CS220790B2 - Method of separation of the -6-methoxy-alpha-methyl-2-naphtalene vinegar acid from the mixtures of the a/-/-6-methoxy-alpha-methyl-2/naphtalene vinegar acid or salts thereof - Google Patents
Method of separation of the -6-methoxy-alpha-methyl-2-naphtalene vinegar acid from the mixtures of the a/-/-6-methoxy-alpha-methyl-2/naphtalene vinegar acid or salts thereof Download PDFInfo
- Publication number
- CS220790B2 CS220790B2 CS794937A CS493779A CS220790B2 CS 220790 B2 CS220790 B2 CS 220790B2 CS 794937 A CS794937 A CS 794937A CS 493779 A CS493779 A CS 493779A CS 220790 B2 CS220790 B2 CS 220790B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- methyl
- acid
- methoxy
- salt
- glucosamine
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 21
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 19
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims description 74
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 8
- 238000000926 separation method Methods 0.000 title description 5
- UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N Naphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC=CC=C21 UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 2
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 title 2
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 claims abstract description 20
- CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N 2-(6-methoxy-2-naphthalenyl)propanoic acid Chemical compound C1=C(C(C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 11
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 54
- LDDMACCNBZAMSG-BDVNFPICSA-N (2r,3r,4s,5r)-3,4,5,6-tetrahydroxy-2-(methylamino)hexanal Chemical compound CN[C@@H](C=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO LDDMACCNBZAMSG-BDVNFPICSA-N 0.000 claims description 36
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 36
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 25
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N naproxen Chemical compound C1=C([C@H](C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N 0.000 claims description 14
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims description 13
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- CMWTZPSULFXXJA-SECBINFHSA-N (2R)-2-(6-methoxy-2-naphthalenyl)propanoic acid Chemical compound C1=C([C@@H](C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-SECBINFHSA-N 0.000 claims description 5
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 5
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 5
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 claims description 4
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000010575 fractional recrystallization Methods 0.000 claims description 3
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000011591 potassium Substances 0.000 claims description 3
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 claims 3
- 241000238017 Astacoidea Species 0.000 claims 1
- 241000201940 Oena Species 0.000 claims 1
- 238000000151 deposition Methods 0.000 claims 1
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 claims 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 abstract description 6
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 30
- 239000000463 material Substances 0.000 description 21
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000047 product Substances 0.000 description 12
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000002585 base Substances 0.000 description 10
- -1 (+) -8-methoxy-α-methyl-2-naphthaleneacetic acid Chemical compound 0.000 description 9
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 9
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 9
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 description 8
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 description 8
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 7
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 7
- OBSLWIKITOYASJ-YDEIVXIUSA-N (3r,4r,5s,6r)-6-(hydroxymethyl)-3-(methylamino)oxane-2,4,5-triol Chemical class CN[C@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O OBSLWIKITOYASJ-YDEIVXIUSA-N 0.000 description 6
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N beta-D-galactosamine Natural products NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 6
- MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 2-amino-2-deoxy-D-glucopyranose Chemical compound N[C@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 0.000 description 5
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 5
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 5
- 229960002442 glucosamine Drugs 0.000 description 5
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 5
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 5
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LOUPRKONTZGTKE-WZBLMQSHSA-N Quinine Chemical compound C([C@H]([C@H](C1)C=C)C2)C[N@@]1[C@@H]2[C@H](O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-WZBLMQSHSA-N 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 4
- LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N cinchonine Natural products C1C(C(C2)C=C)CCN2C1C(O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000002301 glucosamine derivatives Chemical class 0.000 description 4
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 4
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- FPTFHXVQOMRKAH-UHFFFAOYSA-N 2-(6-methoxy-1-methylnaphthalen-2-yl)acetic acid Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 FPTFHXVQOMRKAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HCFAJYNVAYBARA-UHFFFAOYSA-N 4-heptanone Chemical compound CCCC(=O)CCC HCFAJYNVAYBARA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- KMPWYEUPVWOPIM-KODHJQJWSA-N cinchonidine Chemical compound C1=CC=C2C([C@H]([C@H]3[N@]4CC[C@H]([C@H](C4)C=C)C3)O)=CC=NC2=C1 KMPWYEUPVWOPIM-KODHJQJWSA-N 0.000 description 3
- KMPWYEUPVWOPIM-UHFFFAOYSA-N cinchonidine Natural products C1=CC=C2C(C(C3N4CCC(C(C4)C=C)C3)O)=CC=NC2=C1 KMPWYEUPVWOPIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- XPFVYQJUAUNWIW-UHFFFAOYSA-N furfuryl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CO1 XPFVYQJUAUNWIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 3
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 3
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- KWGRBVOPPLSCSI-WPRPVWTQSA-N (-)-ephedrine Chemical compound CN[C@@H](C)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-WPRPVWTQSA-N 0.000 description 2
- PRPINYUDVPFIRX-UHFFFAOYSA-N 1-naphthaleneacetic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC(=O)O)=CC=CC2=C1 PRPINYUDVPFIRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YIWUKEYIRIRTPP-UHFFFAOYSA-N 2-ethylhexan-1-ol Chemical compound CCCCC(CC)CO YIWUKEYIRIRTPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000001258 Cinchona calisaya Nutrition 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N N-Pentanol Chemical compound CCCCCO AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N Peracetic acid Chemical compound CC(=O)OO KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YRKCREAYFQTBPV-UHFFFAOYSA-N acetylacetone Chemical compound CC(=O)CC(C)=O YRKCREAYFQTBPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003957 anion exchange resin Substances 0.000 description 2
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 2
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- ZSIAUFGUXNUGDI-UHFFFAOYSA-N hexan-1-ol Chemical compound CCCCCCO ZSIAUFGUXNUGDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 2
- RIWRFSMVIUAEBX-UHFFFAOYSA-N n-methyl-1-phenylmethanamine Chemical compound CNCC1=CC=CC=C1 RIWRFSMVIUAEBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- FDPIMTJIUBPUKL-UHFFFAOYSA-N pentan-3-one Chemical compound CCC(=O)CC FDPIMTJIUBPUKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- YPFDHNVEDLHUCE-UHFFFAOYSA-N propane-1,3-diol Chemical compound OCCCO YPFDHNVEDLHUCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LOUPRKONTZGTKE-LHHVKLHASA-N quinidine Chemical compound C([C@H]([C@H](C1)C=C)C2)C[N@@]1[C@H]2[C@@H](O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-LHHVKLHASA-N 0.000 description 2
- 229960000948 quinine Drugs 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- JCBPETKZIGVZRE-BYPYZUCNSA-N (2s)-2-aminobutan-1-ol Chemical compound CC[C@H](N)CO JCBPETKZIGVZRE-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- OIZLSGZXLWRCLY-IGBDUZKASA-N (3R,4R,5S,6R)-6-(hydroxymethyl)-3-(methylamino)oxane-2,4,5-triol (2R,3R,4R,5S)-6-(methylamino)hexane-1,2,3,4,5-pentol Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO.CN[C@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O OIZLSGZXLWRCLY-IGBDUZKASA-N 0.000 description 1
- YGPZWPHDULZYFR-DPAQBDIFSA-N (3s,8s,9s,10r,13r,14s,17r)-10,13-dimethyl-17-[(2r)-6-methylheptan-2-yl]-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-amine Chemical compound C1C=C2C[C@@H](N)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 YGPZWPHDULZYFR-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 1
- KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N (S)-amphetamine Chemical compound C[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- MTXSIJUGVMTTMU-JTQLQIEISA-N (S)-anabasine Chemical compound N1CCCC[C@H]1C1=CC=CN=C1 MTXSIJUGVMTTMU-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- XQMPFCWHEKIBNV-UHFFFAOYSA-N 2-(6-methoxynaphthalen-1-yl)propanoic acid Chemical compound OC(=O)C(C)C1=CC=CC2=CC(OC)=CC=C21 XQMPFCWHEKIBNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MXZROAOUCUVNHX-UHFFFAOYSA-N 2-Aminopropanol Chemical compound CCC(N)O MXZROAOUCUVNHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DKVIPUUJSKIQFZ-UHFFFAOYSA-N 2-naphthalen-2-ylpropanoic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC(C(C(O)=O)C)=CC=C21 DKVIPUUJSKIQFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VIBOGIYPPWLDTI-UHFFFAOYSA-N 2-naphthylacetic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC(CC(=O)O)=CC=C21 VIBOGIYPPWLDTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PENVYHXKYYCYML-UHFFFAOYSA-N 4-methoxypyrimidine Chemical compound COC1=CC=NC=N1 PENVYHXKYYCYML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FSDDALBNZPBSGC-UHFFFAOYSA-N 6-methoxy-1-methylnaphthalene-2-carboxylic acid Chemical compound CC1=C(C=CC2=CC(=CC=C12)OC)C(=O)O FSDDALBNZPBSGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M Butyrate Chemical compound CCCC([O-])=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002101 Chitin Polymers 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000755093 Gaidropsarus vulgaris Species 0.000 description 1
- 101000852815 Homo sapiens Insulin receptor Proteins 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 102100036721 Insulin receptor Human genes 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QMGVPVSNSZLJIA-UHFFFAOYSA-N Nux Vomica Natural products C1C2C3C4N(C=5C6=CC=CC=5)C(=O)CC3OCC=C2CN2C1C46CC2 QMGVPVSNSZLJIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVVXZOOGOGPDRZ-SLFFLAALSA-N [(1R,4aS,10aR)-1,4a-dimethyl-7-propan-2-yl-2,3,4,9,10,10a-hexahydrophenanthren-1-yl]methanamine Chemical compound NC[C@]1(C)CCC[C@]2(C)C3=CC=C(C(C)C)C=C3CC[C@H]21 JVVXZOOGOGPDRZ-SLFFLAALSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 229930013930 alkaloid Natural products 0.000 description 1
- 150000003797 alkaloid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 230000001741 anti-phlogistic effect Effects 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- JXLHNMVSKXFWAO-UHFFFAOYSA-N azane;7-fluoro-2,1,3-benzoxadiazole-4-sulfonic acid Chemical compound N.OS(=O)(=O)C1=CC=C(F)C2=NON=C12 JXLHNMVSKXFWAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-QZABAPFNSA-N beta-D-glucosamine Chemical compound N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O MSWZFWKMSRAUBD-QZABAPFNSA-N 0.000 description 1
- RRKTZKIUPZVBMF-IBTVXLQLSA-N brucine Chemical compound O([C@@H]1[C@H]([C@H]2C3)[C@@H]4N(C(C1)=O)C=1C=C(C(=CC=11)OC)OC)CC=C2CN2[C@@H]3[C@]41CC2 RRKTZKIUPZVBMF-IBTVXLQLSA-N 0.000 description 1
- RRKTZKIUPZVBMF-UHFFFAOYSA-N brucine Natural products C1=2C=C(OC)C(OC)=CC=2N(C(C2)=O)C3C(C4C5)C2OCC=C4CN2C5C31CC2 RRKTZKIUPZVBMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003245 coal Substances 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- HPXRVTGHNJAIIH-UHFFFAOYSA-N cyclohexanol Chemical compound OC1CCCCC1 HPXRVTGHNJAIIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N d-ephedrine Natural products CNC(C)C(O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 1
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960000632 dexamfetamine Drugs 0.000 description 1
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 125000000816 ethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 229910017053 inorganic salt Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000009413 insulation Methods 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N isobutyric acid Chemical compound CC(C)C(O)=O KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 229910003002 lithium salt Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000002 lithium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N methamphetamine Chemical compound CN[C@@H](C)CC1=CC=CC=C1 MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 125000006178 methyl benzyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000004452 microanalysis Methods 0.000 description 1
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- WSGCRAOTEDLMFQ-UHFFFAOYSA-N nonan-5-one Chemical compound CCCCC(=O)CCCC WSGCRAOTEDLMFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CCCN1 HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001404 quinidine Drugs 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 238000007790 scraping Methods 0.000 description 1
- 238000010956 selective crystallization Methods 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 description 1
- IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N tributylamine Chemical compound CCCCN(CCCC)CCCC IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
- C07C51/42—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
- C07C51/487—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives by treatment giving rise to chemical modification
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/582—Recycling of unreacted starting or intermediate materials
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Treatment Of Liquids With Adsorbents In General (AREA)
- Addition Polymer Or Copolymer, Post-Treatments, Or Chemical Modifications (AREA)
- Solid-Sorbent Or Filter-Aiding Compositions (AREA)
Description
Vynález se týká způsobu odření ( + )-S-metboxy-a-Jmethyl-ž-naftalenoctové kyseliny ze .směsi ( + )- a ( — )-6-methoxy-a·-methyl-2-naftalenoctové kyseliny nebo- jejích ' solí.
(+ )-8-Methoxy-α-methyl-2-naftalenoctová kyselina [= Ο-Ζ-ίβ-ιηθ'ύιοχν-Σ-ηβίΙγίΡρ™pionová kyselina] je účinná antiflogisticky, anafgetícky a antipyreti.cky.
Podle NSR patentové přihlášky 2 039 602 se vyrábí například z racemátu selektivní biologickou degradací nebo výrobou diast:ereoisomerních solí 6-methoxy-a-methyl-2-naftalenoctové kyseliny s opticky aktivní aminovou bází, jako je cinchonidin. Následuje oddělení výsledných dmstereolsomerů frakčrn krystalizacL Rozdělené dmstureoisomerní soli se pak hydrolyzují silnými kyselinami. Výsledkem je odjpovídajtó ( + )nebo ( — ) -6-melhoxy-α-melhyl-2-naffalenoctová kyselina.
Racemická 6-melhoxy-α-me* lhyl-2-naftalenoctová kyselina se neštěpí na enanciomery sponttorn separarn a preferenční selektivní krystalizací jednoho z enanciomerů.
iNSR patentovými př’ihláškami 2 007 Γ77 a 2 008 272 jsou vedle clnchonídinu jako opticky aktivní aminové báze pro děhď . stupeň navrženy mimo jrné n^leduj^ stou čeniny: pMrodrn alka!oidy. anabasin. brucin, konesin, cínchonicin. cinchonin, D-desoxyefedrin, L-éfedrin, epichlnin, morfin, chínidin, chinin, strychnin, dehydroahietylamin a solasldin a rovněž i cholesterylamin, D^^i^j^^^hylamin, glukosamin, primární, sekundám a terciární aminy, jato je íu-ž-aml· no-l-propanol, L-2-amlnobutanol, D-2-amínobutanol, D-threo--2aai).no-l-p-mtrofenyl-l,3-propandiol, D-amfetamin, L-Z-benzylamino-1-p:ropanol, D-4-dimelhy-amino-l,2-di!Í'enyl-3-me thyl-ž-butanol, D-a- (1-naftyl) ethylamin, L-ař-(Í-na‘/lty^l Jethylamin, D-a-methyl-benzylamin a L-a-melthylbenzylamin.
Podle NSR patentových přihlášek 1 934 460, 2 013 641, 2 007 177, 2 005 454, 2 008 272 a 2 O39 602 jsou výhodnými .alkaloidy cinchonidin, dehydrobietylamin a chinin.
Jiné alka’oidy a báze jsou uvedeny v pnkladu 7 NSR patentové přihlášky 2 007 177 a v příkladu 3 NSR patentové přihlášky 2 008 272.
V předmětu vynálezu NSR patentové přihlášky 2 005 454 jsou uvedeny farmaceuticky přijatelné soli 6-methoxy-α-methyll2l -nafalenoctové kyseliny, které jsou vhodné pro- léčení a zmírnění zánětů, horeček atd. Mezi solemi, které jsou v předmětu vynálezu uvedeny obecně, ale nejsou tam ' detailně popsány, jsou soli N-methyl-D-glm kosaminu. Sůl N-methyl-D-glukosaminu s ( + )-6-methoxy-a-methyl-2-naftalenoctovou kyselinou js uvedena v příkladu 26 NSR patentové přihlášky 2 005 454 jako možný konečný produkt. Tato sůl se vyrábí zpracováním (+) -6-me íhoxy-a-methyl-2-naf talenoctové kyseliny s N-methyl-D-glukosaminem. Soli N-methyl-D-glukosaminu s racemickou směsí 6-methoxy-a-methyl-2-naftalenoctové kyseliny však nebyly dosud popsány.
Asymetrické báze s cukernou strukturou nejsou obecně známy jako činidla schopná štěpit racemáty [viz N. L. Allinger a E. L. Eliel: „Topics in Stereochemistry“, díl 6., Wiley-Interscience, New York, 1971, kapitola: Resolving Agents and Resolution in Organic Chemistry od S. H. Wilena a S. H. Wi len: „Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions“, red. E. L. Eliel, 1972, University of Notre Dáme Press] a před tímto vynálezem nebyly považovány za vhodné pro tento účel.
NSR patentová přihláška 2 077 177 navrhla pro štěpení 6-methoxy-a-methyl-naftalenoctové kyseliny glukosamin. Avšak nikde není uveden specifický příklad.
Glukosamin (— 2-amino-2-deoxy-D-glukosaj se velmi obtížně syntetizuje. Prakticky jej lze získat pouze z chitinu. Glukosamin je relativně nestálý. Rozpustnost jeho solí s ( + ]- a ( — )-A [kde A znamená 6-methoxy-a-methyl-2-naftalenoctovou kyselinu] určuje a vysvětluje jeho vhodnost jako materiálu pro štěpení na enanciomery (tabulka 1).
Tabulka 1
Rozpustnost solí glukosaminu rozpouštědlo sůl D-glukosaminu s ( + )A [a]D 20 = 38,950
t. t. = 60 až 63 °C, raz.
°C teplota varu sůl glukosaminu s ( —] A [Wo20 = 37,41
t. t. = 90 až 100 °C rozkl.
°C teplota varu
H2O
CH3OH
C2H5OH, 95%
C2H5OH, absol.
| nerozp. | rozkl. | .1 | rozkl. |
| 50 | rozkl. | 3,3 | rozkl. |
| 2,5 | rozkl. | 1 | rozkl. |
| 1 | rozkl. | 1 | rozkl. |
Tabulka 1 ukazuje, že nežádoucí isomer, t. t. ( — )-A-formu, lze snad izolovat ve formě soli s glukosaminem. Soli glukosaminu jsou nestálé a rozkládají se dokonce i za teplot kolem 40 °C, které jsou v praxi nevyhnutelné. To rozhodně znesnadňuje jejich výrobu, izolaci a i regeneraci. Z komerčního hlediska je tedy glukosamin nevhodný jako' činidlo, které štěpí směs ( + )- a ( — )-6-methoxy-a-methyl-2-naftalenoctové kyseliny na enanciomery. To podporuje názor, že asymetrická báze s cukernou strukturou jsou špatnými činidly pokud jde o štěpení racemátů.
Neočekávaně bylo nalezeno, že N-methyl-D-glukosamin je komerčně vhodný pro štěpení směsi (4-)- a ( —J-6-methoxy-a-methyl-2-naftalenoctové kyseliny na její enanciomery.
Předmětem tohoto vynálezu je způsob oddělení (4-)-6-methoxy-tf-methyl-2-naftalenoctové kyseliny ze směsi ( + )- a ( — )-6-methoxy-oř-methyl-2-naftalenoctové kyseliny nebo jejích solí frakční krystalizaci solí uvedené ( + )- a (—)-kyseliny s opticky aktivní bází, vyznačující se tím, že se zahřívá v rozpouštědle směs (4-)- a ( —)-6-methoxy-tf-methyl-2-naftalenoctové kyseliny nebo jejích rozpustných solí a N-methyl-D-glukosamin nebo jeho sůl jako opticky aktivní báze až na teplotu varu uvedeného rozpouštědla, zejména na teplotu od 60 °C do 100 stupňů Celsia, přičemž množství N-methyl-D-glukosaminu vztažené na ( + )- a (-)-6-methoxy-a-methyl-2-naftalenoctovou kyselinu, která j-e štěpena, se pohybuje v me zích 50 až 100 molárních procent, a reakční směs popřípadě obsahuje 50 až 40 molárních % anorganické nebo organické báze, přičemž uvedená molární procenta isou vztažena na ( + )- a ( — )-kyselinu, která je štěpena, za vzniku solí N-methyl-D-glukosaminu s ( + )- a ( — )-kyselinou, přičemž je sůl (4-)-kyseliny méně rozpustná v uvedeném rozpouštědle, než sůl ( — )-kyseliny při teplotě frakční krystalizace, soli (4-)- a (—)- se podrobí frakční rekrystalizaci a získá se produkt obohacený o sůl (4-)-kyseliny a popřípadě se rozštěpí sůl (4-)-kyseliny za vzniku (4-)-kyseliny v čisté formě.
Podobně mohou být odděleny rozpustné soli (4-)- a ( — )-6-methóxy-a-methyl-2-naftalenoctové kyseliny příslušnými solemi N-methyl-D-glukosaminu.
Vyrobené soli N-methyl-D-glukosaminu s (4-) - a (—)-6-méthoxy-rt-methyl-2-naftalenoctovou kyselinou se individuálně rozkládají kysele, například minerální kyselinou, přičemž se vysráží kyselina, nebo bazicky s následujícím okyselením, kterým se získá volná kyselina. Žádaná (4-)-forma se může vyrobit v čistém stavu. Použitím známých metod se pak ( — pforma racemizuje a N-methyl-D-glukosamin se regeneruje z matečných louhů.
(Bylo nalezeno, že soli opticky aktivní báze N-methyl-D-glukosaminu [= 1-deoxy-l-(méthylamino )-D-glucitol] s (4-)- a ( —)-6-methoxy-tt-methyl-2-naftalenoctovou kyselinou mají mimořádně vysoké rozdíly v rozpustnostech, což je ideální pro dělení diastereoisomerů. Sůl N-methyl-D-glukosaminu se žádanou ( + )-6-methoxy-a-methyl-2-naftalenOctovou kyselinou je mnohem méně rozpustná než o-dpovídající sůl ( — )-6-nmthoxy-amiethyl-2-naftalenoctové kyseliny a může být tedy velmi lehce zfekána v mstám stavu.
Tab ulka 2
Rozpustnosti solí diastereoisomerních .párů N-methyl-D-giukosaminu s ( + )- -a (— )-6-methcxy-¢a-methyl-2-naftalenoctovou kyselinou v různých -rozpouštědlech jsou uvedeny v tabulce 2, kde A znamená jak shora uvedeno.
Rczpustncsti solí N-methyl-D-glukosaminu sůl N-methyl-D-glukosaminu s ( + )-A °C tepl. -varu rozpouštědlo
H9025
CHfOH1,3 (сНз^СНОН0,02 '- při teplotě varu pod zpětným chladičem
Rozdíly v rozpustnostech jsou velmi zřetelné dokonce i ve vodě, což dosud nebylo nalezeno ani pro jediný jiný studovaný pár.
Rozdíly v rozpustnostech ve studeném a horkém -methanolu jsou značně větší. Při teplotě místnosti jsou 1,3 : 18 (1 : 14 J a při teplotě varu 6,5 : 100 (1 : 15,4). pnzni. vě tudíž . ovlivňuje izolaci žádaného ' isomeru ( + )-A. Tyto .pMzníwé podmínky a -vyšší absolutní hodnoty v rozpustnosti solí N-methyl-D-glukosaminu s ( — )-A umožňují ekonomické dělení s minimální spotřebou rozpouštědla a maximálním štěpícím efektem tj. -s nejvyšší optickou čistotou . žádaného produktu a současně s vysokým výtěžkem.
Použití N-methyl-D-glukosaminu pro štěpení 6-mathaxy-ťa-methyl-2-naftalenoctové kyseliny je výhodné z dalšího důvodu, a to proto, že N-methyl-D-glukosamin je velmi snadno dostupný redukcí D-glukosy (hroznový cukr), který není drahý a dostupný v neomezených množstvích, za přítomnosti methylaminu.
Štěpem podle tohoto vynálezu se provádí v rnertrnm organickém roz^uš^d^ které má zřetelně odlišnou rozpustnost so-li N-methyl-D-glukosaminu s ( + )-6-methoxy-lt-methyl-2-na1ftalenoctovou kyselinou od -rozpustnosti soli N-methyl-D-glukosaminu s ( — )-6-methoxy-řz - m^thyl-2-naf1^ale^r^c^c'tovou kyseHnou. Štěpem se provádí obvykle za teploty v rozmezí od teploty místnosti do^ obvykle teptoty varu použité^ rozpou^Mla.
Sůl N-methyl-D-glukosaminu s ( + )-6-methcxy-a-methyl-2-naftalencctovcu kyselinou by měla být významně méně rozpustná v rozpouštědle než sůl N-methyl-D-glukosaminu -3 ( — )-6-methoxy-a'-·methyl-2-naftalencctovou kyselinou. Po ochlazení zahřátého roztoku směsi obvykle na teplotu místnosti preferenčně krystaluje z roztoku sůl N-msthyl-D-glukosaminu s ( + )-6-methoxy-c--metУyl-2-na:ftalencctovcu kyselinou. Mezi vhodná rozpouštědla patří jednosytné alkoholy s 1 až 10 atomy uhlíku, jako je například ' methanol, ethanol, propanol, isopropanol, sůl N-methyl-D-glukot(aminu s [ — )-A 20 °C tepl. varu
100 7*0100
0,5 18100
0,16:t 0,161 butanol, pentanol, hexanol, cyklohexanol, 2-ethylhexanol, -benzylalkohol, furfurylalkohol a podobné, dvojsytné alkoholy se 2 až 6 atomy uhlíku, jako je například ethylenglykol, 1,3-propylenglykol a podobné, trojsytné alkoholy se - 3 až 4 atomy uhlíku, jako jsou například glycerol a podobné, ketony -se 3 až 11 atomy uhlíku, jako jsou například aceton, -acetylaceton, ethylmethylketon, diethylketon, -dipropylketon, diitcpro.pylketon, dntcbutylketon -a podobné.
Mezi další rozpouštědla patří mono- a di( nižší alkyl)-ethery ethylengly^u a diethylenglykolu, dimethyltulfoxid, -sulfolany, formamid, dimethylformamid, N-methyl-pyr•rolidon, pyridin, -dtoxan, dimethylacetamid a podobné. Výhodnými rozpouštědly jsou alkoholy s 1 až 3 -atomy uhlíku, např. methanol a isopropanol, zvláště methanol. K - rozpouštědlu se může přidat dostatečné množství vody, aby se všechen přidaný materiál rozpustil.
Výchozí -materiál [tj. -směs ( + )-6-methoxy-a-methyl-2-naftalenoctové kyseliny a ( — )-B-methox^-nmtoyllZ-naíitalenocto’^ kysehn^ se zaMvá na zvýšenou tepotu obvykle na teplotu v rozmezí od asi 60 °C do asi 100 °C nebo na teplotu varu rozpouštědla, za přítomnosti N-methyl-D-glukosaminu, aby se rozpustil všechen materiál přidaný k rozpouštědlu. Jestliže je to žádáno, rozpouštědlo může - být udržováno na zvýšené teplotě, dokud všechen materiál nepřejde do- roztoku. Po tom, co roztok byl udržován na zvýšené teplotě dostatečně dlouho, se roztok ochladí na teplotu místnosti. Je výhodné, když se během ochlazování roztok naočkuje solí N-methyl-D-glukos-aminu s (+ )-6-meiLh^xy-a^‘mí^i^]^^:yl-2-naftalenoctovou kyselinou. Krystalická výsledná látka je obohacena solí N-me^hyl-D-glukosaminu s [ + J -6-methoxy-a-methyl-2-naf talenoctovou kyselinou.
Konečná teplota, na kterou se roztok oochladí, je dána praktickými úvahami, ale obvykle se vybere tak, aby rozdíl v teplotách byl dostatečný k zajištění vysokého výtěžku taystatá. Kiystalujtá směs se může udržovat na nižší teplotě do úplného· vykrystalování nebo do· téměř úplného vykrystalování, obvykle po· dobu od asi · 30 minut do asi několika hodin. Vyrobená krystalická látka se odfiltruje a promyje.
Krystalický materiál, který se vyrobí v tomto stupni procesu [tj. materiál, který je obohacen solí N-methyl-D-glukosaminu s ( + )-6-methoxy-o-methyl-2-naf talenoctovou kyselinou], se po odfiltrování a promytí může dát do vody a, jestliže je to nutné, zahřát, aby se krystalický materiál znovu rozpustil. Výsledný roztok se okyselí, například minerální kyselinou, jako je například kyselina sírová nebo kyselina chlorovodíková, nebo organickou kyselinou, jako je například kyselina octová· nebo kyselina p-toluensulfonová. Krystalická sraženina se odfiltruje, promyje a vysuší. Získá se tak krystalický produkt, který je podstatně obohacen ( + )-6-1001^^-^^611^1-2-^^10^ octovou 'kyselinou.
Podobně lze materiál bohacený o sůl N-methyl-D-glukosaminu s ( + )-6-methoxy*a-methyl-2-naftalenoctovou kyselinou zpracovat se silnou · bází, jako je například hydroixd draselný, nebo s jinou silnou bází, která má pKa vyšší než asi 1° Tím se sůl rozloží. Následujícím okyselením, například minerální kyselinou, jako je kyselina chlorovodíková nebo kyselina sírová, nebo organickou kyselinou, jako je kyselina octová, se po· odfiltrování, promytí a vysušení získá bílý krystalický produkt podstatně obohacený o ( + ]-6-methoxy-a-methyl-2-naftalenoctovou kyselinu.
Před tím, než se znovu rozpustí materiál obohacený o sůl N-methyl-D-glukosaminu s [ + ) -0-methoxy-α-methyl-2-πaftalenoctovou kyselinou, aby se následujícím okyselením získala ( + )-6-methoxy-a-methyl-2-naftalenoctová kyselina, je obvykle žádoucí rozpustit obohacenou sůl v dalším rozpouštědle, zahřát rozpouštědlo na žádanou násl^uje naočkovám výsteto^o roztoku solí N-methyl-D-glukosaminu s (+ ] · -6-methoxy-a-methyl-2-naf talenoctovou kyselinou a ncMazen^ ftmž se uskuteM jedna nebo více dalších rekrystallzací. Každá taková rGkrys1αlZace dále zvyšuje podíl soli N-methyl-D-glukosaminu s ( + )-6-methoxy-α-methyl-2-nα-tαlenoctovou kyselinou v rekrystalovaném materiálu. Produkt, který má čistotu řádu asi 97 až 99 θθ pokud jde o ( + )-6-methoxy-α~methyl-2-naftalenoctovou kyselinu, lze získat pouhou jedinou rekrystalizací před tím, než se výsledný krystalický produkt opětně rozpustí a okyselí.
Materiál, který je obohacen o (— )-6-methoxy-я-methyl-2-nαf1alenoctovou kyselinu nebo o sůl N-methyl-D-glukosaminu s ( — )-6-methoxy-α-methhll2-naftalenoctovou kyselmou, se může dále zpracoval: tak že se izoluje (— ] -a- me thoxy-«те thyl-2-naftalen octová kyselina, která se pak racemizuje známými technikami. Tím se získá materiál, který má vyšší obsah [ + ]-6-methoxy-a-methhll2-naftalenoctové kyseliny. Viz například Dyson, USA patent č. 3 686 183. Tento materiál se recykluje, buď samotný, nebo s jinými směsmi ( + ]- a ( — )-6-methoxy-a-methyl-2-naftalenoctové kyseliny, čímž se získá další výchozí materiál pro štěpení způsobem podle vynálezu.
Množství použitého N-methyl-D-glukosaminu [v molech vzhledem k ( + )- a ( — ]-6-methoxy-a-methyl-2-na-tflenocltové kyselině která je štěpena na ena.nciOm.ery] podle tohoto vynálezu se pohybuje v mezích 50 až 100 %. Jelikož je však potřeb pouze asi 5° % [v molech vzhledem k ( + ]- a [ — )-6-methoxy-a-methyl-2-nf-tflenoctové tyselině která je štépena] N-metltyl-D-glukosaminu k vytvoření méně rozpustné soli ^mettybD^lutosaminu s ( + )-6-methoxy-a-methyl-2-naftalenoctovou kyselinou, lze zbývající N-methyl-D-glukosamin [obvykle asi 40 až 50 molární^ %l] nahradí jestliže je to žádoucí, levnější bází, například· anorganickou bází, jako je hydroxid alkalického kovu, jako je například hydroxid sodný nebo draselný, nebo organickým terciárním aminem, jako je triethylamin, triethanolаmm, tributylamin a podobně.
Vodné matečné lou^ které se získají při izolaci (+ ] -6-me thoxy-ame ťhy l^-naftalenoctové kyseliny a [ — )-6-methoxy-a-methyl-2-naftalenoctové kyseliny, obsahují například soli N-methyl-D-glukosaminu · s kyselinou použitou při okyselování. Takové matečné louhy se mohou zpracovat s anorganickou bází na nerozpustnou anorganickou <sůl, přičemž N-methyl-D-glukosamin zůstane v roztoku. Takové zpracování se · provede například se suspenzí hydroxidu vápenatého. Vysráží se odpovídající vápenatá sůl, která se odfiltruje. Filtrát se ve vakuu · za zvýšené teploty odpaří dosucha. Přitom se nejdříve odstraní další sůl, např. vápenatá sůl, která · se tvoří zpočátku během oddestilování. Zbytek se rozpustí ve vhodném rozpouštědle. Následuje ochlazení na teplotu mfetaostí. Tím se z^á štěpící rnnMlo ve formě krystalického produktu, který může být znovu použit ať sám nebo s novým materiálem v procesu štěpení na enanciomery podle vynálezu. Podobně lze N-methyl-D-glukosamin regenerovat pomocí anexu a recyklovat pro opětné použití.
Pod termínem „směs ( + )-6-methoxy-a-methyl-2-naftalenoctové kyseliny a (— ]-6-methoxy-α-methyll2-naftal·enoctové kyseliny“ jsou zahrnuty také ty jejich soI1, které jsou rozpustné v rozpouštědle použitém v procesu štěpení podle tohoto vynálezu. Meízi takové soli např. patří sodné odpovídající soli, draselné soli, lithné soli apod. Takové soli se vyrábějí přidáním báze, jako je hydroxid alkalického kovu, např. hydroxid sodný nebo draselný, k roztoku směsi ( + )220790 а (— )-6-methoxy-a-methyl-2-naftalenoctové kyseliny.
Výsledná směs solí ( + )- a ( —)-6-methoxy-a-methyl-2-naftalenoctové kyseliny se štěpí podle tohoto vynálezu za použití soli štěpícího činidla, které poskytne sůl N-methyl-D-glukosaminu s (+ )-6-methoxy-tt-methyl-2-naftalenoctovou kyselinou. Mezi vhodné soli N-methyl-D-glukosaminu patří například hydrochlorid nebo acetát. Jinými solemi mohou být propionát, butyrát, isobutyrát, síran, dusičnan a podobné. Podle toho jsou pod termínem „N-methyl-D-glukosamin“ zahrnuty ty jeho soli, při jejichž použití s příslušnou solí směsi ( + )- a (— )-6-methoxy-a-methyl-2-naftalenoctové kyseliny dochází к zamýšlenému štěpení na enanciomery.
Příklady
Příklad 1
Sůl N-methyl-D-glukosaminu s ( + )-6-methoxy-a-methyl-2-naftalenoctovou kyselinou vlnová délka A: 589 [cd]20 (stupně]: —18,59
Vyrobený produkt (360 g) se znovu rozpustí ve 4,4 1 vroucího methanolu; roztok se zfiltruje, pomalu se ochladí, naočkuje se autentickým materiálem, nechá se vykrystalovat, ochladí se, odfiltruje a promyje.
Výtěžek: 278 g čisté soli N-methyl-D-gluvlnová délka A: 589 [o?]20 (stupně): —20
Mikroanalýza — pro 02ιΗ3|Ν08 vypočteno:
59,28 % C, 3,29 % N, nataženo:
59,58 % C, 3,42 % N.
Z matečných louhů se úplným odpařením regeneruje methanol.
Odparek se rozpustí ve vodě. Roztok soli se okyselí přidáním zředěné kyseliny chlorovodíkové. Vysráží se ( —)-6-methoxy-oí-methyl-2-naftalenoctová kyselina.
Množství: 228 g [ — )-6-methoxy-a-methyl-2-naftalenoctové kyseliny, tj. 99,1 % teorie.
[Teplota tání: 145 až 146 °C.
[cc]D 20 —45,8° (c = 1 %, chloroform). (589)
Optická čistota: 67,15 °/o.
Produkt Lze racemizací převést zpět na racemát, tj. výchozí materiál a znovu po460,7 g racemické směsi 6-methoxy-a-methyl-2-nafalenoctové kyseliny (2 molyj a
390,5 g N-methyl-D-glukosaminu [—1-deoxy-l-(methylamino)-D-glucitol] (2 moly) se rozpustí ve 4 litrech vroucího methanolu.
Roztok se zfiltruje. Za pomalého míchání se roztok ochladí na 45 °C. К roiztoku se nyní přidá 1 g krystalů soli N-methyl-D-glukosaminu s (+)-6-methoxy-a:-methyl-2-naftalenoctovou kyselinou (které byly získány v předběžném testu ochlazením a škrabáním skleněnou tyčinkou, odsátím pevné látky a promytím methanolem).
Ihned po naočkování dochází к hromadné krystalizací soli N-methyl-D-glukosaminu s (4-)-6-methoxy-a-methyl-2-naftalenoctovou kyselinou. Teplota se udržuje na 45 aC, později se pomalu sníží až na 15 °C.
Vypadlé krystaly se odfiltrují a promyjí se trochou methanolu.
Výtěžek: 360 g soli N-methyl-D-glukosaminu s (+ )-6-methoxy-a-methyl-2-naftalenoctovou kyselinou, tj. 84 % teorie.
Teplota tání: 156 až 158 °C.
Specifická rotace při 20 °C, při koncentraci 1 %, ve vodě:
546 436 365 —22,85 —42,53 —80,63 kosaminu s (4-) -6-methoxy-a-methyl-2-naftálenoctovou kyselinou, tj. 65 % teorie.
Teplota tání: 160 až 161 °C.
Specifická rotace při 20 °C, koncentraci 1 %, ve vodě:
546 436 365 —23,95 —44,83 —87,19 užít v dalších várkách během procesu štěpení.
Příklad 2
Opětovné použití matečných louhů
Matečné louhy (methanolické) lze použít přímo před regenerací v dalších štěpících •operacích.
Štěpící operace, jak je popsána v příkladu 1, se provede se stejným množstvím výchozích materiálů. Místo čerstvého methanolu se však použijí matečné methanolické louhy z předcházející dávky.
Prvním izískaným prodktem je:
431 g soli N-methyl-D-glukosaminu s ( + )-6-methoxy-a-methyl-2-naftalenoctovou kyselinou, tj. 100 % teorie.
Teplota tání: 155 až 158 QC.
Specifická rotace při 20 °C, koncentraci 1 °/o, ve vodě:
vlnová délka A: 589 [a]20 (stupně): —18,52
Po rekrystalizaci ze 4,4 litru čerstvého methanolu je !produktem 326 g ' soli N-methyl-D-glukosaminu s ( + )-6-methoxy-a-methyl-2-naftalenoctovou kyselinou, tj. 76 % teorie.
vlnová délka λ: 589 [a]20 (stupně): —^2^00^2
Štěpení racemické 6-m.ethoxy-c!-methyl-2-naftalenoctové kyseliny bylo provedeno ještě třikrát. Při každém štěpení se vždy použily matečné louhy z předcházející operace.
Celková materiálová bilance: použito:
230'3,5 g racemické 6-methoxy-a-methyl-2-naftalenoctové kyseliny, získáno:
1613,5 g soli N-methyl-D-glukosaminu s (+) -6-methoxy-a-methyl-2-naf talenoctovou ^selino^ tj. 75,8 % teorie a
1120 g ( — )-6-methoxy-a-methyl-2-naftalenoctové kyseliny, [aJD20 —47 +2°, optici čistota 69 %.
příklad 3 (+) -6-Methoxy-a-m ethyl-2-naftalenoctová kyselina
460,7 g racemické 6-methoxy-a-methyl-2-naftalenoctové kyseliny (2 moly) a 390 g N-methyl-D-glu.ko.samlnu se rozpustí ve 4 litrech vroucího methanolu. Získaite dtastareoisomerní páry se oddělí metodou popsanou v příkladu 1.
Získá se 370 g soli N-methyl-D-glukosaminu s ( + )-G-methoxy-a-niethyl-2-naftalenoctovou kyselinou, tj. 86,9 % teorie.
Tepota tání: 158 až 159 °C.
[a]D20 = —19,1°, [аЫ-,20 = -83,7° (c = — 1 %, ve vodě).
Methanolické matečné louhy se použijí pro regenaraci ( — )-6-methoxy-a-methyl-2-naftalenoctové kyseliny a N-methyl-D-glukosaminu.
Získaná sůl (370 g) se rozpustí v 1750 ml vody. Roztok se zahřeje na 80 °C a zfiltruje. Poi^allým pndávárnm 250 ml 4N ^setiny sírové za míchání při 80 °C se roztok okyselí. Získaná suspenze se ochladí na 20 stupňů Celsia. Produlkt se odíHtruje a promyje vodou. Matečné louhy se spojí. Odfiltrovaný produlkt se promývá okyselenou vodou (0,001 N kyselina chlorovodíková) dokud se nevymyjí sulfátové ionty.
Získá se: 196,3 g ( + )-6-methoxy-a-methyl-2-naftalenoctové kyselta^ tj. 98 % teorie vzhledem k použité soli a 85,16 % teorte vzhledem k použitému racemátu.
Teplota tání 156 až 157 °C; [a]D20 = — +65,2°.
546 436365 —21,41 —40,5—76,6
Teplota tání: 159 až 160, °C.
Specifická .rotace při 20 koncentrací 1 %, ve vodě:
546 436365 —24,12 —45,88 -83,41..
Obsah: 99,4 %L
Vedlejší produkt: zanedbatelný.
Ztráta sušernm: 0,1 %.
Kvalita produktu, který se vyrobí tímto, způsobem, již dosahuje optické rotace, která je požadována zďravotními úiad^ např. jak je publikováno v British Pharmacopeia (Addendum 75^ kde je požadována rotace («Íd20 od +63 do 68,5°.
Příklad 4 Regenerace (—) ^-methoxy-tf-methyl^-naftalenoctové kyseliny (A) a regenerace N-methyl-D-glukosaminu (B)
Regenerace (A)
Methanolické matečné louhy z dělení isomerů podle příkladu 3 se odpaří . dosucha. Zbytek se rozpustí ve 2300- ml vody při 80 stupních Celsia. Po okyselení 290 ml 4N kyseliny sírové, ochlazení, odfiltrování a vysušení se analogicky k metodě, která je popsána v příkladu 3, získá: 255 g (— )-6-methoxy-a-methyl-2-naftalenoctové kyseliny, kterou lze pro recyklování racemizovat známými technikami.
Materiálová bilance: Výtěžek ( + )- a ( — )-6-mtthoxy-α-methyl-2-naftaltnoc'tové kyseliny k výchozímu materiálu (racemátu) — = 98 o/0.
Regenerace (B)
Vodné matečné louhy z izolace ( + )-formy a ( — )-formy 6-methoxy-a-methyl-2-naftalenoctové kyseliny z příkladu 3, které obsahují sulfát N-methyl-D-glukosaminu, se spojí. Pomalu se - k nim přidá suspenze hydroxidu vápenatého [získaného- hašením 63,7 gramů kysličníku vá^nataho [tj. 105 % teorie vzhledem k použité kyselině sírové) 250 ml vody]. Vytvoří se síran vápenatý. Většina -síranu vápenatého se vysráží, odfiltruje -a promyje vodou. Filtrát se zkoncentruje na malý objem. Nově vysrážený síran vápenatý se odfiltruje a promyje se malým množstvím vody. Filtrát se odpaří ve vakuu dosucha při 85 až 95 °C.
Odparek se rozpustí ve 2400 ml 95% ethanolu za varu pod zpětným chladem. Za horka se zfiltruje, potom .se ochladí na 15 stupňů C-elsia. Vykrystaluje N-methyl-D-glukosamin.
Množství: 351 g ^mete^-D-gtekosamrnu. Výtěžek: 90 % teorie.
Obsah 99 %.
Teplota tání: 127 až 128 °C.
U20 = —16,95°.
P ř í k 1 a d 5
Regenerace N-methyl-D-glukosaminu pomocí anexu
Pro rozklad solí N-methyl-D-glukosaminu s (+ )- a ( — )-6-methoxy-a-methyl-2-naftalenoctovou kyselinou a vysrážení ( + )- a (—) -6-m eeiioxy-ťa-me ehy 1-2-naf talenoctových kyselin lize použít mfeto kyseUny sírove, která se používá v pnkladech 3 a 4(A) také kyselinu chlorovodíkovou. Pak zůstane hydrochlorid N-methyl-D-glukosaminu rozpuštěn ve vodné fázi, ze které mohou být cMoridové anionty odstraněny pomori kmtomrn ničů snadněji než ionty síranové.
Jestliže se vychází ze 2 mo^ pak matern né louhy, kleré se získ-ají při srčení ( + )a ( — )-6-methoxy-&-methyl-2-naftalenoctové kyseliny a které obsahuj hydrochlorid N-methyl-D-glukosamrnu, · se zneutralizují amoniakem na pH 7 a promyjí kolonou s 1,6’ litru Amta.Wu IR—120. tonteměnm se pak promyje 3^ 1 deionizovará vody. Ehmp který obsahuje chloridové ionty, se odstraní.
N-methyl-D-glukosamin se eluuje z iontoměniče 2400 ml vodného amoniak (2,5 N) a 3,2 litry deionizované vody. Eluenty se spojí a zahustí dosucha. Odparek se letoystaluje ze 240° ml 95 ·%' ethanolu, jak je popsáno v příkladu 4.
Množství: 351 g N-methyl-D-glukosaminu.
Výtěžek: 90 %.
Obsah: 99Д %.
Teplota tání: 127 až 128 °C.
[«]D 20 - -17^.
Příklad 6
4,60 g d,l-2-(6-meth^^i^-^:^-i^c^at^yl) protonové kyseliny se zahřívá s 1,01 g triethylaminu (0,5 ekvivalentu) ve 20 ml 6% toluenu v methanohi к teptete varu rozpou'štědla, aby se rozpustila d,l-2-(6-methoxy-2-naftyl)propionová kysehna. přidá se 1,95 g N-metoyhD-gtokosaminu (0,5 ekvivalente) a roztok se ochlad na teptetu místnosti (tj. na asi 20 °C až 23 °C).
Získá se 3,52 g materiálu, který je obohacen solí N-mothyl-D-glukosaminu s d-2-
- (6-methoxy--2naafyl) propionovou kyselinou. Tato sůl se rozpustí v .asi 25 ml vody a zpracuje se s kyselinou chlorovodíkovou tak, aby směs byla kyselá. V té době vypadává z roztoku materiál obohacený d-2-
- (6те Н1оху-2--1^у- ) propionovou kyselinou. M^^eiriál .se odfiltruje {[wJD +48,80}.
1,00 g materiálu obohaceného o sůl N- ni^tliybD-ghikosaminu s d-2- (6-methoxy-2-aaftyl)propionovou kyselinou se rekrystaluje z 10 ml methanolu a 20 ml ethanolu. Z roztoku se oddestiluje 5 ml rozpouštědla a zbytek se ochladí. Získá se 0,85 g rekrystalované soli. Tento materiál se zpracuje s kyselinou chlorovodíkovou jak je shora uvedeno v předcházejícím odstavci. Získá se v podstatě čistá d-2-(6-methoxy-2-naatyl)-prrpionová kyselma {[^JD +64.6°j.
Příklad 7 g d,'l-2-(6-methoxy-2-n:aftyl) propionové kyseliny se rozmíchá se 432 ml methanolu a 21,1 ml toluenu. Potom se ke kaši přidá 42,36 g N-methyl-D-glukosaminu. Směs se zahřívá k varu pod zpětným chladičem dokud se roztok nevyčeří. Roztok se pak ochladí na 50 °C a naočkuje se solí N-methyl-D-glukosaminu s d-2- (6-methoxy-2-naafy- ) propionovou kyselinou. Při ochlazení roztoku na 45 °C dochází ke krystalizaci..
Teplota se během 3 · hodin sníží rychlostí 10 QC za ·hodinu až na 15 °C. Při této teplotě se roztok nechá stát 30 minut. Roztok se zfiltruje, výsledný koláč se promyje 21 mililitry čerstvého methanolu, čímž se získá 84,20 g vlhkého koláče.
Vlhký kotec se pak vteží do. 451 ite methanolu a 21,3 ml toluenu. Směs se zahřívá za třepání pod zpětným chladičem k teplotě varu. P^tom se ochladí na 50 °C, ' naočkuje se solí N-methyl-D-glukosaminu s d-2- (6-me ehoxy-2-nn a fy i ) propionovou kyselinou, dále se · ochladí během 2 hodin na 15 stupňů Celsia a pak se při této teplotě nechá stát ke krystalizaci 30 minut. Roztok se zDKruje Vlhký koláč se promyje 50 пЯ 5% toluenu v methanolu a částečně se vysuší. Získá se 36,77 g částečně vysušeného· koláče.
Cástemne vysušený koteč se smtehá se 184 mililitry vody. Roztok, který se za třepání zahřeje na 80 °C, se pak 20 minut zpracovává s 0,97 g odbarvovacího uhlí. Roztok se zfiltruje Centovým filtrem. . Teplota roztoku se zvýší na 85 °C.
Během 30 minut se pridá 51 ml 3,3N 'kyseliny sírové. Vysráží se pevná látka, obohacená o· d-2-(6-methoχy-2--aatyl] propionovou kyselinu. Roztok se udržuje 30 minut na teplotě 85 °C, pak se během 2 hodin ochladí na 15 °C. Roztok se nechá 30· minut stát při 15 °C pak se zflltřuje, promyje se do neutrální reakce a vysuší. Získá se 18,84 gramu (přímý výtěžek = 37,68 °/o)· d---(6-methoxy-2-naf tyli) -propionové kyseliny {[*Ь +64,6°}.
P ř í ík 1 a · d 8
Zopakováním postupu podle příkladu 7 se získá 20,02 g (přímý výtěžek = 40,0 ·%) d-2- (t^ho^^^-^12—nffy- ) propionové kyseliny {aJD +65,4$
Claims (5)
- pRedmét vynálezu1. Způsob oddělení (+ ]-6-methoxy-a-methyl-2-naftalenoctové kyseliny ze směsi ' ( ' + )a (— ) -6-methoxy--a-metliyl-2--naftalenoctové kyseliny nebo jejích solí · frakční krystaliizací solí uvedené ( + )- a ( — )-kyseliny ,s opticky aktivní bází, vyznačující se tím, že se zahřívá v rozpouštědle směs ( + )- a ( — )-6-methoxy-a-methyl-2-naftalenoctové kyseliny nebo- jejích rozpustných solí a N-methyl-D-glukosamin nebo, jeho sůl jako opticky aktivní báze až na teplotu varu uvedeného rozpouštědla, zejména na teplotu od 60 ’°C do' 100 °C, přičemž množství N-methyl-D-glukosaminu vztažené na ( + )- a ( — )-^methox^a-meťhyl^-natíatanoctovou ky•selinu, která je štěpena, se pohybuje v mezích 50 až 100 molárních procent, a reakční směs popřípadě obsahuje 50 až 40 molárních - anorganické nebo organické báze, přieemž uvedená molárm procenta jsou vztažena na ( + )- a ( — ]-kysellnu, která je štěpena za vzniku solí N-methyl-D-glukosaminu s ( + )- a { —)-kyselinou, přičemž je sůl ( + ]-kyseliny méně ' rozpustná v uvedeném rozpouštědle než sůl [ — j-kyseliny při teplotě frakční krystalizace, soli ( + )- a ( — )se podrobí frakční rekrystalizaci a získá se produ]kt obohacený o sůl ( + )-kyseliny a popřípadě se rozštěpí sůl ( + )-kyselrny · za vzniku ( + )-kysellny v čisté formo
- 2. Způsob podle bodu 1, _vyznačující 'se tím, že se použije rozpouštědlo, ve kterém je rozpustnost soli ·( — )-kyseliny alespoň desetkrát vyšší, než je rozpustnost sob ( + )-kyseliny při teplotě frakční krystalizace.
- 3. Způsob podte bodu 1 nebo 2, vyznačující -se tm že se frakční reVystalizace prová-dí v rozpouštadte obsahujítím jednomocný alkohol s 1 až 10 atomy uhlíku.
- 4. Způsob podle bodu 1, 2, nebo 3, ' vyznačujírn se tm že se frakčn rekritahzace provádí v rozpouštědle obsahujícím vodu.
- 5. Způsob podle kteréhokoliv z předcházejících bodů, vyznačující se tím, že se frakční rekrystalizace provádí v rozpouštědle vybraném ze skupiny zahrnujícím methanol, isopropanol a vodu.0. Způsob podle bodu 1 vyznačující se tím, že se použije 50 až 60 molárních procent N-methyl-D-glukosaminu a 50 až 40 molárních procent anorganické báze, s ' výhodou hydroxidu sodného nebo draselného, nebo organické báze, s výhodou triethylaminu, přičemž uvedená molární -procenta jsou vztažena na ( + ]- a ( — )-ky.sellnu, která je štěpena.seterografla, n. p., xávod 1 Uoat oena 2,40 Kčs
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH777778A CH641432A5 (de) | 1978-07-19 | 1978-07-19 | Verfahren zur aufspaltung von racemischer 6-methoxy-alpha-methyl-2-naphthalinessigsaeure in die optischen antipoden. |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS220790B2 true CS220790B2 (en) | 1983-04-29 |
Family
ID=4330302
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS794937A CS220790B2 (en) | 1978-07-19 | 1979-07-13 | Method of separation of the -6-methoxy-alpha-methyl-2-naphtalene vinegar acid from the mixtures of the a/-/-6-methoxy-alpha-methyl-2/naphtalene vinegar acid or salts thereof |
Country Status (30)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4246164A (cs) |
| EP (1) | EP0007116B1 (cs) |
| JP (3) | JPS5935381B2 (cs) |
| AT (1) | ATE4585T1 (cs) |
| AU (1) | AU532625B2 (cs) |
| CA (1) | CA1131660A (cs) |
| CH (1) | CH641432A5 (cs) |
| CS (1) | CS220790B2 (cs) |
| DD (1) | DD145531A5 (cs) |
| DE (2) | DE2928873C2 (cs) |
| DK (1) | DK152488C (cs) |
| ES (1) | ES482596A1 (cs) |
| FI (1) | FI64796C (cs) |
| FR (1) | FR2456081A1 (cs) |
| GB (1) | GB2025968B (cs) |
| GR (1) | GR65256B (cs) |
| HK (1) | HK986A (cs) |
| HU (1) | HU181962B (cs) |
| IL (1) | IL57812A (cs) |
| IT (1) | IT1121009B (cs) |
| MY (1) | MY8600323A (cs) |
| NO (1) | NO153767C (cs) |
| NZ (1) | NZ191033A (cs) |
| PH (1) | PH19001A (cs) |
| PL (2) | PL138374B1 (cs) |
| PT (1) | PT69920A (cs) |
| SG (1) | SG84185G (cs) |
| SU (1) | SU1029826A3 (cs) |
| YU (1) | YU41440B (cs) |
| ZA (1) | ZA793502B (cs) |
Families Citing this family (34)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| PH15674A (en) * | 1979-07-06 | 1983-03-11 | Syntex Corp | Process for the resolution of d,1 2-(6-methoxy-2-naphthyl)propionic acid |
| IT1154663B (it) * | 1980-07-30 | 1987-01-21 | Alfa Chimica Italiana Spa | Procedimento per la risoluzione in antipodi ottici di miscele di acidi d- e l-2-(6-metossi-2-naftil)-propionico |
| IT1168387B (it) * | 1981-04-01 | 1987-05-20 | Alfa Farmaceutici Spa | Procedimento per la preparazione dell'acido 2-(6-metossi-2-naftil)-propionico |
| IT1136598B (it) * | 1981-05-18 | 1986-09-03 | Blasinachim Spa | Risoluzione dell'acido dl 2-(6'-metossi-2'-naftil)-propionico |
| ZA828453B (en) * | 1981-12-08 | 1983-12-28 | Boots Co Plc | Therapeutic agents |
| HU191845B (en) * | 1982-05-27 | 1987-04-28 | Syntex Pharma Int | Process for the production of /d/-2-/6-methoxy-2-naphthyl/-propionic acid and of its therapeutically acceptabel salts |
| JPS5967525A (ja) * | 1982-10-09 | 1984-04-17 | Fuji Xerox Co Ltd | 複写機の走査露光装置 |
| IT1194152B (it) * | 1983-03-07 | 1988-09-14 | Secifarma Spa | Procedimento di risoluzione enantiomerica di miscele di acidi d- e l-6-metossi-alfa-metil-2-naftalenacetici ed agenti di risoluzione per detto procedimento |
| FR2544928A1 (fr) * | 1983-04-20 | 1984-10-26 | Elektromotoren Z Elprom | Moteur electrique asynchrone a vitesse de rotation controlable |
| IT1208109B (it) * | 1983-11-23 | 1989-06-06 | Alfa Chem Ital | Procedimento per la risoluzione ottica di acidi arilpropionici |
| IT1196197B (it) * | 1984-07-23 | 1988-11-10 | Ravizza Spa | Procedimento per la risoluzione dell'acido (+)(-) 2-(2'-(p-fluorofenil)--5'-benzossazolil)-propionico |
| IT1196334B (it) * | 1984-11-22 | 1988-11-16 | Alfa Chem Ital | Processo per la risoluzione ottica di miscugli racemi di acidi alfanaftil-propionici |
| IT1203605B (it) * | 1985-04-18 | 1989-02-15 | Alfa Chem Ital | Processo per la risoluzione ottica di miscigli racemi di acidi e naftilpropionici |
| JPS61188967U (cs) * | 1985-05-17 | 1986-11-25 | ||
| IT1207994B (it) * | 1986-01-03 | 1989-06-01 | Therapicon Srl | Sali idrosulubili di composti adattivita' antiinfiammatoria ed analgesica, loro preparazione ed utilizzo in composizioni farmaceutiche. |
| JPS63177281U (cs) * | 1987-05-06 | 1988-11-16 | ||
| US5358717A (en) * | 1989-12-22 | 1994-10-25 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Directly-compressible naproxen or naproxen sodium compositions |
| US5621140A (en) * | 1994-12-22 | 1997-04-15 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Resolution of ibuprofen |
| US5536870A (en) * | 1995-02-17 | 1996-07-16 | Albemarle Corporation | Process for preparing olefins |
| US5677469A (en) * | 1995-05-18 | 1997-10-14 | Sepracor, Inc. | Process for resolving chiral acids with 1-aminoindan-2-ols |
| WO1997047572A1 (en) * | 1996-06-10 | 1997-12-18 | Albemarle Corporation | Racemization process for optically active carboxylic acids or salts or esters thereof |
| US5756851A (en) * | 1996-10-21 | 1998-05-26 | Albemarle Corporation | Production of nabumetone or precursors thereof |
| US6096920A (en) * | 1997-01-08 | 2000-08-01 | Albemarle Corporation | Preparation of carboxylic compounds and their derivatives |
| US5792886A (en) * | 1997-01-08 | 1998-08-11 | Albemarle Corporation | Production of racemic 2-(6-methoxy-2-naphthyl) propionic acid of precursors thereof |
| US6080888A (en) * | 1997-01-08 | 2000-06-27 | Albemarle Corporation | Preparation of olefinic compounds and carboxylic derivatives thereof |
| US5936118A (en) * | 1997-04-04 | 1999-08-10 | Albemarle Corporation | Process for chiral enrichment of optically active carboxylic acids or salts or esters thereof |
| US5874614A (en) * | 1997-12-11 | 1999-02-23 | Albemarle Corporation | Sodium (S)-2-(6-methoxy-2-naphthyl)propionate monohydrate |
| US5859292A (en) * | 1997-12-11 | 1999-01-12 | Albemarle Corporation | Preparation of high purity sodium (S)-2(6-methoxy-2-naphthyl)propionate |
| IN189741B (cs) * | 1998-11-09 | 2003-04-19 | Council Scient Ind Res | |
| US6268526B1 (en) | 1998-12-16 | 2001-07-31 | Albemarle Corporation | Palladium catalyzed carbonylation process utilizing aromatic substituted alcohols and/or aromatic substituted alkyl halides |
| TWI262791B (en) | 1999-10-27 | 2006-10-01 | Nobex Corp | 6-methoxy-2-naphthylacetic acid prodrugs |
| US6436990B1 (en) | 1999-10-27 | 2002-08-20 | Nobex Corporation | 6-methoxy-2-naphthylacetic acid prodrugs |
| US6552078B2 (en) | 1999-10-27 | 2003-04-22 | Nobex Corp | 6-methoxy-2-naphthylacetic acid prodrugs |
| US7955234B1 (en) | 2007-02-28 | 2011-06-07 | Pursley Michael G | Exercise device and method |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2016962A (en) * | 1932-09-27 | 1935-10-08 | Du Pont | Process for producing glucamines and related products |
| US2016963A (en) * | 1932-09-27 | 1935-10-08 | Du Pont | Product comprising glucamines and related substances |
| US3904682A (en) * | 1967-01-13 | 1975-09-09 | Syntex Corp | 2-(6{40 -Methoxy-2{40 -naphthyl)acetic acid |
| US3686183A (en) * | 1969-03-24 | 1972-08-22 | Syntex Corp | Preparation of optical isomers of arylalkylacetic acids |
| BR6915470D0 (pt) * | 1969-03-24 | 1973-03-13 | Syntex Corp | Processo para preparar derivados de acido 2-(6'substituido 2'naftil)propionico e de seus sais |
| US3904683A (en) * | 1972-08-10 | 1975-09-09 | Syntex Corp | Process for the resolution of d- and 1-2-(6-methoxy-2-naphthyl) propionic acid |
| US3906038A (en) * | 1973-01-17 | 1975-09-16 | Syntex Corp | 2-(6-Sulfo-2-naphthyl)propionic acid |
-
1978
- 1978-07-19 CH CH777778A patent/CH641432A5/de not_active IP Right Cessation
-
1979
- 1979-07-06 US US06/055,427 patent/US4246164A/en not_active Expired - Lifetime
- 1979-07-12 ZA ZA00793502A patent/ZA793502B/xx unknown
- 1979-07-12 FI FI792184A patent/FI64796C/fi not_active IP Right Cessation
- 1979-07-13 CS CS794937A patent/CS220790B2/cs unknown
- 1979-07-13 DK DK295479A patent/DK152488C/da active
- 1979-07-13 GR GR59600A patent/GR65256B/el unknown
- 1979-07-13 PT PT69920A patent/PT69920A/pt unknown
- 1979-07-14 PL PL1979244082A patent/PL138374B1/pl unknown
- 1979-07-14 PL PL1979217117A patent/PL130321B1/pl unknown
- 1979-07-16 YU YU1736/79A patent/YU41440B/xx unknown
- 1979-07-16 IL IL7957812A patent/IL57812A/xx unknown
- 1979-07-16 CA CA331,852A patent/CA1131660A/en not_active Expired
- 1979-07-17 NZ NZ191033A patent/NZ191033A/xx unknown
- 1979-07-17 IT IT7968488A patent/IT1121009B/it active
- 1979-07-17 PH PH22792A patent/PH19001A/en unknown
- 1979-07-17 FR FR7918486A patent/FR2456081A1/fr active Granted
- 1979-07-17 AT AT79102502T patent/ATE4585T1/de active
- 1979-07-17 DE DE2928873A patent/DE2928873C2/de not_active Expired
- 1979-07-17 EP EP79102502A patent/EP0007116B1/en not_active Expired
- 1979-07-17 DE DE7979102502T patent/DE2966131D1/de not_active Expired
- 1979-07-17 GB GB7924942A patent/GB2025968B/en not_active Expired
- 1979-07-18 SU SU792788706A patent/SU1029826A3/ru active
- 1979-07-18 AU AU49036/79A patent/AU532625B2/en not_active Expired
- 1979-07-18 HU HU79SI1709A patent/HU181962B/hu unknown
- 1979-07-18 DD DD79214430A patent/DD145531A5/de unknown
- 1979-07-18 NO NO79792387A patent/NO153767C/no unknown
- 1979-07-18 JP JP54090464A patent/JPS5935381B2/ja not_active Expired
- 1979-07-18 ES ES482596A patent/ES482596A1/es not_active Expired
-
1983
- 1983-08-23 JP JP58152604A patent/JPS59193845A/ja active Granted
-
1985
- 1985-11-09 SG SG841/85A patent/SG84185G/en unknown
-
1986
- 1986-01-02 HK HK9/86A patent/HK986A/xx not_active IP Right Cessation
- 1986-12-30 MY MY323/86A patent/MY8600323A/xx unknown
-
1990
- 1990-11-30 JP JP2331001A patent/JPH03246253A/ja active Granted
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CS220790B2 (en) | Method of separation of the -6-methoxy-alpha-methyl-2-naphtalene vinegar acid from the mixtures of the a/-/-6-methoxy-alpha-methyl-2/naphtalene vinegar acid or salts thereof | |
| US4224457A (en) | Process for manufacturing optically active sulfur-containing carboxylic acid | |
| DE1795022C3 (de) | Lysergsäurederivate | |
| Windus et al. | The resolution of synthetic methionine | |
| US4151198A (en) | Resolution of N-acyl-DL (+)-phenylalanines | |
| US2319545A (en) | Resolution of racemic alpha-hydroxy-beta, beta-dimethyl-gamma-butyro lactone, and new compounds obtained by such resolution | |
| US4520205A (en) | Chemical resolution of (+)-2,3-dihydroindole-2-carboxylic acid | |
| Behr et al. | lp-METHOXYPHENYLALANINE1 | |
| SU1333235A3 (ru) | Способ получени S @ -/-3-(3-ацетил-4-4-)3-трет -бутил-амино-2-гидроксипропокси/-фенил @ -1,1-диэтилмочевины | |
| US4542235A (en) | Method for producing an optically active 2,2-dimethylcyclopropanecarboxylic acid | |
| PL72564B1 (en) | Resolution process[us3646118a] | |
| FR2482104A1 (fr) | Procede de preparation de cefuroxime de sodium et solvate de cefuroxime de sodium et de tetrahydrofuranne obtenu par ce procede | |
| US4985575A (en) | Process for preparing optically active tetrahydro-2-furoic acid | |
| Wren et al. | XLVI.—Studies in the phenylsuccinic acid series. Part III. The optically active phenylsuccinic acids and their derivatives | |
| US4115439A (en) | Process for the preparation of optically active α-phenylglycine and intermediates thereof | |
| Pyman | LXI.—The synthesis of glyoxaline derivatives allied to pilocarpine | |
| US4376213A (en) | Method for optical resolution of 2-(4-chlorophenyl)-3-methylbutanoic acid | |
| US2766286A (en) | Process for the resolution of racemic threo-1-phenyl-2-amino-1. 3-propanediol | |
| JPH01175956A (ja) | 光学的に純粋な３−ヒドロキシ酸類の精製法 | |
| CH674009A5 (cs) | ||
| DD283997A5 (de) | Verfahren zur synthese optisch aktiver aminosaeuren | |
| US4048158A (en) | d-α-Isobutylsulfobenzylpenicillin hemi-solvate crystals | |
| US2552696A (en) | Separation of the optical isomers of certain x-ray contrast agents | |
| US3440279A (en) | Direct resolution of the ammonium salt of racemic n-benzoyl dl-serine | |
| DE3906460C1 (cs) |