CS197175B1 - Zp&eob čištění 3-msthoxy.-6-sulfanilamidopyrídazinu - Google Patents

Description

Vynález se týká způsobu čištění 3-methoxy-6-sulfanilamidopyridazinu, významného, klinicky užívaného chemoterapeutika s dlouhodobým účinkem. Známými způsoby se získá látka nažloutlá, přičemž na světových trzích je atále větší poptávka po látce čistě bílé.

Všechny známé způsoby výroby 3-methozy-6~sulfanilanidopyridazinu vycházejí z 3,

6-dichlorpyridazinu. Podle první akupiny .způsobů výrohy se 3,6-diohlorpyridazin taví se sulfanilamidea na 3-chlor-6-suÍfanilamidopyrÍdasin (USA pat. č. 2,712.011), který se potom methoxyluje methylétem sodným v methsnblu (USA pat* č. 2,712.012). Při druhé a třetí skupině reakcí se výchozí 3,6-dióhlorpytidazin převádí v autoklávu působením čpavku na 3-chlor-6-aminopyridazin, který bu<f lze methoxylovat a vzniklý 3-methoxy-6-aminopyridazin kondenzovat β p-hcetýlsulfahilchloridem na 3-»ethoxy-6-acetylsulfanilamidopyridazin, který desacetylací poskytne titulní látku (britský pat. č. 836.150, belgický pat. č. 559.039, japonský pat. č. 3583 (’61), NSR pat. č. 1,088.061, sovětský pst. 8. 146.313), nebo sa kondenzuje a p-aostylpulfanilchloridem na 3-chlor-6-acetyli sulfanilamidopyridszin, ze kterého se titulní sloučenina získá methoxylací methylátem sodným nebo draselným v prostředí methanolu (NSR pat. č. 1,103.935, J.Am.Chsm.Soc.80,

980, 1958, čs. pat. č. 100.573 a 100.774, francouzský pat. č. 1,315.022, Chem.Pharm.

197 175

Bull. (Tokyo) 10, 595, 1962, japonský pat. δ. 13.824 (’61).

Popsanými způsoby se získá 3-«ethoxy-6-sulfanilamidopyridazin ve farně sodná nebo draselné soli v methanolickém roztoku. Žádanou látku lze izolovat mnoha různými způsoby, například tak, že ae produkt methoxylace neutralizuje kyselinou ootovou, methanol se oddestiluje, odparek ee rozpustí ve čpavkové vodě a po filtraci roztoku a aktivním uhlím ae z filtrátu vysráží žádaná látka zředěnou kyselinou octovou (ča. pat. č, 100.573 a 100.774, francouzský pat. č. 1,315.022). Podle NSR pat. č. 1,088.061 aa po zmýdolniní

3-mathoxy-6-acetylsulfanilamidopyridazinu neutralizuje kyselinou octovou a chlorovodíkovou, přičemž se získá produkt žluté barvy. Podle J.Am.Chem.Soc. 80, 980, 1958, se produkt methoxylace okyselí kyselinou octovou, zahustí, odfiltruje a překrystaluje z methanolu. Obdobně ae podle USA pat. S. 2,712.012 odparek rozpustí ve zředěném roztoku hydroxidu sodného, produkt se vysráží kyselinou octovou a surový 3-methoxy-6-sulfanilamidopyridazin se překrystaluje z vody. Podle japonského pat, č, 13.824 (’6l) sa produkt methoxylace zahustí bez okyselení, odparek se rozpustí ve vodě s kyselinou octovou se vysráží žádaný produkt a překrystaluje z methanolu. Podle NSR pat. č, 1,119.870, Acta polon. pharm. 17 355, 1960 a Roczniki Chem, 34, 299, 1960, se produkt methoxylace zahustí, získaná sodná sůl 3-methoxy-6-sulfanilamidopyridazinu se překrystaluje z vody, vysuli a rozkládá v bezvodém methanolu kyselinou octovou.

Nevýhodou uvedených postupů je jejich složitost a v častých případech použití organických rozpouětědal, což atejně nakonec nevede k získání produktu čistě bílá barvy.

Nedostatky dosavadních způsobů se podařilo odstranit způsobem Čištění 3-methoxy-6-aulfanilamidopyridazinu, připraveného methoxylacl 3-chlor-6-sulfanilamidopyridazinu, methylátem sodným v prostředí methanolu, podle vynálezu, jehož podstata spočívá v tom, že se reakčni směs po ukončené methoxylaci zbaví destilací za sníženého tlaku 1330 až 9330 Pa při teplotě 60' až 80 °C methanolu, odparek sodné soli 3-methoxy-6-aulfanilamidopyridazinu se při teplotě 50 až 80 °C rozpouští ve vodném roztoku hydroxidu sodného do výsledné alkality 2,5 až 3,0mol/litr, po přídavku redukčního činidla, a výhodou hydrosiřičitanu sodného, se ochlazením takto upraveného roztoku vyloučená sodná s&l

3-methoxy-6-sulfanilamidopyridazinu izoluje filtrací a čistí promýváním nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, načež se z takto čištěné a izolovaná sodná aoli uvolní žádaná látka ve vodném prostředí okyselením, a výhodou kyselinou ootovou.

Při provádění způsobu podle vynálezu se účelně postupuje tak, že v první fázi z reakčni směsi po methoxylaci dokonale se odstraní methanol, nejlépe destilaci sa sníženého tlaku, podruhé po přídavku vody, což se popřípadě může opakovat. Odparek ve formě pastovité hmoty sodné soli 3-msthoxy-6-sulfanilamidopyridazinu se potom při mírně zvýšené teplotě rozpouští v 10 až 15% roztoku hydroxidu sodného. Na vzniklý roztok se působí hydrosiřičitanem sodným v množství 1 až 3 % hmot. (vztaženo na výsledný produkt), přičemž se nežádoucí balasty, zejména barevné, zredukují. Z takto upraveného roztoku potom při pomalém ochlazování na teplotu O až 25 °C kvantitativně vykrystaluje ve velmi čisté formě sodná sůl 3-methoxy-6-sulfanilamidopyridazinu. Tato sůl je při dodržení správných reakčpích podmínek · hmotnostních poměrů hrubě krystalická, snadno se odaává a účinně promývá nasyceným roztokem chloridu sodného a teplotou 0 až 5 °C, který sodnou aůl nerozpouětí.

Získaná sodná sůl 3-methoxy-6-eulfanilamidopyridazinu se potom rozpustí v teplé vodě, zfiltruje se s aktivním uhlím a po přídavku malého množství hydrosiřičitanu sodného (nejvýže 0,1 * hmot., vztaženo na výsledný produkt) k filtrátu se při teplotě 50 až 80 °C okyselením zřed&iou kyselinou octovou vyloučí žádaná látka, která má po izolaci b.t.181 až 185 °C a extinkci v UY oblasti 0,03 až 0,07, při srovnání se 4% roztokem hydroxidu sodného. Způsobem podle vynálezu se dosahuje výtěžků 70 až 85 9 teorie, obvykle kolem 78 9, vztaženo na výchozí 3)-chlor-6-sulfanilamidopyridazin.

Při způeobu podle vynálezu mají zásadní význam poznatky, že ve značně alkalickém prostředí se v uvedeném teplotním rozmezí produkt nehydrolyzuje, že působením hydrosiřičitsnu sodného ss dosáhne účinné redukce vedlejších produktů, zejména barevných, takže sodné sůl 3-methoxy-6-aulfanilamidopyridazinu z roztoku kvantitativně vykryetaluje ve velmi čisté formě, a že tato sůl je ve vychlazeném nasyceném roztoku chloridu sodného nerozpustná. Navíc se tento způsob vyznačuje jednoduchostí a vyloučením používání organiokýoh rozpouštědel, při dosažení vysokých výtěžků a kvality, v čemž především tkví nový a vyěěí technický a ekonomický účinek vynálezu.

Bližší podrobnosti jaou patrné z příkladů provedení, které způsob podle vynálezu pouze ilustrují, ale⁸nijak neomezují.

Příklad 1

100 g 3-chlor-6-sulfanilamidopyridázinu o obsahu 93 9 se methoxyluje známým způsobem, načež se reakční směs na vodní lázni vakuově odpaří při teplotě do 60 °C do sucha, přidá ae 150 ml vody a znovu vakuově odpaří. Potom se přidá 25 ml 40* roztoku hydroxidu sodného a voda do objemu 250 ml. Celková alkali.ta roztoku je 2,6 mol/1. Získaný roztok sodné soli 3-msthoxy-6-sulfanilamidopyridazinu se ohřeje na 60 °C, přidáael,5 g hydroaiřičitanu sodného a nechá se přes noc samovolně krystalovat. Druhý den se.po ochlazení na O °C produkt odsaje na·vychlazené nuči a promývá vychlazeným nasyceným roztokem chloridu sodného, dokud filtrát, není bezbarvý. Získané sodné sůl se potom dá do 700 ml vody, přidá se 5 g aktivního uhlí, roztok ae ohřeje na 50 °C a 1/2 hodiny míchá. Aktivní uhlí ee odfiltruje a promyje 100' ml teplé vody, která se přidá k filtrátu. Spojené filtráty se ohřejí na 70 °C. a srážejí zředěnou kyselinou octovou (1:1) do pH 6. Při prvním zákalu (počátek tvorby krystalů) se přidá 0,1 g hydrosiřičitanu sodného a srážení se dokončí. Produkt se odsaje na nuči při teplotě 60 °G a promyje 200 ml vody a teplotou 50 °C. Výtěžek 3-methoxy-6-aulfanilamidopyrid«ÍÍn je 72 g, tj. 77,3 9 teorie,

b.t. 182 °C. /

Příklad 2

200 g 3-chlor-6-sulfanilamidopyridazinu o obsahu 93 % se methoxyluje. známým způsobem; potom se reakční aměe vakuově zahustí při teplotě do 70 °C. K paatovitá hmotě' ae přidá 300 ml vody a opět ae pokračuje ve vakuová destilaci při teplotě do 80 °C.

K odparků aa přidá 60 ml 40% roztoku hydroxidu sodného a 150 ml vody. Celková alkalita roztoku je 2,8 mol/1. Roztok se ohřeje na 60 °C, přidají se 3 g hydrosiřičitanu sodného a nechá aa 8 hodin samovolně chladnout. Potom aa směs vychladl až na 15 °C a odsaje. Fromývá ae nasyceným roztokem chloridu sodného o teplotě 3 °C, dokud filtrát není bezbarvý. Získaná sodná aůl 3-methoxy-6-aulfanilamidopyridazinu se rozpustí ve 1400 ml vody, přidá se 10 g aktivního uhlí, zahřeje se na 50 °C a 1 hodinu míchá. Aktivní uhlí ae odfiltruje, promyje 100 ml teplé vody a promývací voda se přidá k filtrátu. Filtrát se zahřeje na 70 °0 a zředěnou kyselinou octovou (1:1) aa vysráží

3-methoxy-6-aulfanilamidopyridazin. Po vyloučení prvních krystalů aa přidají 0,2 g hydroaiřičitanu sodného a srážení se dokončí při pH 6. Po ochlazení aměai na 55 °C se produkt odsaje a promyje pitnou vodou a teplotou 50 °C. Výtěžek 3-methoxy-6-sulfanilamidopyridaainu je 145.g» tj. 78,6 % teorie, b.t. 183 °C.

Claims (2)

1. Způsob čištění 3-mathoxy-6-aulfanilamidopyridazinu, připraveného methoxylací
2. 3-chlor-6-sulfanilamidopyridazinu, methylátám sodným v prostředí mathenolu, vyznačující ee tím, že ae reakční aměa po ukončené methoxylaoi zbaví destilací za sníženého tlaku 1330 až 9330 Pa při teplotě 60 až 80 °C methanolu, odparek sodné soli 3-methoxy-6-sulfanilámidopyridazinu aa při teplotě 50 až 80 °C rozpouětí ve vodném roztoku hydroxidu sodného do výsledné alkality 2,5 až 3,0 mol/1, po přídavku redukčního činidla, s výhodou hydrosiřičitanu sodného, ae ochlazením takto upraveného roztoku vyloučená aodná sůl 3-methoxy-6-aulfanimamidopyridazinu izoluje filtrací a čisti promýváním nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, načež se z takto čištěné a izolované sodné soli uvolní žádaná látka va vodném prostředí okyselením, a výhodou kyselinou octovou.