DK152488B - Fremgangsmaade til separering af (+)-6-methoxy-alfa-methyl-2-naphthaleneddikesyre eller salte deraf fra en blanding af (+)- og (-)-6-methoxy-alfa-methyl-2-naphthaleneddikesyre eller salte deraf - Google Patents
Fremgangsmaade til separering af (+)-6-methoxy-alfa-methyl-2-naphthaleneddikesyre eller salte deraf fra en blanding af (+)- og (-)-6-methoxy-alfa-methyl-2-naphthaleneddikesyre eller salte deraf Download PDFInfo
- Publication number
- DK152488B DK152488B DK295479A DK295479A DK152488B DK 152488 B DK152488 B DK 152488B DK 295479 A DK295479 A DK 295479A DK 295479 A DK295479 A DK 295479A DK 152488 B DK152488 B DK 152488B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- methyl
- methoxy
- acetic acid
- glucamine
- salt
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
- C07C51/42—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
- C07C51/487—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives by treatment giving rise to chemical modification
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/582—Recycling of unreacted starting or intermediate materials
Description
DK 15 2 4 G OB
• (+)-6-methoxy-a-methyl-2-naphthaleneddikesyre [= D-2-(6-methoxy-2-naphthyl)propionsyre] er et effektivt antiflogi-stisk/analgetisk/antipyretisk middel.
Ifølge DE-offentliggørelsesskrift nr. 2.039.502 opnås den f.,eks. fra 5 racematet ved selektiv biologisk nedbrydning eller ved fremstilling af de diastereoisomere salte af 6-methoxy-a-methyl- 2-naphthaleneddikesyre med en spaltet, optisk aktiv aminbase såsom cinchonidin og derpå separering af de resulterende di= astereoisomere ved fraktioneret krystallisation. De separe-10 rede diastereoisomere salte hydrolyseres så med stærke syrer, hvilket giver de tilsvarende (+)- eller (-)-6-methoxy-a-methyl-2-naphthaleneddikesyrer
Racematet af 6-methoxy-a-methyl-2-naphthaleneddikesyre kan ikke spaltes ved spontan separering og præferenceselektiv 15 krystallisation af en af de enantiomere.
Foruden cinchonidin foreslås blandt andet de følgende forbindelser i DE-offentliggørelsesskrifteme nr. 2.007.177 og 2.008.272 som optisk aktive aminbaser til separeringstrinnet: De naturligt forekommende alkaloider, anabasin, brucin, 20 conessin, cinchonicin, cinchonin, D-desoxyephedrin, L-ephe= drin, epiquinin, morfin, quinidin, quinin, stryknin, dehy= droabiethylamin og solanidin såvel som cholesterylamin, D-menthylamin, glucosamin, primære, sekundære og tertiære aminer såsom L-2-amino-l-propanol, L-2-aminobutanol, D-2-25 aminobutanol, D-threo-2-amino-l-p-nitrophenyl-l,3-propan= diol, D-amfetamin, L-2-benzylamino-l-propanol, D-4-dimethyl= amino-l,2-diphenyl-3-methyl-2-butanol, D-α-(1-naphthyl)-ethylamin, L-α-(1-naphthyl)-ethylamin, D-a-methylbenzylamin og L-a-methylbenzylamin.
30 Alkaloiderne cinchonidin, dehydroabiethylamin og quinin frem stilles ifølge DE-offentliggørelsesskrifterne nr. 1.934.460, 2.013.641, 2.007.177, 2.005.454, 2.008.272 og 2.039.602.
2 π < -i ι; 9 Α η Q ρ
---> Α i jZ · γ υ ο U
De andre alkaloider og baser blev nævnt i eksempel 7 i DE-offentliggørelsesskrift nr. 2.0Q7.177 og i eksempel 3 i DE-offentliggørelsesskrift nr. 2.008.272.
DE-offentliggørelsesskrift nr. 2.005.454 omhandler farmaceutisk ac-5 ceptable salte af 6-methoxy-a-methyl-2-naphthaleneddikesyre, som er egnede til behandlingen og lindringen af inflammationer, feber, etc.. Blandt saltene, som er medtaget i den brede definition, men ikke beskrevet mere detaljeret, er N-methyl-D-glucaminsaltene. N-methyl-D-glucaminsaltet af (+)-10 6-methoxy-a-methyl-2-naphthaleneddikesyre er nævnt i eksempel 26 i DE-offentliggørelsesskrift nr. 2.005.454 som et muligt slutprodukt. Dette salt blev fremstillet ved reaktionen af (+)-6-methoxy-a-methyl-2-naphthaleneddikesyre med N-methyl-D-glucamin. N-methyl-D-glucaminsaltene af den racemiske 15 blanding af 6-methoxy-a-methyl-2-naphthaleneddikesyre er imidlertid ikke tidligere blevet beskrevet.
Asymmetriske baser med en carbohydratstruktur kendes ikke generelt som spaltningsmidler (jf. N.L. Allinger og E.L.
Eliel, Topics in Stereochemistry, bind 6, Wiley-Interscience, 20 New York, 1971, kapitlet: Resolving Agents and Resolution in Organic Chemistry af S.H. Wilen og S.H. Wilen, Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions, redigeret af E.L. Eliel, 1972, University of Notre Dame Press) og er forud for den foreliggende opfindelse blevet antaget son værende u-25 egnet til dette formål.
DE-patentansøgning nr. 2.007.177 har foreslået glucosamin til spaltning af 6-methoxy-a-methylnaphthaieneddikesyre.
Det indeholder imidlertid overhovedet ingen specifikke eksempler.
30 Det er meget vanskeligt at syntetisere glucosamin [= 2-amino- 2-deoxy-D-glucose], i praksis kan det kun opnås ud fra chi= tin, og det er forholdsvis ustabilt. Opløseligheden af saltene heraf med (+)- og (-)-A (hvor A er 6-methoxy-a- 3
DK 1524C0B
methyl-2-naphthaieneddikesyre) blev bestemt til belysning af dette stofs egnethed som spaltningsmiddel (tabel 1).
Tabel 1.
5 Opløselighed af glucosaminsaltene g/100 ml
Opløsnings- Salt af (+)A med Salt af (-)A med middel D-glucosamin D-glucosamin [a]2°= 38,95° [°t]p0= 37,41°
Smp. = 60-63°C, Smp. = 90-100°C, dekomponering dekomponering 20°C kogetempe- 20°C kogetempe- __ratur_ratur_ H20 uopløselig dekomp. 1 dekomp.
CH3OH 50 " 3,3 " 15 C2H5OH, 95% 2,5 " 1 02Η^0Η absolut 1 "1 "
Tabel 1 viser, at den uønskede isomer, dvs. (-)A-formen, måske kunne isoleres under anvendelse af glucosaminsaltet.
Selv ved temperaturer helt ned på 40°C, hvilket er uund-20 gåeligt i praksis, er glucosaminsaltene ustabile, da de dekomponerer. Dette forringer kraftigt deres fremstilling, isolering og måske regenerering. Ud fra et kommercielt synspunkt er glucosamin i virkeligheden uegnet som spaltningsmiddel for blandinger af (+)- og (-)-6-methoxy-a-methyl-2-25 naphthaleneddikesyre, hvilket støtter den opfattelse, at asymmetriske baser med en carbohydratstruktur er meget dårlige spaltningsmidler.
S. H. Wilen påpeger i kapitlet vedrørende spaltningsmidler og spaltning i den organiske kemi i Topics and Stereochemistry, 30 bind 6, Wiley-Interscience, New York, 1971, på side 114, at spaltninger involverer uforudsigelige variable. Det er således overraskende, at N-methyl-D-glucamin er et fremragende spalt- 4
DK 152403 B
ningsmiddel for (-)-6-methoxy-a-methyl-2-naphthaleneddike-syre med meget store forskelle i opløselighed mellem (+)-syresaltet og (-)-syresaltet. (+)-syresaltet har en væsentlig større uopløselighed end (-)-syresaltet og kan derfor lettest 5 udvindes fra opløsningen, der underkastes fraktioneret krystallisation. Da dette forhold ikke kunne forventes på baggrund af den kendte teknik, heller ikke når henses til den strukturelt set forskellige glucosamins optræden, var det helt uventet, at valget af N-methyl-D-glucamin som spaltningsmiddel 10 skulle give de viste store fordele.
Det har nu overraskende vist sig, at N-methyl-D-glucamin er kommercielt egnet til spaltning af blandinger af (+)- og (-)- 6-methoxy-a-methyl-2-naphthaleneddikesyre til dannelse af 15 de enantiomere deraf.
Den foreliggende opfindelse angår således en fremgangsmåde til separering af (+)-6-methoxy-a-methyl-2-napthtaleneddike-syre eller salte heraf fra en blanding af (+)- og (-)-6-methoxy-20 a-methyl-2-naphthaleneddikesyre eller salte heraf, hvilken fremgangsmåde er ejendommelig ved det i krav l's kendetegnende del angivne.
Ved fremgangsmåden forenes en blanding af (+)- og (-)-6-25 methoxy-a-methyl-2-naphthaleneddikesyre eller salte heraf med N-methyl-D-glucamin eller et salt heraf, og det resulterende par af (+)- og (~)-6-methoxy-a-methyl-2-napthaleneddike-syre-N-methyl-D-glucaminsalte underkastes fraktioneret krystallisation.
30
De opnåede (+)- og (-)-6-methoxy-a-methyl-2-naphthaleneddike-syre-N-methyl-D-glucaminsalte dekomponeres individuelt ved syrespaltning med en mineralsyre, idet syrerne fælder ud, eller ved basespaltning efterfulgt af syrning til 35 pS!/" Λ Γ Ο / Λ Ο Ο L'i\ I ϋ£4;ν!! ϋ 5 dannelse af de fri syrer. Den ønskede (+)-form kan opnås i ren form. Under anvendelse af kendte metoder kan (-)-formen så racemiseres, og N-methyl-D-glucamin udvindes fra den sure moderlud.
5
Det har vist sig, at saltene af den optisk aktive base N- methyl-D-glucamin [= 1-deoxy-l-(methylamino)-D-glucitol] med (+)- og (-)-6-methoxy-a-methyl-2-naphthaleneddikesyre har ekstremt store opløselighedsforskelle, hvilket er ide- ^ elt i forbindelse med separering af de diastereoisomere.
Saltet af den ønskede (+)-6-methoxy-a-methyl-2-naphthalen= eddikesyre med N-methyl-D-glucamin er langt mere tungtoplø- seligb end det tilsvarende salt af (-)-6-methoxy-a-methyl- 2-naphthaieneddikesyre og kan således meget let opnås i ren form. Opløselighederne af de diastereoisomere saltpar af 15 (+)- og (-)-6-methoxy-a-methyl-2-naphthaleneddikesyre med N-methyl-D-glucamin i forskellige opløsningsmidler er anført i tabel 2, hvor A har den ovenfor definerede betydning.
20 Tabel 2.
Opløseligheder af N-methyl-D-glucaminsaltene g/100 ml
Opløsnings- Salt af (+)A med Salt af (-)A med middel N-methyl-D-glucamin N-methyl-D-glucamin
2 5 Q O
20 C kogetemperatur 20 C kogetemperatur H20 25 100 70 100 CH30H 1,3 6,5 18 100 (CH3)2CHOH 0,02 0,161 0,16 1,71 3 0 _ ^ed tilbagesvaling.
par.
Opløselighedsforskellene er meget udpræget selv i vand, hvilket ikke var tilfældet for nogen af de andre undersøgte 35 6 Γ'-*/' i ro ion r-> 1J,\ 108)083
Opløselighedsforskellene i kold og varm methanol er væsentligt større. De er 1,3:18 (1:14) ved stuetemperatur og 6,5:100 (1:15,4) ved kogetemperaturen og favoriserer isoleringen af den ønskede isomer af (+)A-formen. Dette gun-5 stige forhold og den højere absolutte værdi af opløselig heden af saltet af (-)A med N-methyl-D-glucamin tillader økonomisk separering med et minimalt opløsningsmiddelforbrug og en maksimal spaltningseffekt, dvs. med højst optisk renhed af det ønskede produkt og samtidig med højt udbytte.
10
Anvendelsen af N-methyl-D-glucamin til spaltning af 6-methoxy-a-methyl-2-naphthaleneddikesyre er fordelagtig også af den grund, at N-methyl-D-glucamin er meget let tilgængelig ved reduktion af D-glucose (grapesukker), som er bil-15 lig og tilgængelig i ubegrænsede mængder, i nærværelse af methylamin.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen gennemføres i et inaktivt organisk opløsningsmiddel med en 20 udpræget forskel mellem opløselighederne af saltet af (+)- 6-methoxy-a-methyl-2-naphthaieneddikesyre med N-methyl-D-glucamin og saltet af (-)-6-methoxy-a-methyl-2-naphtha= leneddikesyre med N-methyl-D-glucamin, generelt ved temperaturer mellem stuetemperatur eller omgivelsernes tempera-25 tur og en forhøjet temperatur, almindeligvis indtil tilbagesvalingstemperaturen for det anvendte opløsningsmiddel. Saltet af (+)-6-methoxy-a-methyl-2-naphthaleneddikesyre med N-methyl-D-glucamin bør være væsentlig mindre opløselig i opløsningsmidlet end saltet af (-)-6-methoxy-a-methyl-2-naph= 3 0 thaieneddikesyre med N-methyl-D-glucamin,og følgelig vil ved afkøling af en opvarmet opløsning deraf almindeligvis til omkring omgivelsernes temperatur eller stuetemperatur, sådant salt af (+)-6-methoxy-a-methy1-2-naphthaieneddikesyre med N-methyl-D-glucamin fortrinsvis blive krystalli-3 5 seret derfra. Egnede opløsningsmidler omfatter C^-C^q mono=: valente alkoholer såsom methanol, ethanol, n-propa= Η,χ· Λ [Γ ο ' η η γ> L ·! \ ! υ * ( υ ο υ 7 nol/ isopropanol, butanol, pentanol, hexanol, cyklohexanol, 2-ethylhexanol, benzylalkohol og furfurylalkohol C2-C6 di valente alkoholer såsom ethylenglycol, 1,2-=-propylenglycol, 1,3-propylenglycol, C^-C^ tri= 5 valente alkoholer såsom glycerol, C3-Cn ketoner såsom acetone, acetylacetone, ethylmethyl= keton, diethylketon, di-n-propylketon, diisopropylketon og diisobutylketon. . Andre opløsningsmidler omfatter mono- og di(lavere)alkylether af ethylenglycol og diethylen= 10 glycol, dimethylsulfoxid, sulfolaner, formamid, dimethylform= amid, N-methylpyrrolidon, pyridin, dioxan og dimethyl=" acetamid. ; ci‘T'C3 “alkoholerne, f.eks. methanol og isopro= panolf specielt methanol, er de for tiden foretrukne opløsningsmidler. Tilstrækkeligt vand kan sættes til opløsnings-15 midlet, om nødvendigt, til at opløse alle stofferne, som er blevet sat dertil.
Udgangsmaterialet [dvs. blandingen af (+)-6-methoxy-a-methyl- 2-naphthaleneddikesyre og (-)-6-methoxy-a-methyl-2-naphtha= 20 leneddikesyre] opvarmes i opløsningsmidlet til en forhøjet temperatur, almindeligvis til. en temperatur i intervallet fra ca. 60°C til ca. 100UC eller til opløsningsmidlets tilbagesvalingstemperatur, i nærværelse af N-methyl-D-glucamin til opløsning af alle stofferne, som er blevet sat til opløsningsmidlet. Om ønsket 25 kan opløsningsmidlet holdes ved den forhøjede temperatur, indtil alle stofferne er gået i opløsning. Efter at opløsningen er blevet holdt ved den forhøjede temperatur i det ønskede tidsrum, afkøles den langsomt til omgivelsernes temperatur. Under afkølingsprocessen podes opløsningen fortrins-30 vis med saltet af (+)-6-methoxy-a-methyl-2-naphthaleneddike-syre med N-methyl-D-glucamin. Det resulterende krystallinske bundfald er beriget på saltet af (+)-6-methoxy-a-methyl-2-naphthaleneddikesyre med N-methyl-D-glucamin. Den sluttem- peratur, som opløsningen bringes på, vælges efter praktiske 3 5 overvejelser, men vælges almindeligvis således, at temperaturforskellen vil være tilstrækkelig til at give et højt udbytte af krystaller. Den krystalliserende blanding kan 8 ρ\' si- r j , < noo
L'. „ « o ;·. £i· U O D
holdes ved den lavere temperatur, indtil krystallisationen er fuldstændig eller næsten fuldstændig, sædvanligvis i ca.
30 minutter til adskillige timer . Det resulterende krystallinske bundfald filtreres fra og vaskes.
5
Det krystallinske stof, som opnås på dette trin i processen [det vil sige et stof, som er beriget på saltet af (+)-6-methoxy-a-methyl-2-naphthaleneddikesyre med N-methyl-D-glucamin], kan efter frafiltrering og vaskning overføres 10 til vand og opvarmes om nødvendigt til genopløsning af det krystallinske stof. Den resulterende opløsning syrnes f.eks. med en mineralsyre, såsom svovlsyre eller saltsyre,eller en organisk syre, såsom eddikesyre eller p-toluensulfonsyre, og det således opnåede krystallinske bundfald filtreres fra, 15 vaskes og tørres. Der opnås et hvidt krystallinsk produkt, der er væsentligt beriget på (+)-6-methoxy-a-methyl-2-naph= thaieneddikesyre. Stoffet, der er beriget på saltet af (+) - 6-methoxy-a-methyl-2-naphthaleneddikesyre med N-methyl-D-glucamin,kan alternativt behandles med en stærk base, så-20 som f.eks. kaliumhydroxid, eller en anden stærk base med en pKa-værdi over 10, til spaltning af saltet, efterfulgt af syrning med f.eks. en mineralsyre, såsom saltsyre eller svovlsyre, eller en organisk syre, såsom eddikesyre,til opnåelse efter filtrering, vaskning og tørring af et hvidt 25 krystallinsk produkt, der er væsentligt beriget på (+)-6-methoxy-a-methyl-2-naphthaieneddikesyre.
Før genopløsning af materialet, der er beriget på saltet af (+)-6-methoxy-a-methyl-2-naphthaieneddikesyre med N- η Π methyl-D-glucamin,og efterfølgende syrning til opnåelse af (+)-6-methoxy-a-methyl-2-naphthaleneddikesyre, er det i almindelighed ønskeligt at genopløse det berigede saltmateriale i yderligere opløsningsmiddel, opvarme opløsningsmidlet til den ønskede temperatur, pode den resulterende 3 5 opløsning med saltet af (+)-6-methoxy-a-methyl-2-naphthalen= eddikesyre med N-methyl-D-glucamin og afkøle til frembringelse af en eller flere yderligere omkrystallisationer. Hver 9 Π''-τ' ICO .-1 Ο ο Q * ν. i 0 / · i· U Ο Ο af disse omkrystallisationer forøger yderligere mængden af saltet af (+)-6-methoxy-a-methyl-2-naphthaleneddikesyre med N-methyl-D-glucamin i det omkrystalliserede stof. Produkt med en renhed af størrelsesordenen ca. 97-99% (+)-6-methoxy-5 a-methyl-2-naphthaieneddikesyre kan opnås med kun ét omkry stallisationstrin før genopløsningen af det resulterende krystallinske produkt og efterfølgende syrning.
Den på (-)-6-methoxy-a-methyl-2-naphthaleneddikesyre eller 10 N-methyl-D-glucaminsaltet deraf berigede moderflud kan behandles til udvinding af (-)-6-methoxy-a-methyl-2-naphthaleneddike-syre/ som derpå kan racemiseres i overensstemmelse med kendte fremgangsmåder til opnåelse af et stof med et højere indhold af (+)-6-methoxy-a-methyl-2-naphthaleneddikesyre. Se 15 f.eks. U.S. patentskrift nr. 3.686.183. Dette stof kan re cirkuleres, enten alene eller i kombination med andre blandinger af (+)- og (-)-6-methoxy-a-methyl-2-naphthaieneddikesyre; til opnåelse af yderligere'udgangsmateriale til spaltningsprocessen ifølge opfindelsen.
20 Mængden af N-methyl-D-glucamin, der anvendes [på molær basis i forhold til {-! )- og (-)-6-methoxy-cx-methyl-2-naphthaiened-dikesyre, der spaltes] varierer fortrinsvis mellem 50% og 100%. Da der imidlertid kun behøves ca. 50% [på molær basis i for-25 hold til (+)- og (-)-6-methoxy-a-methyl-2-naphthaleneddike- syren, der spaltes] af N-methyl-D-glucamin til dannelse af det mere uopløselige salt deraf med (+)-6-methoxy-a-methyl- 2-naphthaieneddikesyre, kan resten af N-methyl-D-glucaminen (almindeligvis af størrelsesordenen indtil ca. 40-50 mol%) 30 blive erstattet om ønsket med en billigere base herunder f.eks. en uorganisk base, såsom et alkalimetalhydroxid, såsom natriumhydroxid eller kaliumhydroxid,eller en organisk tertiær amin, såsom triethylamin, triethanolamin og tri-n- butylamin.
Den vandige moderlud, som fås efter isoleringen af (+)-6-methoxy-a-methyl-2-naphthaleneddikesyre og (-)-6-methoxy- 35 10
Π' ' Ί Γ Λ η η r> *- > I ‘τ ') ϋ U
α-methyl-2-naphthaieneddikesyre,indeholder f.eks. salte af N-methyl-D-glucamin med syren, som blev anvendt i syrningstrinnet. Moderlud af denne type kan behandles med en uorganisk base til dannelse af et uopløseligt, uorganisk salt, 5 medens N-methyl-D-glucamin forbliver i opløsning, såsom f.eks. behandling med en suspension af calciumhydroxid til udfældning af det tilsvarende calciumsalt, som filtreres fra. Filtratet koncentreres under vakuum ved forhøjede temperaturer til tørhed, idet man først fjerner eventuelt yder-10 ligere salt, f.eks. calciumsaltet, som dannes under de før ste trin af koncentrationsprocessen. Resten opløses i et egnet opløsningsmiddel ved en forhøjet temperatur på indtil opløsningsmidlets tilbagesvalingstemperatur og afkøles så til stuetemperatur, hvorved fås spaltningsmidlet som et 15 krystallinsk bundfald, der kan anvendes igen enten alene eller i kombination med nyt stof i spaltningsprocessen i-følge opfindelsen. N-methyl-D-glucaminet kan alternativt udvindes ved anvendelse af en ionbytterharpiks og recirkuleres til brug igen.
20
Udtrykkene "blanding af (+)-6-methoxy-a-methyl-2-naphthalen= eddikesyre og (-)-6-methoxy-a-methyl-2-naphthaleneddikesyre" skal også omfatte de salte deraf, som er opløselige i det ved spaltningsprocessen ifølge opfindelsen anvendte opløs-25 ningsmiddel. Sådanne salte omfatter f.eks. de tilsvarende natriumsalte, kaliumsalte, lithiumsalte og lignende. Sådanne salte kan fremstilles ved tilsætningen af base, såsom alkali= metalhydroxid, f.eks. natrium- eller kaliumhydroxid^til en opløsning af blandingen af (+)- og (-)-6-methoxy-a-methyl-2-30 naphthaleneddikesyren. Den resulterende blanding af (+)- og (-)-6-methoxy-a-methyl-2-naphthaieneddikesyresalte kan spaltes i overensstemmelse med den foreliggende opfindelse ved anvendelse af et salt af spaltningsmidlet, som vil reagere til dannelse af et salt af (+)-6-methoxy-a-methyl-2-naphtha= 35 leneddikesyre med N-methyl-D-glucaminen. Egnede N-methyl-D- glucaminsalte omfatter f.eks. hydrochloridsaltet og acetat= saltet. Andre salte omfatter propionatsaltet, butyratsaltet, isobutyratsaltet, sulfatsaltet og nitratsaltet.
11 ΠΚ'' ico 1 o o r> U>\ 1DZ .-ου u "N-methyl-D-glucamin" omfatter følgelig de salte deraf, som ved anvendelse med et passende salt af blandingen af (+)-og (-)-6-methoxy-a-methyl-2-naphthaleneddikesyre vil give spaltningen,som påtænkes herved.
5
Eksempler.
Eksempel 1.
10 (+)-6-methoxy-a-methyl-2-naphthaleneddikesyre-N-methyl-D- glucaminsalt.
460,7 g racemisk 6-methoxy-a-methyl-2-naphthaleneddikesyre (2 mol) og 390,5 g N-methyl-D-glucamin [= 1-deoxy-l-(methyl= 15 amino)-D-glucitol] (2 mol) blev opløst i 4 liter kogende methanol.
Opløsningen blev filtreret til klarhed og forsigtigt afkølet til 45°C under langsom omrøring. Der blev nu tilsat 1 g 20 (+)-6-methoxy-a-methyl-2-naphthaleneddikesyre-N-methyl-D- glucaminsaltkrystaller (opnået i en forudgående test ved afkøling og gnidning med en glasspatel, filtrering under sugning og vaskning med noget methanol). Massiv krystallisation af (+)-6-methoxy-a-methyl-2-naphthaleneddikesyre-N- 2 5 methyl-D-glucaminsalt viste sig umiddelbart efter podning. Temperaturen blev holdt på 45°C og derpå langsomt sænket til 15°C.
De udfældede krystaller blev filtreret fra og vasket med en 30 ringe mængde methanol.
Udbytte: 360 g (+)-6-methoxy-a-methyl-2-naphthaleneddike= syre-N-methyl-D-glucaminsalt, dvs. 84% af det teoretiske udbytte.
Smeltepunkt: 156-158°C.
35 12
' ir: - η n r~» - .-. i Ji.'.' U 0 U
Specifik drejning ved 20°C; koncentration = 1% i vand Bølgelængde λ 589 546 436 365 5 [a]J° o -18,59 -22,85 -43,53 -80,63
Det opnåede produkt (360 g) blev opløst igen i 4,4 liter kogende methanol, filtreret, langsomt afkølet, podet med 10 autentisk stof, hvorpå der blev tilladt krystallisation og afkølet, filtreret og vasket.
Udbytte: 278 g rent (+)-6-methoxy-a-methyl-2-naphthalened-dikesyre-N-methyl-D-glucaminsalt, dvs. 65% af det teoretiske j 5 udbytte.
Smeltepunkt: 160-161°C.
Specifik drejning ved 20°C; koncentration = 1% i vand 20 Bølgelængde λ 589 546 436 365 20 [α]λ o -20 -23,95 -44,83 -87,19 25 Mikroanalyse: C21H31NOg:
Beregnet C 59,28%; N 3,29% fundet C 59,58%; N 3,42%.
Moderluden blev fuldstændigt inddampet til udvinding af 30 methanolet.
Inddampningsresten blev opløst i vand, og fortyndet saltsyre blev tilsat til syrning af saltopløsningen. (-)-6-methoxy-a-methyl-2-naphthaieneddikesyren blev udfældet.
Mængde: 228 g (-)-6-methoxy-a-methy1-2-naphthaieneddikesyre, dvs. 99,1% af det teoretiske udbytte.
35 13
ry r' 1 C O 1 O ο η --. ·. i D „ i- u o O
Smeltepunkt: 145-146°C.
[a]j^ = -45,8° (koncentration = 1% i chloroform).
optisk renhed: 67%.
5
Produktet kan ved racemisering genomdannes til racematet, dvs. udgangsmaterialet;og så anvendes igen i yderligere charger under spaltningsprocessen.
10 Eksempel 2.
Genanvendelse af moderluden.
Den methanoliske moderlud kan anvendes direkte>før regene-15 rering* i yderligere spaltningsoperationer.
En spaltningsoperation, som beskrevet i eksempel 1, blev gennemført med de samme mængder udgangsmaterialer. I stedet for frisk methanol blev imidlertid den methanoliske 20 moderlud fra en forudgående tilsvarende charge anvendt.
Det første produkt, der blev opnået,var: 431 g (+)-6-methoxy-a-methyl-2-naphthaleneddikesyre-N-25 methyl-D-glucaminsalt, dvs. 100% af det teoretiske udbytte.
Smeltepunkt: 155-158°C.
Specifik drejning ved 20°C; koncentration = 1% i vand.
30 Bølgelængde λ 589 546 436 365 [α]^° o -18,52 >21,41 -40,5 -76,6 1
Efter omkrystallisation fra 4,4 liter frisk methanol, var produktet: 14 ·s ·ι r r-) λ η η ^
—*ί λ. : ·. ' ·7 υ O D
326 g (+)-6-methoxy-a-methyl-2-naphthaleneddikesyre-N-methyl-D-glucaminsalt, dvs. 76% af det teoretiske udbytte.
Smeltepunkt:159 - 160°C.
5 O
Specifik drejning ved 20 C; koncentration = 1% i vand Bølgelængde λ 589 546 436 365 on [α]^υ o -20,02 -24,12 -45,88 -88,41 10 -
Spaltningen af racemisk 6-methoxy-a-methyl-2-naphthalen= eddikesyre blev fortsat yderligere 3 gangef idet der altid blev anvendt moderluden fra den foregående operation.
15
Der blev opnået følgende materialebalance:
Anvendt: 2 303,5 g racemisk 6-methoxy-a-methyl-2- naphthaieneddikesyre.
20 Opnået: 1 613,5 g (+)-6-methoxy-a-methyl-2-naphthalen= eddikesyre-N-methyl-D-glucaminsalt, dvs.
75,8% af det teoretiske udbytte, 1 120 g (-)-6-methoxy-a-methyl-2-25 naphthaieneddikesyre, [a]^ = -47-2°, optisk renhed 69%.
Eksempel 3.
3 0 (+)-6-methoxy-a-methyl-2-naphthaleneddikesyre.
460,7 g racemisk 6-methoxy-a-methyl-2-naphthaleneddikesyre (2 mol) og 390 g N-methyl-D-glucamin opløses i 4 liter kogende methanol. De opnåede diastereoisomere par separeres 35 ved den i eksempel 1 beskrevne metode.
CW/" Λ Γ Γ' -f ο π ι~ΐ i J JL 'ίϋϋ b 15
Opnået: 370 g (+)-6-methoxy-a-methyl-2-naphthaleneddike= syre-N-methyl-D-glucaminsalt, dvs. 86,9% af det teoretiske udbytte.
Smeltepunkt: 158-159°C.
5 [a]£° = -19,1°, [a]= -83,7° (c = 1% i vand).
Den methanoliske moderlud anvendes til udvinding af (-)- 6-methoxy-a-methyl-2-naphthaieneddikesyren og N-methyl-D-glucaminen.
10
Det opnåede salt (370 g) opløses i 1750 ml vand, og opløsningen opvarmes til 80°C og filtreres klar. Opløsningen syrnes ved langsom tilsætning af 250 ml 4N svovlsyre ved
80°C under omrøring. Den opnåede suspension afkøles til 15 O
20 C, produktet filtreres fra og vaskes med vand. Moderluden skilles fra. Det filtrerede produkt vaskes med syrnet vand (0,001 N saltsyre), indtil sulfationerne forsvinder.
Opnået: 196,3 g (+)-6-methoxy-a-methyl-2-naphthalen= 20 eddikesyre, dvs. 98% af det teoretiske udbytte i forhold til det anvendte salt og 85,16% af det teoretiske udbytte i forhold til anvendt racemat. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11
Smeltepunkt: 156-157°C; [a]j^ = +65,2°.
2
Renhed: 99,4%.
3
Biprodukter = ubetydelige.
4
Tyndtlagskromatografj viser et 5 tørt tab 0,1%.
6 7
Kvaliteten af produktet, der blev opnået direkte på denne 8 måde (naproxen),opfylder allerede sundhedsmyndighedernes 9 krav med hensyn til optisk rotation, dvs. som anført i 10
British Pharmacopeia (Addendum 75), hvori der kræves, at 11 [<x]p° er fra +63 til +68,5°.
Eksempel 4.
16
DK 152403 D
Udvinding af (-)-6-methoxy-g-methyl-2-naphthaleneddikesyre (A) og udvinding af N-methyl-D-glucamin (B).
5
Udvinding af (A).
Den methanoliske moderlud fra den isomeriske separering i eksempel 3 inddampes til tørhed. Resten opløses i 2300 ml 10 vand ved 80°C. Ved syrning med 290 ml 4N svovlsyre, afkøling, filtrering og tørring analogt med den metode, der er beskrevet detaljeret i eksempel 3, fås: 255 g (-)-6-methoxy-a-methyl-2-naphthaleneddikesyre, der så kan racemiseres i overensstemmelse med kendte fremgangsmåder til recirkulering. 15
Udbytte af (+)- og (-)-6-methoxy-Materialebalance = a^ethYl-2-naphthaleneaaikesyre =g8i
Udgangsmateriale (racemat) 2Q Udvinding af (B).
Den vandige moderlud fra isoleringen af (+)- og (-)-formerne af 6-methoxy-a-methyl-2-naphthaleneddikesyre fra eksempel 3 indeholdende N-methyl-D-glucaminsulfat forenes, og hertil sættes langsomt en suspension af calciumhydroxid [opnået 6 v ved læskning af 63,7 g calciumoxid (dvs. 105% af den teoretiske værdi i forhold til den anvendte svovlsyre) med 250 ml vand]. Der dannes calciumsulfat, hvoraf størstedelen fælder ud og filtreres fra og vaskes med vand. Filtratet 30 koncentreres til et ringe volumen, det nyudfældede calcium= sulfat filtreres fra og vaskes med en ringe mængde vand. Filtratet koncentreres nu ved inddampning ved 85-95°C i va= kuum til tørhed. 1
Inddampningsresten opløses i 2400 ml 95% ethanol ved kog ning under tilbagesvaling, der filtreres klart i den varme tilstand og afkøles til 15°C. N-methyl-D-glucamin krystalliserer ud.
17 Γν*/'· < r n / η η Γ» L·'! \ i U Z u 0 Lj Mængde: 351 g N-methyl-D-glucamin
Udbytte: 90% af det teoretiske udbytte
Renhed: 99%
Smeltepunkt: 127-128°C 5 [a]2° = -16,95°.
Eksempel 5.
Udvinding af N-methyl-D-glucamin ved hjælp af anionbytter-10 harpiks.
Til dekomponeringen af (+)- og (-)-6-methoxy-a-methyl-2-naphthaleneddikesyre-N-methyl-D-glucaminsaltene og udfældning af henholdsvis (+)- og (-)-6-methoxy-a-methyl-2-naph= 15 thaieneddikesyrerne, er det også muligt at anvende saltsyre i stedet for den i eksemplerne 3 og 4(A) anvendte svovlsyre. N-methyl-D-glucamin hydrochlorid forbliver så opløst i den vandige fase, hvorfra chloridioner kan udvindes lettere ved hjælp af ionbyttere^end det ville være muligt med sulfationer.
20
Ud fra et 2 mol udgangspræparat neutraliseres moderluden opnået derved ud fra udfældningen af (+)- og (-)-6-methoxy-a-methyl-2-naphthaleneddikesyre, som indeholder N-methyl- D-glucamin hydrochlorid, med ammoniak til pH-værdi 7 og per-25 koleres så gennem en ionbyttersøjle belagt med 1,6 liter "Amberlite"® IR-120. Bytterharpiksen vaskes så med 3,2 liter deioniseret vand. Det chloridionholdige afløb kasseres .
30 N-methyl-D-glucamin opløses ud af bytterharpiksen ved per-kolering med 2400 ml vandig ammoniak (2,5 N) og 3,2 liter deioniseret vand. Afløbene forenes og koncentreres ved ind-dampning til tørhed. Som beskrevet i eksempel 4, omkrystalliseres inddampningsresten fra 2400 ml 95% ethanol.
35 18
OK 152483 B
Mængde: 351 g N-methyl-D-glucamin
Udbytte: 90%
Indhold: 99,1%
Smeltepunkt: 127-128°C 5 I*1d° = "17°·
Eksempel 6.
4,60 g d,l-2-(6-methoxy-2-naphthyl)propionsyre opvarmes med 10 1,01 g triethylamin (0,5 ækvivalent) i 20 ml 6% toluen i methanol til opløsningsmidlets tilbagesvalingstemperatur til opløsning af d,l-2-(6-methoxy-2-naphthyl)propionsyren.
1,95 g N-methyl-D-glucamin (0,5 ækvivalent) tilsættes, og opløsningen afkøles til stuetemperatur (dvs. ca. 20-23°C) 15 til opnåelse af 3,52 g af et stof, der er beriget på saltet af d 2-(6-methoxy-2-naphthyl)propionsyre med N-methyl-D-glucamin. Sidstnævnte opløses i ca. 25 ml vand, behandles med saltsyre, indtil syrning, på hvilket tidsrum et materiale beriget på d 2-(6-methoxy-2-naphthyl)propionsyre udfæl-20 des af opløsningen og filtreres fra ([a]D +48,8°).
a 1,00 g af materialet, der er beriget på saltet af d 2-(6-methoxy-2-naphthyl)-propionsyre med N-methyl-D-glucamin)omkrystalliseres fra 10 ml methanol og 20 ml ethanol, koncen-25 treres ved tilbagesvaling til fjernelse af 5 ml opløsnings middel og afkøles til opnåelse af 0,85 g af et krystalliseret salt. Dette stof behandles med saltsyre, som angivet i det foregående afsnit, til opnåelse af i alt væsentligt ren d 2-(6-me.thoxy-2-naphtyl)propionsyre ([a)D +64,6°). Udbyttet 30 er 98% af det teoretiske udbytte. (0,85 g af saltet opløses i 12 ml vand. Hertil sættes 1 ml koncentreret HC1. Bundfaldet (0,45 g) er d 2-(6-methoxy-2-naphtyl)propionsyre med ovennævnte optiske rotation)..
35
Eksempel 7.
19
n. s r ο * η η π L*. \ ! .j ‘ί ·.» <i D
50 g d,1-2-(6-methoxy-2-naphthyl)-propionsyre opslæmmes med 432 ml methanol og 21,1 ml toluen^og derpå sættes 42,36 g 5 N-methyl-D-glucamin til opslæmningen. Blandingen opvarmes til tilbagesvaling, og opløsningen bliver klar. Opløsningen afkøles så til 50°C og podes med N-methyl-D-glucaminsaltet af d 2-(6-methoxy-2-naphthyl)-propionsyre. Der begynder at vise sig krystallisation, når opløsningen afkøles til 45°C.
10
Temperaturen sænkes med 10°C pr. time i 3 timer, og opløsningen holdes ved 15°C i 30 minutter. Opløsningen filtreres, og den resulterende kage vaskes med 21 ml frisk methanol til opnåelse af 84,20 g våd kage.
15
Den våde kage overføres så direkte til 451 ml methanol og 21,3 ml toluen og opvarmes til tilbagesvaling under omrøring, afkøles til 50°C, podes med N-methyl-D-glucaminsaltet af d 2-(6-methoxy-2-naphthyl)-propionsyre, afkøles yderligere til 20 15°C i 2 timer, holdes så ved 15°C i 30 minutter. Opløsning en filtreres, og den våde kage vaskes med 50 ml 5% toluen i methanol og tørres delvis til udvinding af 38,77 g. delvis tørret kage. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11
Den delvis tørrede kage overføres til 184 ml vand og opvar 2 mes til 80°C under omrøring. Opløsningen behandles med 0,97 3 g affarvende carbon i 20 minutter. Opløsningen filtreres så 4 gennem Celite-filterhjælpemiddel, og opløsningens temperatur 5 hæves til 85°C.
6 7 51 ml 3,3 N svovlsyre tilsættes i løbet af 30 minutter til 8 dannelse af et bundfald, som er væsentligt beriget på d 2- 9 (6-methoxy-2-naphthyl)-propionsyre. Opløsningen holdes ved 10 85°C i 30 minutter, afkøles så til 15°C i løbet af 2 timer.
11
Opløsningen ældes ved 15°C i 30 minutter, filtreres, vaskes til neutral reaktion og tørres. Der opnås 18,84 g (direkte udbytte = 37,68%) d 2-(6-methoxy-2-naphthyl)-propion= syre ([a]D +64,6°).
Eksempel 8.
20 Π1 / Ί r ? η o f "> -'Λ I υ ίί υ ο !.j
Fremgangsmåden fra eksempel 7 gentages til opnåelse af 20,02 g (direkte udbytte = 40,0%) d 2-(6-methoxy-2-naphthyl)-pro= g pionsyre ( [ol]D +65,4°).
Eksempel 9.
4.60 g d,l 2-(6-methoxy-2-naphtyl)propionsyre opvarmes med 1,95 g N-methyl-D-glucamin (0,5 ækvivalenter), 23 ml acetone og 3 ml vand til opløsningsmidlets tilbagesvalingstemperatur til opløsning af d,l -syren. Opløsningen afkøles til stuetemperatur og podes med krystaller af d-(6-methoxy-2-naphtyl)pro= pionsyre-N-methyl-D-glucaminsalt til opnåelse af 2,93 g (dvs.
, 68% af det teoretiske udbytte) af d 2-(6-methoxy-2-naphtyl)pro= pionsyre-N-methyl-D-glucaminsaltet, smeltepunkt 154-155°C.
Den derfra i et udbytte på 98% af det teoretiske opnåede rå d 2-(6-methoxy-2-naphtyl)propionsyre havde en specifik rota-2Q tion ved 20°C [a]^ = 52,6°...
Eksempel 10.
4.60 g d,l 2-(6-methoxy-2-naphtyl)propionsyre opvarmes med 25 2,34 g N-methyl-D-glucamin (0,6 ækvivalenter), 21 ml methanol og 2 ml vand, indtil der er opnået en opløsning. Opløsningens pH-værdi er mellem 7 og 8. Opløsningen afkøles til stuetemperatur og podes med krystaller af d 2-(6-methoxy-2-naphtyl)pro= pionsyre-N-methyl-D-glucaminsalt til opnåelse af 2,28 g (dvs.
30 54% af det teoretiske udbytte) af d 2-(6-methoxy-2-naphtyl) propionsyre-N-methyl-D-glucaminsalt, smeltepunkt 148-150°C.
Den rå d 2-(6-methoxy-2-naphtyl)propionsyre opnået derfra i et udbytte på ca. 96% af det teoretiske udbytte har en 35 specifik rotation ved 20°C[aj^ = 48,9°.
Eksempel 11.
21 rv.·''' < Γ c / :> Π Γ'
L-J t V ! ύ .1 · i :J O !J
4/60 g d/1 2-(6-methoxy-2-naphtyl)propionsyre, 1,95 g N-methyl- D-glucamin og 46 ml isopropanol underkastes spaltning som beskrevet i eksempel 9, hvorved der opnås 5 4,04 g af N«methyl-D-glucaminsaltet af d-syren (96% af det teoretiske udbytte) smeltepunkt af saltet lig 150-152°C.
Den rå d-syre opnået derfra i et udbytte på 98% af det teore-tiske udbytte har en sP^sifik rotation på 48,6°.
Eksempel 12.
Eksempel 11 gentages bortset fra, at isopropanolet erstattes 15 med 46 ml isopentylalkohol. d-syresalt opnås i et udbytte på 94% af det teoretiske udbytte med et smeltepunkt på 150-153 C.
Den rå d-syre opnået i udbytte på 96% af det teoretiske udbytte har en specifik rotation på 47,7°.
20
Eksempel 13. 1 35 mg d,l 2-(6-methoxy-2-naphtyl)propionsyre opvarmes med 100 mg af HCl-sålt af N-methyl-D-glucamin i 1,5 ml methanol 25 indtil der er opnået en opløsning. Opløsningen afkøles til stuetemperatur og podes med krystaller af d 2-(6-methoxy-2-naphtyl)propionsyre-N-methyl-D-glucaminsalt til opnåelse af 20 mg d 2-(6-methoxy-2-naphtyl)propionsyre-N-methyl-D-glu= caminsalt, smeltepunkt 142-144°C.
30
Den derfra i et udbytte på 96% af det teoretiske udbytte opnåede rå d-syre har en specifik rotation ved 20°C ved [<x]£° = 61,0°.
Claims (11)
- 20 Patentkrav.
- 1. Fremgangsmåde til separering af (+)-6-methoxy-a-methyl-2-naphthaleneddikesyre eller salte heraf fra en blanding af ( + )-25 og (-)-6-methoxy-a-methyl-2-naphthaleneddikesyre eller salte deraf, kendetegnet ved, at N-methyl-D-glucamin [= l-deoxy-l-(methylamino)-D-glucitol] eller et salt deraf anvendes som spaltningsmiddel, idet blandingen af (+)- og (-)- 6-methoxy-a-methyl-2-naphthaleneddikesyre eller opløselige 30 salte deraf og N-methyl-D-glucamin eller et salt deraf opløses ved opvarmning i et inaktivt opløsningsmiddel, hvori saltet af ( + )-6-methoxy-cc-methyl-2-naphthaleneddikesyre med N-methyl-D-glucamin er mindre opløseligt end saltet af (-)-6-methoxy-cc-methyl-2-naphthaleneddikesyre med N-methyl-D-glucamin ved 35 krystallisationstemperaturen, hvorefter saltet af (+)-6-methoxy- a-methyl-2-naphthaleneddikesyre med N-methyl-D-glucamin krystalliseres fra nævnte blanding ved afkøling, og saltet dekom- Π'/ ί .1 ο η Ο U/Λ ι Ο /. -i· υ Ο ϋ poneres til dannelse af i alt væsentligt ren (+)-6-methoxy-a-methyl-2-naphthaleneddikesyre eller et salt deraf.
- 2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, F at der anvendes 50 til 100 mol% N-methyl-D-glucamin baseret på (+)- og (-)-6-methoxy-a-methyl-2-naphthaleneddikesyren i nævnte blanding.
- 3. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, 1Q at der anvendes 50-60 mol% N-methyl-D-glucamin og 50-40 mol% af en uorga nisk base eller en organisk base, idet de nævnte molprocenter er baseret på (+)- og (-)-6-methoxy-a-methyl-2-naphthaleneddi-kesyren i nævnte blanding.
- 4. Fremgangsmåde ifølge krav 3, kendetegnet ved, at nævnte uorganiske base er natriumhydroxid eller kalium= hydroxid.
- 5. Fremgangsmåde ifølge krav 3, kendetegnet ved, 20 at nævnte organiske base er en trialkylamin.
- 6. Fremgangsmåde ifølge krav 5, kendetegnet ved, at nævnte organiske base er triethylamin. 25 7, Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at opløsningsmidlet er en alkohol.
- 8. Fremgangsmåde ifølge krav 7, kendetegnet ved, at opløsningsmidlet er methanol eller isopropanol. 30
- 9. Fremgangsmåde ifølge krav 7 eller 8, kendetegnet ved, at opløsningsmidlet indeholder vand.
- 10. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, 35 at den yderligere omfatter trin til udvinding af (-)-6-metho= xy-a-methyl-2-natphthaieneddikesyre fra moderluden, som er beriget på (-)-6-methoxy-a-methyl-2-naphthaleneddikesyre-N- A I ; ·'; ;i f) Γ"! ί,^ι,',Όύ methyl-D-glucaminsalt, racemerisering af den opnåede (-)-6-methoxy-a-methyl-2-naphthaleneddikesyre og recirkulering af nævnte racemeriserede blanding.
- 11. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, ^ at man anvender et opløsningsmiddel, hvori opløseligheden af saltet af (-)-6-methoxy-a-methyl-2-naphthaleneddiksyre med N-methyl-D-glucamin er mindst-10 gange opløseligheden af saltet af (+)-6-methoxy-a-methyl-2-naphthaleneddikesyre med N-methyl-D-glucamin ved krystallisationstemperaturen. 10 15 20 25 30 35
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DK213687A DK157003C (da) | 1978-07-19 | 1987-04-27 | Anvendelse af n-methyl-d-glucamin eller salte deraf som spaltningsmiddel ved fremstillingen af (+)-6-methoxy-alfa-methyl-2-naphthaleneddikesyre |
| DK213587A DK213587A (da) | 1978-07-19 | 1987-04-27 | Blanding af saltene af (+-)-6-methoxy-alfa-methyl-2-naphthaleneddikesyre med n-methyl-d-glucamin |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH777778 | 1978-07-19 | ||
| CH777778A CH641432A5 (de) | 1978-07-19 | 1978-07-19 | Verfahren zur aufspaltung von racemischer 6-methoxy-alpha-methyl-2-naphthalinessigsaeure in die optischen antipoden. |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK295479A DK295479A (da) | 1980-01-20 |
| DK152488B true DK152488B (da) | 1988-03-07 |
| DK152488C DK152488C (da) | 1988-09-12 |
Family
ID=4330302
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK295479A DK152488C (da) | 1978-07-19 | 1979-07-13 | Fremgangsmaade til separering af (+)-6-methoxy-alfa-methyl-2-naphthaleneddikesyre eller salte deraf fra en blanding af (+)- og (-)-6-methoxy-alfa-methyl-2-naphthaleneddikesyre eller salte deraf |
Country Status (30)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4246164A (da) |
| EP (1) | EP0007116B1 (da) |
| JP (3) | JPS5935381B2 (da) |
| AT (1) | ATE4585T1 (da) |
| AU (1) | AU532625B2 (da) |
| CA (1) | CA1131660A (da) |
| CH (1) | CH641432A5 (da) |
| CS (1) | CS220790B2 (da) |
| DD (1) | DD145531A5 (da) |
| DE (2) | DE2966131D1 (da) |
| DK (1) | DK152488C (da) |
| ES (1) | ES482596A1 (da) |
| FI (1) | FI64796C (da) |
| FR (1) | FR2456081A1 (da) |
| GB (1) | GB2025968B (da) |
| GR (1) | GR65256B (da) |
| HK (1) | HK986A (da) |
| HU (1) | HU181962B (da) |
| IL (1) | IL57812A (da) |
| IT (1) | IT1121009B (da) |
| MY (1) | MY8600323A (da) |
| NO (1) | NO153767C (da) |
| NZ (1) | NZ191033A (da) |
| PH (1) | PH19001A (da) |
| PL (2) | PL130321B1 (da) |
| PT (1) | PT69920A (da) |
| SG (1) | SG84185G (da) |
| SU (1) | SU1029826A3 (da) |
| YU (1) | YU41440B (da) |
| ZA (1) | ZA793502B (da) |
Families Citing this family (34)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| PH15674A (en) * | 1979-07-06 | 1983-03-11 | Syntex Corp | Process for the resolution of d,1 2-(6-methoxy-2-naphthyl)propionic acid |
| IT1154663B (it) * | 1980-07-30 | 1987-01-21 | Alfa Chimica Italiana Spa | Procedimento per la risoluzione in antipodi ottici di miscele di acidi d- e l-2-(6-metossi-2-naftil)-propionico |
| IT1168387B (it) * | 1981-04-01 | 1987-05-20 | Alfa Farmaceutici Spa | Procedimento per la preparazione dell'acido 2-(6-metossi-2-naftil)-propionico |
| IT1136598B (it) * | 1981-05-18 | 1986-09-03 | Blasinachim Spa | Risoluzione dell'acido dl 2-(6'-metossi-2'-naftil)-propionico |
| ZA828453B (en) * | 1981-12-08 | 1983-12-28 | Boots Co Plc | Therapeutic agents |
| CS262412B2 (en) * | 1982-05-27 | 1989-03-14 | Syntex Pharma Int | Process for preparing d-2-/6-methoxy-2-naphthyl/propionic acid |
| JPS5967525A (ja) * | 1982-10-09 | 1984-04-17 | Fuji Xerox Co Ltd | 複写機の走査露光装置 |
| IT1194152B (it) * | 1983-03-07 | 1988-09-14 | Secifarma Spa | Procedimento di risoluzione enantiomerica di miscele di acidi d- e l-6-metossi-alfa-metil-2-naftalenacetici ed agenti di risoluzione per detto procedimento |
| FR2544928A1 (fr) * | 1983-04-20 | 1984-10-26 | Elektromotoren Z Elprom | Moteur electrique asynchrone a vitesse de rotation controlable |
| IT1208109B (it) * | 1983-11-23 | 1989-06-06 | Alfa Chem Ital | Procedimento per la risoluzione ottica di acidi arilpropionici |
| IT1196197B (it) * | 1984-07-23 | 1988-11-10 | Ravizza Spa | Procedimento per la risoluzione dell'acido (+)(-) 2-(2'-(p-fluorofenil)--5'-benzossazolil)-propionico |
| IT1196334B (it) * | 1984-11-22 | 1988-11-16 | Alfa Chem Ital | Processo per la risoluzione ottica di miscugli racemi di acidi alfanaftil-propionici |
| IT1203605B (it) * | 1985-04-18 | 1989-02-15 | Alfa Chem Ital | Processo per la risoluzione ottica di miscigli racemi di acidi e naftilpropionici |
| JPS61188967U (da) * | 1985-05-17 | 1986-11-25 | ||
| IT1207994B (it) * | 1986-01-03 | 1989-06-01 | Therapicon Srl | Sali idrosulubili di composti adattivita' antiinfiammatoria ed analgesica, loro preparazione ed utilizzo in composizioni farmaceutiche. |
| JPS63177281U (da) * | 1987-05-06 | 1988-11-16 | ||
| US5358717A (en) * | 1989-12-22 | 1994-10-25 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Directly-compressible naproxen or naproxen sodium compositions |
| US5621140A (en) * | 1994-12-22 | 1997-04-15 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Resolution of ibuprofen |
| US5536870A (en) * | 1995-02-17 | 1996-07-16 | Albemarle Corporation | Process for preparing olefins |
| US5677469A (en) * | 1995-05-18 | 1997-10-14 | Sepracor, Inc. | Process for resolving chiral acids with 1-aminoindan-2-ols |
| EP0925267A1 (en) * | 1996-06-10 | 1999-06-30 | Albemarle Corporation | Racemization process for optically active carboxylic acids or salts or esters thereof |
| US5756851A (en) * | 1996-10-21 | 1998-05-26 | Albemarle Corporation | Production of nabumetone or precursors thereof |
| US6080888A (en) * | 1997-01-08 | 2000-06-27 | Albemarle Corporation | Preparation of olefinic compounds and carboxylic derivatives thereof |
| US6096920A (en) * | 1997-01-08 | 2000-08-01 | Albemarle Corporation | Preparation of carboxylic compounds and their derivatives |
| US5792886A (en) * | 1997-01-08 | 1998-08-11 | Albemarle Corporation | Production of racemic 2-(6-methoxy-2-naphthyl) propionic acid of precursors thereof |
| US5936118A (en) * | 1997-04-04 | 1999-08-10 | Albemarle Corporation | Process for chiral enrichment of optically active carboxylic acids or salts or esters thereof |
| US5874614A (en) * | 1997-12-11 | 1999-02-23 | Albemarle Corporation | Sodium (S)-2-(6-methoxy-2-naphthyl)propionate monohydrate |
| US5859292A (en) * | 1997-12-11 | 1999-01-12 | Albemarle Corporation | Preparation of high purity sodium (S)-2(6-methoxy-2-naphthyl)propionate |
| IN189741B (da) * | 1998-11-09 | 2003-04-19 | Council Scient Ind Res | |
| US6268526B1 (en) | 1998-12-16 | 2001-07-31 | Albemarle Corporation | Palladium catalyzed carbonylation process utilizing aromatic substituted alcohols and/or aromatic substituted alkyl halides |
| TWI262791B (en) | 1999-10-27 | 2006-10-01 | Nobex Corp | 6-methoxy-2-naphthylacetic acid prodrugs |
| US6552078B2 (en) | 1999-10-27 | 2003-04-22 | Nobex Corp | 6-methoxy-2-naphthylacetic acid prodrugs |
| US6436990B1 (en) | 1999-10-27 | 2002-08-20 | Nobex Corporation | 6-methoxy-2-naphthylacetic acid prodrugs |
| US7955234B1 (en) | 2007-02-28 | 2011-06-07 | Pursley Michael G | Exercise device and method |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2016962A (en) * | 1932-09-27 | 1935-10-08 | Du Pont | Process for producing glucamines and related products |
| US2016963A (en) * | 1932-09-27 | 1935-10-08 | Du Pont | Product comprising glucamines and related substances |
| US3904682A (en) * | 1967-01-13 | 1975-09-09 | Syntex Corp | 2-(6{40 -Methoxy-2{40 -naphthyl)acetic acid |
| BR6915470D0 (pt) * | 1969-03-24 | 1973-03-13 | Syntex Corp | Processo para preparar derivados de acido 2-(6'substituido 2'naftil)propionico e de seus sais |
| US3686183A (en) * | 1969-03-24 | 1972-08-22 | Syntex Corp | Preparation of optical isomers of arylalkylacetic acids |
| US3904683A (en) * | 1972-08-10 | 1975-09-09 | Syntex Corp | Process for the resolution of d- and 1-2-(6-methoxy-2-naphthyl) propionic acid |
| US3906038A (en) * | 1973-01-17 | 1975-09-16 | Syntex Corp | 2-(6-Sulfo-2-naphthyl)propionic acid |
-
1978
- 1978-07-19 CH CH777778A patent/CH641432A5/de not_active IP Right Cessation
-
1979
- 1979-07-06 US US06/055,427 patent/US4246164A/en not_active Expired - Lifetime
- 1979-07-12 FI FI792184A patent/FI64796C/fi not_active IP Right Cessation
- 1979-07-12 ZA ZA00793502A patent/ZA793502B/xx unknown
- 1979-07-13 PT PT69920A patent/PT69920A/pt unknown
- 1979-07-13 CS CS794937A patent/CS220790B2/cs unknown
- 1979-07-13 GR GR59600A patent/GR65256B/el unknown
- 1979-07-13 DK DK295479A patent/DK152488C/da active
- 1979-07-14 PL PL1979217117A patent/PL130321B1/pl unknown
- 1979-07-14 PL PL1979244082A patent/PL138374B1/pl unknown
- 1979-07-16 CA CA331,852A patent/CA1131660A/en not_active Expired
- 1979-07-16 YU YU1736/79A patent/YU41440B/xx unknown
- 1979-07-16 IL IL7957812A patent/IL57812A/xx unknown
- 1979-07-17 PH PH22792A patent/PH19001A/en unknown
- 1979-07-17 DE DE7979102502T patent/DE2966131D1/de not_active Expired
- 1979-07-17 AT AT79102502T patent/ATE4585T1/de active
- 1979-07-17 FR FR7918486A patent/FR2456081A1/fr active Granted
- 1979-07-17 EP EP79102502A patent/EP0007116B1/en not_active Expired
- 1979-07-17 NZ NZ191033A patent/NZ191033A/xx unknown
- 1979-07-17 GB GB7924942A patent/GB2025968B/en not_active Expired
- 1979-07-17 IT IT7968488A patent/IT1121009B/it active
- 1979-07-17 DE DE2928873A patent/DE2928873C2/de not_active Expired
- 1979-07-18 DD DD79214430A patent/DD145531A5/de unknown
- 1979-07-18 HU HU79SI1709A patent/HU181962B/hu unknown
- 1979-07-18 ES ES482596A patent/ES482596A1/es not_active Expired
- 1979-07-18 JP JP54090464A patent/JPS5935381B2/ja not_active Expired
- 1979-07-18 SU SU792788706A patent/SU1029826A3/ru active
- 1979-07-18 NO NO79792387A patent/NO153767C/no unknown
- 1979-07-18 AU AU49036/79A patent/AU532625B2/en not_active Expired
-
1983
- 1983-08-23 JP JP58152604A patent/JPS59193845A/ja active Granted
-
1985
- 1985-11-09 SG SG841/85A patent/SG84185G/en unknown
-
1986
- 1986-01-02 HK HK9/86A patent/HK986A/xx not_active IP Right Cessation
- 1986-12-30 MY MY323/86A patent/MY8600323A/xx unknown
-
1990
- 1990-11-30 JP JP2331001A patent/JPH03246253A/ja active Granted
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK152488B (da) | Fremgangsmaade til separering af (+)-6-methoxy-alfa-methyl-2-naphthaleneddikesyre eller salte deraf fra en blanding af (+)- og (-)-6-methoxy-alfa-methyl-2-naphthaleneddikesyre eller salte deraf | |
| US7915447B2 (en) | Process for producing succinic acid | |
| JP5052234B2 (ja) | コハク酸の製造方法 | |
| US4966996A (en) | Process for the preparation of E-2-propyl-2-pentenoic acid and physiologically compatible salts thereof | |
| US4933490A (en) | Process for the preparation of L(-)carnitine hydrochloride and of L(-)carnitine inner salt | |
| JPS6340180B2 (da) | ||
| US4395571A (en) | Process for the preparation of d,1-2-(6-methoxy-2-naphthyl)propionic acid | |
| WO2011010579A1 (ja) | 光学活性ニペコタミドの製造方法 | |
| DK157003B (da) | Anvendelse af n-methyl-d-glucamin eller salte deraf som spaltningsmiddel ved fremstillingen af (+)-6-methoxy-alfa-methyl-2-naphthaleneddikesyre | |
| US4239912A (en) | Process for resolving DL-Mandelic acid with novel 2-benzylamino-1-butanols | |
| KR820001179B1 (ko) | 6-메톡시-α-메틸-2-나프탈렌초산 라세미체를 그의 대장체로 분할하는 방법. | |
| JP3316917B2 (ja) | 新規フェニルアラニン塩結晶とその製造法 | |
| Bogert et al. | 3-AMINO-o-PHTHALIC ACID AND CERTAIN OF ITS DERIVATIVES. | |
| IE48592B1 (en) | Method for resolving racemic 6-methoxy-alpha-methyl-2-naphthaleneacetic acid into its enantiomers | |
| JP4093608B2 (ja) | 光学活性２−フェノキシプロピオン酸の製造方法 | |
| NO151742B (no) | Blanding av d- og 1-2-(6-metoksy-2-naftyl)-propionsyre med en optisk aktiv base til bruk ved fremstilling av d-2-(6-metoksy-2-naftyl)propionsyre eller salter derav | |
| JPH11106363A (ja) | 光学活性２−ヒドロキシメチル−３−フェニルプロピオン酸の製造方法 | |
| CN114478573A (zh) | 一种左氧氟沙星的合成方法 | |
| JPS6143177A (ja) | （±）２‐［２′‐（ｐ‐フルオロフエニル）‐５′‐ベンゾキサゾリル］‐プロピオン酸の分割法 | |
| US2018354A (en) | Method of purifying and decolorizing cinchophen | |
| SI7911736A8 (sl) | Postopek za ločenje (+) in (-)-6-metoksi-alfa-metil-2-naftalenocetne kisline in njenih soli | |
| JPH01180867A (ja) | 光学分割法 | |
| JPH0153867B2 (da) | ||
| JPS60178850A (ja) | 光学活性フエニルアラニンの製造法 | |
| JPS60190743A (ja) | 脂肪族ｄｌ−アミノ酸の光学分割法 |