske kiseline sa N-metil-D-glukaminom rekristališe se iz 10 ml. metanola i 20 ml. etanola, koncentruje se na refluksu da se ukloni 5 ml. rastvarača, i ohladi se tako da se dobiva 0.85 g. rekristalisane soli. Ovaj materijal se tretira sa hlorovodoničnom kiselinom kao što je prikazano u prethodnom paragrafu tako da se dobiva suš tinski čista 2-(6-metoksi-2-naftil)propionska kiselina (/<*/_D +64.6°).

_β ' 20 —

PRIMER 7

g. d,l 2-(6-metoksi-2-naftil)propionske kiseline suspenduje se sa 432 ml. metanola i 21.1 ml. toluola 1 tada se doda u suspenziju 42.36 g. N-metil-D-glukamina.

Smeša se zagreva do refluksa i rastvor postaje bistar.

Rastvor se tada ohladi na 50°c i pelcuje se sa N-metil-Dglukamlnskom soli d 2-(6-metoksi-2-naftil)propionske kiseline. Kristalizacija počne da se javlja kada se rastvor ohladi na 45°C.

Temperatura se snižava za 10°C na čas u toku 3 časa i rastvor se drži na 15% 30 minuta. Rastvar se filtruje, i dobiveni kolač se ispere sa 21 ml. sveŽeg metanola tako da se dobiva 84.20 g. mokrog kolača.

Mokri kolač se tada šaržira direktno u 451 ml. metanola i 21.3 ml. toluola i zagreva se na ref luksu sa mešanjem, ohladi se na 50°C ., pelcuje se sa N-metil-O-glukaminskom soli d 2-(6-metoksi-2-naftil)propionske kiseline, dalje se _r ohladi na 15% u toku 2 časa, tada se drži na 15°C u toku 30 minuta. Rastvor se filtruje i mokar kolač se ispere sa 50 ml. 5% toluola u metanolu i delimično se suši tako da se dobiva 38.77 g. delimično osušenog kolača.

Delimično osušeni kolač se šaržira u 184 ml. vode i zagre se na 80°C sa mešanjem. Rastvor se tretira sa 0.97 g. uglja za obezbojavanje u toku 20 minuta. Rastvor se tada filtruje kroz celitni filtar 1 temperatura rastvora popne se na

85°C

- 21 Doda ee 51 ml. 3.3 N sumporne kiseline u toku 30 minuta tako da se dobiva talog koji je suStinaki obogaden u 2-(6metoksi-2-naftil)propionskoj kiselini. Rastvor se drži na 85°C 30 minuta, tada se ohladi na 15°C 30 minuta, filtruje se, ispere se do neutralnostl 1 suši se. Dobiva se 18.84 g. (direktan prinos « 37.68%) d 2-(6-metoksi-2-na£til)-propionske kiseline </a/₃ + 64.6°).

PRIMER 8

Po st upadi, iz Primera 7 se ponovi tako da se dobiva 20.02 g (direktan prinos 40.o%) d 2-(6-metoksi-2-naftil)propionske kiseline (/o/_D + 65.4°).

Claims (22)

1. PATENTNI ZAHTEVI

   1. Postupak za razlaganje smeša (+)- i (-)-metoksi-o-metil2-naftalinsirčetne kiseline iii njenih soli u njihove enantiomere, naznačen time, Sto se kao sredstvo za razlaganje koristi N-metil-D-glukamin / l-deoksi-l-(metilamino)-D-glucitol/ iii njegova so.
2. 2. Postupak prema Zahtevu 1, naznačen time, što smeša (+)- i (-) -6 -metoksi -a -meti 1-2 -nafta lins ir četne kiseline reaguje sa N-raetil-D-glukaminom pa se dobiveni par soli (+)1 (-)-6-metoksi-e-metil-2-naf talinsirčetne kiseline sa N-metilD-glukaminom odvaja frakcionom kristalizacijom.
3. 3. Postupak prema Zahtevu 2, naznačen time, Sto se obratovanje soli i odvajanje diastereoizomera vrši frakcionom kristalizacijom u metanolu.
4. 4. Postupak prema Zahtevu 2, naznačen time, što se dobivene soli (+)- i (-)-6-metoksi-o-metil-2-naf talinsirčetne kiseline sa N-metil-D-glukaminom razlaŽu pojedinačni dodavanjem mineralne kiseline, (+)-obilk se izoiuje kao čisto jedinjenje, tada se (-)-oblik racemizuje poznatim postupcima, i N-metil-D-glukamin se izoiuje iz kiselih matičnih lugova,
5. 5. Postupak prema Zahtevu 1 iii 2, naznačen time, što se koristi rastvarač u kojem je rastvori jivost soli (-)-6-metoksi-a-metil-2-naftalinsirčetne kiseline sa N-metil-D-glukaminom najmanje 10 puta veča od rastvori jivosti soli (+)-6-metoksi-ame ti 1-2-naf talinsirčetne kiseline sa N-metil-D-glukaminora na temperaturi razlaganja.

   — 23 : —
6. 6. Postupak za odvajanje (+)-6metoksi-e-metil-2-naftalinsirdetne kiseline iz smeše (+)- i (-)-6-metoksi-a-metil-2naftalineirčetne kiseline ill njihovih soli, naznačen time,

   Sto obuhvata:

   pravljenje smeše (+,- i (-)-6-metoksi-a-metil-2-naftalins ir četne kiseline iii njihovih rastvornih soli i N-netil-Dglukamina iii njegove soli u inertnom rastvaraču tako da se obrazuju soli (+)- i (-)-6-metoksi-e-metil-2-naftalinsirčetne kiseline sa N-metil-D-glukaminom, pri čemu je so (+)-6-metoksi-o-metil-2-naftalina ir četne kiseline sa N-metil-D-glukaminom značajno manj e rastvorna u inertnom rastvaraču od soli (-)-6metoksi-a-metil-2-naftalinsirčetne kiseline sa N-metil-Dglukaminom na temperaturi kristalizacije, i kristalizaciju soli (+)-6-metoksl-a-metil-2-naftalinsirčetne kiseline sa N-metil-D-glukaminom iz pomenute smeše tako d a se dobiva proizvod u obliku soli koja je obogačena sa solju (+) -6-metoksi-e-metil-2-naftalinsirčetne kiseline sa N-metilD-glukaminom.
7. 7. Postupak prema Zahtevu 6, naznačen time, što se pomenuta smeša zagreva da se rastvore soli (+)- i (-)-6-metokBi-a-metil2-naftalinsirčetne kiseline sa N^netil-D-glukaminora u pomenutom inertnom rastvaraču, pa se pomenuta so (+)-6-metoksi-a-metil2-naf talinsirčetne kiseline sa N-metil-D-glukaminom kristališe hladjenjem pomenute zagrejane smeše tako da se podvrgava pomenuta smeša frakclonoj kristalizaciji tako da se dobiva pomenuti proizvod u obliku soli koji je obogaden sa solju (+)-6-metoksi-α-rne ti 1-2 -nafta lina ir četne kiseline ea N-metil-D-glukaminom.

   .- 24
8. 8. Postupak prema Zahtevu 8 iii 7, naznačen time, Sto dalje uključuje faze rastvaranja pomenutog proizvoda u obliku soli koji je obogačen ea aolju (+)-6-metoksi-a-metil-2-naftalin sirčetne kiseline sa N-raetil-D-glukaminom u inertnem rastvaraču za ovu so, raskldanje pomenute soli tako da ee dobiva (+)-6-metokei-e-oetil-2-naftalinsirčetna kiselina, pa se odatle kristallše suštinskl čista (+)-6metoksi-o-metil-2naftalineirčetna kiselina.
9. 9. Postupak prema Zahtevu 6, naznačen time, što pomenuta smeša uključuje oko 50 do 100 molarnih procenata pomenutog N-metil-D-glukamina na bazi (+)- i (-) -6-me tok si-a-meti 1-2naftalinsirčetne kiseline u pomenutoj smeši.
10. 10. Postupak prema Zahtevu 6, naznačen time, što pomenuta smeša uključuje oko 50-60 molarnih procenata pomenutog M-metil-D-glukamina 1 oko 40-50 molarnih procenata neorganske iii organske base, pri čemu su pomenutl molami procenti na bazi (+)- i (-)-6-metokei-a-metil-2-naftallnsirčetne kiseline u pomenutoj smeši.
11. 11. Postupak prema Zahtevu 10, naznačen time, neorganska baza kalijum-hidroksid.
12. 12. Postupak prema Zahtevu 10, naznačen time, organska basa trlalkllamin.

    što je pomenut što je pomenut
13. 13. Postupak prema Zahtevu organska basa trietilamin.

    10, naznačen time.

    Što je pomenut
14. 14. Postupak prema ZAhtevu 6 ill 7, naznačen time, što je rastvarač alkohol.

    - 25
15. 15. Poetupak prema Zahtevu 6 111 7, naznačen time, Sto je raetvarač metanol iii izopropanol.
16. 16. Postupak prema ZAhtevu 14 lli 15, naznačen time, Sto rastvarač sadrži vodu.
17. 17. Postupak prema Zahtevu € iii 7, naznačen time, Sto dalje uključuje fazu tretiranja matičnih lugova za izolovanje N-metil-D-flukamina za reciklovanje.
18. 18. Postupak prema Zahtevima 6 iii 7, naznačen time, Što dalje uključuje faze izolovanja neracemske smeSe (+)- i (-)6-metoksi-a-metil-2 -nafta lins ir četne kiseline iz matičnih lugova, pri Čemu je ameša obogačena sa (-) -6*^aetoksi-a-metil2-naftalinsirčetne kiseline, racemizuje se ova oneša i recikluje se pomenuta racemizovana smeša.
19. 19. Poetupak prema Zahtevu 6, naznačen time, što dalje uključuje faze podvrgavanja pomenutog proizvoda u obliku soli koji je obogačen sa solju (+)-6^netoksi-a-metil-2-naftalinsirčetne kiseline sa N-raetil-D-glukamincm najmanje jednoj dopunskoj rekristalizaciji tako da se dobiva proizvod koji je dalje obogačen sa solju (+)-6-metoksi-a-raetil-2-naftalinsirčetne kiseline sa N-metil-D-glukamincm, pa se tada rastvara pomenuti proizvod koji je dalje obogačen sa solju (+)-6me tok si-o-me ti 1-2-nafta lins ir četne kiseline sa N-metil-D-gluka minem u inertnom rastvaraču za njega, rasklda se pomenuti proizvod da se dobije (+)-6-raetoksi-o-metil-2-naftalinsirčetna kiselina i odatle se kristališe suštinski čista (+)-6metoksi-a-raetil-2-naftalinsirčetna kiselina.

    - 26
20. 20. Postupak prema Zahtev Ima 8 iii 19, naznačen time, Sto dalje obuhvata podvrgavanje pomenute suStinski čiste (+)-6metoksi« -metil-2-naftalinairčetne kiseline najmanje jednoj dopunskoj rekristalizaciji za dalje povečevanje njegove čistoče.
21. 21. Smeža soli (+)-6-metoksi-^a-metil-2-naftalinsirdetne kiseline sa N-metil-D-glukamincm.
22. 22. Sredina za razlaganje, naznačena time, Što obuhvata smešu soli (+) -6-metoksiu -meti1-2-naftalinsirdetne kiseline sa N-metil-D-glukaminora i rastvarač u kojem je rastvori j ivost soli (-) -6-metoksie -metil-2-naftalinsirčetne kiseline sa N-metil-D-glukaminom najmanje 10 puta veda od rastvorljivosti soli (+)-6-metoksi® -meti 1-2-naf talinsirdetne kiseline sa N-metil-D-glukaminom na temperaturi razlaganja.