DK157003B - Anvendelse af n-methyl-d-glucamin eller salte deraf som spaltningsmiddel ved fremstillingen af (+)-6-methoxy-alfa-methyl-2-naphthaleneddikesyre - Google Patents
Anvendelse af n-methyl-d-glucamin eller salte deraf som spaltningsmiddel ved fremstillingen af (+)-6-methoxy-alfa-methyl-2-naphthaleneddikesyre Download PDFInfo
- Publication number
- DK157003B DK157003B DK213687A DK213687A DK157003B DK 157003 B DK157003 B DK 157003B DK 213687 A DK213687 A DK 213687A DK 213687 A DK213687 A DK 213687A DK 157003 B DK157003 B DK 157003B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- methyl
- methoxy
- glucamine
- acetic acid
- acid
- Prior art date
Links
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 title claims description 64
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims description 46
- CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N naproxen Chemical compound C1=C([C@H](C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N 0.000 title claims description 31
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 title claims description 14
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 claims description 19
- 230000007017 scission Effects 0.000 claims description 19
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 5
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 claims description 4
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 61
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 32
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 229910001868 water Inorganic materials 0.000 description 23
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 20
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 15
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Natural products CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N 2-(6-methoxy-2-naphthalenyl)propanoic acid Chemical class C1=C(C(C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 13
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000000034 method Methods 0.000 description 12
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 12
- 239000000047 product Substances 0.000 description 12
- 239000002585 base Substances 0.000 description 11
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 11
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 11
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 9
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 8
- -1 epiquinin Chemical compound 0.000 description 8
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 7
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 7
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 7
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 7
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N beta-D-galactosamine Natural products NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 6
- 239000000463 material Substances 0.000 description 6
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 6
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N Propionic acid Chemical class CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 5
- PRPINYUDVPFIRX-UHFFFAOYSA-N 1-naphthaleneacetic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC(=O)O)=CC=CC2=C1 PRPINYUDVPFIRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 2-amino-2-deoxy-D-glucopyranose Chemical compound N[C@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 0.000 description 4
- LOUPRKONTZGTKE-WZBLMQSHSA-N Quinine Chemical compound C([C@H]([C@H](C1)C=C)C2)C[N@@]1[C@@H]2[C@H](O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-WZBLMQSHSA-N 0.000 description 4
- 125000000218 acetic acid group Chemical group C(C)(=O)* 0.000 description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 4
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 4
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 4
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- YPFDHNVEDLHUCE-UHFFFAOYSA-N 1,3-propanediol Substances OCCCO YPFDHNVEDLHUCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 3
- 229930013930 alkaloid Natural products 0.000 description 3
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- KMPWYEUPVWOPIM-KODHJQJWSA-N cinchonidine Chemical compound C1=CC=C2C([C@H]([C@H]3[N@]4CC[C@H]([C@H](C4)C=C)C3)O)=CC=NC2=C1 KMPWYEUPVWOPIM-KODHJQJWSA-N 0.000 description 3
- KMPWYEUPVWOPIM-UHFFFAOYSA-N cinchonidine Natural products C1=CC=C2C(C(C3N4CCC(C(C4)C=C)C3)O)=CC=NC2=C1 KMPWYEUPVWOPIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N cinchonine Natural products C1C(C(C2)C=C)CCN2C1C(O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- XPFVYQJUAUNWIW-UHFFFAOYSA-N furfuryl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CO1 XPFVYQJUAUNWIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960002442 glucosamine Drugs 0.000 description 3
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 3
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 3
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 3
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 3
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 239000000052 vinegar Substances 0.000 description 3
- 235000021419 vinegar Nutrition 0.000 description 3
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 3
- KWGRBVOPPLSCSI-WPRPVWTQSA-N (-)-ephedrine Chemical compound CN[C@@H](C)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-WPRPVWTQSA-N 0.000 description 2
- PKPZZAVJXDZHDW-LJTMIZJLSA-N (2r,3r,4r,5s)-6-(methylamino)hexane-1,2,3,4,5-pentol;hydrochloride Chemical compound Cl.CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO PKPZZAVJXDZHDW-LJTMIZJLSA-N 0.000 description 2
- JCBPETKZIGVZRE-BYPYZUCNSA-N (2s)-2-aminobutan-1-ol Chemical compound CC[C@H](N)CO JCBPETKZIGVZRE-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- HXVNBWAKAOHACI-UHFFFAOYSA-N 2,4-dimethyl-3-pentanone Chemical compound CC(C)C(=O)C(C)C HXVNBWAKAOHACI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YIWUKEYIRIRTPP-UHFFFAOYSA-N 2-ethylhexan-1-ol Chemical compound CCCCC(CC)CO YIWUKEYIRIRTPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HCFAJYNVAYBARA-UHFFFAOYSA-N 4-heptanone Chemical compound CCCC(=O)CCC HCFAJYNVAYBARA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 235000001258 Cinchona calisaya Nutrition 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N N-Pentanol Chemical compound CCCCCO AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- JVVXZOOGOGPDRZ-SLFFLAALSA-N [(1R,4aS,10aR)-1,4a-dimethyl-7-propan-2-yl-2,3,4,9,10,10a-hexahydrophenanthren-1-yl]methanamine Chemical compound NC[C@]1(C)CCC[C@]2(C)C3=CC=C(C(C)C)C=C3CC[C@H]21 JVVXZOOGOGPDRZ-SLFFLAALSA-N 0.000 description 2
- ZWDNNHGBFZORAR-LJTMIZJLSA-N acetic acid;(2r,3r,4r,5s)-6-(methylamino)hexane-1,2,3,4,5-pentol Chemical compound CC(O)=O.CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO ZWDNNHGBFZORAR-LJTMIZJLSA-N 0.000 description 2
- YRKCREAYFQTBPV-UHFFFAOYSA-N acetylacetone Chemical compound CC(=O)CC(C)=O YRKCREAYFQTBPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- MSWZFWKMSRAUBD-QZABAPFNSA-N beta-D-glucosamine Chemical compound N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O MSWZFWKMSRAUBD-QZABAPFNSA-N 0.000 description 2
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 2
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 2
- 150000001720 carbohydrates Chemical group 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 2
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 150000002301 glucosamine derivatives Chemical class 0.000 description 2
- ZSIAUFGUXNUGDI-UHFFFAOYSA-N hexan-1-ol Chemical compound CCCCCCO ZSIAUFGUXNUGDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 2
- PHTQWCKDNZKARW-UHFFFAOYSA-N isoamylol Chemical compound CC(C)CCO PHTQWCKDNZKARW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 2
- GPLGAQQQNWMVMM-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylcon-5-enin-3-amine Chemical compound C1C=C2CC(N(C)C)CCC2(C)C2C1C1CCC3C(C)N(C)CC31CC2 GPLGAQQQNWMVMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- FDPIMTJIUBPUKL-UHFFFAOYSA-N pentan-3-one Chemical compound CCC(=O)CC FDPIMTJIUBPUKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 2
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 2
- LOUPRKONTZGTKE-LHHVKLHASA-N quinidine Chemical compound C([C@H]([C@H](C1)C=C)C2)C[N@@]1[C@H]2[C@@H](O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-LHHVKLHASA-N 0.000 description 2
- 229960000948 quinine Drugs 0.000 description 2
- 238000004064 recycling Methods 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NDQQRRVKUBPTHQ-QBIQUQHTSA-N (2r,3r,4r,5s)-6-(methylamino)hexane-1,2,3,4,5-pentol Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO.CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO NDQQRRVKUBPTHQ-QBIQUQHTSA-N 0.000 description 1
- VXVPXMOMXZYJBW-LJTMIZJLSA-N (2r,3r,4r,5s)-6-(methylamino)hexane-1,2,3,4,5-pentol;sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O.CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO VXVPXMOMXZYJBW-LJTMIZJLSA-N 0.000 description 1
- PJXWCRXOPLGFLX-VIFPVBQESA-N (2s)-2-(benzylamino)propan-1-ol Chemical compound OC[C@H](C)NCC1=CC=CC=C1 PJXWCRXOPLGFLX-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- LCTORNIWLGOBPB-GASJEMHNSA-N (3r,4s,5s,6r)-2-amino-6-(hydroxymethyl)oxane-2,3,4,5-tetrol Chemical compound NC1(O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O LCTORNIWLGOBPB-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- YGPZWPHDULZYFR-DPAQBDIFSA-N (3s,8s,9s,10r,13r,14s,17r)-10,13-dimethyl-17-[(2r)-6-methylheptan-2-yl]-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-amine Chemical compound C1C=C2C[C@@H](N)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 YGPZWPHDULZYFR-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 1
- BKMMTJMQCTUHRP-VKHMYHEASA-N (S)-2-aminopropan-1-ol Chemical compound C[C@H](N)CO BKMMTJMQCTUHRP-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N (S)-amphetamine Chemical compound C[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- MTXSIJUGVMTTMU-JTQLQIEISA-N (S)-anabasine Chemical compound N1CCCC[C@H]1C1=CC=CN=C1 MTXSIJUGVMTTMU-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XQMPFCWHEKIBNV-UHFFFAOYSA-N 2-(6-methoxynaphthalen-1-yl)propanoic acid Chemical compound OC(=O)C(C)C1=CC=CC2=CC(OC)=CC=C21 XQMPFCWHEKIBNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-M 2-(6-methoxynaphthalen-2-yl)propanoate Chemical compound C1=C(C(C)C([O-])=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- PTTPXKJBFFKCEK-UHFFFAOYSA-N 2-Methyl-4-heptanone Chemical compound CC(C)CC(=O)CC(C)C PTTPXKJBFFKCEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- JVKYZPBMZPJNAJ-OQFNDJACSA-N 22R,25S-Solanidine Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H]3N4C[C@@H](C)CC[C@@H]4[C@@H](C)[C@@H]3[C@@]1(C)CC2 JVKYZPBMZPJNAJ-OQFNDJACSA-N 0.000 description 1
- PIIQLZXRLGJEKE-LSDHHAIUSA-N 3-[(3r,4r)-3-ethenylpiperidin-4-yl]-1-quinolin-4-ylpropan-1-one Chemical compound C=C[C@H]1CNCC[C@H]1CCC(=O)C1=CC=NC2=CC=CC=C12 PIIQLZXRLGJEKE-LSDHHAIUSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MOVRFFXIWBQSDY-LJTMIZJLSA-N CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO.C(CC)(=O)O Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO.C(CC)(=O)O MOVRFFXIWBQSDY-LJTMIZJLSA-N 0.000 description 1
- PXZBECKJFOEPLG-WZTVWXICSA-N CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO.COC=1C=C2C=CC(=CC2=CC1)C(N(CC(N(CC(=O)O)CC(=O)O)C)CC(=O)O)C(=O)O Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO.COC=1C=C2C=CC(=CC2=CC1)C(N(CC(N(CC(=O)O)CC(=O)O)C)CC(=O)O)C(=O)O PXZBECKJFOEPLG-WZTVWXICSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002101 Chitin Polymers 0.000 description 1
- FZHXIRIBWMQPQF-UHFFFAOYSA-N Glc-NH2 Natural products O=CC(N)C(O)C(O)C(O)CO FZHXIRIBWMQPQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QMGVPVSNSZLJIA-UHFFFAOYSA-N Nux Vomica Natural products C1C2C3C4N(C=5C6=CC=CC=5)C(=O)CC3OCC=C2CN2C1C46CC2 QMGVPVSNSZLJIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- PQUOYNVEQWXFHJ-UHFFFAOYSA-N Solanidin Natural products CC1CCC2C(C)C3(C)C4CCC5C(CC=C6CC(O)CCC56C)C4CC3N2C1 PQUOYNVEQWXFHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVKYZPBMZPJNAJ-LZQZKFTPSA-N Solanidine Natural products O[C@@H]1CC=2[C@@](C)([C@@H]3[C@H]([C@H]4[C@@](C)([C@@H]5[C@@H](C)[C@H]6N([C@@H]5C4)C[C@H](C)CC6)CC3)CC=2)CC1 JVKYZPBMZPJNAJ-LZQZKFTPSA-N 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000219094 Vitaceae Species 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- GZCGUPFRVQAUEE-SLPGGIOYSA-N aldehydo-D-glucose Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O GZCGUPFRVQAUEE-SLPGGIOYSA-N 0.000 description 1
- 150000005215 alkyl ethers Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 230000001741 anti-phlogistic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002221 antipyretic Substances 0.000 description 1
- 229940125716 antipyretic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 238000006065 biodegradation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- RRKTZKIUPZVBMF-IBTVXLQLSA-N brucine Chemical compound O([C@@H]1[C@H]([C@H]2C3)[C@@H]4N(C(C1)=O)C=1C=C(C(=CC=11)OC)OC)CC=C2CN2[C@@H]3[C@]41CC2 RRKTZKIUPZVBMF-IBTVXLQLSA-N 0.000 description 1
- RRKTZKIUPZVBMF-UHFFFAOYSA-N brucine Natural products C1=2C=C(OC)C(OC)=CC=2N(C(C2)=O)C3C(C4C5)C2OCC=C4CN2C5C31CC2 RRKTZKIUPZVBMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004648 butanoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- BRPQOXSCLDDYGP-UHFFFAOYSA-N calcium oxide Chemical compound [O-2].[Ca+2] BRPQOXSCLDDYGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000292 calcium oxide Substances 0.000 description 1
- ODINCKMPIJJUCX-UHFFFAOYSA-N calcium oxide Inorganic materials [Ca]=O ODINCKMPIJJUCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011132 calcium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001175 calcium sulphate Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001429 chelating resin Polymers 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- KMPWYEUPVWOPIM-QAMTZSDWSA-N cinchonine Chemical compound C1=CC=C2C([C@@H]([C@@H]3[N@]4CC[C@H]([C@H](C4)C=C)C3)O)=CC=NC2=C1 KMPWYEUPVWOPIM-QAMTZSDWSA-N 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- HPXRVTGHNJAIIH-UHFFFAOYSA-N cyclohexanol Chemical compound OC1CCCCC1 HPXRVTGHNJAIIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N d-ephedrine Natural products CNC(C)C(O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004042 decolorization Methods 0.000 description 1
- 229960000632 dexamfetamine Drugs 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 229940083124 ganglion-blocking antiadrenergic secondary and tertiary amines Drugs 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 235000021021 grapes Nutrition 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N hydrate;hydrochloride Chemical compound O.Cl DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 1
- 238000009413 insulation Methods 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 229910003002 lithium salt Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000002 lithium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Natural products C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000004452 microanalysis Methods 0.000 description 1
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 1
- 229960002009 naproxen Drugs 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 238000005325 percolation Methods 0.000 description 1
- 229920000166 polytrimethylene carbonate Polymers 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- 230000000171 quenching effect Effects 0.000 description 1
- 229960001404 quinidine Drugs 0.000 description 1
- 230000006340 racemization Effects 0.000 description 1
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 description 1
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 description 1
- 238000010956 selective crystallization Methods 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- VBTSYRNFJCJUHA-UHFFFAOYSA-N solanidine Natural products C1CC2(C)C3CCC4(C)C5C(C)C6CCC(C)CN6C5CC4C3CC=C2CC1OC(C(C1O)OC2C(C(O)C(O)C(C)O2)O)OC(CO)C1OC1OC(CO)C(O)C(O)C1O VBTSYRNFJCJUHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 229960002920 sorbitol Drugs 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N sulfolane Chemical class O=S1(=O)CCCC1 HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N tributylamine Chemical compound CCCCN(CCCC)CCCC IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
DK 157003 B
(+)-6-methoxy-o-methyl-2-naphtha1eneddikesyre [= D-2-(6-meth-oxy-2-naphthylJpropionsyre] er et effektivt antiflogistisk/ analgetisk/antipyretisk middel.
5 Ifelge DE offentliggerelsesskrift nr. 2.039.602 opnâs den f.eks. fr.a racematet ved selektiv biologisk nedbrydning eller ved fremstilling af diastereoisomere salte af 6-methoxy-cc-me-thyl-2-naphthaleneddikesyre med en spaltet, optisk aktiv amin-base sâsom cinchonidin og derpâ separering af de resulterende 10 diastereoisomere ved fraktioneret krystal1isation. De separe-rede diastereoisomere salte hydrolyseres sâ med stærke syrer, hvilket giver de tilsvarende ( + )- eller (-)-6-methoxy-a-meth-yl-2naphthaleneddikesyrer.
15 Racematet af 6-methoxy-o-methy1-2-naphthaleneddikesyre kan ik-ke spaltes ved spontan separering og præferenceselektiv krys-tallisation af en af de enantiomere.
Foruden cinchonidin foreslâs blandt andet de felgende forbin-20 delser i DE offentliggarelsesskrifterne nr. 2.000.177 og 2.008.272 som optisk aktive aminbaser til separeringstrinnet:
De naturligt forekommende alkaloider, anabasin, brucin, cones-sin, cinchonicin, cinchonin, D-desoxyephedrin, L-ephedrin, epiquinin, morfin, quinidin, quinin, stryknin, dehydroabiet-25 hylamin og solanidin sàvel som cholesterylamin, D-menthylamin, glucosamin, primære, sekundære og tertiære aminer sâsom L-2-amino-l-propanol, L-2-aminobutanol, D-2-aminobutanol, D-threo- 2-ami no-l-p-ni trophenyl-1,3-propandiol, D-amfetamin, L-2-ben-zylamino-l-propanol, D-4-dimethy1 amino-1,2-diphenyl-3-methyl-30 2-butanol, D-α-(1-naphthyl)-ethylamin, L-o-(1-naphthyl)-ethyl-amin, 0_a_methylbenzy1amin og L-a-methylbenzylamin.
Alkaloiderne cinchonidin, dehydroabiethylamin og quinin frem-stilles ifolge DE offentliggerelsesskrifterne nr. 1.934.460, 35 2.013.641, 2.007.177, 2.005.454, 2.008.272 og 2.039.602.
DK 157003B
2
De andre alkaloider og baser blev navnt i eksempel 7 i OE offentl iggorelsesskrift nr. 2.007.177 og i eksempel 3 i DE offentl iggerelsesskrift nr. 2.008.272.
5 DE offentliggorelsesskrift nr. 2.005.454 omhandler farmaceu-tisk acceptable salte af 6-methoxy-a-methyl-2-naphthaleneddi-kesyre, som er egnede til behandlingen og lindringen af in-flammationer, feber, etc.. Blandt saltene, som er medtaget i den brede définition, men ikke beskrevet mere detaljeret, er 10 N-methyl-D-glucaminsaltene. N-methyl-D-glucaminsaltet af (+)- 6-methoxy-a-methyl-2-naphthaleneddikesyre er navnt i eksempel 26 i DE offentlîggerelsesskrift nr. 2.005.454 som et muligt slutprodukt. Dette sait blev fremstillet ved reaktionen af (+)-6-methoxy-a-methyl-2-naphthaleneddikesyre med N-methyl-D-15 glucamin. N-methyl-D-glucaminsaltene af den racemiske blanding af 6-methoxy-a-methyl-2-naphthaleneddikesyre er imidlertid ikke tidligere blevet beskrevet.
Asymmetriske baser med en carbohydratstruktur kendes ikke ge-20 nerelt som spaltningsmidler (jf. N.L. Allinger og E.L. Eliel, Topîcs in Stereochemistry, bind 6, Wiley-Interscience, New York, 1971, kapitlet: Resolving Agents and Resolution in Orga-nic Chemistry af S.H. Wilen og S.H. Wilen, Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions, redigeret af E.L. Eliel, 1972, 25 University of Notre Dame Press) og er forud for den forelig-gende opfindelse blevet antaget som varende uegnet til dette formâl.
DE offentlîggerelsesskrift nr. 2.007.177 har foreslAet glucos-30 amin til spaltning af 6-methoxy-a-methylnaphthaleneddikesyre. Det indeholder imidlertid overhovedet ingen specifikke eksemp-ler.
35 3 (
DK 157003 B
Det er meget vanskeligt at syntetisere glucosamin [= 2-amino- 2-desoxy-D-glucose] # i praksis kan det kun opnàs ud fra chi-tin, og det er forholdsvis ustabilt. Oploseligheden af saltene heraf med (+)- og (-)-A (hvor A er 6-methoxy-a-methyl-2-naph-5 thaleneddikesyre) blev bestemt til belysning af dette stofs egnethed som spaltningsmiddel (tabel 1).
Tabel 1 _Oploseliqhed af glucosaminsaltene q/100 ml 10 Oplosnings- Sait af (+)A med Sait af (-)A med middel D-glucosamin D-glucosamin [a]20 = 38,95° [a]20 = 37,41°
0 D
Smp. = 60-63°C, Smp. = 90-100°C, ^ dekomponering dekomponering _20°C koqetemperatur 20°C koqetemperatur H2O uoploselig dekomp. 1 dekomp.
CH3OH 50 " 3,3 " C2H50H, 95% 2,5 " 1 C2H50H absolut 1 "1 " 20 L 0
Tabel 1 viser, at den uenskede isomer, dvs. (-)A-formen, mâske kunne isoleras under anvendelse af g 1 ucosaminsa 1tet. Selv ved 25 temperaturer helt ned pâ 40°C, hvilket er uundgèeligt i praksis, er glucosaminsaltene ustabile, da de dekomponerer. Dette forringer kraftigt deres fremstilling, isolering og mâske re-generering. Ud fra et kommercielt synspunkt er glucosamin i virkeligheden uegnet som spaltningsmiddel for blandinger af 30 (+)- og (-)-6-methoxy-a-methyl-2-naphthaleneddikesyre, hvilket stetter den opfattelse, at asymmetriske baser med en carbohy-dratstruktur er meget dàrlige spaltningsmidler.
S.H. Wilen pâpeger i kapitlet vedrorende spaltningsmidler og 3 5 spaltning i den organiske kemi i Topics and Stereochemistry, bind 6, Wiley-Interscience, New York, 1971, pâ side 114, at
A
DK 157003 B
spaltninger involverer uforudsigelige variable. Det er sàledes overraskende, at N-metyl-D-glucamin er et fremragende spaltningsmiddel aied meget store forskelle i opleselighed mellem (+)-syresaltet og (-)-syresaltet. (+)-syresaltet har en væ-5 sentlig sterre uopleselighed end (-)-syresaltet og kan derfor lettest ùdvindes fra oplesningen, der underkastes fraktioneret krystal1isation. Da dette forhold ikke kunne forventes pà bag-grund af den kendte teknik, heller ikke nâr henses ti 1 den strukturelt set forskellige glucosamins optraden, var det helt 10 uventet, at valget af N-methyl-D-glucamin som spaltningsmiddel skulle give de viste fordele.
Den foreliggende opfindelse angâr sâledes anvendelsen af N-methyl-D-glucamin [= l-deoxy-l-(methylamino)-D-glucitol] eller 15 et sait deraf som spaltningsmiddel ved fremstilling af (+)-6-methoxy-a-methyl-2-naphthaleneddikesyre, I en foretrukken udf0relsesform sker anvendelsen vedf at fremstil-lingen omfatter fraktioneret krystallisation, især af en blanding 20 af (+)- og (-)-6-methoxy-a-methyl-2-naphthaleneddikesyre.
Ved den foretrukne anvendelse forenes en blanding af (+)- og (-)- 6-niethoxy-a-methyl-2-naphthaleneddikesyre med N-methyl-D-glucamin, og den resulterende blanding af (+)- og {-)-6-methoxy-a-meth-25 yl-2-naphthaleneddikesyre-N-methyl-D-glucaminsa1te underkas tes fraktioneret krystal1isation.
Oploselige salte af (+)- og (-)-6-methoxy-a-methyl-2-naphtha-leneddikesyre kan alternativt spaltes med passende salte af 30 N-methyl-D-glucamin.
De opnâede (+)- og (-)-6-methoxy-a-methy1-2-naphthaleneddîke-syre-N-methyl-o-glucaminsalte dekomponeres individuelt ved syrespaltning eller med en mineralsyre, idet syrerne fmlder 35 ud, eller ved basespaltning efterfulgt af syrnfng til
DK 157003 B
5 dannelse af de fri syrer. Den 0nskede (+)-form kan opnis i-ren form. Under anvendelse af kendte metoder kan (-) -formen·;.- ;. sâ raceraiseres, og N-methyl-D-glucamin udvindes fra den sure moderlud.
5
Det har vist sig, at saltene af den optisk aktive base N- : methyl-D-glucamin [= 1-deoxy-l-(methylamino)-D-glucitol] med (+)- og (-)-6-methoxy-a-methyl-2-naphthaleneddikesyre har ekstrenit store opl0selighedsforskelle/ hvilket er ide-elt i forbindelse med separering af de diastereoisomere.
Saltet af den 0nskede ( -i- ) - 6 -methoxy-a-methy1-2-naphthalen= eddikesyre med N-methyl-D-glucamin er langt mere tungtople-seligt end det tilsvarende sait af (-)-6-methoxy-a-methyl- 2-naphthaleneddikesyre og kan sâledes meget let opnâs i ren form. Opl0selighederne af de diastereoisomere saltpar af (+)- og (-)”6-methoxy-o-methyl-2-naphthaleneddikesyre med N-methyl-D-glucamin i forskellige opl0sningsmidler er an-f0rt i tabel 2, hvor A har den ovenfor definerede betydning.
20 Tabel 2.
Opl0seligheder af N-methyl-D-glucaminsaltene g/100 ml
Opl0snings- Sait af (+)A med Sait af (-)A med middel N-methyl-D-glucamin N-methyl-D-glucamin 20°C kogetemperatur 20°C kogetemperatur H20 25 100 70 100 CH30H 1,3 6,5 18 100 (CH3)2CHOH 0,02 0,161 0,16 1,71 30 _______________ ^ed tilbagesvaling.
Opl0selighedsforskellene er meget udpræget selv i vand, hvilket ikke var tilfældet for nogen af de andre unders0gte 35 par.
6
DK 157003 B
Opl0selighedsforskellene i kold og varm methanol er væsent-ligt st0rre. De er 1,3:18 (1:14) ved stuetemperatur og 6,5:100 (1:15,4) ved kogetemperaturen og favoriserer iso-leringen af den 0nskede isomer af (+)A-formen. Dette gun-5 stige forhold og den h0jere absolutte værdi af opl0selig- heden af saltet af (-)A med N-methyl-D-glucamin tillader 0konomisk separering med et minimalt opl0sningsmiddelfor-brug og en maksimal spaltningseffekt, dvs. med h0jst optisk renhed af det 0nskede produkt og samtidig med h0jt udbytte.
10
Anvendelsen af N-methyl-D-glucamin til spaltning af 6-methoxy-a-methyl-2-naphthaleneddikesyre er fordelagtig og-sâ af den grund, at N-methyl-D-glucamin er meget let tilgæn-gelig ved reduktion af D-glucose (grapesukker) , som er bil-15 lig og tilgængelig i ubegrænsede mængder, i nærværelse af methylamin.
Fremstillingen af (+)-6-methoxy-a-methyl-2-naphthaleneddikesyre gen-nemf0res i et inaktivt organisk opl0sningsmiddel med en 20 udpræget forskel mellem opl0selighederne af saltet af (+)- 6-methoxy-a-methyl-2-naphthaleneddikesyre med N-methyl-D- glucaminsalt og saltet af (-)-6-methoxy-a-methyl-2-naphtha= leneddikesyre med N-methyl-D-glucamin, generelt ved tempe- raturer mellem stuetemperatur eller omgivelsernes tempera-25 tur og en forh0jet temperatur, almindeligvis indtil tilbage-svalingstemperaturen for det anvendte opl0sningsmiddel. Saltet af (+)-6-methoxy-a-methyl-2-naphthaleneddikesyre med N-methyl-D-glucamin b0r være væsentlig mindre opl0selig i op- l0sningsmidlet end saltet af (-)-6-methoxy-a-methyl-2-naph= 30 thaleneddikesyre med N-methyl-D-glucamin,og f0lgelig vil ved afk0ling af en opvarmet opl0sning deraf almindeligvis til omkring omgivelsernes temperatur eller stuetemperatur, sâdant sait af (+)-6-methoxy-a-methyl-2-naphthaleneddike- syre med N-methyl-D-glucamin fortrinsvis blive krystalli-3 5 seret derfra. Egnede opl0sningsmidler omfatter mono= valente alkoholer sâsom methanol, éthanol, n-propa= 7
DK 157003 B
nol, isopropanol, butanol, pentanol, hexanol, cyklohexanol, 2-ethylhexanol, benzylalkohol og furfurylalkohol C2~Cg divalente alkoholer sâsom ethylenglycol, 1,2-propylenglycol, 1,3-propylenglycol, C^-C^ tri= 5 valente alkoholer sâsom glycerol, C^-C^ ketoner sâsom acetone, acetylacetone, ethylmethyl= keton, diethylketon, di-n-propylketon, diisopropylketon og diisobutylketon. . André opl0sningsmidler omfatter mono- og di(lavere)alkylether af ethylenglycol og diethylen= 10 glycol, dimethylsulfoxid, sulfolaner, formamid, dimethylform= amid, N-methylpyrrolidon, pyridin, dioxan og dimethyl= acetamid. ci"C3 -alkoholerne f.eks. methanol og isopro= panol, specielt methanol, er de for tiden foretrukne opl0s-ningsmidler. Tilstrækkeligt vand kan sættes til opl0snings-15 midlet, om n0dvendigt, til at opl0se aile stofferne, som er blevet sat dertil.
I den foretrukne udf0relsesform opvarmes udgangsmaterialet [dvs. blandingen af (+)- og (-)-6-methoxy-a-methyl-2-naphthaleneddi-20 kesyre] i opl0sningsmidlet til en forh0jet temperatur, almindelig-vis til en temperatur i intervallet fra ca. 60°C til ca.
100°C eller til opl0sningsmidlets tilbagesvalingstemperatur, i nærværelse af N-methyl-D-glucamin til opl0sning af aile stofferne, som er blevet sat til opl0sningsmidlet. Om 0nsket 25 kan opl0sningsmidlet holdes ved den forh0jede temperatur, indtil aile stofferne er gâet i opl0sning. Efter at opl0s-ningen er blevet holdt ved den forh0jede temperatur i det 0nskede tidsrum, afk0les den langsomt til omgivelsernes temperatur. Under afk0lingsprocessen podes opl0sningen fortrins-30 vis med et sait af (+}-6-methoxy-a-methyl-2-naphthaleneddike-syre med N-methyl-D-glucamin. Det resulterende krystallinske bundfald er beriget pâ saltet af (+)-6-methoxy-a-methyl-2-naphthaleneddikesyre med N-methyl-D-glucamin. Den sluttem-peratur, som opl0sningen bringes pâ, vælges efter praktiske 2 5 overvejelser, men vælges almindeligvis sâledes, at tempera-turf orskellen vil være tilstrækkelig til at give et h0jt
DK 157003 B
8 holdes ved den lavere temperatur, indtil krystallisationen er fuldstændig eller næsten fuldstændig, sædvanligvis i ca.
30 minutter til adskillige timer. Det resulterende krystallinske bundfald filtreres fra og vaskes.
5
Det krystallinske stof, soin opnâs pâ dette trin i processen [det vil sige et stof, som er beriget pâ saltet af (+)-6-methoxy-a-methyl-2-naphthaleneddikesyre med N-methyl-D-glucamin], kan efter frafiltrering og vask- overf0res 10 til vand og opvarmes om n0dvendigt til genopl0sning af det krystallinske stof. Den resulterende opl0sning syrnes f.eks. med en mineralsyre, sâsom svovlsyre eller saltsyre, eller en organisk syre, sâsom eddikesyre eller p-toluensulfonsyre, og det sâledes opnâede krystallinske bundfald filtreres fra, 15 vaskes og t0rres. Der opnâs et hvidt krystallinsk produkt, der er væsentligt beriget pâ (+)-6-methoxy-a-methyl-2-naph= thaleneddikesyre. Stoffet, der er beriget pâ saltet af (+) - 6-methoxy-a-methyl-2-naphthaleneddikesyre med N-methyl-D-glucamin,kan alternativt behandles med en stærk base, sâ-20 som f.eks. kaliumhydroxid,eller en anden stærk base med en pKa-værdi over 10, til spaltning af saltet, efterfulgt af syrning med f.eks. en mineralsyre, sâsom saltsyre eller svovlsyre,eller en organisk syre, sâsom eddikesyre,til op-nâelse efter filtrering, vask og t0rring af et hvidt 25 krystallinsk produkt, der er væsentligt beriget pâ (+)-6-methoxy-a-methy1-2-naphthaleneddikesyre.
F0r genopl0sning af materialet, der er beriget pâ saltet af (+)-6-methoxy-a-methyl-2-naphthaleneddikesyre med N-
3 O
methyl-D-glucamin,og efterf0lgende syrning til opnâelse af (+)-6-methoxy-a-methyl-2-naphthaleneddikesyre, er det i almindelighed 0nskeligt at genopl0se det berigede saltma- teriale i yderligere opl0sningsmiddel, opvarme opl0snings- midlet til den 0nskede temperatur, pode den resulterende 35 opl0sning med saltet af (+)-6-methoxy-a-methyl-2-naphthalen= eddikesyre med N-methyl-D-glucamin og afk0le til frembring-else af en eller flere yderligere omkrystallisationer. Hver 9
DK 157003 B
af disse omkrystallisationer for0ger yderligere mængden af saltet af (+)-6-methoxy-a-methyl-2-naphthaleneddikesyre med N-methyl-D-glucamin i det omkrystalliserede stof. Produkt med en renhed af st0rrelsesordenen ca. 97-99% (+)-6-methoxy-5 a-methyl-2-naphthaleneddikesyre kan opnâs med kun ët omkry- stallisationstrin f0r genopl0sningen af det resulterende krystallinske produkt og efterf01gende syrning.
Den pâ (-)-6-methoxy-a-methyl-2-naphthaleneddikesyre eller !0 N-methyl-D-glucaminsaltet deraf berigede modeflud kan behandles til udvinding af (-)-6-methoxy-a-raethyl-2-naphthaleneddike-syre, soin derpâ kan racemiseres i overensstemmelse med kend-te fremgangsmâder til opnâelse af et stof med et h0jere ind-hold af (+)-6-methoxy-a-methyl-2-naphthaleneddikesyre. Se 15 f.eks. U.S. patentskrift nr. 3.586.183. Dette stof kan re- cirkuleres, enten alene eller i kombination med andre blan-dinger af (+)- og (-)-6-methoxy-a-methyl-2-naphthaleneddike-syrejtil opnâelse af yderligere!udgangsmateriale.
20 Mængden af N-methyl-D-glucamin, der anvendes [pâ molær basis i forhold til (+)- og (-)-6-methoxy-a-methyl-2-naphthalened- dikesyre, der spaltes]var.ierer fortri'nsvis fra mellem 50% og 100%.
Da der imidlertid kun beh0ves ca. 50% [pâ molær basis i for- 25 hold til (+)- og (-)-6-methoxy-a-methyl-2-naphthaleneddike- syren, der spaltes] af N-methyl-D-glucamin til dannelse af det mere uopl0selige sait deraf med (+)-6-methoxy-o-methyl- 2-naphthaleneddikesyre/ kan resten af N-methyl-D-glucaminen (almindeligvis af st0rrelsesordenen indtil ca. 40-50 mol%) 30 blive erstattet om 0nsket med en billigere base, herunder .
f.eks. en uorganisk base, sâsom et alkalimetalhydroxid, sâ- som natriumhydroxid eller kaliumhydroxid,eller en organisk tertiær amin, sâsom triethylamin, triethanolamin og tri-n- butylamin.
Den vandige moderlud, som fâs efter isoleringen af (+)-6-methoxy-a-methyl-2-naphthaleneddikesyre og (-)-6-methoxy- 35
DK 157003 B
10 <x-methyl-2-naphthaleneddikesyre,indeholder f.eks. salte af N-methyl-D-glucamin med syren, som blev anvcsndt i syrnings-fcrinnet. Moderlud af denne type kan behandles med en uorga-nisk base til dannelse af et uopl0seligt, uorganisk sait, S medens N-methyl-D-glucamin forbliver i opl0sning, sâsom f.eks. behandling med en suspension af caleiumhydroxid til udfældning af det tilsvarende calciumsalt, som filtreres fra. Filtratet koncentreres under vakuum ved forh0jede tempera-turer til t0rhed, idet man f0rst fjerner eventuelt yder-10 ligere sait, f.eks. calciumsaltet, som dannes under de f0r- ste trin af koncentrationsprocessen. Resten opl0ses i et egnet opl0sningsmiddel ved en forh0jet temperatur pâ indtil opl0sningsmidlets tilbagesvalingstemperatur og afk0les sâ til stuetemperatur, hvorved fâs spaltningsmidlet som et 15 krystallinsk bundfald, der kan anvendes igen enten alene eller i kombination med nyt stof i spaltningsprocessen i-f0lge opfindelsen. N-methyl-D-glucaminet kan alternativt udvindes ved anvendelse af en ionbytterharpiks og recirku-leres til brug igen.
20
Udtrykkene "blanding af (+)- og (-)-6-methoxy-a-methyl-2-naphtha-leneddikesyre" skal ogsâ omfatte de salte deraf, som er opl0selige i det ved spaltningsprocessen if01ge opfindelsen anvendte opl0s- ningsmiddel. Sâdanne salte omfatter f.eks. de tilsvarende 25 natriumsalte, kaliumsalte, lithiumsalte og lignende. Sadanne salte kan fremstilles ved tilsætningen af base, sâsom alkali= metalhydroxid, f.eks. natrium- eller kaliumhydroxid,til en opl0sning af blandingen af (+)- og (-)-6-methoxy-a-methyl-2-naphthaleneddikesyren. Den resulterende blanding af (+)- og (-)-6-methoxy-a-methyl-2-naphthaleneddikesyresalte kan spal-tes i overensstemmelse med den foreliggende opfindelse ved anvendelse af et sait af spaltningsmidlet, som vil reagere til dannelse af et sait af (+)-6-methoxy-α-methy1- 2 -n aph th a= leneddikesyre med N*»methyl-D-glucaminen. Egnede N-methyl-D-
w O
glucaminsalte omfatter f.eks. hydrochloiiusaltet ©g aeetat= saltet. André salte omfatter propionatsaltet, butyratsaltet, r? rtm aV a *> n ir» η /s Λ A 1 fi» /m. Am rsa « ο e £ C2. JL· 'i? /«·. ô Λ» cra m «*k I iem A» · 11
DK 157003 B
"N-methyl-D-glucamin"· omfatter f0lgelig de salte deraf, som ved anvendelse med et passende sait.af f.eks. blandingen af (+)- og (-)-6-rcethoxy-a-methyl-2-naphthaleneddikesyre vil give spaltningen, som pâtænkes herved.
5
Eksempler. . .
Eksempel 1.
10 (+)-6-methoxy-a-methyl-2-naphthaleneddikesyre-N-methyl-D- glucaroinsalt.
460,7 g racemisk 6-methoxy-a-methyl-2-naphthaleneddikesyre (2 mol) og 390,5 g N-methyl-D-glucamin [= 1-deoxy-l-(methyl= 15 amino)-D-glucitol] (2 mol) blev opl0st i 4 liter kogende methanol.
Opl0sningen blev filtreret til klarhed og forsigtigt afk0let til 45°C under langsom omr0ring. Der blev nu tilsat 1 g 20 (+)-6-methoxy-a-methyl-2-naphthaleneddikesyre-N-methyl-D- glucaminsaltkrystaller (opnâet i en forudgâende test ved afk0ling og gnidning med en glasspatel, filtrering under sugning og vaskning med noget methanol). Massiv krystalli-sation af (+)-6-methoxy-a-methyl-2-naphthaleneddikesyre-N-25 methyl-D-glucaminsalt viste sig umiddelbart efter podning.
Temperaturen blev holdt pâ 45°C og derpâ langsomt sænket til 15°C.
De udfældede krystaller blev filtreret fra og vasket med en 30 ringe mængde methanol.
üdbytte: 360 g (+)-6-methoxy-a-methyl-2-naphthaleneddike= syre-N-methyl-D-glucaminsalt, dvs. 84% af det teoretiske udbytte.
Smeltepunkt: 156-158°C.
35
DK 157003 B
12
Specifik drejning ved 20°C; koncentration = 1% i vand B0lgelængde λ 589 546 436 365 20 5 [α]^υ ο -18,59 -22,85 -43,53 -80,63
Det opniede produkt (360 g) blev opl0st igen i 4,4 liter kogende methanol, filtreret, langsomt afk0let, podet med autentisk stof, hvorpâ der blev tilladt krystallisation og afk0let, filtreret og vasket.
Udbytte: 278 g rent (+)-6-methoxy-a-methyl-2-naphthalened-dikesyre-N-methyl-D-glucaminsalt, dvs. 65% af det teoretiske j5 udbytte.
Smeltepunkt: 160-161°C.
Specifik drejning ved 20°C; koncentration = 1% i vand 20 B0lgelængde λ 589 546 436 .365 20 [α]χ © -20 -23,95 -44,83 -87,19 2S Mikroanalyse: C21H31N08:
Beregnet C 59,28%; N 3,29% fundet C 59,58%; N 3,42%.
Moderluden blev fuldstændigt inddampet til udvinding af 30 methanolet.
Inddampningsresten blev opl0st i vand, og fortyndet saltsyre blev tilsat til syrning af saltopl0sningen. (-)-6-methoxy-a-methyl-2-naphthaleneddikesyren blev udfældet.
Mængde: 228 g (-)-6-inethoxy-a=iriethyl“2-iiaphthaleneduikesyre, dvs. 99,1% af det teoretiske udbytte.
35
DK 157003 B
13
Smeltepunkt: 145-146°C.
Λ Λ - [α.]^ = -45,8 (koncentration = 1% i ehloroform).
optisk renhed: 67%.
5
Produktet. kan-v-ed—racemisering genomdannes tri- racematet, dvs. udgangsmaterialet.og sâ anvendes igen i yderligere charger under spaltningsprocessen.
10 Eksempel 2.
Genanvendelse a£ moderluden.
Den methanoliske moderlud kan anvendes direkte>f0r regene-15 rering> i yderligere spaltningsoperationer.
En spaltningsoperation, soin beskrevet i eksempel 1, blev gennem£0rt med de samme msngder udgangsmaterialer. I stedet for frisk methanol blev imidlertid den methanoliske 20 moderlud fra en forudgâende tilsvarende charge anvendt.
Det f0rste produkt, der blev opnâet>var: 431 g (+)-6-methoxy-a-methyl-2-naphthaleneddikesyre-N-25 methyl-D-glucaminsalt, dvs. 100% af det teoretiske udbytte.
Smeltepunkt: 155-158°C.
Specifik drejning ved 20°C; koncentration = 1% i vand.
30 B0lgelængde λ 589 546 436 365 [α]^° ο -18,52 -21,41 -40,5 -76,6 35 Efter omkrystallisation fra 4,4 liter frisk methanol, var produktet:
DK 157003 B
14 326 g (+)-6-methoxy-a-methyl-2-naphthaleneddikesyre-N-methyl-D-glucaminsalt, dvs. 76% af det teoretiske udbytte.
Smeltepunkt:159 - 160°C.
5 Specifik drejning ved 20°Cj koncentration * 1% i vand B0lgelængde λ 589 546 436 365 [a]J o -20,02 -24,12 -45,88 -88,41 10 -
Spaltningen af racemisk 6-methoxy-a-methyl-2-naphthalen= eddikesyre blev fortsat i yderligere 3 tinter, idet der al-tid blev anvendt moderluden fra den foregâende operation.
15
Der blev opnâet fplgende materialebalance:
Anvendt: 2 303,5 g racemisk 6-methoxy-a-methyl-2- ’ naphthaleneddikesyre.
20 Opnâet: 1 613,5 g (+)-6-methoxy-a-methyl-2-naphthalen= eddikesyre-N-methyl-D-glucaminsalt, dvs.
75,8% af det teoretiske udbytte, 1 120 g (-)-6-methoxy-a-methyl-2-25 naphthaleneddikesyre, ta]^° = -47-2°, optisk renhed 69%.
Eksempel 3.
30 (+)-6-methoxy-g-methyl-2-naphthaleneddikesyre.
460,7 g racemisk 6-methoxy-a-methyl-2-naphthaleneddikesyre (2 mol) og 390 g N-methyl-D-glucamin opl0ses i 4 liter ko- gende methanol. De opnâede diastereoisomere par separeres 3 5 ved den i eksempel 1 beskrevne metode.
DK 157003 B
15
Opnâet: 370 g (+) -6-methoxy-a-meth~yl-2-naphthaleneddike= syre-N-methyl-D-glucaminsalt, dvs. 86,9% af det teoretiske udbytte.
Smeltepunkt: 158-159°C.
5 [<x]£° = -19,1°, [a]2g5 = -83,7° (c = 1% i vand).
Den methanoliske moderlud anvendes til udvinding.af (-)- 6-methoxy-a-methyl-2-*naphthaleneddikesyren og N-methyl-D-glucaminen.
10
Det opnâede sait (370 g) opl0ses i 1750 ml vand, og opl0s-ningen opvarmes til 80°C og filtrères klar. Opl0sningen syrnes ved langsom tilsætning af 250 ml 4N svovlsyre ved 80°C under omr0ring. Den opnâede suspension afk0les til 15 20°C, produktet filtreres fra og vaskes med vand. Moderluden skilles fra. Det filtrerede produkt vaskes med syrnet vand (0,001 N saltsyre), indtil sulfationerne forsvinder.
Opnâet: 196,3 g (+)-6-methoxy-a-methyl-2-naphthalen= 20 eddikesyre, dvs. 98% af det teoretiske udbytte i forhold til det anvendte sait og 85,16% af det teoretiske udbytte i forhold til anvendt racemat.
25 Smeltepunkt: 156-157°C; [a]^ - +65,2°.
Renhed: 99,4%.
Biprodukter = ubetydelige.
Tyndtlagskromatografj viser et t0rt tab 0,1%.
30
Kvaliteten af produktet, der blev opnâet direkte pâ denne mâde (naproxen),opfylder allerede sundhedsmyndighedernes krav med hensyn til optisk rotation, dvs. som anf0rt i British Pharmacopeia (Addendum 75), hvori der kræves, at 35 [a]p° er fra +63 til +68,5°.
Eksempel 4.
DK 157003 B
16 * « üdvinding af (-)-6-methoxy-g»methyl-2~naphthaleneddikesyre (A) og udvinding af N-methyl-D-glucamin (B) .
5 üdvinding af (A).
Den methanoliske moderlud fra den isomeriske separering if0lge krav 3 inddampes til t0rhed. Resten opl0ses i 2300 ml 10 vand ved 80°C. Ved syrning med 290 ml 4N svovlsyre, afk01ing, filtrering og t0rring analogt med den metode, der er be-skrevet detaljeret i eksempel 3, fâs: 255 g (-)-6-methoxy-a-methyl-2-naphthaleneddikesyre, der sâ kan racemiseres i overensstemmelse med kendte fremgangsmâder til recirkulering.
15
Udbytte af (+)- og (-)-6-methoxy-Materialebalance - a-methyl-2-naphthaleneddlkesyre =98%
Udgangsmateriale (racemat) 20 Udvinding af (B).
Den vandige moderlud fra isoleringen af (+}- og (-1-formerne af 6-methoxy-a-methyl-2-naphthaleneddikesyre fra eksempel 3 indeholdende N-methyl-D-glucaminsulfat forenes, og hertil 2S sættes langsomt en suspension af calciumhydroxid [opnâet ved læskning af 63,7 g calciumoxid (dvs. 105% af den teore-tiske værdi i forhold til den anvendte svovlsyre) med 250 ml vand]. Der dannes calciumsulfat, hvoraf st0rstedelen fælder ud og filtreres fra og vaskes med vand. Filtratet 30 koncentreres til et ringe volumen, det nyudfældede calcium= sulfat filtreres fra og vaskes med en ringe mængde vand. Filtratet koncentreres nu ved inddampning ved 85-95°C i va= kuum til t0rhed.
35 Inddampningsresten opl0ses i 2400 ml 95% éthanol ved kog- ning under tilbagesvaling, der filtreres klart i den varme tilstand og afk0les til 15°C. N-methyl-D-glucamin krystal- 1 *f βΑν-ΛΥ· 11/^
DK 157003 B
* f 17 Mængde:. 351 g N-methyl-D-glucamin
Udbytte: 90% af det teoretiske udbytte
Renhed: 99%
Smeltepunkt: 122-128°C 5 [a]1° = -16,95°.
Eksempel 5.
Udvinding af N-methyl-D-glucamin-ved hjalp af anionbytter-10 harplks. ·-- -
Til dekomponeringen af (+)- og (-)-6-methoxy-a-methyl-2-naphthaleneddikesyre-N-methyl-D-glucaminsaltene og udfæld-ning af henholdsvis (+)- og (-)-6-methoxy-a-methyl-2-naph= 15 thaleneddikesyrerne, er det ogsâ muligt at anvende saltsyre i stedet for den i eksemplerne 3 og 4(A) anvendte svovlsyre. N-methyl-D-glucamin hydrochlorid'foTbliver "sâ opl0st-i- den vandige fase, hvorfra chloridioner kan udvindes lettere ved hjælp af ionbyttere, end det ville vasre muligt med sulfationer.
20 üd fra et 2 mol udgangspræparat neutraliseres rooderluden op- nâet derved ud fra udfaldningen af (+)- og {-)-6-methoxy- armethyl-2-naphthaleneddikesyre, som indeholder N-methyl- D-glucamin hydrochlorid, med ammoniak til pH-værdi 7 og per-25 .
koleres sa gennem en ionbytters0jle belagt med 1,6 liter "Amberlite"® IR-120. Bytterharpiksen vaskes sâ med 3,2 liter deioniseret vand. Det chloridionholdige afl0b kas-seres.
30 N-methyl-D-glucamm opl0ses ud af bytterharpiksen ved per-kolering med 2400 ml vandig ammoniak (2,5 N) og 3,2 liter deioniseret vand. Afl0bene forenes og koncentreres ved-ind-dampning til t0rhed. Som beskrevet i eksempel 4, omkrystal- liseres inddampningsresten fra 2400 ml 95% éthanol.
3 5
DK 157003 B
18 Mængde: 351 g N-methyl-D-glucamin
Udbytte: 9 0 %
Indhold: 99,1%
Smeltepunkt: 127-128°C
rni 20 -j 70 5 ia]D “17 *
Eksempel 6.
4,60 g d,l-2-(6-methoxy-2-naphthyl)propionsyre opvarmes med 10 1,01 g triethylamin (0,5 ækvivalent) i 20 ml 6% toluen i methanol til opl0sningsmidlets tilbagesvalingstemperatur til opl0sning af d,l-2-(6-methoxy-2-naphthyl)propionsyren.
1,95 g N-methyl-D-glucamin (0,5 ækvivalent) tilsættes, og opl0sningen afk01es til stuetemperatur (dvs. ca. 20-23°C) j5 til opnâelse af 3,52 g af et stof, der er beriget pâ saltet af d 2-(6-methoxy-2-naphthyl)propionsyre med N-methyl-D-glucamin. Sidstnævnte opl0ses i ca. 25 ml vand, behandles med saltsyre, indtil syrning, pâ hvilket tidsrum et materia-le beriget pâ d 2-(6-methoxy-2-naphthyl)propionsyre udfæl-20 des af opl0sningen og filtreres fra ([α]β +48,8°).
1,00 g af materialet, der er beriget pâ saltet af d 2-(6-methoxy-2-naphthyl)-propionsyre med N-methyl-D-glucamin>om-krystalliseres fra 10 ml methanol og 20 ml éthanol, koncen-25 treres ved tilbagesvaling til fjernelse af 5 ml opl0snings- middel og afk0les til opnâelse af 0,85 g af et krystallise-ret sait. Dette stof behandles med saltsyre, som angivet i det foregâende afsnit, til opnâelse af i ait væsentligt ren d 2-(6-methoxy-2-naphtyl)propionsyre ([a]D +64,6°). Udbyttet 30 er 98% af det teoretiske udbytte. (0,85 g af saltet opl0ses i 12 ml vand. Hertil sættes 1 ml koncentreret HCl. Bundfaldet (0,45 g) er d 2-(6-methoxy-2-naphtyl)propionsyre med oven-nævnte optiske rotation).
35
Eksempel 7.
DK 157003 B
19 50 g d,l-2-(6-methoxy-2-naphthyl)-propionsyre opslammes med 432 ml raethanol og 21,1 ml toluen^og derpâ sættes 42,36 g 5 N-methyl-D-glucamin til opslæmningen. Blandingen opvarmes til tilbagesvaling, og opl0sningen bliver klar. Opl0sningen afkples sâ til 50°C og podes med N-methyl-D-glucaminsaltet af d 2-(6-methoxy-2-naphthyl)-propionsyre. Der begynder at vise sig krystallisation, nâr opl0sningen afkples til 45°C.
10
Temperaturen sêEnkes med 10°C pr. time i 3 timer, og opl0s-ningen holdes ved 15°C i 30 minutter. Opl0sningen filtreres, og den resulterende kage vaskes med 21 ml frisk methanol til opnâelse af 84,20 g vâd kage.
15
Den vâde kage overf0res sâ direkte til 451 ml methanol og 21,3 ml toluen og opvarmes til tilbagesvaling under omr0ring, afk0les til 50°C, podes med N-methyl-D-glucaminsaltet af d 2-(6-methoxy-2-naphthyl)-propionsyre, afkples yderligere til 20 15°C i 2 timer, holdes sâ ved 15°C i 30 minutter. Opl0sning- en filtreres, og den vâde kage vaskes med 50 ml 5% toluen i methanol og t0rres delvis til udvinding af 38,77 g, delvis t0rret kage.
25 Den delvis t0rrede kage overf0res til 184 ml vand og opvarmes til 80°C under omrpring. Opl0sningen behandles med 0,97 g affarvende carbon i 20 minutter. Opl0sningen filtreres sâ gennem Celite-filterhjælpemiddel, og opl0sningens temperatur hæves til 85°C.
30 51 ml 3,3 N svovlsyre tilsattes i l0bet af 30 minutter til dannelse af et bundfald, som er væsentligt beriget pâ d 2-(6-methoxy-2-naphthyl)-propionsyre. Opl0sningen holdes ved 85°C i 30 minutter, afkples sâ til 15°C i l0bet af 2 timer.
35 Opl0sningen aides ved 15°C i 30 minutter, filtreres, vaskes til neutral reaktion og t0rres. Der opnâs 18,84 g (direkte udbytte = 37,68%) d 2-(6-methoxy-2-naphthyl)-propion» «
Eksempel 8.
DK 157003 B
20
Fremgangsmâden fra eksempel 7 gentages til opnâelse af 20,02 g (direkte udbytte = 40,0%) d 2-(6-methoxy-2-naphthyl)-pro= 5 pionsyre ([a]Q +65,4°).
Eksempel 9.
4.60 g d,l 2-(6-methoxy-2-naphtyl)propionsyre opvarmes med 1,95 g N-methyl-D-glucamin (0,5 ækvivalenter), 23 ml acetone 10 og 3 ml vand til opl0sningsmidlets tilbagesvalingstemperatur til opl0sning af d,l -syren. Opl0sningen afk0les til stuetem-peratur og podes med krystaller af d-(6-methoxy-2-naphtyl)pro= pionsyre-N-methyl-D-glucaminsalt til opnâelse af 2,93 g (dvs.
68% af det teoretiske udbytte) af d 2-(6-methoxy-2-naphtyl)pro=
Λ 5 - Q
pionsyre-N-methyl-D-glucaminsaltet, smeltepunkt 154-155 C.
Den derfra i et udbytte pâ 98% af det teoretiske opnâede râ d 2-(6-methoxy-2-naphtyl)propionsyre havde en specifik rota-20 tion ved 20°C [a]^° * 52,6°..
Eksempel 10.
4.60 g d,l 2-(6-methoxy-2-naphtyl)propionsyre opvarmes med 25 2,34 g N-methyl-D-glucamin (0,6 ækvivalenter) , 21 ml methanol og 2 ml vand, indtil der .er opnâet en opl0sning. Opl0sningens pH-værdi er mellem 7 og 8. Opl0sningen afk0les til stuetempe-ratur og podes med krystaller af d 2-(6-methoxy-2-naphtyl)pro= pionsyre-N-methyl-D-glucaminsalt til opnâelse af 2,28 g (dvs.
30 54% af det teoretiske udbytte) af d 2-(6-methoxy-2-naphtyl) propionsyre-N-methyl-D-glucaminsalt, smeltepunkt 148-150°C.
Den râ d 2-(6-methoxy-2-naphtyl)propionsyre opnâet derfra i et udbytte pâ ca. 96% af det teoretiske udbytte har en 35 specifik rotation ved 20°C[a)j^ = 48,9°.
Eksempel 11.
DK 157003 E
* » 21 4,60 g d,l 2-(6-methoxyr2-naphtyl)propionsyre, 1,95 g N-methyl-D-glucamin .og 46 ml isopropanol underkastes fraktioneret kry-stallisation som beskrevet i eksempel 9, hvorved der opnâs 4,04 g af N-methyl-D-glucaminsaltet af d-syren (96% af det .teoretiske udbytte) smeltepunkt af saltet lig 150-152°C.
Den râ d-syre opnâet derfra i et udbytte pâ 98% af det teore-tiske udbytte har en "sepcifik rotation pâ 48,6°.
Eksempel 12.
Eksempel 11 gentages bortset fra, at isopropanolet erstattes 15 med 46 ml isopentylalkohol. d-syresalt opnâs i et udbytte pâ - 94% af det teoretiske udbytte med et smeltepunkt pâ 150-153°C.
Den râ d-syre opnâet i udbytte pâ 96% af det teoretiske udbytte har en specifik rotation pâ 47,7°.
20
Eksempel 13.
100 mg d,l 2-(6-methoxy-2-naphtyl)propionsyre opvarmes med 100 mg af HCl-sâlt af N-methyl-D-glucamin i 1,5 ml methanol 25 indtil der er opnâet en opl0sning. Oplpsningen afk0les til stuetemperatur og podes med krystaller af d 2-(6-methoxy-2-naphtyl)propionsyre-N-methyl-D-glucaminsalt til opnâelse af 20 mg d 2-(6-methoxy-2-naphtyl)propionsyre-N-methyl-D-glu= caminsalt, smeltepunkt 142rl44°C.
30
Den derfra i et udbytte pâ 96% af det teoretiske udbytte opnâet ved râ d-syre har en specifik rotation ved 20°C ved [a]^° = 61,0°.
35
Claims (2)
1. Anvendelse af N-methyl-D-glucamin eller salte deraf som 25 spaltningsmiddel ved fremstilling af {+)-6-methoxy-a-methyl-2- naphthaleneddikesyre .
2. Anvendelse iferlge krav 1, kendetegnet ved, at 10 fremsti11ingen omfatter fraktioneret krystallisation. 35
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DK213687A DK157003C (da) | 1978-07-19 | 1987-04-27 | Anvendelse af n-methyl-d-glucamin eller salte deraf som spaltningsmiddel ved fremstillingen af (+)-6-methoxy-alfa-methyl-2-naphthaleneddikesyre |
Applications Claiming Priority (6)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH777778A CH641432A5 (de) | 1978-07-19 | 1978-07-19 | Verfahren zur aufspaltung von racemischer 6-methoxy-alpha-methyl-2-naphthalinessigsaeure in die optischen antipoden. |
| CH777778 | 1978-07-19 | ||
| DK295479A DK152488C (da) | 1978-07-19 | 1979-07-13 | Fremgangsmaade til separering af (+)-6-methoxy-alfa-methyl-2-naphthaleneddikesyre eller salte deraf fra en blanding af (+)- og (-)-6-methoxy-alfa-methyl-2-naphthaleneddikesyre eller salte deraf |
| DK295479 | 1979-07-13 | ||
| DK213687 | 1987-04-27 | ||
| DK213687A DK157003C (da) | 1978-07-19 | 1987-04-27 | Anvendelse af n-methyl-d-glucamin eller salte deraf som spaltningsmiddel ved fremstillingen af (+)-6-methoxy-alfa-methyl-2-naphthaleneddikesyre |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK213687D0 DK213687D0 (da) | 1987-04-27 |
| DK213687A DK213687A (da) | 1987-04-27 |
| DK157003B true DK157003B (da) | 1989-10-30 |
| DK157003C DK157003C (da) | 1990-03-26 |
Family
ID=27175855
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK213687A DK157003C (da) | 1978-07-19 | 1987-04-27 | Anvendelse af n-methyl-d-glucamin eller salte deraf som spaltningsmiddel ved fremstillingen af (+)-6-methoxy-alfa-methyl-2-naphthaleneddikesyre |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| DK (1) | DK157003C (da) |
-
1987
- 1987-04-27 DK DK213687A patent/DK157003C/da not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DK213687D0 (da) | 1987-04-27 |
| DK157003C (da) | 1990-03-26 |
| DK213687A (da) | 1987-04-27 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK152488B (da) | Fremgangsmaade til separering af (+)-6-methoxy-alfa-methyl-2-naphthaleneddikesyre eller salte deraf fra en blanding af (+)- og (-)-6-methoxy-alfa-methyl-2-naphthaleneddikesyre eller salte deraf | |
| CN101489970A (zh) | 琥珀酸的制备方法 | |
| JPH0368026B2 (da) | ||
| US5210288A (en) | Process for the preparation of d-(-)-4-hydroxyphenylglycine and l-(+)-4-hydroxyphenylglycine, starting from d.l.-4-hydroxyphenylglycine | |
| CA1207338A (en) | Process for the preparation of (d) 2-(6-methoxy-2- naphthyl)propionic acid and pharmaceutically acceptable salts thereof and new intermediates therefor | |
| CN110642765A (zh) | 一种d-对甲砜基苯丝氨酸乙酯的合成方法 | |
| US4395571A (en) | Process for the preparation of d,1-2-(6-methoxy-2-naphthyl)propionic acid | |
| US4340751A (en) | Method of optical resolution of (±)-2-amino-1-butanol and/or (±)-mandelic acid | |
| DK157003B (da) | Anvendelse af n-methyl-d-glucamin eller salte deraf som spaltningsmiddel ved fremstillingen af (+)-6-methoxy-alfa-methyl-2-naphthaleneddikesyre | |
| HRP20040057A2 (en) | Resolution process for (r)-(-)-2-hydroxy-2-(2-chlorophenyl) acetic acid | |
| KR820001179B1 (ko) | 6-메톡시-α-메틸-2-나프탈렌초산 라세미체를 그의 대장체로 분할하는 방법. | |
| IE48592B1 (en) | Method for resolving racemic 6-methoxy-alpha-methyl-2-naphthaleneacetic acid into its enantiomers | |
| JP3316917B2 (ja) | 新規フェニルアラニン塩結晶とその製造法 | |
| KR100503267B1 (ko) | 2-아세틸옥시-4-트리플루오로메틸 벤조산의 제조 방법 | |
| JP2819800B2 (ja) | 光学活性１―（ｐ―クロルフェニル）―１―（２―ピリジル）―３―ジメチルアミノプロパンの製造法 | |
| JPH0440349B2 (da) | ||
| JPS61172846A (ja) | （±）−２−クロロプロピオン酸の光学分割法 | |
| Stephen et al. | XXXII.—αδ-Derivatives of adipic and β-methyladipic acids, and the preparation of muconic and β-methylmuconic acids | |
| KR20030008708A (ko) | 광학활성 만델산의 제조 방법 | |
| JPH01151536A (ja) | 光学活性なα−イソプロピル−ｐ−クロロフェニル酢酸の製造法 | |
| JPH023627A (ja) | 光学活性１−メチル−３−フェニルプロピルアミンの製造法 | |
| JPH04108773A (ja) | 光学活性１―（ｐ―クロルフェニル）―１―（２―ピリジル）―３―ジメチルアミノプロパンの製法 | |
| JPS61103853A (ja) | ２―フェニルプロピオン酸エステル類の光学分割法 | |
| JPS6341386B2 (da) | ||
| JPH04108766A (ja) | 光学活性１―メチル―３―フェニルプロピルアミンの製法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PUP | Patent expired |