KR820001179B1

KR820001179B1 - 6-메톡시-α-메틸-2-나프탈렌초산 라세미체를 그의 대장체로 분할하는 방법.

Info

Publication number: KR820001179B1
Application number: KR7902391A
Authority: KR
Inventors: 펠더 에른스트; 피트레 데이비데; 주터 한스
Original assignee: 윌리엄 비. 워커; 신텍스(미합중국) 인코포레이티드
Priority date: 1979-07-18
Filing date: 1979-07-18
Publication date: 1982-06-29

Abstract

내용 없음.

Description

6-메톡시-α-메틸-2-나프탈렌초산 라세미체를 그의 대장체로 분할 하는 방법

본 발명은 6-메톡시-α-메틸-2-나프탈렌초산 라세미체를 그의 대장체(對掌體 : enantiomer)로 분할해내는 방법에 관한 것이다.

(+)-6-메톡시-α-메틸-2-나프탈렌초산 [=D-2-(2-메톡시-2-나프틸) 프로피온산]은 유효한 소염제, 진통제검해열제이다.

예를 들면, 독일연방공화국 특허원 제2,039602호에 의하면, 라세미체로부터 선태적인 생물학적 분해 또는 6-메톡시-α-메틸-2-나프탈렌초산의 국부 대장체(局部對掌體, diastereisomer)의 염류 및 신코니딘등의 분할된, 광학적으로 활성인 아민 염기를 제조한 다음, 이 때 생성된 국부 대장체들을 분별결정화로 분리 시켜 제조한다. 분리된 국부 대장체의 염들을 강산으로 가수분해시켜 대응하는 (+)- 또는(-)-6-메톡시-α-메틸-2-나프타렌초산을 제조한다.

6-메톡시-α-메틸-2-나프탈렌초산의 라세미체는 하나의 대장체를 자발적 분리 및 차별선태적 결정화에 의해 분할시킬 수는 없다.

독일연방공화국 특허 출원제2,007,177호 및 제2,008,272호에서는 분리 단계에서 광학적으로 활성인 아민염기로서, 신코딘 외에천연 알칼로이드, 아나바신, 브루산, 코네씬, 신코니신, 신코닌, D-데스옥시에페드린, L-에페드린, 에피퀴닌, 모르핀, 퀴니딘, 퀴닌, 스트리키닌, 데하이드로아비에틸아민, 솔라니딘 콜레스테릴아민, D-멘틸아민, 글루코스아민, 제1급, 제2급 및 제3급 아민 예를들어, L-2-아미노-1-프로판올, L-2-아미노부탄올, D-2-아미노부탄올, D-트레오-2-아미노-1-p-니트로페닐-1,3-프로판디올, D-암페타민, L-2-벤질아미노-1-프로판올, D-4-디메틸아미노,1,2-디페닐-3-메틸-2-부탄올, D-α-(1-나프틸) 에틸아민, L-α-(1-나프틸) 에틸아민, D-α-메틸벤질아민 및 L-α-메틸벤질아민을 열거하고 있다.

독일연방공화국 특허 출원 제1,934,460호, 제2,013,641호, 제2,007,177호, 제2,005,454호, 제2,008,272호 및 제2,039,602호에 의하면, 알칼로이드인 신코니딘, 데하이드로아비에틸아민 및 퀴닌이 적합하다.

기타 다른 알칼로이드 및 염기들은 독일연방공화국 특허 출원 제2,007,177호의 실시예 7 및 독일연방공화국 특허 출원 제2,008,272호의 실시예 3에 기재되어 있다.

독일연방공과국 특허 출원 제2,005,454호는 염증, 발열 등의 치료 및 완화에 적합한 6-메톡시-α-메틸-2-나프탈렌초산의 약학적으로 허용되는 염을 특허 청구하고 있다. 광범위하게는 청구되었지만, 보다 자세히 기재되지 않은 염들로는 N-메틸-D-글루카민 염들이 있다. (+)-6-메톡시-α-메틸-2-나프탈렌초산의 N-메틸-D-글루카민염은 독일연방공화국 특허 출원 제2,005,454호의 실시예 26에 가능한 목적물로서 기재되어 있다. 이 염은 (+)-6-메톡시-α-메틸-2-나프탈렌초산을 N-메틸-D-글루카민과 반응시켜 제조하였다. 그러나, 6-메톡시-α-메틸-2-나프탈렌초산 라세미체의 N-메틸-D-글루카민 염들에 과한 언급은 없었다.

탄수화물 구조를 가진 비대칭 염기들은 분할제 [엔. 엘. 알린저(N.L.Allinger) 및 이.엘.엘리엠(E.L.Eliel) 저술의 "입체화학 총론(Topics in Stereochemistry), "제6권과 윌레이-인터싸이언즈(Wiley-Intersience), 뉴욕, 1971, 중의 에수. 에이취. 윌렌(S.H. Wilen) 저술의 "유기화학에 있어서 분할제 및 분할(Resoving Agen ts and Resolution in Organic Chemistry)" 이라는 제하의 장(章) 및 에스. 에이취. 윌렌(S.H.Wilen)이 저술하고 이. 엘. 엘리엘(E.L.Eliel)이 편술한 "분할제 목록 및 광학적 분할(Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions), "1972, 노트르담 프레스 유니버시티(University of Notre Dame Press) 참조]로서 일반적으로 공지되어 있지 않았으며, 본 발명 이전에는 그러한 목적으로 부적합하다고 생각되어 왔었다.

독일연방공화국 특허 출원 제2,007,177호에는 6-메톡시-α-메틸나프타렌초산의 분할용으로 글루코스아민의 사용에 관한 내용이 기재되어 있다. 그러나, 이 특허 출원에는 그에 관한 상세한 실시예를 포함하고 있지 않다.

글루코스아민 [=2-아미노-2-데옥시-D-글루코스]은 합성하기가 힘들고 실제적으로 키틴으로부터만 제조할 수 있으며 비교적 불안정하다. 분할제로서의 이 물질의 적합도를 판정하기 위하여, (+)-및 (-)-A(여기서, A는 6-메톡시-α-메틸-2-나프탈렌초산임)와 함께 그 염들의 용해도를 측정하였다.

[표 1]

위 표 1에 의하면, 불피룡한 이성체, 즉(-)-A체를 글루코스아민염을 사용하여 단리시킬 수 있을 것이라는 것은 알 수 있다. 실제로 회피할 수 없는 40℃ 정도의 저온에서도, 글루코스아민염은 분해되므로 부적합하다. 이 점이 그들의 제조, 단리 및 재생산에 결정적으로 결점이 된다. 사실상, 공업적 측면에서 볼 때, 글루코스아민은 (+)- 및 (-)-6-메톡시-α-메틸-2-나프탈렌초산의 혼합물의 분할제로서 적합하지 않은 바, 이것이 바로 탄수화물 구조를 갖는 비대칭 염기는 극히 불량한 분할제라는 사실을 입증하는 것이다.

놀랍게도, 본 발명의 발명자들은 N-메틸-D-글루카민이 (+)- 및 (-)-6-메톡시-α-메틸-2-나프탈렌초산의 혼합물을 그 대장체로 분할 시키는 데 공업적으로 적합하다는 사실을 알게 되었다.

그러므로, 본 발명의 목적은 N-메틸-D-글루카민 [=1-데옥시-1-(메틸아미노)-D-글루시톨] 또는 그의 염을 분할제로서 사용함을 특징으로 하는 (+)- 및 (-)-6-메톡시-α메틸-2-나프탈렌초산 또는 그의 가요성염의 혼합물의 분할 방법을 제공하고자 함에 있다.

이러한 목적을 위해서는, (+)- 및 (-)-6-메톡시-α-메틸-2-나프탈렌초산의 혼합물을 N-메틸-D-글루카민와 혼합하여 생성된 (+)- 및 (-)-6-메톡시-α-메틸-2-나프탈렌초산 N-메틸-D-글루카민염의 혼합물을 분별결정화시킨다.

별법으로서는, (+)- 및 (-)-6-메톡시-α-메틸-2-나프탈렌초산의 가용성염을 N-메틸-D-글루카민의 적당한 염을 사용하여 분할시킬 수 있다.

수득된 (+)- 및 (-)-6-메톡시-α-메틸-2-나프탈렌초산 N-메틸-D-글루카민염은, 예컨대 무기산을 사용하여 산 침전을 일으키는 산 개열(開裂) 또는 염기 개열에 이어산성화시킴으로써 각각 분해된다. 소기의 (+)체는 순수한 형태로 얼을 수 있다. 이어서, 공기 방법을 사용하여 (-) 체를 라세미화시키고 N-메틸-D-글루카민을 산성 모액으로부터 회수시킨다.

(+)- 및 (-)-6-메톡시-α-메틸-2-나프탈렌초산과 광학적으로 활성인 염기인 N-메틸-D-글루카민 [=1데옥시-1-(메틸아미노)-D-글루시톨]으로 이루어진 염은 매우 큰 용해도차를 가지고 있는바, 이들은 국부 대장체의 분리에 이상적이라는 사실을 알게 되었다. 목적하는 (+)-6-메톡시-α-메틸-2-나프탈렌초산의 N-메틸-D-글루카민염은 (-)-6-메톡시-α-메틸-2-나프탈렌초산의 대응하는 염보다 훨씬 낮은 용해도를 나타내므로, 순수한 형태로 극히 용이하게 제조될 수 있다. 각종 용매 중에서 (+)- 및 (-)-6-메톡시-α-메틸-2-나프탈렌 초산 N-메틸-D-글루카민의 국부 대장체염의 짝들의 용해도는 표 2에 기재되어 있다. (여기서, A는 앞에서 정의한 바와 같다).

[표 2]

주 : (1) 환류 : 용해도차는 물속에서도 극히 현저한데, 이것은 검토된 다른 어떠한 이성체의 짝에 관한 경우는 아니었다. 냉. 온 메탄올 중의 용해도차는 상당히 크다. 이들 용해도차는 실온에서 1.3 : 18(1 : 14)이고, 비점에서는 6.5 : 100(1 : 15.4)이므로, (+)- A체의 목적하는 이성체를 분리하기에 좋다. 이러한 호조건 및 N-메틸-D-글루카민염의 성분을 갖는 (-)- 체의 용해도의 높은 절대치로 인하여, 최소량의 용매 소비와 최대의 분할 효과, 즉 목적 생성물을 최대의 광학적 순도 및 고수율로 경제적인 분리가 가능해진다.

값이 저렴하고 구득하기에 제한이 없는 D-글루코스(포도당)를 메틸아민 존재하에 환원시켜 N-메틸-D-글루카민을 극히 용이하게 얼을 수 있다는 부차적인 이유 때문에, 6-메톡시-α-메틸-2-나프탈렌초산을 분할시키는 데에는 N-메틸-D-글루카미을 사용하는 것이 유리하다.

본 발명에 의한 분할은 일반적으로 실온 또는 상온(常溫) 및 일반적으로 사용되는 용매의 환류 온도까지의 상승된 온도 범위 내의 온도에서 (+)-6-메톡시-α-메틸-2-나프탈렌초산의 N-메틸-D-글루카민염 및 (-)-6-메톡시-α-메틸-2-나프탈렌초산의 N-메틸-D-글루카민염 간에 현저한 용해도차를 갖는 불활성 유기 용매 중에서 실시한다. (+)-6-메톡시-α-메틸-2-나프탈렌초산의 N-메틸-D-글루카민염은 (-)-6-메톡시-α-메틸-2-나프탈렌초산의 N-메틸-D-글루카민염보다 용해 중에서 훨씬 덜 가용성이므로, 이들의 가열된 용액을 일반적으로 상온(常溫) 또는 실온으로 냉각시키게 되면, (+)-6-메톡시-α-메틸-2-나프탈렌초산의 N-메틸-D-글루카민염이 우선적으로 결정화된다. 적당한 용매로서는, 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올, 부탄올, 펜탄올, 헥산올, 시클로헥산올 2-에틸헥산올, 벤질알코올, 푸르푸릴알코올등의 C₁-C₁₀모노하이드릭 알코올류, 에틸렌 글리콜, 1,2-프로필렌 글리콜, 1,3-프로 필렌 글리코 등의 C₂-C₆디하이드릭 알코올류, 글리세롤 등의 C₃-C₄트리하이드릭 알코올류, 아세톤, 아세틸 아세톤, 에틸 메틸 케톤, 디에틸 케톤, 디-n-프로필케톤, 디이소 프로필 케톤, 디이소부틸 케톤 등의 C₃-C₁₁케톤류를 사용할 수 있다. 다른 용매로서는, 에틸렌 글리콜 및 디에틸렌 글리콜의 모노-및 디(저급) 알킬 에테르, 디메틸 술폭사이드, 술폴란, 포름아미드, 디메틸포름 아미드, N-메틸 피롤리돈, 피리딘, 디옥산, 디메틸아세트아미드 등을 사용할 수 있다. C₁-C₃알코올류 예를 들면 메탄올 및 이소프로판올, 특히 메탄올이 현재 적합하게 사용되는 용매이다. 첨가할 물질을 모두 용해시킬 필요가 있으면 용매에 충분한 양의 물을 첨가할 수도 있다.

원료 [즉, (+)-6-메톡시-α-메틸-2-나프탈렌초산과 (-)-6-메톡시-α-메틸-2-나프탈렌초산의 혼합물]을 상승된 온도, 일반적으로 약 60℃ 내지 약 100℃범위의 온도 또는 용매의 환류 온도에서 N-메틸-D-글루카민 존재하에 가열시켜 용매에 첨가시킨 모든 물질이 용해되도록 한다. 필요에 따라, 모든 물질이 녹아 용액으로 될 때까지 용매를 상승된 온도로 유지시킬 수도 있다. 필요한 시간동안 용액을 고온으로 유지시킨 후 서서히 상온으로 냉각시킨다. 냉각 과정에서 용액으로부터 (+)-6-메톡시-α-메틸-2-나프탈렌초산의 N-메틸-D-글루카민염을 사용하여 적절하게 종정(種晶)을 가한다. 생성된 결정성 침전물에는 (+)-6-메톡시)-α-메틸-2-나프탈렌초산의 N-메틸-D-글루카민염이 다량 함유되어 있다. 용액을 취하는 최종 온도는 실질적인 고려에 의하여 선택되는 것이지만, 일반적으로 온도차가 고수율의 결정을 제공하기에 충분할 정도로 선택한다. 결정화된 혼합물을 결정화가 종료될 때까지의 저온 또는 그 온도 부근에서 통상 약 30분 내지 약 수시간 동안 유지시킬 수 있다. 생성된 결정성침전물은 여거시킨 다음 세척한다.

이 단계에서, 여과, 분리 및 세척하여 얻은 결정성 물질 [즉, (+)-6-메톡시-α-메틸-2-나프탈렌초산의 N-메틸-D-글루카민염이 다량 함유된 물질]을 물에 넣은 다음, 필요하다면 가열하여 결정성 물질을 재용해 시킨다. 생성된 용액을 예컨대 황산이나 염산 등의 무기산 또는 초산이나 P-톨루엔술폰산 등의 유기산으로 산성화하고, 이와 같이 하여 얻은 결정성 침전물을 여과, 분리 및 세척한 다음 건조시킨다.

(+)-6-메톡시-α-메틸-2-나프탈렌초산이 실질적으로 다량함유된 백색 결정성 생성물이 얻어진다. 별법으로서, (+)-6-메톡시-α-메틸-2-나프탈렌초산의 N-메틸-D-글루카민염이 다량 함유된 물질을 강염기, 예컨대 수산화칼륨이나 pKa 값이 10이상인 다른 강산으로 처리하여 염을 분해시키고, 예컨대 무기산(염산이나 황산) 또는 유기산(초산)으로 산성화시킨 다음, 여과, 세척 및 건조하여 (+)-6-메톡시-α-메틸-2-나프탈렌초산이 실질적으로 다량함유된 백색 결정성 생성물을 얻는다.

(+)-6-메톡시-α-메틸-2-나프탈렌초산의 N-메틸-D-글루카민염이 다량 함유된 물질을 재용해시킨 다음 산성화시켜, (+)-6-메톡시-α-메틸-2-나프탈렌초산을 얻기 전에, 일반적으로 염이 다량 함유된 물질을 용매에 다시 더 용해시키고, 그 용매를 필요한 온도로 가열시켜 얻은 용액에 (+)-6-메톡시-α-메틸-2-나프탈렌초산의 N-메틸-D-글루카민염을 종정으로 가하고 냉각시켜서 1회 이상 더 재결정화시키는 것이 적합하다. 이러한 각각의 결정화에 의하여, 재결정된 물질중에 함유되는 (+)-6-메톡시-α-메틸-2-나프탈렌초산의 N-메틸-D-글루카민염의 비율이 가일층 증대되는 것이다. 생성된 결정성 물질을 재용해하여 산성화시키기 전에, 단 1회의 재결정화만으로도 순도 약 97-99%의 (+) (+)6-메톡시-α-메틸-2-나프탈렌초산의 생성물을 얻을 수 있다.

(-)-6-메톡시-α-메틸-2-나프탈렌초산이나 이것의 N-메틸-D-글카민염이 다량 함유된 물질을 처리하여 (-)-6-메톡시-α-메틸-2-나프탈렌초산을 회수한 다음 공지의 방법에 따라 라세미화시켜 (+)-6-메톡시-α-메틸-2-나프탈렌초산을 다량 함유하는 물질을 얻을 수 있다[예컨대, 디슨(Dyson)의 미국 특허 제3,686,183호 참조]. 이 물질은 단독으로 또는 (+)- 및 (-)-6-메톡시-α-메틸-2-나프탈렌초산의 다른 혼합물과의 혼합물 형태로 재순환시키면, 본 발명의 분할방법에 사용되는 원료를 얻을 수 있다.

본 발명에서의 N-메틸-D-글루카민의 사용량 [분할되는 (+)- 및 (-)-6-메톡시-α-메틸-2-나프탈렌초산에 대한 몰량 기준으로]은 약 50% 내지 100%이다. 그러나, (+)-6-메톡시-α-메틸-2-나프탈렌 초산의 불용성염을 제조하는 데에는 N-메틸-D-글루카민이 단지 약 50% [분할되는 (+)- 및 (-)-6-메톡시-α-메틸-2-나프탈렌초산에 대한 몰량기준으로] 만이 필요하므로, N-메틸-D-글루카민의 나머지 (일반적으로 약 40-50% 몰% 가량)는 필요하다면 보다 값이 싼 염기, 예를 들면 알칼리 금속 수산화물(수산화나트륨 또는 수산화칼륨)과 같은 무기염 또는 트리에틸아민, 트리에탄올아민, 트리-n-부틸아민 등과 같은 유기 제6급 아민으로 바꿀 수 있다.

(+)-6-메톡시-α-메틸-2-나프탈렌초산을 단리시킬 때 생성되는 수용성 모액은, 예컨대 N-메틸-D-글루카민과 산성화단계에서 이용되는 산과의 반응으로 형성된 염을 포함한다. 이 모액을 무기 염기로 처리하면, 용액 중에 N-메틸-D-글루카민은 남겨 놓은 채 불용성 무기염을 형성시킬 수 있다. 예를 들면, 수산화칼슘 현탁액으로 처리하여 대응하는 칼슘염을 침전시킨 다음 이 침전을 여별, 제거한다. 여액은 고온 및 진공하에 농축건고하되, 초기 농축 단계에서 형성된 다른 염, 예컨대 칼슘염은 제거한다. 잔사를 고온 내지 용매의 환료 온도에서 적당한 용매에 용해시키고 실온으로 냉각시켜 본 발명의 분할 공정에서 단독으로 또는 새로운 물질과 혼합하여 재사용할 수 있는 분할제인 결정성 침전물을 얻을 수 있다. 별법으로서는, N-메틸-D-글루카민은 음이온 교환 수지를 사용해서 회수하여 재활용 할 수 있다.

"(+)-6-메톡시-α-메틸-2-나프탈렌초산 및 (-)-6-메톡시-α-메틸-2-나프탈렌초산의 혼합물"이란 용어는 본 발명의 분할 공정에서 사용되는 용매에 가용성인 이들의 염들도 내포하고 있다. 그러한 염으로서는, 예컨대 대응하는 나트륨염, 칼륨염, 리튬염, 등이 있다. 이들 염은 (+)- 및 (-)-6-메톡시-α-메틸-2-나프탈렌 초사의 혼합물 용액에 알칼리 금속 수산화물(예컨대, 수산화나트륨 또는 수산화칼륨)등과 같은 염기를 가하여 제조할 수 있다. 그 결과 생성되는 (+)- 및 (-)-6-메톡시-α-메틸-2-나프탈렌초산염의 혼합물은 (+)-6-메톡시-α-메틸-2-나프탈렌초산의 ㅜ-메틸-D-글루카민과이 염을 형성하도록 반응하는 분할제의 염을 사용하여 본 발명에 따라 분할시킬 수 있다. 적당한 N-메틸-D-글루카민염의 예로서는 염산염 및 초산염을 들 수 있다. 다른 염으로서는 프로피온산염, 부틸산염, 이소부틸산염, 황산염, 질산염 등이 있다. 따라서, "N-메틸-D-글루카민"에는, (+)- 및 (-)-6-메톡시-α-메틸-2-나프탈렌초산 혼합물의 적당한 염과 함께 사용할 때, 본 발명이 기하고자 하는 분할을 제공하는 그들의 염들도 포함된다.

[실시예 1]

(+)-6-메톡시-α-메틸-2-나프탈렌초산 N-메틸-D-글루카민염의 제조 :

6-메톡시-α-메틸-2-나프탈렌초산 라세미체 460.7g(2몰) 및 N-메틸-D-글루카민 [=1-데옥시-1-(메틸아미노)-D-글루시톨] 390.5g (2몰)을 비등 중인 메탄올 4ℓ에 용해시켰다.

용액을 여과하여 정화시키고 서서히 교반하면서 45℃로 조심스럽게 냉각시켰다. (+)-6-메톡시-α-메틸-2-나프탈렌초산의 N-메틸-D-글루카민염 결정 1g(예비시험에서, 냉각하여 유리봉으로 문지르고, 흡입 여과하고 약간의 메탄올로 세척하여 얻은 것임)을 첨가하였다. 종정 첨가 즉시(+)-6-메톡시-α-메틸-2-나프탈렌초산의 N-메틸-D-글루카민염의 거대 결정이 나타났다. 온도를 45℃로 유지하고 이어서 15℃까지 서냉시켰다.

침전된 결정들을 여과하고 소량의 메탄올로 세척하였다.

생성량 : (+)-6-메톡시-α-메틸-2-나프탈렌초산의 N-메틸-D-글루카민염 360g, 즉 이론치의 84%, 융점 : 156-158℃.

20℃에서의 비선광도(농도=물에서 1%)

생성물(360g)을 비등 중인 메탄올 4.4ℓ에 재용해하여 여과 및 서냉시킨 다음, 순수 물질을 종정으로 가하여 결정을 석출시키고, 이어서 냉각, 여과 및 세척하였다.

생성량 : (+)-6-메톡시-α-메틸-2-나프탈렌초산의 N-메틸-D-글루카민염 순품, 278g, 즉 이론치의 65%

융 점 : 160-161℃

비선광도 : (20℃, 농도=물에서 1%)

미량 분석치 : C21H31NO8

계산치 : C, 59.28%; N, 3.29%

실측치 : C, 59.58%; N, 3.42%

메탄올은 모약을 완전히 증발시킴으로써 회수하였다.

증발 잔사를 물에 용해시키고 묽은 염산을 첨가하여 그염용액을 산성화시켰다. (-)-6-메톡시α-메틸-2-나프탈렌초산이 침전되었다.

생성량 : (-)-6-메톡시-α-메틸-2-나프탈렌초산 288g, 즉 이론치의 99.1%

융 점 : 145-146℃

(농도=클로로포름에서 1%) (589) 광학적 순도 : 67.15%

생성물은 라세미화하여 라세미체, 즉 출발 물질로 전환시킨 다음, 분할 공정에서 재사용할 수 있다.

[실시예 2]

모액의 재사용

메탄올성 모액은 재생하기 전에 추가 분할 공정에서 직접 사용할 수 있다.

실시예 1에서 설명한 바와 무은 분할 공정을 같은 양의 원료를 사용하여 실시하였다. 그러나, 새로운 메탄올 대신 메탄올성 모액을 사용하였다.

제1생성물의 결과는 다음과 같았다.

(+)-6-메톡시-α-메틸-2-나프탈렌초산의 N-메틸-D-글루카민염 431g, 즉 이론치의 100%.

융점 : 155-158℃

비선광도(20℃, 농도=물에서 1%)

새로운 메탄올 4.4ℓ로 부터 재결정화시켜 얻은 생성물의 결과는 다음과 같았다.

(+)-6-메톡시-α-메틸-2-나프탈렌초산의 N-메틸-D-글루카민염 326g, 즉 이론치의 76%.

융점 : 159-160℃.

비선광도(20℃, 농도=물에서 1%)

앞의 과정에서 나온 모액을 다시 사용하여 6-메톡시-α-메틸-2-나프탈렌초산 라세미체의 분할을 3회 더 계속하였다.

다음과 같은 물질 수질을 얻었다.

사용 물질 : 6-메톡시-α-메틸-2-나프탈렌초산 라세미체 2,303.5g.

생성 물질 : (+)-6-메톡시-α-메틸-2-나프탈렌초산의 N-메틸-D-글루카민염 1,613.5g, 즉 이론치의 75.8%

(-)-6-메톡시-α-메틸-2-나프탈렌초산 1.120g.

, 광학적 순도 : 69%

[실시예 3]

(+)-6-메톡시-α-메틸-2-나프탈렌초산의 제조

6-메톡시-α-메틸-2-나프탈렌초산 라세미체 460.7g(2몰) 및 N-메틸-D-글루카민 390g을 비등중인 메탄올 4ℓ에 용해시켰다. 실시예 1에 기재된 방법에 따라, 생성된 국부 대장체의 짝들을 분리하였다.

생성물 : (+)-6-메톡시α-메틸-2-나프탈렌초산

N-메틸-D-글루카민염 370g, 즉 이론치의 86.9%

융점 : 158-159℃

매탄올성 모액은 (-)-6-메톡시-α-메틸-2-나프탈렌초산 및 N-메틸-D-글루카민을 회수하는데 사용하였다. 생성된 염(370g)을 물 1750ml에 용해시켜 얻은 용액을 80℃로 가온시키고 이어서 과하여 정화시켰다. 이 용액에 80℃에서 4N 황산 250ml를 서서히 교반하면서 첨가하여 산성화시켰다. 형성된 현탁액을 20℃ 이하로 냉각시키고 생성물을 여과하여 물로 세척하였다. 모액을 수집하였다. 여과 생성물을 황산 이온이 없어질 때까지 산성화시킨 물(0.001N 염산)로 세척하였다.

생성물 : (+)-6-메톡시-α-메틸-2-나프탈렌초산 196.3g

즉 사용한 염에 비교한 이론치의 98% 및 사용한 라세미체에 비교한 이론치의 85.16%

융점 : 156-157°

함량 : 99.4%

부산말 : 무시할 정도임.

(DC)

건조 감량 : 0.1%

이 방법에 의해 직접 생성시킨 생성물(나프톡센)의 품질은 예컨대 영국 약전(부칙 75)(British Pharmacopeia, Addendum 75)에 공시된 바와 같이 보건 기관에서 요구하는 선광도(상기 약전에서는

내지 +63.5°를 요구함)를 이미 충족시키고 있다.

[실시예 4]

(-)-6-메톡시-α-메틸-2-나프탈렌초산(A)의 회수 및 N-메틸-D-글루카민(B)의 회수 방법(A)의 회수 방법

실시예 3의 방법에 따라 이성체 분리로부터 나온 메탄올성 모액을 증발건고시켰다. 잔서를 80℃에서 물 2300ml에 용해하였다. 실시예 3에 상세히 기재한 방법과 유사한 방법에 따라, 4N 황산 290ml로 산성화하여 냉각 및 건조시켜서, (-)-6-메톡시-α-메틸-2-나프탈렌초산 255g을 회수하였는데, 이것은 공지기술로 라세미화하여 재사용할 수 있다.

(B)이 회수 방법

실시예 3의 6-메톡시-α-메틸-2-나프탈렌초산의 (+)- 및 (-)-체를 분리시킬 때 얻은 것으로서, N-메틸-D-글루카민 황산염을 함유하는 수용성 모액들을 혼가하여 수산화칼슘 현탁액 수산화칼슘 63.7g(즉, 사용한 황산에 대한 이론치의 105%)을 물 250ml로 소화(消和)시켜 조제함을 서서히 첨가하였다. 것의 대부분 침전된 황산칼슘을 여과하고 물로 세척하였다. 여액을 소량으로 농축하고 새로 침전된 황산칼슘을 여과한 다음 소량의 물로 세척하였다. 여액을 85-95℃에서 진공 증발 및 농축 견고시켰다.

증발 잔사를 95% 메탄올 2400ml에 환류비등하에 용해시켰다. 가온 상태에서 여과하여 정화시키고 15℃로 냉각시켰다. N-메틸-D-글루카민 결정이 석출되었다.

회수량 : N-메틸-D-글루카민 351g 수율 : 이론치의 90% 함량 : 99%

융점 : 127-128℃

[실시예 5]

음이온 교환수지를 사용한 N-메틸-D-글루카민의 회수 방법

(+)- 및 (-)-6-메톡시-α-메틸-2-나프탈렌초산의 N-메틸-D-글루카민염을 분해시키고, 또 (+)- 및 (-)-6-메톡시-α-메틸-2-나프탈렌초산을 침전시킬 목적으로, 실시예 3 및 4(A)에서 사용한 황산 대신 염산을 사용하는 것이 또한 가능하다. N-메틸-D-글루카민 염산염은 수용액 상태도 용해되므로, 황산 이온보다 훨씬 용이하게 이온 교환수단에 의하여 염소 이온을 제것할 수 있다.

2몰의 출발 재형으로부터 N-메틸-D-글루카민 염산염을 함유하는 +(-) 및 (-)-6-메톡시-α-메틸-2-나프탈렌초산을 침전시켜 얻은 모액을 암모니아를 사용하여 pH 7로 중화시킨 다음 Amberlite

IR-120가 1.6ℓ 피복된 이온 교환층을 통과시켜 여과하였다. 교환수지를 탈이온수 3.2ℓ로 세척하였다. 염소이온을 함유한 용출액을 경사(傾瀉) 처리하였다. 그 교환수지를 암모니아수(2.5N) 2400ml 및 탈이온수 3.2ℓ로 여과하여 N-메틸-D-글루카민을 용출시켰다. 용출액을 한데 모아서 증발 및 농축 견고시켰다.

실시에 4에 기재한 바와 같이, 증발 잔사를 95% 에탄올 2400ml로 재결정화 하였다.

회수량 : N-메틸-D-글루카민 351g 수율 : 90% 함량 : 99.1%

융점 : 127-128℃

-17

[실시예 6]

dl2-(6-메톡시-2-나프틸) 프로피온산 4.60g6을 메탄올 중의 6% 톨루엔 20ml중에 용해시킨 트리에틸아민(0.5 당량)과 함께 사용한 용매의 환류 온도에서 가열시켜 dl2-(6-메톡시-2-나프틸) 프로피온산을 용해시켰다. N-메틸-D-글루카민 1.95g(0.5당량)을 첨가하고 이 용액을 실온(즉, 약 20-23℃)으로 냉각시켜 d2-(6-메톡시-2-나프틸) 피로피온산 N-메틸-d-글루카민염이 다량 함유된 물질 3.52g을 얻었다.

이 물질을 물 약 25ml에 용해시키고, d2-(6-메톡시-2-나프틸) 프로피온산이 다량 함유된 물질이 용액 중에서 침전되어 여과에 의해 회수되는 시간에 염산으로 처리하여 산성화시켰다([α]_D+48.8°).

d2-(6-메톡시-2-나프틸) 프로피온산의 N-메탈-D-글루카민염이 다량 함유된 물질 1.00g을 메탄올 10ml 및 에탄올 20ml에서 재결정화시키고 환류, 농축시켜 용매 5ml를 제거하고 냉각시켜 재결정염 0.85g을 얻었다. 이 물질을, 앞에서 설명한 바와 같이, 염산으로 처리하여 거의 순수한 d2-(6-메톡시-2-나프틸) 프로피온산을 얻었다([α]_D+64.6°)

[실시예 7]

d,l2-(6-메톡시-2-나프틸) 프로피온산 50g에 메탄올 432ml 및 톨루엔 21.1ml를 가하여 슬러리를 얻은 다음, 이 슬러리에 N-메틸-D-글루카민 42.36g을 첨가하였다.

이 혼합물을 환류 온도로 가열하여 맑은 용액을 얻었다. 이 용액을 50℃로 냉각시키고, d2-(6-메톡시-2-나프틸) 프로피온산의 N-메틸-D-글루카민염을 종점으로서 첨가하였다. 용액이 45℃로 냉각됨에 따라 결정화가 시작되었다.

온도를 3시간에 걸쳐 매시 10℃씩 낮추고 용액을 15℃에서 30분간 유지시켰다. 용액을 여과하여 생성된 케이크를 새로운 메탄올 21ml로 세척하여 습식 케이크 84.20g을 얻었다.

이 습식 케이크를 메탄올 451ml 및 톨루엔 21.3ml에 직접 넣고 교반하여 환류 온도로 가열시킨 다음, 50℃로 냉각하여 d2-(6-메톡시-나프틸) 프로피온산의 N-메틸-D-글루카민염을 종정으로서 첨가하고, 2시간에 걸쳐 15℃로 더욱 냉각시킨 다음 30분 동안 15℃로 유지하였다. 이 용액을 여과하고 습식 케이크를 메탄올 중의 5% 톨루엔 50ml로 세척하고 부분 건조시켜 부분 건조된 케이크 38.77g을 얻었다.

이 부분 건조된 케이크를 물 184ml에 넣고 교반하에 80℃로 가열하였다. 이 용액을 20분 동안 탈색 탄소 0.97g으로 처리하였다. 이 용액을 셀라이트 여과기로 여과하고 용액의 온도를 85℃로 상승시켰다.

3.3N 황산 51ml을 30분에 걸쳐 첨가하여 d2-(6-메톡시-2-나프틸) 프로피온산이 상당히 다량 함유된 침전물을 얻었다. 용액을 85℃로 30분간 유지한 다음 2시간에 걸쳐 15℃로 냉각시켰다. 이 용액을 15℃에서 30분간 숙성시키고, 여과하여 중성으로 될 때까지 세척한 다음 건조시켰다.

d2-(6-메톡시-2-나프틸) 프로피온산 18.84g(직접적인 수율=39.68%)을 얻었다([α]_D64.6°).

[실시예 8]

실시예 7에 기재된 방법을 반복하여, d²-(6-메톡시-2-나프틸) 프로피온산 20.02g(직접적인 수율=40.0%)을 얻었다. ([α]_D65.4°)

Claims

N-메틸-D-글루카민[=1-데옥시-1-(메틸아미노)-D-글루키톨] 또는 그의 염을 분할제로 사용하는 것을 특징으로 하는 (+)- 및 (-)-6-메톡시-α-메틸-2-나프탈렌초산 또는 이들의 염의 혼합물을 그의 대장체(對掌體)로 분할하는 방법.