DD145531A5

DD145531A5 - Verfahren zur auftrennung von mischungen aus(+)-und(-)-6-methoxy-a-methyl-2-naphthalinessigsaeure und deren salzen

Info

Publication number: DD145531A5
Application number: DD79214430A
Authority: DD
Inventors: Ernst Felder; Davide Pitre; Hans Zutter
Original assignee: Syntex Corp
Priority date: 1978-07-19
Filing date: 1979-07-18
Publication date: 1980-12-17
Also published as: GB2025968B; ATE4585T1; JPH0413334B2; SG84185G; IT7968488A0; HU181962B; PT69920A; FI792184A; PL130321B1; US4246164A; JPS5517380A; NO153767C; SU1029826A3; IL57812A0; JPS59193845A; JPH03246253A; FR2456081A1; YU41440B; FI64796B; IT1121009B

Description

a- 214 430

Berlin, den 30.1.1900

AP C 07 G/214 430" 55 873/11

Verfahren zur Auf trennung von ( + )- und (-)-6-Methoxy-o£~ nie thyi-2-noph thai ine saig saure

Anwendungsgebiet der Erfindung

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Auftrennung von Mischungen aus*(+)- und (-)-6-Methoxy-c^ -nvethyl-2~naphthalinessigsäure und deren Salzen.

(+)-S~Methoxy~^-methy!-2-naphthalinessigsäure (= D~2~(6-Iiethexy~2--naphthyl)-prGpionsäure) ist eine wirksame antiphlog.istische/analgetische/antipyretische Verbindung.

Charakter i stik dor^_bekeinrrterrt_echnis_C_rhep Lö

GemäS der DE-PS 2 039 602 erhält man es z. B. aus dem Racemat durch selektive biologische Zersetzung oder durch Herstellung der diastereoisomoren Salze der 6-Hethoxy-ci£ methyl-2-naphthaliness£gsäure mit einer aufgetrennten, optisch aktiven Aminbass, wie Cinchonidin, und anschließende Trennung der erhaltenem Diastereoisomeren durch fraktionierte Kristallisation,, Dann werden die getrennten diastereoisorneren Salze mit einer starken Säure hydrolysiert und liefern die entsprechende (·+)- oder (-)-6-Mothoxy-^- methyl· 2-naphthalinossigsäure.

Das Raceniat dar 6-Methoxy- e£~methyl-2-naphthaline6sigsäurG kann nicht durch spontane Trennung und vorzugsweise selektive Kristallisation eines der Enantionreron aufgetrennt wardön.

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Neben Cinchonidin wurden gemäß den DE-PS 2 007 177 und 2 0O8 272 u. a. die folgenden Verbindungen als optisch aktive Aminbasen für die Trennungsstufe vorgeschlagen; die natürlich vorkommenden Alkaloide, Anabasin, Brucin, Conessin, Cinchonicin, Cinchonin, D-Desoxyephedrin, L-^Ephedrin, Epichinin, Morphin, Chinidin, Chinin, Strychnin, Dehydroabietylamin und Solanidin sowie Cholesterylamin, D-Menthylamin, Glucosamin, primäre, sekundäre und tertiäre Amine, wie L~2-Amino-l~propanol, L-2-Aminobutanol, D-2-Aminobutanol, D-Threo-2-amino~l-p-nitrophenyl-1,3-propandiol, D-Araphetarain, L-2-BenzyXamino-l-propanol, D-4-Dimethylaminol,2-diphenyl-3-methyl-2~butanol, D- oC-(l~Naphthyl)-ethylamin, L-<?(.-( 1-Naphthyl}~ethylamin, D-ot-Methylbenzylamin und L-öC-Methylbenzylaiain.

GemäS der DE-PS 1 934 460, 2 013 641, 2 007 177, 2 005 454, 2 003 272 und 2 039 602 werden die Alkaloide Cinchonidin, Dehydroabietylamin und Chinin bevorzugt. Die anderen Alkaloide und Basen werden in Beispiel 7 der DE-P3 2 007 und In Beispiel 3 der DE-PS 2 008 272 erwähnt.

Die DE~PS 2 005 454 beansprucht pharmazeutisch annehmbare Salze der 6-Methoxy-p£-eethyl-2-naphthalinessigsäuro, die zur Behandlung und Erleichterung von Entzündungen, Fieber usiv. geeignet sind. Zu den allgemein beanspruchten, jedoch nicht genauer beschriebenen Salzen.gehören die N-Methyl-D-glucatiiinsalze. Das IM-Methyl-D-glucaminsalz der ( + )~6-Methoxy- <si«methyl-2~naphthalinessigoäure wird in Beispiel 26 der DE-PS 2 005 454 als mögliches Endprodukt erwähnt. Dieses Salz: wird durch Reaktion dor (+)-6-Methoxy-o£~methyl~2-naphthalinessigöäure mit N-Nethyl-D-glucamin hergestellt» Die M-Hetnyl-D-glucaminsalze der racemischen Mischung der

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6-Msthoxy-c^-rnethyl-2-rjaphthalinessigsäure sind bisher jedoch nicht beschrieben worden.

Asymmetrische Basen mit einer Carbohydratstruktur sind im allgemeinen als Auf trennmittel unbekannt (vgl. M. L. Allinger und E. L. Eliel, Topics in Stereochemistry, Bd. 6, Wiley-Intarscience, New York» 1971, Kapitel: Resolving Agents and Resolution in Organic Chemistry, von S, H. VVilen; und. S. H. VVilen, Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions, herausgegeben von E. L. Eliel, 1972, University of Motre Dame Press), und sie wurden vor der vorliegenden Erfindung für diesen Z^eck als ungeeignet angesehen.

In dor DE-PS 2 007 177 wird Glucosamin zur Auftrennung der δ-Methoxy-cO-methy!naphthalinessigsäure vorgeschlagen, es ist jedoch kein besonderes Beispiel dafür vorhanden.

Glucosamin (= 2~Amino-2—deoxy-D~glucose) ist sehr schwer zu synthetisieren, kann praktisch nur aus Chitin erhalten werden und ist relativ instabil. Die Löslichkeit seiner Salze mit ( + )- und (-)~A (wobei Λ für 6-Methoxy- (X-methyl-2-naphthalinessigsäure steht) wurde bestimmt, um die Eignung dieses Materials als Auftrennmittel zu erforschen (Tabelle 1),

Löslichkeit der Glucosaminsalze

Lösungsmittel Salz von (+)A mit Salz von (-)A mit

D-Glucosamin D-Glucosamin

	20	C	-- 38	,95	O	U	. Ze rs.	C*	20₌	37,41 °
F. =	GO	si.	bis	63	°C	et	emp.	F.	= 90	bis 100 ⁰C
20 °			Sied	et		20	⁰C	Us, Zo ro» Siedetemp.
unlö		Ze rs					.-Zanket::.·
50					,3. .
If	3


1
3

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Fortsetzung Tabelle 1

Löslichkeit der Glucosaminsaize

Lösungsmittel Salz von ( + )A mit Salz von (-)A mit

D-Glucosamin D-Glucosamin

= 38,95 ° (XJ^⁰= 37,41

F, .β 60- .feie 63 ⁰C u.Zers. F. = 90 bis 100 ⁰C

ο ο u,Ze rs.

20 C Siedetemp. 20 C Siedetemp.

₂₅ 95 % 2,5 Zersetz. 1 Zersetz. C_OH_GH absolut 1 " 1

Tabelle 1 zeigt, daß das unerwünschte Isomere, nämlich die (-)A Form, möglicherwel.se unter Verwendung des Glucosaminsalzes isoliert werden icann. Selbst bei Temperaturen von nur 40 C, die in der Praxis nicht zu vermeiden sind, sind die Glucosaminsaize instabil und zersetzen sich. Dieses beeinträchtigt ihre Herstellung, Isolierung und mögliche Regeneration entscheidend. Vom technischen Standpunkt ist Glucosamin tatsächlich als- Auftrennmittel für Mischungen der ( +)- und (-)-6-Meth©>cy-o<l-niethyl-2-naphthalinessigsäure ungeeignet, was die Ansicht stützt, daß asymmetrische Basen mit Carbohydratstsruktur sehr schlechte Auftrennmittel sind«.

de r_ E rf in du η α.

Ziel dor Erfindung ist die Bereitstellung eines einfachen und wirtschaftlichen Verfahrens, mit dom Mischungen von ( + }- und )-)-6~Methoxy·» $<,-methyl-2-naphthalinessigsäure

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und deren Salze zur Gesinnung von (+)—6-Methoxy~ o£-methyl— 2-naphthalinessigsäure In hoher Reinheit getrennt werden können. ·»

Darlegung des Wesens cr&r Erfindung

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, die Mischung in ein geeignetes Salz zu "überführen, das oine Auftrennung von ( + )- und (~)-5-Metfisexy-ot-methyl-2-naphthalinessigsäure gestattet.

Überraschenderweise wurde nun gefunden, daß N-Hethyl-D-glucamin zur Auftrennung von Hiochungen aus ( + )- und ( -)-6-Methoxy-oC~methyl-2-Raphthalinessigsäure in deren Enantiomere geeignet ist«,

GernäE der vorliegenden Erfindung ist daher das Verfahren zur Auftrennung von Mischungen aus ( + )- und (-)-6-f^viethoxy-c=^· methyl-2-naphthalinessi-5Säure oder eines löslichen Salzes derselben in doren Enantiomere dadurch gekennzeichnetϊ daß man i-J-Methyl-D-glucaminTir= l-Deoxy-l-(methylamino)-D-glucitolj oder ein Salz desselben als Auf trennmittel verwendet,

Zu diesem Zweck wird e.tri3 Mischung aus ( + )- und (~)-6~ Methoxy-c^-r.iethyl-S-riapühthalinesGigsüure mit N-Methyl-P-glucamin kombiniert und dos erhaltene Paar aus ('+)- und (-}~5-iiethoxy-_c^.-m3thyX—2-naph thaline ssigsäure-N-methyl-D-glucaminsalzen einer fraktionierten Kristallisation unterworfen/

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Lösliche Salze der (+)- und (-)-6-Methoxy-od-methyl-2-naphvthalinessigsäure können auch mit geeigneten Salzen von N-Methyl-D-glucamin aufgetrennt werden-y

Die erhaltenen (+)- und («-)-6-Methoxy-^-methyl-2-naphthalinessigsäure-N-mathyl-D-giucaminsalze werden einzeln durch Säurespaltung, z. B. mit einer Mineralsäure, unter Ausfällung der Säuren oder durch basische Spaltung und anschließendes Ansäuern zur Bildung der freien Säuren zersetzt, Die ge~ wünschte (+)-Form kann in reiner Form erhalten werden. Dann wird die (-)-Form nach bekannten Verfahren racemisiert und das H-Methyl-D-glucamiß aus den sauren Mutterlaugen zurückgewonnen.

•' 6 .

Es wurde· gefunden, daß die Salze der optisch aktiven Base N-Me.t.liyl-D-glucamin E- l«Deoxy~l-(methylarnino)-D-glucitol3 mit (+') - ^und (~)-6-i'ieth©xy-P^-methyl-2-naphthalinessigeäure äußerst starke Löslichkeitsunterschiede haben, was zur Trennung der Diastereoisoineren ideal ist. Das Salz dor gewünschten ( + )-5-Methoxy-p<-methyl-2-naphthalinossigsäure mit M-Methyl-D-glucamin 1st wesentlich weniger löslich als das entsprechende Salz aer (-)—6-Hethoxy-oC-methyl-2-naphthalinessigsäure und kann somit sehr leicht in reiner Form 'erhalten werden. D.le Löslichkeiten der diastereoisomsren Salzpaare von ( + )— und (-)-6-Methoxy-/3C-methyl-2-naphtlialinessigsäure mit N-Methyl~D-glucamin in verschiedonen Lösungsmitteln wird in Tabelle 2 aufgeführt, wobei A wie oben definiert ist»

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Tabelle 2 Löslichkeiten der N-Kethyl-D-glucaminsalze

Lösungsmittel Salz von ( + )A mit Salz von (-)A mit

N-MethyX-D-glucarnin N-Mothyl-D-glucamin

20°C Siedetemp. 20 ⁰C Siedetemp.

H₂O « 25 100 70 100

CH₃OH * 1,3 6,5 18 100

(CH₃)₂CH0H * ' 0,02 Ο,ΐδ¹ 0,3.6 !,7¹

1 = bei Rückfluß .

Die Löslichke^tsuntrerschibde sind sogar in Wasser sehr deutlich, was sonst für keines der anderen untersuchten Paare der Fall war.

Die LöslichkeitQuntersD.hiede in kaltem und heißem Methanol sind beachtlich größer.» Sie sind 1,3 : 18 (1 : 14) bei Zimmertemperatur und 6,5 : 100 (1 : 15,4) bei Siedetemperatur und begünstigen die Isolierung des gev/ünschten Isomeren der (+)A-Forrn. Dieser günstige Umstand und der höhere absolute Wert der Löslichkeit des Salzes von (-)A mit N-Methyl-D-glucanin erlauben eine 'wirtschaftliche Trennung mit einem Minimum an Lfc-sungsmittelverbrauch und einem Maximum an Auftrennungswirkung, d» h. mit höchster optischer Reinheit an -gewünschte?® Produkt und gleichzeitig hoher Ausbeute.

' 4

Die Verwendung von tJ-f^athyl-D-glucamin zur Auftrennung der 6-Methoxy-c^-methyl-2-rßaphthalinessigsäuro ist aus dem weiteren Grund vorteilhaft, weil nämlich N-Methyl-D-glucamin über die Reduktion von ©-Glucose (Traubenzucker), der billig und in unbegrenzten Mengen verfügba'r ist, in Anwesenheit von Methylamin sehr leicht zugänglich ist.

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Die erfindungsgemäße Asaftrennung erfolgt in einem inerten organischen Lösungsmittel mit deutlichem Unterschied zwischen den LöslichkeS-ten des Salzes von ( + )~6-Methoxy-i>^- methyl-2-naphthaliness:t:gsäure mit N-Methyl-D-glucamin und des Salzes der (-J-ö-Methoxy-c^.-methyl^-naphthalinessigsäure mit N-Methyl-D-glucamin gewöhnlich bei Zimmertemperaturen zwischen Zirysiertemperatur und erhöhter Temperatur, int allgemeinen bis zur ißückflußtemperatur des verwendeten Lösungsmittels. Das Salbe der ( + )-6-Methoxy-c£i-methyl-2-naphthalinessigsäure m±x N-Methyl-D-glucarnin sollte deutlich weniger im Lösungsmittel löslich sein als das Salz der (-.}~6-Methoxy-ö£--methyX— 2-naphthalinessigsäure mit M-Methy1-D-glucamin, weshalb nadfa Abkühlung einer erhitzten Lösung desselben, gewöhnlich auf oder etwa auf Zimmertemperatur, dieses Salz der (+)-5-i»ethoxy-^C-methyl-2-naphthalinessigsäure mit N-Methyl~D-gliueamin vorzugsweise aus dieser kristallisiert. Geeignete".Lösungsmittel umfassen einwertige C _ _o Alkohole, wie Methanol, Ethanol, n-Propanol, Isopropanol, Butanol, Pentanol, Hexanol, Cyclohexanol, 2-Ethylhexanol, Benzylalkohol„ Furfurylalkohol usw., zweiwertige C^v. Alkohole, wie Ethylenglykol, 1,2-PropylGnglykol, l_#3~Propylenglykol usw.» dreiwertige C, ₄ Alkohole, wie Glycerin usw., C__.. Ketone, vixe Aceton, Acetylaceton, Ethylmethylketon, Dietiiylketon, D-n-propylketon, Diisopropylketon, Diisobutylköton asiv.« Andere Lösungsmittel umfassen Mono- und Di~(niedrig)~salkylether von Ethylenglykol und Diethylenglykol, Dimetliflsulfoxid_f Sulfolane, Formamid, Dimethylformamid, N-Met'hylpyrrolidon, Pyridin, Dioxan, Dimethylacetamid usw.. Derzeit bevorzugte Lösungsmittel sind die C₃ Alkohole., wie Methanol und Isopropanol, insbesondere Ma'thanol. Nach, ©odarf kann, dem Lösungsmittel ausreichend Wasser zugefügt werden, um" alle zugefügten Materialien löslich zu machen.

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'Das Äusgangsmaterial '{.ed» h. die Mischung aus (+)-6-Methoxyoi-msthyl-2-naphthalines3igsäure und (-)-6-Methoxy- öt-methyl 2~naphtH>alinessigsäure") wird in*Anwesenheit des N-Methyl» D-glucamins auf erhöhte Temperatur, gewöhnlich zwischen etwa 60 bis etwa 100 ⁰C oder auf Rückflußtemperatur des

erhitzt, um alle d&si LGSUW^aiikte.! zugefügten Materialien zu Ipsen. Gegebenenfalls kann das Lösungsmittel auf der erhöhten Temperatur gehalten werden, bis alle Materialien iß Lösung sind. Nachdem die Lösung fur die gewünschte Dauer auf erhöhter Temperatur gehalten worden ist, wird sie langsam auf Zimmertemperatur abgekühlt. Während des Kühlens wird sie zweckmäßig mit einem Salz der { + }-6-ί lethoxy- ©i -methyl-~2~naphthalinessigsäure mit 'W-Me thy 1-D-glücamin beimpft. Der entstehende kristalline Niederschlag ist mit dem Salz: der ( + )-6-Methoxy-e*£ -methyl-2-naphiihalineGsigsäure mxt N-Meth-yl-D-glucamin angereicilort. Die Endtemperatur, auf die die Lösung gebracht wird, wird durch praktische Überlegungen bestimmt, jedoch vorzugsweise so ausgewählt, daß der Temperaturunterschied zur Erzielung einer hohen Ausbeute ara Kristallen ausreicht. Die kristallisiersnde Mischung kann auf der niedrigeren Temperatur gehalten werden, bis die Kristallisation beendet oder, fast be-· endet ist, Was gewöhnlich etwa 30 Minuten bis zu einigen Stunden dauert. Der erhaltene kristalline Niederschlag wird abfiltriert und gewaschen.

Das in dieser Stufe des Verfahrens erhaltene kristalline Material (d, h, ein mit dem Salz der ( + )-6-Methoxy-«>^ methyl-2-naphthalinOSsigsäure mit N~Methyl-D_e-glucamin angereichertes Material) kann nach Abfiltrieren und Wäschen in I7asser gegeben und notwendigerweise ^um erneuten Lochen des kristallinen Materials erhitzt werdon_e Die erhaltene

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Lösung wird ζ. B. mit einer Mineralsäure, wie Schwefel- oder Salzsäure, oder einer organischen Säure, wie Essig- oder p-Toluolsulfonsäure, angesäuert, und der so erhaltene kristalline Niederschlag wird abfiltriert, gewaschen und getrocknet. So erhält ©an ein weißes kristallines, stark .alt ( + }~6-Methoxy-ö£ -rasthyl^^naphthalinessigsäure angereichertes Produkt, Das mit dem Salz der (+)~6-Methoxy-©£- ffiethyl-2-naphthalinessigsäure mit N-Methyl~D-glucamin angereicherte Material kann auch mit einer starken Base, wie Kaliumhydroxid oder einer anderen starken Base mit einejii pKa Wert über lOj, zum Abspalten des Salzes behandelt und dann z, B. mit einer Mineralsäure, wie Salz- oder Schwefelsäure, oder einer organischen Säure, wie Essigsäure, angesäuert werden und liefert nach Filtrieren, Waschen und Trocknen ein weißes, kristallines, stark mit (+)-6-Hethoxye£~raethyl~2-naphthalinGssigsäure angereichertes Produkt. Vor dem erneuten Lösen des mit dem Salz der (+)-6-iiothoxy- <*Ußethyl-2-naphthalinessigöäure mit N-Netnyl-D-glucamin angereicherten Materials und dem anschließenden Ansäuern zur Erzielung von ( + )-6-"Methoxy-oi -methyl-2-naphthalinessigsäure ist es gewölinlich zweckmäßig, das angereicherte Salzsiaterial in weiteren Lösungsmittel zu lösen, das Lösungsmittel auf die gewünschte Temperatur zu erhitzen und anschließend die erhaltene Lösung mit dem Salz der (+)-6-f'fethoxy-«iC-methyl-2-nophthalinessigsäure mit I-J-Methyl-D-glucamin erneut zu impfen und zwecks einer oder mehrerer weiterer Umkristallisationen abzukühlen. 3ede derartige Uskristallisation erhöht den Anteil an Salz der (+)-6-i-iethoxye*i-methyl-2~naphthalinossigsäura mit N-fiothyl-D-ölucamin im umkristallxsierten Material weiter. Ein Produkt ©it einer Reinheit um etwa 97 bis 99 % (+)-6-Hethoxy-»£~ ©stliyl-2-naphthalinessigsäure kann mit nur einer Umkristalli-

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sationsstufe vor dem erneuten Lösen des erhaltenen kristallinen Produktes und anschließendem Ansäuern erhalten werden·*

Das mit (-)-6-Met'hoxy~^ -methyl-2-naphthalinessigsäure oder deren N~Methyl-D~glucacsinsalz angereicherte Material kann zur Gewinnung dor (-)-6—Methoxy~c<-methyl-2-naphthalinessigsäure behandelt u©d diese nach bekannten Verfahren zur Erzielung eines Materials mit einem höheren Gehalt an (+)-5-Methoxy-©4-methyl—2-naphthalinessigsäure racemisiert werdon (vgl. z. B. die US-PS 3 685 133). Dieses Material kann allein oder in Kombination mit anderen Mischungen aus {+)- und («)-6-Motiioxy-<^-methyl-2-naphthalinessigsäure zurückgeführt'worden, um zusätzliches Ausgangsmaterial für das erf indungsgeniäße Auf trennverfahren zu liefern.

Die srfindungcgemäß vonvondete Menge an N-Methyl-D-glucamin (auf molarer Basis, bezogen auf die aufzutrennende (+)- und (-}-6-Methoxy~ i>i-tnethyl-2-naphthalinessigsäure liegt zwischen etwa 50 und 100 %. Da jodoch nur etwa 50 % (auf molarer Basis in bezug zur aufzutrennenden (+)- und (-)-6-[iethoxypi-methyl-2-naphthalinessigsäure) an N-Methyl-D-glucamin zur Bildung des unlöslicheren Salzes mit der (+)-6-iiethoxy-K-mcthylf^-naphthalinc^sigcaure nötig sind, kann dor Rest an fi-Iiethyl-D-glucamin {gewöhnlich bis zu etwa 40 bis 50 l"iol-% gegebenenfalls^ durch eine billigere Base, wie eine anorganische-Base, z.-B, ein Alkalimetallhydroxid, wie Natrium- oder Kaliumhydiroxid, oder ein organisches tertiäres Aiiin, wie Triethylamin _g Triethanolamin, Tri-n-butylamin usw., ersetzt werden.

Die aus der Isolierung tier ( + )- und («)~G-fiethoxy- cd-mothy.1« 2-naphthalinessigsäure erhaltenen/ /»väiirigen Mutterlaugen

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enthalfen ζ. B. Salze -riss N-Methyl-D-glucamins mit der in der Ansäuerungsstufe verwendeten Säure. Diese Muttarlaugen können mit einer anorganischen Base zur Bildung eines unlöslichen anorganischen Salzes, wobei das N-Methyl-D-glucamin in Lösung bleibt, ζ. Β. durch Behandlung mit einer Calciumhydroxidsuspension zur Ausfällung des entsprechenden Calciumsaizes behandelt werden, das abfiltriert wird. Das FiItrat wird unter Vakuum bei erhöhter Temperatur zur Trockne konzentriert, wobei zuerst jedes weitere Salz, ζ. B. das Galciumsalz, das während der frühen Stadien des Konzentratrlonsyerfahrens gebildet wird, entfernt wird. Dor Rückstand wird bei erhöhter Temperatur bis zur RJickflußtemperatur,des Lösungsmittels in einem geeigneten Lösungsmittel gelöst und dann auf Zimmertemperatur abgekühlt, um so das Aaftrennmittel als kristallinen Niederschlag zu ergebas, das allein oder in Kombination mit frischem Material Is erfindungsgemäßen Auftrennverfahren verwendet werden kann. Das N-fiothyl-D-glucanin kann auch durch Verwendung eines Anionenaustauscherharzes zurückgewonnen und der erneuten Verwendung zugeführt werden.

Die Bezeichnung -"Mischung aus (+)-6-Methoxy-c*'-methyl-2-naphthalinessigsäure uad (-)-6-Methoxy-e<-methyl-2-naphthalinessigsäure" soll auch solche Salze derselben erfassen, die in dem im t£srfindungsgemäßen Auftrennverfahren versandeten Lösungsmittel löslich sind. Diese umfassen z. B. die entsprechenden Natrium-, Kalium-, Lithiumsalze usw. Sie können durch Zugabe einer Base, z. B, eines Alkalimetallhydroxide* a-jie Natrium- oder Kaliumhydroxid, zu einer Lösung der Mischung aus (+)- und (~)~6-Methoxy-eC-methyl-2-naphthaliness:lgsäurG hergestellt werden. Die erhaltene Mischung dor (* )- und (~)-6-Methoxy~ <s£-methyl-2-

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naphthalinessigsäuresalze kann nach dem erfindungsgemäftGn Verfahren durch Verwendung eines Salzes des Auftrennmittels, das unter Bildung eines Salzes.der .(+J-G-Methoxy-pC-methyl-2-naphthal'inessigsäure riit dem N-i-iethyl-D-glucamin reagiert _t aufgetrennt werden. Geeignete N-Hethyl-D-glucaminsalze umfassen z. B. das Hydrochlorid- und Acetatsalz. Andere Salze sind z. B, das Propionat-,-Butyrat-, Isobutyrat-, Sulfat-Nitratsalz usw. Entsprechend soll die Bezeichnung "N-Methyl-D-glucamin" auch dessert Salze umfassen, die bei Verwendung mit einem entsprechender· Salz der Mischung aus ( + )- und (-J-S-I-iethoxy-c/-nethyI-~2-naphthalinessigsäure zur erfindungsgeinäßen Auf trennung führen.

AusfOhrungsbeispiel

.Die Erfindung wird ,nachstehend an einigen Ausführungsbeiepielen näher erläutert:

(+j-s-Hethoxy-p<-methy1-2-naphthaiincssigsäuro-N-methy1~D-glucaminsalz

450,7 g (2 Mol) raccmische 6-Methoxy-/?C~mothyl-2-nophthalin essigsiinre und 390,5 g (2 Mol) N-Methyl-D-glucamin (= 1-Deoxy-l-(raethylamino)-D~glucitol) wurden in 4 1 siedendem Möthanol gelöst.

Die Lösung wurde filtriert, bis sie klar war, und durch langsames Rühren vorsichtig auf 45 °C abgekühlt. Dann wurde ! 9 (*)-6-iiethoxy~ p£-me£hyl-2-naphthalinessigsaure-N~methyl-D-glucaminsalz-KristolIe (erhalten in einem vorherigen Versuch durch Abkühlen und Reibon mit einem Glasstab, Ab-

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saugfiltrieren und Waschen mit etwas Methanol) zugefügt. Sofort nach dem Animpfen erfolgt eine sehr starke Kristallisation des ( + )-6-r^v1ethoxy-c«d-methyl-2-naphthalinessigsäure-N-methyl-D-glucaminealzos. Die Temperatur wurde auf 45 °C gehalten und dann langsam auf 15 ⁰C gesenkt.

Die ausgefallenen Kristalle wurden abfiltriert und mit wertig Methanol gewaschen.

Ausbeute 360 g (+)-6-Methoxy-o£-methyl-2-naphthalinessigsäure-N-methyl-D-glucaEiinsalz, i. e. 84 % d, Th.; F. 156 bis 158 .⁰C, spezifische Rotation bei 20 ⁰C; konz. = i % in Wasser

Wellenlänge; λ 589 546 436 365

ο -18,59 -22,85 -42,53 -80,63

380 g des erhaltenen Produktes wurden erneut in 4,4 1 siedendem Methanol gelöst, filtriert, langsam abgekühlt, mit authentischem Material angeimpft, auskristallisieren gelassen, abgekühlt, filtriert und gewaschen.

Ausbeute 278 g reines. (+.)-6-Hethoxy-e£-methyl-2-naphthalinessxgsäure-N-methyl-D-glucaminsalz, i. e. 65 % d. Th.;

F. 160 bis 161 ⁰C; spezifische Rotation bei 20 ⁰C; konz. = 1 % In Wasser

Wellenlänge; fr 589 546 436 365

fei]²⁰ ^o -20 -23,95 -44,83 -87,19

Mikroanalyse: 0_ΟΛΗ_,_ΛΝΟ^

«ti 51 o>

ber.: C 59,28 N 3,29 % gef.i C 59,58 N 3_a42 %

Die iiutterlaugen wurden zur Rückgewinnung dos Methanols vollständig eingedampft.

30.1.1980 Λ 4 Λ A ^ Π " · AP C 07 C/214 430

21 4 4 3 0 _ _l5 _ _{55 β73/11}

Der Rückstand aus dem Verdampfen wurde in Wasser gelöst, und zum Ansäuern der Salzlösung wurde verdünnte Salzsäure zugefügt, worauf (-)-6—i»^:Jsthoxy-^^o^-mQthyl-2-naphthalinessig~ oäurs ausfiel. So erhielt man 228 g (-)~6-Methoxv/-c<.-methyl- 2-naphthalinessigsäure, d. h. 99,1 % d. Th.; F. 145 bis

146 °G

_B -45,8 ° (konz.--=-i % in Chloroform)

(589) optische Reinheit: 67

/9·

Das Produkt kann durch Racemisierung in das Racemat, d. h. das Äusgangsmaterial, z^rrückvGrvvandelt und dann erneut in Vieiteren Ansätzen beim Auf trennverfahren verwendet werden.

Beispiel 2

Erneute Verwendung der 'Mutterlaugen

Die F.ethanolische Mutterlauge kann vor der Regeneration direkt in weiteren Auftrennverfahren verwendet v/erden.

Gemäß Beispiel 1 erfolgt ein Auftrennvorgang mit denselben Mengen an Ausgangsmaterüalien; anstelle von frischem Methanol wurde jedoch eile methanolische Mutterlauge aus einem vorherigen gleichen Ansatz verwendet.

Das zuerst erhaltene Pnsdukt war:

431 ο ( + )~5-Methoxy- ei-~Eiethyl-2~nophthalinessigsäure~N~ Methyl-D-glucaminsalz, d. h. 100 % d. Th.; F. 155 bis 158 ⁰C spezifische Rotation bei. 20 ⁰C; konz. = 1 % in.Wasser Wellenlänge; % 589 _ι 546 456 565

' O -18,52 -21,41 -40,5 "76,G

Nach Umkristallisation aus 4,4 1 frischem Methanol war das Produkt:

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214 430 AP C 07 C/_2l4 430

^ⁱ^^^OU~16- 55 673/11

326 g (+)-5-Methoxy-(^l~methyl-2«naphthalinessigsäure-N-rasthyl-D-glucaminsalz, d. h. 75 % d. Th.; F 159 bis 160 ⁰C spezifische Rotation bei 20 ⁰C; konz. = 1 % in Wasser Wellenlänge; ,?_v 589 546 436 365

ο -20,02 -24,12 -45,88 -88,41

Die Auf trennung der räceraischen 6-Methoxy- o4-methyl-2-nophthalinessigsaur© wasrde weitere 3 Male jeweils unter Verwendung der Mutterlauge aus dem vorhergehenden Vorgong wiederholt. Es ergab s±ch die folgende Haterialberechnung: verwendet: 2 303,5 g raeemische 5-Hethoxy-oi-methy1-2-

naphthalinessigsäure erhalten: 1 613,5 g (4-)-6-Methoxy-<^-mothyl-2-naphtholinessigsäure-M-methyl-D-glucaminsalz, d. h. 75,8 %

d. Th.

1 120 g (-)-5-Methoxy-i?<.-methyl«-2-naphthaliriessigoäure; £<&3_Q - -47+2 , optische Reinheit 69 %.

(•f-)~5-Methoxy-«£-methy!— 2-naphthalincssigsäure 460,7 g (2 MoI) raeemische 6-Methoxy- <?C~methyl-2~naphthalinessigsäure und 390 g N-iiethyl-D-glucamin wurden in 4 1 siedendem Methanol gelöst. Die erhaltenen Diastereöisomerenpaare wurden nach dom Verfahren von Beispiel 1 getrennt, erhalten: 370 g (^-e-lfethoxy-s>i-~methyl-2-naphthalinessigsäure-N~methyl~D-glucaminsalz, d. h. 86,9 % d. Th.

F. 158 bis 159 °C; /Xf:⁰ = -19,1 °; £*0 ?° = -83,7° (c = 1 % in Easoer)

Die niethanolischep. Muttsrlaugen wurden zur Gewinnung von (~)~6-MethQxy~c£-inethyI~2~naphthaiinossigQäuro und N-Methyl-D-glucamin verwendet.

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. AP C 07 D/214 430 214 ,43 0 - 17 - 55 673/11

370 g des erhaltenen Salzes wurden in 1750 ecm IVassor gelöst und die Lösung auf SO ⁰C erwärmt und klar filtriert; dann v/urde sie durch langsame Zugabe von 250 ecm 4N Schwefelsäure bei 80 ⁰C unter Rühren angesäuert. Die erhaltene Suspension wurde auf 20 ⁰C abgekühlt, das Produkt abfiltriert und mit Wasser gewaschen. D-i-e wurde angesammelt. Das filtrierte Produkt wurde mit angesäuertem Wasser (Ο,ΟΟΙΝ Salzsäure) bis zum Verschwinden der Sulfationen gewaschen.

erhalten: 196,3 g ( + )-5~Iiethoxy-c<-methyl-2-naphthalinessigsäure, d» h. 93 % d. Th., bezogen auf das verwendete Salz, und 85,16/Od. Th., bezogen auf ₄ das verwendete Racemat; F. 156 bis 157 ⁰C

§ = +65,2 °

Reinheit: 99,4 %; Nebenprodukte: vernachlässigbar (TLC) ; Trockenverlust 0,1 ^o

Die Qualität des direkt in dieser Weise erhaltenen Produktes (NaproHen) entspricht bereits den Vorschriften der Gesundheitsbehörden an die optische Rotation (vgl. z. B. British Pharoacopeia (Addendum 75)), in welchen /^J₀ = +63 bis +68,5 ° gefordert werden.

ispäel 4

Gewinnung von (-^-G-Methoxy-oi r-niethyl-2-naphthalino.asigsäure (A) und Gewinnung von N-Methyl-D-glucamin (B) Geivinnung von (A)

Die Esethanolischen Mutterlaugen aus der isomeren Trennung gemäß Beispiel 3 wurden zur Trockne eingedampft und der Röckstand in 2300 ecm Wasser bei SO °C gelöst. Durch Ansäuern mit 290 ecm 4N Schwefelsäure. Abkühlen, Filtrieren

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und Trocknen gemäß Verfahren von Beispiel 3 erhielt man 255 g (-)~6~Methoxy~o£~methyl~2-naphthal.inessigsäure, die nach bekannten Verfahren zwecks Rückführung racemisiert werden kann.

Ausbeute an ( + )- und (-)-6-Methoxy-£< me t!hyl-2-napn thai ine ssig säure

Materialberechn.= —-—— — —— — =98 %

Ausgangsrnaterial (Racemat)

Gewinnung von (B)

Die wäßrigen Mutterlaugen aus der Isolierung der (+)- und (-)-Formen der 6-Methoxy-«>^-methyl-2~naphthalinessigsäure aus Baispiel 3, die N—füethyl-D-glucaminsulfat enthielten, wurden kombiniert, worauf langsam eine Calciumhydroxidsuspension Cerhalten durch Löschen von 63,7 g Calciumoxid (d. h. 105 % d« Th., relativ zur verwendeten Schwefelsäure) mit 250 ecm IVasserJ/ zugefügt wurde. Es bildete sich Calciumsulfat, dessen größter Teil ausfiel und abfiltriert und mit Wasser gewaschen wurde,» Das Filtrat wurde auf ein kleines Volumen konzentriert, das neuerlich ausgefallene Calciumsulfat wurde abfiltriert und mit wenig Wasser gewaschen« Anschließend wurde das Filtrat durch Vakuumverdampfung zur Trockne bei 85 bis 95 °C konzentriert»

Der Verdampfungsrückstand wurde in 2400 ecm 95/oigem Äthanol durch Erhitzen zum Rückfluß gelöst, in heißem Zustand klar filtriert und auf 15 C-.abgekühlt« So kristallisierto N-Methyl-D-glucamin aus, und zwar in einer Ausbeute von 351 g, i. e. 90 % d. Th.; Reinheit 99 %; F. 127 bis 123 ⁰C

20 ^₀ = -16,95 °.

Beispiel .5

Gewinnung von N-Methyl-O-glucamin mittels -einee AnionenaustauGcherharzes

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. AP C 07 C/214 430 - 19 - 55 673/11

Zur Zersetzung der (+)- und (-)~6~Hethoxy-5^-methyl-2-naphthalinessigsaure-M-methyl-D-glucaminsalze bzw. Ausfällung der ( + )- und (-J-e-Methoxy-«^-methyl-2-naphthalinessigsäurea kann man anstelle der in Beispiel 3 und 4 (A) verwendeten Schwefelsäure auch Salzsäure verwenden. Dann bleibt N—Methyl-D-glucaminhydrochlorid in der wäßrigen Phase gelöst, aus der die Chltridionen mittels Ionenaustauschern leichter entfernt werden können, als dies mit Suffationen möglich ist.

Aus einem Ausgangsversuch von 2 Mol wurden die dadurch aus der Ausfällung von ( + )- und (-)-6-Methoxy- o£--methyl-2-naphthalinessigsäure erhaltenen, N-Methyl-D-glucaninhydrochlorid enthaltenden Mutterlaugen mit Ammoniak auf pH 7 neutralisiert und dann durch eine Ionenaustauscherkolonna perkoliert, die mit 1,6 1 Amberlite v>' IR-120 überzogen war. Das Austauscherharz wurde anschließend mit 3,2 1 deionisiertem Wasser gewaschen und der die Chlorionen enthaltende Ausfluß verworfen.

Das M-Mothyl-D-glucamin wurde aus dem Austauscherharn durch Perkolieren mit 2400 ecm wäßrigem Ammoniak (2,5N) und 3,2 1 deionisierteni Wasser herausgelöst. Der Ausfluß wurde kombiniert und durch Eindampfen zur Trockne konzentriert. Wie in Beispiel 4 wurde üor Verdampfungsrückstand aus 2400 ecm 95Üiigeni 7;than,ol umkristallisiert; so erhielt man 351 g i\^!-Methyl-D-glucamin in einer Ausbeute von

90 % mit 99,1 % Reinheit und einem F. von 127 bis 128 ^PC; ,20 „-,-ο

4,50 g d,l-2-(6-MQthoxy«2-naphthyl)-prop±onsäuro wurden mit

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1,01 g Triethylamin (Ό,5 Äquivalent) in 20 ecm Geigern Toluol in Methanol auf Rückflußtemperatur des Lösungsmittels erhitzt, um die d,l~2~(6-Methoxy-2~naphthyl)-propionsäure zu lösest* Dann wurde 1,95 g N-Mothyl-D-glucamin (0,5 Äquivalent) zugefügt und die Lösung auf Zimmertemperatur (d, h. etwa 20 bis 23 C) abgekühlt, worauf man 3,52 g eines Materials erhielt, das mit dem Salz der d-2~(6-Mettexy~2-naphthyl)-propionsäure mit N-Methyl-D-glucamin angereichert war. Das Salz wurde in etwa 25 ecm Wasser gelöst und mit Salzsäure angesäuert, «vorauf ein mit d-2-(S™Methoxy--2-naphthyl)-propionsäure angereichertes Material aus der Lösung ausfiel und abfiltriert wurde; pc£ = +48,8 °.

1,00 g des mit dem Salz der d~2-(6~Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure mit N-Met'hyl-D-glucamin angereicherton Materials wurde aus IO ecm Methanol und 20 ecm Ethanol umkristallisiert, bei Rückfluß unter Entfernung von 5 ecm des Lösungsmittels konzentriert und abgekühlt, wodurch Ran 0,85 g eines umkristallisierten Salzes erhielt. Dieses wurde'nie oben mit Salzsäure behandelt und lieferte praktisch reine d~2-(ß>-»Methoxy~2-naphthyl)~propionsäure ; « +64,6 °.

Beispiel 7

50 g d~l-2-(6'-Methoxy^;~2-naphthyl)-propionsäuro wurden mit 432 ecm Methanol und 2.1,1 ecm Toluol auf geschlämmt, worauf zur Aufschlammfang 42,36 g N-Methyl-D-glucomin zugefügt wurden. Die Mischung wurde zum Rückfluß erhitzt, unö die Lösung wurde klar. Dann wurde diese auf 50 C abgekühlt und mit dem, N-Methyl-D-glucaminsalz der d~2« ('6-Mothoxy~2-naphthyl}-propionsäure angoimpft. Die Kristal-lir

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sation begann, als die Lösung auf 45 ⁰C abgekühlt war.

Die Temperatur wurde um 10 /Std über 3 Stunden gesenkt und die Lösung 30 Hinuten auf 15 C gehalten. Dann wurde die Lösung filtriert und der erhaltene Kuchen mit 21 ecm frischem Methanol gewaschen und lieferte 84,20 g nassen Kuchen.

Dieser nasse Kuchen wurde direkt zu 451 ecm Methanol und 21,3 ecm Toluol gegeben und unter Rühren zum Rückfluß erhitzt, auf 50 C abgekühlt, mit dem N-Methyl-D-glucaminsalz der d-2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propionsäuro angeimpft, innerhalb von 2 Stunden weiter auf 15 C abgekühlt und 30 Minuten auf 15 °C gehalten. Die Lösung wurde filtriert und der nasse Kuchen mit 50 ecm 5%iQero Toluol in Methanol gewaschen und teilweise getrocknet,. wodurch man 38,77 g teilweise getrockneten Kuchen erhielt.

Dieser wurde zu 184 ccd Wasser gegeben und unter Rühren auf 80 ⁰C erhitzt» Die Lösung tvurdo 20 Minuten mit 0,97 g entfärbender Kohle behandelt, dann durch eine Celite-Filterhilfe filtriert» und die Temperatur der Lösung wurde auf 85 ⁰C-erhöht.

Innerhalb von 30 Minuten wurden 51 ecm 3,3N Schwofelsäure zugefügt und ergaben ©inen stark mit d-2-(6~Methoxy-2~ naphthyl)~propionsäure angereicherten Niederschlag. Die Lösung wurde 30 Minute-η auf 85 ⁰C gehalten, innerhalb von 2 Stunden auf 15 ⁰C abgekühlt, 30 Minuten bei^: 15 ⁰C gealtert, filtriert, Neutral gewaschen und getrocknet. So erhielt man 18,84 g (direkte Ausbeute st 37,88 %) d~2~ (6-Methoxy~2-naphthyl)—propionsäuFO; ü^-JL· = +64,6 °<.

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Beispiel 8

Das Verfahren von Beispiel 7 wurde wiederholt und lieferte 20,02"g (direkte Ausbeute = 40,0 %} d~2-(6-fiethoxy-2-naphthyl)—propionsäure; ZVlJ_n = +65j4 .

Claims

30.1.1900 .AP C 07 C/214 430 9\A 43 .0 -23- 55 673/11

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M /*

;£rf t rid υ η eg sa η sp rue h
1. Verfahren zum Auftrennen von Mischungen aus (+)- und (-}-6-Methoxy-ß(-methyl-2-naphthalinessigsäure oder Salzen derselben in deren Enantiomere, gekennzeichnet ctad.urch., daß man als Auf trennmittel N-MCtLIyIT₅Q-glue am in £= lrrDeoxy.-l--(methyIaniino)--D-glucitQl3 oder ein Salz desselben verwendet.
2. Verfahren nach Punkt I₁ gekennzeichnet dadurch, daß, eine Mischung aus ( + )- und (-)-6-HQthoxy-^-uiethyl-2-naphthalinessigsäure mit N-Γiothyl-D-glucamin kombiniert und das erhaltene Paar aus ( + )- und (~)-G-iiethoxy~ c< Hiethyl-2-napht hai inossigsäurc-rJ-met hy 1-D-glucamin salzen durch fraktionierte Kristallisation getrennt wird.
3. Verfahren nach Punkt 2, gekennzeichnet dadurch, daß die Salzbildung und die Trennung der Diastereoispm.eren durch fraktionierte Kristallisation in Methanol erfolgen.
4. Verfahren nach Punkt 2, gekennzeichnet dadurch, daß die erhaltenen (·+)- und (~)~6~ilothoxy-?i^ — me Lhyl-2-nophthaiinessigsäüre-!^«methyl-"D~glucan]insalze einzeln durch Zugabe einer Mineralsäure zersetzt werden, wobei die (+)-Form als reine Verbindung isoliert, dann die (-)-Form durch bekannte Verfahren racemisiert und N-i-lethyl-D-glucamin aus den sauren Mutterlaugen zurückgewonnen wird,
5. Verfahren nach Punkt 1 und 2, gekennzeichnet dadurch, daß ein Lösungsmittel vorwendet wird, in welchem dlo Löslichkeit des (-)-S-Methoxy-^-mcthyl-2-haphthalin~ essigsäure-r.'-methyl-D-glucarninsalzes mindestens 10 mal
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größer ist als die löslichkeit des ( + )-6-f~tethoxy-#L-methyl-2-naphthaliriesGigsäure~M-methyl~D-glucamin8al2es bei der Auftrenntessiperatur.

&, Yerf ahren. nach Pirxfet 1,

, gekennzeichnet dadurch, daß man eine Mischung aus (+)- emd (-)-6-Methoxy-©£-methyl~2-naphthalinessigsäurs oder löslichen Salzen derselben und N-Hethyl-D-glueamin oder einem Salz desselben in einem inerten Lösungsmittel unter Bildung der Salzo der {+)- und {-)-6-Hetfeoxy-o^-methyl-2-naphthalinessigsäure mit N-Hethyl-D-glucamin herstellt, wobei das Salz der { + )-6~Heth-Qxy~oc-m^i-'hyl-2-naphthalinessigsäure mit iJ-Methyl-D—glucamira im inerten Lösungsnittel deutlich weniger löslich ist als das Salz der (-)-6-Methoxy-c£- snethyl-2~naphthalinessigsä ¹Jre nit N-Γ •lethyl-D-glucar.iin bei der Kristallisa-fcionstemperatur und das Salz der (+)~6-Metboxy-o^ -mä-thyl-2-naphthalinessigsäure mit K-ttethyl-D—glucomiri aus der Mischung unter Bildung einoc Salzprodulctes kristallisiert, das mit dem Salz der • { + )-6-f-iQti?_;oxy~c?£ -met:hyl~2-naphthalinessigsäure mit M-Methyl-Q-glucamia angereichert ist.

7» Verfahren nach Punkrt 6, gekennzeichnet dadurch, daß die Mischung zeum Löslieivmachen der Salze der ( + )- und (-)-6-Methoxy~4?d-methyX-«:2-naphthalinessigsäure mit N-r-iethyl~ D-glucamin im inertan Lösungsmittel erhitzt und das Salz dor ( + }~5~~5iethoxy~|:4'~rnethyl-2-naphthalinessigsäura mit >i-Methyl-D~glucamin durch Abkühlen der erhitzten Mischung zwecks fraktionierter Kristallisation unter Bildung eines

214 43;
30.1.19CO

AP C 0.7 C/214 430

55 673/11

Salzproduktes kristallisiert, das mit dem Salz der ·( .+ )--5-'He thöxy"V>-mat-hyl-2--naphthalineⁱs:slg sau re ,mit . iKMethyl-O-Q-lucamin angereichert ist. '
8. Verfahren nach Punkt 6 und 7, gekennzeichnet dadurch, daß man weiterhin das mit dem Salz 'der (+.}~5~Met.hoxy- e <fnethyl~2~naphthalino3sigsäure mit N-iiothyl-D-glucamin angersichorte Salzprodulit in einem inerten Löaung-sinittel dafür löst» das Salz unter Erzielung von (+)-6-Methöxy-fcii»methyl-2-naphthalinessigsäure spaltet und praktisch reine (+)-6-nothoxy-<Ä~methyl~2~naphthalinessigoöure daraus kristallisiert.
9. Verfahren nach Punkt 6, gekennzeichnet dadurch, daß die Mischung etwa 50 bis etwa 100 Μοί-Γό M-Nethyl-D-glucorain, bezogen auf die ( + )~ und (-• )-6-*Mothoxy-o4-nethyl"-2-nophthalinessigsi4ure in der riis'chung, unfaiit.
10. Vorfahren nach Punkt 6, gekennzeichnet dadurch, daß die Mischung etwa 50 bis 50 MoI-^ M~ ί·ίο t hy I-D-glutamin tina' etwa 50 bis 40 ΙΛοΙ-% einer anorganischen oder organischen Base, jcuveils bezogen auf die (+.)- und (-.)' G-Möthoxy-i?4.-nethyl-2--nap^;hthalir,essigGö'ure in Ger Mischung, umfaßt.
11. Verfahren nach Punkt 10, gekennzeichnet dadurch, üäß als anorganisch« Base Natrium- oder Kaliumhydroxid verwendet wird.
12. Vorfahren nach Punkt 10, gekennzeichnet dadurch, ...dnß als organische Base Trialky.lam.in, vorzugsweise Tri-, "othylanin, verwendet wird. ' -

. .. 30.1.1980

AP C 07 C/214

2 4 J M *? sy OC KC O""7 *7 /Ί Ί

1*1 ;#^U - 25 - DD S/o/11
13. Verfahren nach Punkt 6 und 7, gekennzeichnet dadurch, daß als Lösungsmittel ein Alkohol, vorzugsweise Methanol oder Isopropanol, verwendet wird.
14. Verfahren nach Punkt 13,, gekennzeichnet dadurch, daß das Lösungsmittel Wasser enthält,

* .
15. Verfahren nach Punkt 6 und 7, gekennzeichnet dadurch,

daß man die Mutterlaugen weiterhin zur Rückgewinnung vonN-Methyl-D-glucamin zwecks Rückführung behandelt«,
16. Verfahren nach Punkt 6 und 7, gekennzeichnet dadurch,

daß man weiterhin eine nicht-raeemische Mischunci aus

. ( + )- und (-)-6-Methoxy~oC-methyl-2-naphthalinessigGäure aus den Mutterlaugen gewinnt, die mit (-)~S-Methoxy-o£- raethyl-2-naphthalinessigsäure angereichert ist, worauf die Mischung racemisiert und die raeemische Mischung zurückgeführt wird,
1.7. Verfahren nach Punkt 6, gekennzeichnet dadurch, daß man dos kristalline, mit dem Salz der ( + )-6--Motho;<y~ cL-pethyi-2-naphthalinessigsäüre mit N-Methyl-D-glucamin angereicherte. Salzprodukt mindestens einer weiteren • Ufiikristallisation 2tur Erzielung eines Produktes, das noch weiter mit dew Salz der ( + )-6~Methoxy~ed-mGt-hyl-2~ naphthalinessigsäure mit N-Methyl-D-glucarnin angereichert ist, unterwirft, worauf dieses noch weiter angereicherte Salzprodukt in einem inerten Lösungsmittel gelöst; das Produkt zur Bildung von (+)~6-Methoxy-&c-methy1-2- naphthalinossigsäure gespalten und praktisch reine {+)~6~M0thoxy-d-methyl~2~naphthalincs3igsäure daraus kristallisiert v^ird.
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. AP G 07 C/214 430 27 - 55 873/11
18. "Verfahren nach Punkt S oder 17, gekennzeichnet dadurch, daß man dia praktisch reine (+)-6-Me.thoxy-ixi-methyl-2-naphthalinss-S'igsüuna noch mindostens einpr weiteren. Umkristallisation zur weiteren Erhöhung der Reinheit unterwirft. ·