DD283997A5

DD283997A5 - Verfahren zur synthese optisch aktiver aminosaeuren

Info

Publication number: DD283997A5
Application number: DD89330689A
Authority: DD
Inventors: Vincenzo Cannata; Giancarlo Tamerlani; Claudio Calzolari
Original assignee: ��@��@��@��@��`��@��@��@��K@��@��k��
Priority date: 1988-07-12
Filing date: 1989-07-11
Publication date: 1990-10-31
Also published as: AU617197B2; IL90845A0; HU203716B; JPH02243663A; EP0351382A2; EP0351382B1; NO174885C; IE892228L; NO892862D0; AU3805889A; NO174885B; KR900001640A; DE68918357D1; DK342389A; ATE111888T1; IT8821323A0; DK172006B1; DE68918357T2; YU47906B; PT91145A

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren fuer die Synthese optisch aktiver Aminosaeuren der Formel * worin R und R1, die gleich oder verschieden sind, ein Wasserstoffatom oder ein Alkylradikal darstellen, das gerade oder verzweigt ist und 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthaelt, durch Umsetzung von Verbindungen der Formel * worin, R, R1, R2 und R3 die in der Beschreibung angegebene Bedeutung haben, mit einem optisch aktiven Alcohol der Formel (III), worin R6 eine substituierte oder nichtsubstituierte Alkyl- oder Cycloalkylgruppe mit 3 bis 12 Kohlenstoffatomen darstellt, zur Gewinnung eines Diastereomeresterpaares der Formel * das in einem basischen Medium in die einzelnen Diastereomerester der Formel (V) getrennt wird, woraus die gewuenschte optisch aktive Aminosaeure der Formel (I) durch Behandlung in einem sauren Medium gewonnen wird. Die erfindungsgemaesz hergestellten Verbindungen werden als Wirkstoffe in Arzneimitteln insbesondere zur Behandlung der Parkinsonschen Krankheit verwendet. Formeln (I) bis (V){Aminosaeuren, optisch aktiv; Synthese neuartig; Wirkstoff Arzneimittel; Parkinsonsche Krankheit}

Description

- 1 bis 3 -

Verfahren für die Synthese optisch aktiver Aminosäuren Anwendungsgebiet der Erfindung

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Synthese optisch aktiver Aminosäuren, die als Wirkstoffe in Arzneimitteln, insbesondere zur Behandlung der Parkineonschen Krankheit, verwendet werden.

Charakteristik des bekannten Standes der Technik

In der Natur gibt es viele optisch aktive Aminosäuren, die für ihre pharmakologischen Eigenschaften bekannt sind«. Bekanntlich liefert die natürliche Synthese dieser Aminosäuren solche mit L-Konfiguratlon, die pharmakologisch» Wirksamkeit beim Menschen besitzen· Das (-)-3,4-Dihydroxyphenyl~L-alanin, auch bekannt als 3-Hydroxy-L-tyrosin oder als L~(~)-2-Amino-3-(3,4-hydroxyphenyl)propansäure, die in der Natur in einigen Leguminosen vorkommt und international unter dem Namen Levodopa als eine

für die Behandlung der Parkinsonschen Krankheit nützliche Dioge bekannt ist, hat eine große Bedeutung.

Da die in der Natur gewöhnlich ablaufenden chiralen Synthesen gegenwärtig auf dem Gebiet der chemischen Synthese schwer durchführbar sind, ist es notwendig, Verfahren für die optische Trennung der racemischen Gemische von Aminosäuren oder ihrer Vorläufer zu finden. Ein für die optische Trennung angewendetes Verfahren basiert auf den unterschiedlichen chemisch-physikalischen Eigenschaften von Diastereomerderivaten der Aminosäuren selbst, beispielsweise ihrer Salze, Ester oder Amide, mit einer optisch aktiven Verbindung.

Die unterschiedliche Löslichkeit der beiden Diastereomere er- \ möglicht es oft, sie unter geeigneten Bedingungen mittels frak- ; tionierter Kristallisation zu separieren.

I Harada und Hayakawa, Bull. Chem. Soc. Japan, _3_7, 191, (1964), separierten die Hydrochloride von Diastereomermenthylestern einiger Aminosäuren durch Anregen der Kristallisation einer übersättigten Lösung mit Hilfe eines Diastereomers, während Halpern und Westley, Chem. Cοmm., 421, (1965), in ähnlicher Weise die para-Toluensulfonate von Diastereomermenthylestern von Aminosäuren separierten.

Die optische Trennung racemischer Gemische von Phenylalanin und Phenylglycin wird beispielsweise in US-Patent 4379941 beschrieben, wo auch die optische Trennung anderer Aminosäuren wie 4-Hydroxyphenylglycin, 3 ,4-Dihydroxyphenylalanin, Tyrosin und Tryptophan mittels chromatografischer Separation auf SiIicagel von Diastereomerestern, die von der Veresterung racemischer Gemische dieser Aminosäuren mit j^-Menthol stammen, aufgeführt wird.

Alle diese Verfahren sind dadurch gekennzeichnet, daß die maximale Produktausbeute bei der optischen Trennung theoretisch

50 % dee racemischen Gemische der Dia9tereomere erreichen kann, und außerdem iet das in US-Patent 4 379 941 beschriebene Verfahren offensichtlich ein spekulatives Laborverfahren, das industriell in keiner Weise genutzt werden kann«

Ziel der Erfindung

Das beschriebene erfindungsgemäße Verfahren ist dagegen durch die bedeutende Tatsache gekennzeichnet, daß theoretisch die gesamte racemische Aminosäure in das gewünschte Oiastereomer umgewandelt werden kann. Außerdem ist dieses Verfahren leicht ausführbar und kann industriell genutzt werden und ist daher ein merklicher Fortschritt gegenüber den bekannten technischen Lösungen«

Darlegung des Wesens der Erfindung.

Der vorliegenden Erfindung l.Legt die Aufgabe zugrunde, ein neues Verfahren zur Synthese optisch aktiver Aminosäuren zur Verfügung zu stellen,,

Erfindungsgemäß wird somit sin Verfahren für die Synthese optisch aktiver Aminosäuren der Formel I

CH₀-CH-COOH (I)

ΝΗ_Λ

d_ oder I₁

worin R und R-, die gleich oder verschieden sind, ein Wasser· Stoffatom oder ein Alkylradikal darstellen, das gerade oder

- 5a -

verzweigt ist und 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthält· Gerade oder verzweigte Alkylradikale sind die Methyl-, Ethyl-, Isopropyl-, Propyl-, η-Butyl-, sec-ßutyl-, tert-Butyl-, n-Pentyl-, Isopentyl-, Neopentyl-, tert-Pentyl-, Hexyl- und Isohexylradikale, bereitgestellt«

" ⁶ " 2 8 3 9 9?

Der erste Schritt des Verfahrens ist die Umsetzung einer Verbindung von Formel

1^\ y— . . _Λ —. , . » _A / T T \

CQR,

d.l

worin R und R, die oben angegebenen Bedeutungen haben, R^ eine Nitrilgruppe oder eine COR.-Gruppe, worin R. Hydroxy oder Halogen oder Alkoxy darstellt, das gerade oder verzweigt ist und 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthält, oder OCOR₅ darstellt, worin R₁- eine gerade oder verzweigte Alkyl- oder Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellt, und R-, Wasserstoff, ein Alkyl- oder ein Alkoxyradikal, das gerade oder verzweigt ist und 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthält, oder ein Aryl- ooer Aralkylradikal darstellt, mit einem optisch aktiven Alcohol der Formel

R₆ -OH (III)

d oder 1

worin R. ein substituiertes oder nichtsubstituiertes Alkyl- oder Cycloalkylradikal mit 3 bis 12 Kohlenstoffatomen darstellt, in einem nicht mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel, das unter den 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthaltenden Alkylhalogeniden und den aromatischen Kohlenwasserstoffen ausgewählt ist, wahlweise in Anwesenheit von Säuren oder Basen. Optisch aktive Alcohole, die für die Ziele der Erfindung besonders geeignet sind, sind unter d_- und J^-Menthol, jd- und !^-Borneol, ci- und _1- Isomenthol, d_- und _1-Neomenthol, d_- und ^-Neoisomenthol, jj- und ^-l-Cyclohexylethanol, jd-, und j^-Campholalcohol, d^- und ^L-Isoborneol, d_- und 1^-3-Methylcyclopentanol ausgewählte op-

tisch aktive Cycloalkanole. Von den oben angeführten optisch aktiven Alcoholen wird ^-Menthol besonders bevorzugt.

Auf diese Weise wird ein Paar Diastereomerester der Formel

RO

\CH-C00R»

-Οι

COR₃

[d ,d + !^d] oder [jdj. + JLj_l]

gewonnen, worin R, R,, R-, und R, die oben angegebenen Bedeutungen haben.

Der zweite Schritt besteht in der Behandlung des Paares Diastereomerester der Formel (IV), die in einem wasserfreien organischen Lösungsmittel gelöst sind, mit einer starken Base wie einem Alkalialcoholat mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder einem Alkaliamid oder -hydrid, vorzugsweise unter einer Inertgasatmosphäre, um einen einzelnen Diastereomerester der Formel

RC

-CH₂-CH-COOR* (V)

NH COR,

[d.di oder [l±ti] oder [d_jj oder

zu gewinnen

Der dritte Schritt des Verfahrens besteht in der Behandlung des einzelnen Diastereomeresters von Formel (V) mit wäßrigen Lösungen starker organischer oder anorganischer Säuren oder Gemischen davon zur Gewinnung der optisch aktiven Aminosäure von Formel (I). Wenn eines oder beide von R und R, ein gerades oder verzweigtes Alkylradikal mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellen, ist es möglich, die vollständige Dealkylierung zu erzielen, indem drastischere Bedingungen von Reaktionstemperatur und -zeit angewendet werden. Auf diese Weise wird die Aminosäure von Formel (I). worin R=R,= Wasserstoff, gewonnen, die in der L-(-)-Konfiguration der als Levodcpa bekannten L-(-)-2-Amino-3-(3,4-dihydroxyphenyDpropansäure entspricht.

Die Reaktion zwischen den Verbindungen von Formel (II) und den ,

optisch aktiven Alcoholen von Formel (III) zur Gewinnung der j racemischen Gemische von Diastereomerestern von Formel (IV) kann auf unterschiedliche Weise ausgeführt werden. Vorzugsweise erfolgt sie in einem nicht mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel, das unter den J bis 4 Kohlenstoffatome enthaltenden aliphatischen Halogeniden und den aromatischen Kohlenwasserstoffen ausgewählt wird, und wahlweise in Anwesenheit von Säuren oder Basen, je nach der Bedeutung von R₂- So erfolgt die Umsetzung beispielsweise, wenn R₂ '.ine Nitrilgruppe darstellt, in Anwesenheit von wäßriger Schwefelsäure, allein oder zusammen mit einer Alkylsulfonsäure oder eirer Arylsulfonsäure, b(i der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches über einen Zeitraum zwischen etwa 2 und etwa 6 Stunden und wird dann mit dem Erhitzen auf die Siedetemperatur über einen Zeivraum von etwa 2 bis etwa 4 Stunden fortgesetzt, während das von der Reaktion stammende Wasser mit Hilfe einer azeotropen Destillation entfernt wird. Wenn R₂ eine COR^-Gruppe darstellt, worin R^ Hydroxy ist, wird die Reaktion durch Schwefelsäure oder durch Alkylsulfon- oder Arylsuifoncduren, vorzugsweise Methansulfon- und p-Toluensulfonsäure oder Gemische davon bei der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches über einen Zeitraum zwischen etwa 2 und etwa 12 Stunden katalysiert, wobei das von der Reaktion stammende

Wasser durch azeotrope Destillation entfernt wird, während, wenn R^ gerades oder verzweigtes Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist, die Reaktion vorzugsweise in Anwesenheit starker Basen ausgeführt wird. Schließlich, wenn R~ eine COR.-Gruppe darstellt, worin R. Halogen ist, oder die OCORr-Gruppe, worin Rc wiederum eine gerade oder verzweigte Alkyl- oder Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellt, findet die Reaktion vorzugsweise bei einer zwischen etwa 0 ⁰C und der Raumtemperatur liegenden Temperatur statt, wahlweise in Anwe- ' senheit eines organischen oder anorganischen Basenakzeptors von Acidität.

Die Behandlung der Diastereomeresterpaare von Formel (IV), die j in einem wasserfreien organischen Lösungsmittel gelöst sind,

mittels einer starken Base wie einem Alkalialcoholat mit 1 bis j

6 Kohlenstoffatomen oder einem Alkaliamid oder -hydrid, vor- _:

zugsweise unter einer Inertgasatmosphäre und wahlweise unter

Impfung mit Kristallen des gewünschten Diastereomeresters führt , zur fast vollständigen Umwandlung des Diastereomeresterpaares

in den einzelnen, weniger löslichen Diastereomerester von For- \ mel

R₁O-/ T-CH, -C

-CH-COOR₄, NH

ORj

fd ,d] oder [JL^dJ oder [d_jj oder (Ί.Π

Durch Behandlung der Verbindung von Formel (V) mit einer wäßrigen sauren Lösung wird die optisch aktive; Aminosäure von Formel (I) gewonnen.

- 10 -

Ein bevorzugter Aspekt der Erfindung besteht in der Ausführung des Verfahrens ausgehend von einem Substrat von Formel

RO

CHj-CH-R₁

I NH

COR₃

worin R, R, und R-, der obigen Definition entsprechen und R₂ eine

Nitrilgruppe der COR.-Gruppe darstellt, worin R^ Hydroxy ist.

Diese Verbindung wird mit einem optisch aktiven Alcohol der Formel

R₆ -OH (III)

jj oder J₁

worin R. ein substituiertes oder nichtsubstituiertes Alkyl- oder Cycloalkylradikal mit 3 bis 12 Kohlenstoffatomen darstellt, umgesetzt.

Die Umsetzung wird in einem nicht mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel, vorzugsweise einem aliphatischen Halogenid oder einem aromatischen Kohlenwasserstoff, wovon Toluen der bevorzugte ist, durchgeführt. Die Umsetzung erfolgt in Anwesenheit einer unter Schwefelsäure, wäßriger oder wasserfreier Methansulfonsäure oder p-Toluensulfonsäure oder Gemischen davon ausgewählten Säure und findet bei der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches unter Beseitigung des Wassers, das sich bei der Reaktion bildet, mit Hilfe einer azeotropen Destillation statt, wobei das Wasser aus dem organischen Lösungsmittel mittels eines geeigneten Separators abgetrennt wird, während das organische Lösungsmittel kontinuierlich rezirkuliert wird. Die

Reaktion dauert etwa 2 bis etwa 12 stunden, und der Säurekatalysator kann am Ende der Reaktion mittels wäßriger Waschflüssigkeiten entfernt werden.

Auf diese Weise werden Diastereomeresterpaare der Formel

N

/ V

CH₂-CH-COOR* (JV)

NH

CORj

[d,d + l^ü] oder [d_J, + LdJ

gewonnen, worin R, R,,R. und R. die oben angegebenen Bedeutungen haben.

Diese Verbindungen von Formel'(IV) sind neu und stellen daher ein weiteres Ziel der Erfindung dar. Sie können nach bekannten Verfahrensweisen isoliert und charakterisiert werden, oder sie können die anschließende Trennung in die einzelnen Diastereomer ester direkt im Reaktionsmedium, das vorher durch Behandlung mit einem geeigneten Dehydratisierungsmittel, wie zum Beispiel wasserfreiem Calciumchlorid oder Natriumsulfat, oder durch azeo trope Destillation wasserfrei gemacht worden ist, erfahren. Die Trennung erfolgt in Anwesenheit eines organischen Lösungsmittels, das unter den 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthaltenden Alkyl halogeniden und den aromatischen Kohlenwasserstoffen, vorzugsweise Toluen, ausgewählt wird, durch Zusatz einer Menge einer starken Base in einer Größenordnung zwischen etwa 0,05 und etwa 0,25 Moläquivalenten, berechnet auf der Basis des DiasteLeomeresterpaares von Formel (IV), zu dem Reaktionsgemisch.

Die starke Base wird unter den Alkalialcoholaten mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder unter den Alkaliamiden und -hydriden aus

gewählt; das Kalium-tert-butylat ist die vorzugsweise verwendete starke Base. Das entstehende Gemisch wird über einen Zeitraum von etwa 4 bis etwa 24 Stunden bei einer zwischen der Raumtemperatur und etwa 85 ⁰C liegenden Temperatur, vorzugsweise unter einer Inertgasatmosphäre wie beispielsweise Stickstoff, gehalten. Während dieses Zeitraums beginnt die Kristallisation des gewünschten einzelnen Diastereomeresters und kann durch Impfen des Reaktionsgemisches mit einer kleinen Menge des gewünschten Diastereomeresters unterstützt werden.

Die Kristallisation wird bei einer zwischen der Raumtemperatur ! und 0 °C liegenden Temperatur ahgeschlossen; nach Filtration und Trocknung werden die einzelnen Diastereomerester der Formel

NH

CORj

fd.di oder [J^] oder [d_jj oder fl.l] gewonnen, worin R, R₁, R-, und R, die oben angegebenen Bedeutun-

LJ ο

gen haben. Diese Ester von Formel (V) sind neu und stellen daher ein weiteres Ziel der Erfindung dar. Dieser Kristallisationsprozeß in Anwesenheit einer starken Base verursacht die Umwandlung des löslicheren Diastereomeresters in das kristallisierende Diastereomer, wobei Ausbeuten der optischen Trennung erzielt werden, die weit über den theoretischen 50 %, berechnet auf der Grundlage des Ausgangspaares der üiastereomeiester, einer normalen Trennung durch fraktionierte Kristallisation liegen. Wie sich leicht aus den nachstehenden nichteinschränkenden Beispielen ableiten läßt, sind die Ausbeuten eines einzelnen Diastereomeresters sehr hoch, und zwar etwa 90 %, berechnet auf der Basis des Ausgangspaares der Diastereomerester.

Die Verbindungen von Formel (V) werden dann der Hydrolyse unter sauren Bedingungen unterzogen, um die Gruppen COR^ und R, zu

J O

entfernen.

Wenn eines oder beide von R un<J R, ein gerades oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellen, ist es durch Arbeiten unter drastischeren Bedingungen von Temperatur und Reaktionszeit möglich, auch die komplette Dealkylierung der Verbindungen von Formel (V) zu erzielen und so die Aminosäure , von Formel (I) zu gewinnen, wor,in R=R,= Wasserstoff, die in der L-(--)-Konfiguration der als Levodopa bekannten L-(-)-2-Amino-(3,4-dihydroxyphenyl)propansäure entspricht. In der Pra- i xis werden die Hydrolysereaktion und die möglichen begleitenden | Dealkylierungsreaktionen in einem sauren wäßrigen Medium in An- : Wesenheit wäßriger Lösungen von Chlorwasserstoff- oder Bromwas- j serstoffsäure oder Gemischen davon bei der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches über einen Zeitraum zwischen etwa 4 und etwa j 24 Stunden durchgeführt, wobei die sich bildende ölige Schicht ; vorzugsweise unter einem Dampfstrom abdestilliert wird. Das Reaktionsgemisch wird anschließend gekühlt, mit Wasser verdünnt,¹ mit Aktivkohle entfärbt und über Dicalit filtriert. Das Filtrat wird mit einer wäßrigen konzentrierten Lösung einer Base auf pH 4,5 gebracht, und auf diese Weise kristallisiert das gewünschte Produkt von Formel (I) und wird anschließend nach bekannten Verfahrensweisen rückgewonnen. Die Verbindungen von Formel (II), worin R₂ eine Nitrilgruppe darstellt, und die Verbindungen von Formel (IV) und (V) sind neu und stellen daher ein weiteres Ziel der Erfindung dar.

Die Synthese der Zwischenverbindungen, die zu den Verbindungen von Formel (VT) führt, ist ein weiteres Ziel der Erfindung.

Das Ausgangsprodukt für die Synthese dieser Zwischenverbindungen ist das Aldehyd der Formel

- 14 -

// ^)-CH₂-CHO (VII)

worin R und R, ein gerades oder verzweigtes Alkylradikal mit bis 6 Kohlenstoffatomen darstellen, aus dem die gewünschten Zwischenverbindungen auf zwei verschiedenen Wegen, die in den folgenden Schemata 1, 2 und 3 dargestellt sind, gewonnen werden können.

- 15 -

Schema

RO.

ϊ, 0-Α Λ— CH₂-CHO > RiO-V^ V^CH*—

(VI 1 )

RO

R, O

d. I

CH,-CH-COOH NH₂

( IX)

R₃-COX (XV) CH₂-CH-COOH

NH (X)

d,t CORj

- 16 -

Schema

CH₂ -CHO ) R₁ O

CH₂-CH-CN NH₂ .

HCi

(Vl 1 )

d, 1

RO

(Xl )

CH₂-CH-CONH₂ NH₂ . HCl R₁ O

-CH₂-CH-COOH NH₂

d, 1

(Xl I )

( IX)

R₃-COX (XV)

RO

R, O

-CH₂-CH-COOH I NH

d, 1 COR,

(X)

- 17 -

Schema 3

28399?

RO

R, O-

rs

(Vl 1 )

CH₂-CHO ^ RiO

R₁-COX (XV)

CH₂-CH-CN -

NH₂ . HCl

d, 1

(Xl )

—) R, O

H₂-CH-CONH₂

I NH

d,

COR₃ (XlIl)d, 1

COR₃ (XlV)

I, 0—/' ^S—CH₂ -

CH-COOH

I NH

d,

CORi (X)

2 839 9

Das Verfahren nach Schema 1 besteht in der Umsetzung eines Moläquivalents des Aldehyds von Formel (VII) mit etwa einem Moläquivalent eines Alkalicyanids, vorzugsweise Natriumcyanid, mit etwa 1 bis etwa 2 Moläquivalenten Ammoniumhydrogencarbonat und mit etwa 0,5 bis etwa 1 Moläquivalent Ammoniumsulfat in einer wäßrigen Lösung von Ammoniumhydroxid, in Anwesenheit eines nicht mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittels, das ausgewählt wird unter den 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthaltenden Alkylhalogeniden, vorzugsweise Trichlorethan, in einem Autoclaven bei einer Temperatur zwischen etwa 70' ⁰C und etwa 110 ⁰C über einen Zeitraum von etwa 2 bis etwa 8 Stunden. Das so gewonnene Hydantoin von Formel (VIII) wird mit einer wäßrigen Lösung eines Al- ; kalihydroxids, vorzugsweise Natriumhydroxid, über einen Zeit- ^! raum von etwa 4 bis etwa 12 Stunden bei der Siedetemperatur des ^; Reaktionsgemisches behandelt, wobei die Aminosäure von Formel ' (IX) gewonnen wird. Diese Aminosäure wird durch Behandlung mit einem geeigneten Acylierungsmittel von Formel

R₃ -COX (XV)

worin R-, Wasserstoff, ein Alkyl- oder Alkoxyradikal, das gerade oder verzweigt ist und 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthält, oder ein Aryl- oder Aralkylradikal darstellt, unter der Bedingung, daß, wenn R₃ Wasserstoff darstellt, X eine 0R₅-Gruppe ist, worin Rr ein gerades oder verzweigtes Alkylradikal mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist, und unter der weiteren Bedingung, daß, wenn R-, etwas anderes als Wasserstoff ist, X eine OCORy-Gruppe ' ist, worin R₇ die gleiche Bedeutung hat wie R₃, ausgenommen Wasserstoff, acyliert, um die Produkte von Formel (X) zu gewinnen. Die Acylierungsreaktion erfolgt vorzugsweise ohne Isolierung der Aminosäure von Formel (IX) aus dem Reaktionsmedium und findet vorzugsweise bei einer zwischen etwa 0 ⁰C und der Raumtemperatur liegenden Temperatur über einen Zeitraum von etwa 0,5 bis etwa 6 Stunden bei einem pH-Wert im Bereich zwischen etwa 7 und etwa 12 statt. Die Verbindungen von Formel (X) werden am Ende der Reaktion durch Präzipitieren bei saurem pH

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zwischen etwa 1 und etwa 3 bei einer Temperatur zwischen etwa O ⁰C und der Raumtemperatur separiert.

Der erste Schritt des Verfahrens nach Schema 2 betrifft die : Herstellung des Aminonitrilhydrochlorids von Formel (XI) durch Umsetzung eines Moläquivalents das Aldehyds von Formel (VII) mit etwa 1 bis etwa 3 Moläquivalenten einep Alkalimetallcyanids, vorzugsweise Natriumcyanid, und von Ammoniumchlorid in Anwesenheit von etwa 3 bis etwa 10 Moläquivalenten Ammoniumhydroxid. Die Reaktion fiidet in wäßriger Lösung in Anwesenheit eines nicht mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittels, das unter den aromatischen Kohlenwasserstoffen und den Alkylhalo- i geniden mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise Methylen- ! chlorid, ausgewählt wird, bei einer Temperatur zwischen etwa | 30 ⁰C und etwa 70 ⁰C über einen Zeitraum von etwa 1 bis etwa i 8 Stunden statt. i

Das Aminonitril wird aus der organischen Phase mittels einer wäßrigen verdünnten Lösung von Chlorwasserstoff säure extrahiert·, aus der das Hydrochlorid von Formel (XI) durch Sättigung mit gasförmiger Chlorwasserstoffsäure oder durch Zusatz eines Alkalichlorids oder von Ammoniumchlorid kristallisiert. Das Hydrochlorid des Propionamids von Formel (XII) wird gewonnen, indem die Verbindung mittels einer wäßrigen Lösung von Lhlorwas- ' serstoffsäure bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur und 50 ⁰C. über einen Zeitraum von etwa 2 bis etwa 24 Stunden hydrolysiert wird.

Durch Behandlung dbs Propionamids mit einer wäßrigen Lösung von Chlorwasserstoffsäure bei einer Temperatur zwischen etwa 80 ⁰C und etwa 100 ⁰C über einen Zeitraum zwischen etwa 1 und etwa 4 Stunden wird die Aminosäure von Formel (IX) gewonnen. Diese Aminosäure wird vorzugsweise ni^ht separiert, sondern in der.i gleichen Reaktionsmedium, wie vorstehend beschrieben, mit einem geeigneten Acylierungsmittel von Formel R-,--COX (XV), worin R-j und X die oben angegebenen Bedeutungen haben, acyliert, wodurch die Verbindungen von Formel (X) gewonnen werden.

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Die Aminosäure von Formel (IX) kam auch direkt aus dem Aminonitril von Formel (XI) ohne Isolierung des Zwischenamids von Formel (XII) gewonnen werden, indem bei Temperaturen von etwa 00 ⁰C bis etwa 100 ⁰J über einen Zeitraum von etwa 2 bis etwa 8 Stunden gearbeitet wird.

Das Verfahren nach Schema 3 betrifft die Acylierung des Hydrochlorids des Aminonitrils von Formel (XI) mit einem Acylierungsmittel von Formel FU-COX (XV), worin R-« und X die oben angegebenen Bedeutungen h^ben, um die Verbindungen von Formel (XIII) zu gewinnen.

Die Acylierungsreaktion erfolgt vorzugsweise in einem organischen Lösungsmittel, das ausgewählt wird aus einem aromatischen Kohlenwasserstoff und einem Alkylhalogenid mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, in Anwesenheit einer organischen tettiären Base, vorzugsweise Triethylamin, über einen Zeitraum von etwa 1 bis etwa 6 Stunden bei einer Temperatur zwischen 0 ⁰C und der Raumtemperatur. Das Reaktionsgemisch wird anschließend mit wäßrigen sauren und basischen Lösungen gewaschen, und dann werden die Verbindungen von Formel (XIII) durch Verdampfen des organischen Lösungsmittels unter Vakuum isoliert.

Die Verbindungen von Formel (XIV) werden gewonnen, indem aie Verbindungen von Formel (XIII) mit ainer wäßrigen Lösung von Chlorwasserstoffsäure bei einer Temperatur zwischen etwa 0 °C und etwa 30 ⁰C über einen Zeitraum zwischen etwa 0,5 und etwa 4 Stunden behandelt werden und das Reaktionsgemisch filtriert wird.

Die Verbindungen von Formel (XII), (XIII) und (XIV sind neu und ;tellen daher ein weiteres Ziel der Erfindung dar.

Die Verbindungen von Formel (XIII) und (XIV) ergeben durch Behandlung mit wäßrigen Lösungen von Chlorwasserstoffsäure bei einer Temperatur zwischen 40 ⁰C und 70 ⁰C über einen Zeitraum

zwischen etwa 4 und etwa 12 Stunden die Verbindungen von For mel (X).

Au e f " h r u np sb e isp iele

Die nachfolgenden Beispiele sollen das erfindungsgemäße Verfahren näher veranschaulichen, stellen aber keinerlei Einschränkung der Erfindung dar.

Beispiel 1

Ein Gemisch aus 215 ml Wasser, 215 ml einer 27%igen (Masse/ Vol·.) wäßrigen Ammoniumhydroxidlösung, 35.3 g Natriumcyanid, 113,3 g Ammoniumhydrogencarbonat, 47,5 g Ammoniumsulfat und einer LOsung mit einem Gehalt von 129,6 g 3,4-Dimethoxyphenylacetaldehyd in 900 ml Trichlorethan wird 6 Stunden in einem Autoklaven bei 90 ⁰C gehalten und anschließend gekühlt und filtriert«

Die organische Schicht wird verworfen, während die wäßrige Schicht unter Vakuum eingeengt wird, bis das Ammoniumhydroxid vollständig beseitigt ist, wonach sie gekühlt wird. Das 5-(3,4-Dimethoxybenzyl)hydantoin kristallisiert aus und wird dann filtriert, mit kaltem Wasser gewaschen und unter Vakuum getrocknet, wodurch 122,8 g Produkt gewonnen werden, was einer Ausbeute von 69 % entspricht« Eine Probe wird aus Aceton auskristallisiert und weiet einen Schmelzpunkt von 162 ⁰C bis 163 ⁰C auf.

- 21a -

Beispiel 2 djJ>N-Acetyl-3,4~dimethoxyphenylalaninmonohydrat

Ein Gemisch aue 10 g 5-(3,4-Dimethoxybenzyl)hydantoin und 20 ml einer 30%igen (Masse/Vol.) wäßrigen Natriumhydroxid· lösung wird 7 Stunden bis zürn Sieden erhitzt und dann auf Raumtemperatur

" ²² " 2839 9

abgekühlt und mit 25 ml Wasser und 8 ml einer 32 %igen (Masse/ VoI.) wäßrigen Lösung von Chlorwasserstoffsäure versetzt. 4,5 ml Essigsäureanhydrid werden im Verlaufe von etwa einer Stunde zu dem Reaktionsgemisch hinzugegeben, während die Temperatur bei etwa 10 ⁰C gehalten wird. Anschließend wird das Reaktionsgemisch durch Zusatz einer 32 %igen (Masse/Vol.) wäßrigen Lösung von Chlorwasserstoffsäure auf pH 7 gebracht, danach wird es filtriert, und das Filtrat wird auf pH 1 angesäuert. Die Suspension wird auf 2 ⁰C abgekühlt und dann filtriert. Der Feststoff wird bei 50 ⁰C gewaschen, wobei 10,5 g Produkt mit einer Ausbeute von 92 % entstehen. ι

Beispiel 3 ι

j d,l-2-Amino-3-(3_>4-dimethoxyphenyl)propionitrilhydr :hlorid ^!

Eine Lösung von 63,4 g 3,4-Dimethoxyphenylacetaldehyd in 50 ml ' Methylenchlorid wird im Verlajfe von etwa 30 Minuten, während die Temperatur bei etwa 40 ⁰C gehalten wird, zu einer aus 110 ml Wasser, 220 ml einer 27 %igen (Masse/Vol.) wäßrigen Ammoniumhydroxidlösung, 20,9 g Natriumcyanid und 35,5 g Ammoniumchlorid bereiteten Lösung hinzugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden lang bei 45 ⁰C bis 50 ⁰C gehalten, dann wird es auf etwa 25 ⁰C abgekühlt, und die zwei Schichten werden getrennt. Die wäßrige Schicht wird zweimal mit 100 ml Methylenchlorid extrahiert und wird dann verworfen, während die organische Schicht, die das Ntril enthält, mit einem Gemisch aus 270 ml Wasser und 37 ml 32 %iger (Masse/Vol.) wäßriger Chlorwasserstoffsäure extrahiert wird. Die das Hydrochlorid des Aminonitrils enthaltende wäßrige Lösung wird 12 Stunden lang gerührt, wodurch die Kristallisation des Produktes erzielt wird. Dann wird die Suspension mit gasförmiger Chlorwasserstoffsäure gesättigt, zwei Stunden bei Raumtemperatur und weitere 2 Stunden bei 10 ⁰C gerührt und schließlich filtriert. Nach Trocknung unter Vakuum werden 67 g des Nitrilhydrochlorids

mit einer Ausbeute von 78,6 % gewonnen. Das Produkt hat einen Schmelzpunkt von 191 ⁰C mit Zerfall.

Bnispiel 4 d, l-2-Amino--3-(3, 4-dimethoxyphenyl)propionamidhydrochlorid

100 g d_>l-2-Amino-3-(3,4-dimethoxyphenyl)propionitrilhydroch1orid werden in 400 ml einer 32 %igen (Masse/Vol.) wäßrigen Lösung vc?n Chlorwasserstoff säure suspendiert und 16 Stunden bei Raumtemperatur und 30 Minuter¹ bei 45 ⁰C gehalten. Die Suspension wird nach dem Abkühlen auf 2 ⁰C filtriert, und der Feststoff wird zuerst mit 80 ml einer 32 %igen (Masse/Vol.) kalten wäßrigen Lösung von Chlorwasserstoffsäure und dann mit Aceton gewaschen; anschließend wird sie unter Vakuum bei 40 ⁰C getrocknet, wobei 98,7 g Produkt mit einer Ausbeute von 92 % gewonnen werden.

Beispiel 5 d,l-N-Acetyl-3-(3 ,4-dimethoxyphenyl)alaninmonohydrat

26 g d,1-2-Amino-3-(3,4-dimethoxyphenyl)propionamidhydrochlorid ' werden in 100 ml einer 32 %igen (Masse/Vol.) wäßrigen Lösung von Chlorwasserstoffsäure suspendiert, und das Reaktionsgemisch wird zwei Stunden bei 90 ⁰C gehalten, dann wird es auf Raumtem- ' peratur abgekühlt und unter Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird mit 250 ml Wasser behandelt, mit einer 15 %igen (Masse/Vol.) wäßrigen Natriumhydroxidlösung auf pH 9,5 alkalisch gestellt, und das Ammoniak wird verdampft. Anschließend werden 20 ml Essigsäureanhydrid im Verlaufe von etwa 1 Stunde zugesetzt, während die Temperatur mit einer 15 %igen wäßrigen Natriumhydroxidlösung bei einem pH-Wert zwischen 7 und 8,5 gehalten wird. Der pH des Reaktionsgemisches wird 30 Minuten nach Beendigung des Zusatzes des Essigsäureanhydrids auf 2 gebracht,

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und nach Abkühlung auf Q ⁰C wird die Suspension filtriert. Der Feststoff wird mit kaltem Wasser auf dem Filter gewaschen und unter Vakuum getrocknet, wobei 24,5 g Produkt mit einer Ausbeute von 86 % entstehen.

Beispiel 6 d,l-2-Acetamido-3-(3,4-dimethoxyphenyl)propionitril

121,4 g d,l-2-Amino-3-(3,4-dimethoxyphenyl)propionitrilhydrochlorid werden in einem Gemisch von 300 ml Wasser und 300 ml Methylenchlorid suspendiert, und der pH wird mit einer 27 %igen (Masse/Vol.) wäßrigen Ammoniumhydroxidlösung auf pH 6,5 gebracht. Die Schichten werden getrennt, die wäßrige Phase wird verworfen, während die organische Phase über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und mit 70 ml Triethylamin versetzt wird. Die Lösung wird auf etwa 10 ⁰C abgekühlt und im Verlaufe von etwa 1 Stunde mit 52,5 ml Essigsäureanhydrid und danach mit 200 ml Wasser und mit 50 ml einer 32 %igen (Masse/ Vol.) wäßrigen Lösung von Chlorwasserstoffsäure versetzt. N^ch dem Separieren der Schichten wird die wäßrige Phase verworfen, während die organische Phase mit weiteren 200 ml Wasser versetzt wird, und der pH-Wert wird mit einer 30 %igen (Masse/Vol.): wäßrigen Natriumhydroxidlösung auf 9 gebracht. Die Schichten werden getrennt, die wäßrige Phase wird verworfen, während die organische Phase über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und zur Trockne eingedampft wird. Das gewonnene Produkt wird unter Vakuum bei 40 ⁰C getrocknet und weist einen Schmelzpunkt von 134 ⁰C bis 135 ⁰C auf. 121 g d,1-2-Acetamido-3-(3,4-dimethoxyphenyl)propionitril mit einer Ausbeute von 97,5 ^?ΐ werden gewonnen.

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Beispiel 7 d,l-N-Acetyl-3,4-dimethoxyphenylalaninmonohydrat

62 g d,l-2-Acütamido--3-(3,4-dimethoxyphenyl)propionitril werden unter starkem Rühren zu einer 32 %igen (Masse/Vol.) wäßrigen

ösung von Chlorwasserstoffsäure hinzugegeben. Die Temperatur des Reaktionsgemisches steigt bis auf etwa 55 ⁰C, und die Sus- _; pension löst sich vollständig. Das Reaktionsgemisch wird weite- : re 5 Stunden unter Rühren bei dieser Temperatur gehalten, da- ^: nach wird es auf etwa 5 ⁰C abgekühlt und mit 200 ml Wasser verdünnt. D?nn werden 70 ml einer 30 %igen (Masse/Vol.) wäßrigen

Natriumhydroxidlösung zugesetzt, während die Temperatur bei

etwa 40 ⁰C gehalten wird. Das Produkt kristallisiert durch Ab- j

kühlen auf 2 ⁰C aus, und es wird filtriert, mit Wasser auf dem ^! Filter gewaschen und unter Vakuum getrocknet. 64 g d,l-N~Ace-

tyl-3,4-dimethoxyphenylalaninmonohydrat werden mit einer Aus- ''

beute von 90 % gewonnen. \

Beispiel 8 d,l-2-Acetamido-3-(3_>4-dimethoxyphenyl)propionamid

62 g d,l-2-Acetamido-3-(3,4-dimethoxyphenyl)propionitril werden zu 100 ml einer 32 %igen (Masse/Vol.) wäßrigen Lösung von Chlorwasserstoff säure hinzugegeben, während die Temperatur etwa 1 Stunde lang bei 25 ⁰C gehalten wird; dann werden 150 ml Wasser und 100 ml einer 30 %igen (Masse/Vol.) wäßrigen Natriumhydroxidlösung zugesetzt, während die Temperatur bei 25 ⁰C gehalten wird. Die Suspension wird dann auf 2 ⁰C abgekühlt und filtriert. Der Feststoff wird mit kaltem Wasser auf dem Filter gewaschen und dann unter Vakuum getrocknet, wobei 63 g Produkt mit einer Ausbeute von 94,7 % entstehen. Eine aus N,N-Dimethylformamid auskristallisierte Produktprobe weist einen Schmelzpunkt von 206 ⁰C bis 207 ⁰C auf. _;

Beispiel 9

ν'

cijJ^-N-Acetyl-3 ,4-dimethoxyphenylalaninmonohydrat

2,6 g d,l-2-Acetamido-3-(3,4-dimethoxyphenyl)propionamid werden unter starkem Rühren zu 50 ml einer 32 %igen (Masse/Vol.) wäßrigen Lösung von Chlorwasserstoffsäure hinzugegeben. Die Temperatur des Reaktionsgemisches steigt bis auf etwa 55 ⁰C an, und diese Temperatur wird weitere 5 Stunden lang unter starkem Ruh- , ren aufrechterhalten. D? .n wird das Reaktionsgemisch mit 100 ml Wasser verdünnt und mit 35 ml einer 30 %igen (Masse/Vol.) wäßri-

gen Natriumhydroxidlösung versetzt. Nach Abkühlen auf 2 ⁰C ι

ι kristallisiert das Produkt aus und wird filtriert, mit Wasser j gewaschen und unter Vakuum getrocknet, wobei 26,2 g d,1-N-Ace- ι tyl-3,4-dimethoxyphenylalaninmonohydrat mit einer Ausbeute von ; 92 % gewonnen werden. I

Beispiel 10 !

d,l-N-Propionyl-3,4-dimethoxyphenylalanin ;

Eine Suspension von 45,04 g 3,4-Dimethoxyphenylalanin in 340 ml Wasser wird durch Zusatz einer 30 %igen (Masse/Vol.) wäßrigen ; Natriumhydroxidlösung, bis ein pH-Wert von 12 erreicht ist, gelöst. 29,2 ml Propionsäureanhydrid werden im Verlaufe von etwa einer Stunde zugesetzt, während der pH-Wert mit einer 30 %igen (Masse/Vol.) wäßrigen Natriumhydroxidlösung bei etwa 8 gehalten, wird. Danach werden 24 ml einer 32 %igen (Masse/Vol.) wäßrigen Lösung von Chlorwasserstoffsäure zugesetzt, und die wäßrige Phase wird zweimal mit 100 ml Trichlorethan behandelt. Die Trichlorethanwaschflüssigkeiten werden gesammelt und mit 80 ml Wasser extrahiert. Der wäßrige Extrakt wird mit 50 ml Trichlorethan gewaschen und dann mit der wäßrigen Phase vereinigt. Die wäßrige Lösung wird anschließend mittels einer 32 %igen (Masse/ Vol.) wäßrigen Lösung von Chlorwasserstoffsäure auf pH 3 ange- , säuert, und das Produkt beginnt auszukristallisieren. Nach etwa

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30 Minuten wird das Gemisch weiter auf pH 2 angesäuert und auf etwa 5 ⁰C abgekühlt. Der kristallisierte Feststoff wird filtriert, auf dem Filter zuerst mit Wasser, dann mit Toluen und schließlich mit Petrolether geweschen, wodurch nach Trocknung unter Vakuum 44,1 g Produkt mit einer Ausbeute von 78,3 % entstehen. Eine weiter durch Auskristallisieren aus n-Butylacetat gereinigte Produktprobr weist einen Schmelzpunkt von 142 ⁰C bis 143 ⁰C auf.

Beispiel 11 d_>l-N-Carbomethoxy-3,4-dimethoxyphenylalanin

Ein Gemisch mit einem Gehalt von 45 g 3,4-Dimethoxyphenylalanin und 20 ml einer 30 %igen (Masse/Vol.) wäßrigen Natriumhydroxidlösung in 200 ml Wasser wird im Verlaufe von etwa 1 Stunde mit 17 ml Methylchlorformiat versetzt, während der pH mittels einer wäßrigen Natriumhydroxidlösung zwischen 7 und 8 und die Temperatur zwischen 10 ⁰C und 15 ⁰C gehalten wird. Danach wird das Reaktionsgemisch zweimal mit 50 ml Methylenchlorid gewaschen und dann mittels 2,5 g Aktivkohle entfärbt und über Dicalit filtriert. Das Filtrat wird mit einer 32 %igen (Masse/Vol.) wäßrigen Lösung von Chlorwasserstoffsäure auf pH 2 angesäuert, und das Produkt wird einmal mit 200 ml und zweimal mit 75 ml Methylethylketon extrahiert. Die zusammengenommenen organischen Extrakte werden mit 100 ml einer 10 %igen (Masse/Vol.) wäßrigen Natriumsulfatlösung gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, mit Entfärbungserden entfärbt und unter Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird zuerst zerbröckelt und dann aus Toluen auskristallisiert. Nach Filtration, Waschen mit Toluen und Trocknen unter Vakuum we.vden 45,8 5 reines Produkt mit einem Schmelzpunkt von 116 ⁰C bis 117 ⁰C bei einer Ausbeute von 81 % gewonnen.

Beispiel 12 d, l-N-Acetyl-3,4-dimethoxyphenylalanin-^-msnthylester

Ein Gemisch aus 20,3 g 1-Menthol und 24,82 g d, l-N-Acetyl-3-(3 ,4-dimethoxyphenyl)propionitril in 100 ml Toluen wird be^ 70 ⁰C gehalten und im Verlaufe von 30 Minuten mit einem Gemisch aus 5,2 ml Methansulfonsäure und '3,6 ml einer 57 %igen (Masse/ Vol.) wäßrigen Schwefelsäurelösung versetzt. Das Reaktionsge- ' misch wird 5 Stunden bis zum Sieden erhitzt, und dann wird Was- '· ser mit Hilfe eines geeigneten Separators durch weiteres zweistündiges Sieden von Toluen entfernt. Das Reaktionsgemisch wird dann auf etwa 85 ⁰C abgekühlt und mit 50 ml Wasser versetzt. ' Die Schichten werden getrennt, die wäßrige Phase wird mit 20 ml Toluen extrahiert und dann verworfen, während die Toluenphasen : vereinigt unci zur Trockne eingedampft werfen, wobei ein öliger i Rückstand entsteht, der ein racemisches Gemisch von d,1- und ; j_1J_l-N-Acetyl-3,4-dimethoxyphenylalaninmenthyiesterii enthält. Die auf der Basis des Ausgangs-d,l-N-Acetyl-3-(3,4-dimethoxy- phenyDpropionitrils berechnete Ausbeute beträgt etwa 95 %.

Beispiel 13

d , l-,N-Acetyl-3 , 4-dimethoxyphenylalanin-^L-menthylester fd.l + I,l1

Ein Gemisch aus 100 g d,l-N-Acetyl-3,4-dimethoxyphenylr'laninmonohydrat, 71,2 g ,1-Menthol und 5,2 g p-Toluensulfonsäure in 350 ml Toluen wird unter Rühren 5 Stunden lang gekocht, während das von der Reaktion kommende Wasser durch azeotrope Destillation mit einem geeigneten Separator entfernt wird. Die gewonnene Produktmenge wird durch HPLC bestimmt und entspricht 119,5 g mit einer Veresterungsausbeute von 84 %. ;

28399?

Beispiel 14

Der von m Reaktionsgemisch aus Beispiel 13 stammende c[-N-Acetyl-3,4-dimethoxyphenylalanin-l^-menthylester fd.lj wird unter einer Stickstoffatmosphäre langsam auf etwa 65 ⁰C abgekühlt, und bei dieser Temperatur wird durch Zusatz einer kleinen Menge ^-N-Acetyl-3,4-dimethoxyphenylalanin-^L-menthylester Kristallisation eingeimpft. 7 Gramm Kalium-tert-butylat werden dem Reaktionsgemisch zugesetzt, das unter Rühren im Verlaufe von 12 Stunden langsam gekühlt wird.'Dann werden 100 ml Wasser und 3,56 ml Essigsäure zu dem Reaktionsgemisch hinzugegeben, das eine Stunde gerührt und auf 85 °C erhitzt wird, bis vollständige Solubilisierung erreicht ist. Die Lösung wird langsam gekühlt, und bei etwa 75 ⁰C wird durch Zusatz einer kleinen Menge ^-N-Acetyl-3,4-dimethoxyphenylalanin-^-menthylester Kristallisation eingeimpft. Die Suspension wird bei einer Temperatur von etwa 20 ⁰C filtriert, das feste Produkt wird auf dem Filter mit Toluen und mit Wasser gewaschen und schließlich unter Vakuum getrocknet. 112,3 Gramm jJ-N-Acetyl-3,4-dimethoxyphenylalanin-J^-menthylester werden gewonnen, was einer Ausbeute von 94 % auf der Basis des racemischen Gemischs des d,1-N-Acetyl-3,4-dimethoxyphenylalanin-]_L-menthylesters und von 79 % auf der Basis der d,l-N-Acetyl-3,4-dimethoxyphenylalaninmonohydrats entspricht. Das Produkt weist einen Schmelzpunkt von 152 ⁰C 153 ⁰C auf und zeigt [<λ]ρ° = -6,9° (c = 1 % in Chloroform).

Beispiel 15 d,l-N-Benzoyl-3,4-dimethoxyphenylalanin-l-menthylester

17,2 g 1-Menthol und 1,8 g p-Toluensulfonsäure werden zu einer Suspension von 32,93 g d,l-N-Benzoyl-3,4-dimethoxyphenylalanin in 300 ml Toluen hinzugegeben, und das Reaktionsgemisch wird dann etwa 5 Stunden bis zum Sieden erhitzt, während das Wasser

der Reaktion durch azeotropo Destillation mit Hilfe eines geeigneten Separators entfernt wird. Das Reaktionsgemisch wird dann auf etwa 5Ü ⁰C abgekühlt, einmal mit 50 ml Wasser gewaschen, um die p-Toluensulfonsäure zu entfernen und zur Trockne eingedampft, wobei ein öliger Rückstand gewonnen wird, der 44,6 g Produkt, bestimmt durch HPLC, in einer Ausbeute von 95 % enthält.

Beispiel 16 l^-N-Benzoyl-3, 4-dimethoxyphenylalanin-^-menthylester f 1,1]

Der d^J^-N-Benzoyl-3 , 4-dimethoxyphenylalanin-_l-menthylRster von

Beispiel 15 wird mit 300 ml Toluen verdünnt, und das Gemisch j wird bis zum Sieden erhitzt und durch Abdestillieren von etwa 50 ml Lösungsmittel getrocknet. Dann wird dac Reaktionsgemisch auf etwa 65 ⁰C abgekühlt und unter einer Stickstoffatmosphäre ; mit 2 g Kalium-tert-butylat und 500 mg jd-N-Benzoyl-3,4-dimethoxyphenylalanin-^-menthylester versetzt. Das Reaktionsgemisch wird etwa 8 Stunden lang gerührt, wobei die Temperatur zunächst ; auf Raumtemperatur und dann auf etwa 10 ⁰C abgesenkt wird. Die Suspension wird dann filtriert, und der gewonnene Feststoff wird auf dem Filter zuerst mit Wasser und dann mit Toluen gewaschen, wobei nach Trocknen unter Vakuum 40,3 g reines Produkt mit einer Ausbeute von 90 %, berechnet auf der Grundlage des Ausgangsgemisches der Diastereomerester, gewonnen werden. Eine durch Ethylalcohol wieder auskristallisierte 1-N-Benzoyl-3,4-dimethoxyphenylalanin-l··menthylesterprobe zeigt einen Schmelzpunkt von 146 ⁰C bis 147 ⁰C und [<K.]q° = +11,3° (c = 1 % in Chloroform).

" ³¹ " 2 839 9?

Beispiel 17 d_-N-Propionyl-3, 4-dimethoxyphenylalanin-^-menthylester [d, 1]

Ein Gemisch aus 42,2 g d,l-N-Propionyl-3,4-dimethoxyphenylalanin, 26,95 g 1-Menthol und 2,85 g p-Toluensulfonsäure in 180 ml Toluen wird unter Rühren etwa 4 Stunden lang bis zum Sieden erhitzt. Das Reaktion^gemisch wird dann gekühlt, dreimal mit 50 ml Wasser gewaschen und durch azeotrope Destillation getrocknet, wobei r¹¹^ Wasser mit Hilfe eines geeigneten Separators entfernt wird. Die getrocknete Toluenlösung wird auf 60 ⁰C abgekühlt, mit 0,84 g Kalium-tert-bütylat versetzt und dann 12 Stunden gerührt, während sie auf Raumtemperatur abgekühlt wird. Die entstehende Suspension wird filtriert, und der gewonnene Feststoff wird aus Toluen wieder auskristallisiert, wobei 38,7 g Produkt in einer Ausbeute von 61,4 % gewonnen werden. Das auskristallisierte Produkt weist einen Schmelzpunkt von 129 ⁰C - 130 ⁰C auf und zeigt [ &.] q^U = -5,4° (c - 1 \ in Chloroform).

Beispiel 18 d_-N-Carbomethoxy-3,4-diiTielhoxyphenylalanin-]_L-menthylester [d,11

Ein Gemisch aus 43,2 g djJ-N-Carbomethoxy-3,4-dimethoxyphenylalanin, 27 g j^-Menthol und 3 g p-Toluensu.lfonsäure in 200 ml Toluen wird 4 Stunden bis zum Sieden erhitzt, während das von der Reaktion stammende Wasser mit Hilfe eines geeigneten Separators beseitigt wird. Cas Reaktionsgemisch wird auf etwa 50 ⁰C abgekühlt, dreimal mit 50 ml Wasser gewaschen und dann erneut bis zum Sieden erhitzt, wobei das Wasser mit einem geeigneten Separater vollständig entfernt wiru. Das Reaktionsgemisch wird dann unter ?.iner Sticks joff atmosphäre auf Raumtemperatur abgekühlt, mit 1,6 g Kalium-tert-butylat versetzt und 24 Stunden gerührt. ^riie Suspension wird auf 0 ⁰C gekühlt und filtriert. Der Feststoff wird getrocknet und aus Methylalcohol auskristallisiert, wcibei 45 g Produkt in einer Ausbeute von 71 \ gewon-

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nen werden. Das Produkt weist einen Schmelzpunkt von 114 ⁰C 115 ⁰C auf und zeigt [d-lp⁰ = -IB,6° (c = 1 % in Chloroform).

Beispiel 19 L-(-)-2-Amino-3-(3,4-dihydroxyphenyl)propansäure

Ein Gemisch aus 40,5 g d^-N-Acetyl-3,4-dimethoxyphenylalanin- ^-menthylester, 20 ml Wasser, 20 .ml Essigsäure und 35 ml wäßriger 48 %iger (Masse/Vol.) Bromwasserstoffsäure wird unter fünf- _; stündigem Rühren bis zum Sieden erhitzt, während die ölige Phase unter einem Danpfstrom abdestilliert und die kondensier- i te wäßrige Phase rezirkuliert wird. Weitere 6 ml 48 %ige (Masse/Voi.) wäßrige Bromwasserstoffsäure werden zu dem Reaktionsgenisch hinzugegeben, das bis zum Sieden erhitzt wird, während der Dampf abdestilliert wird, bis die Siedetemperatur des Reaktionsgemisches 118 ⁰C erreicht, dann wird das Reaktionsgemisch weitere 6 Stunden bei dieser Temperatur behalten. Das Reaktionsgemisch wird dann gekühlt, mit 100 ml Wasser verdinnt, auf Aktivkohle entfärbt und auf Dicalit filtriert. Das -iltrat wird mit Hilfe einer 27 %igen (Masse/Vol.) wäßrigen Ammoniumhydroxidlösung auf pH 4,5 gebracht und auf 5 ⁰C abgekühlt, wobei ein reichliches Präzipitat gewonnen wird, das filtriert und auf dem Filter zuerst mit Wasser und dann mit Aceton gewaschen wird. Nach dem Trocknen unter Vakuum bei 40 ⁰C werden 17,7 g reines Produkt in einer Ausbeute von 89,8 % gewonnen. Dieses Produkt zeigt [djj³ = -12,9° (c - 5,12 % in 1 N Chlorwasserstoffsäure).

Beispiel 20 L-(-)-2-Amino-3-(3,4-dihydroxyphenyl)propansäuL-e

Ein Gemisch aus 8,6 g iJ-N-Propiony] - 3,4-dimethoxyphenylalanin-1^-menthylester, 8 ml einer 32 %igen (Masse/Vol.) wäßrigen Lösung von Chlorwasserstoffsäure und 8 ml einer 50 %igen (Masse/

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Vol.) wäßrigen Lösung von Bromwasserstoffsäure wird 1 1/2 Stunden lang bis zum Sieden erhitzt, und dann wird die ölige Phase abdestilliert, während die wäßrige Phase rezirkuliert wird. Die Destillation wird gestoppt, wenn die Temperatur 118 ⁰C erreicht hat, und das Erhitzen wird weitere 5 Stunden bei dieser Temperatur fortgesetzt. Das Reaktionsgemisch wird dann gekühlt, mit 12,5 ml Wasser verdünnt, auf Aktivkohle entfärbt und auf Dicalit filtriert. Das Filtrat wird mit Hilfe einer 27 %igen (Masse/Vol.) wäßrigen Ammoniumhydroxidlösung auf pH 4 gebracht, : und die sich bildende Suspension'wird eine Stunde lang auf 5 ⁰C abgekühlt. Der ausgefällte Feststoff wird filtriert, auf dem \ Filter mit Wasser und Aceton gewaschen und unter Vakuum ge- , trocknet, wobei 3,6 g reine Levodopa mit [λ.]η = -12,9° (c = j 5,12 % in N Chlorwasserstoffsäure) in einer Ausbeute von 89 % \ gewonnen werden. \

Beispiel 21 L-(-)-2-Amino-3-(3.4-d.ihydroxyphenyl)propansäure

Ein Gemisch aus 11,7 g l^-N-Benzoyl-3,4-dimethoxyphenylalanin- _l-menthylester und 48 ml einer 48 %igen (Masse/Vol.) wäßrigen Lösung von Bromwasserstoffsäure wird 4 Stunden am Sieden gehalten und dann auf Raumtemperatur abgekühlt und mit 50 ml Wasser verdünnt. Das Reaktionsgemisch wird dreimal mit 30 ml Methylenchlorid extrahiert und wird dann unter Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird mit 60 ml Wasser verdünnt und durch Zusatz einer 27 %igen (Masse/Vol.) wäßrigen Ammoniumhydroxidlösung auf pH 4,5 gebracht. Die gewonnene Suspension wird etwa 1 Stunde lang bei 5 ⁰C gehalten und dann filtriert, und der Feststoff wird auf dem Filter mit Wasser und Aceton gewaschen und unter Vakuum getrocknet, wo'jei 3,7 g Produkt mit [d-]p -12,1° (c = 5,12 % in 1 N Chlorwasserstoffsäure) entstehen. Die Ausbeute beträgt 75 \.

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Nach einer analogen Verfahrensweise wird die L-(-)-2-Amino-3-(3,4-dihydroxyphenyl)propansäure ausgehend von dem d^-N-Carbomethoxy-3, 4-dimethoxyphenylalanin-.1-menthy!ester gewonnen.

Claims

Patentansprüche:

1. Verfahren für die Synthese optisch aktiver Aminosäuren der Formel

^R0\

ο η /r \\ .CH₂-CH-COOH (J)

NH₂

ύ oder l_

worin R und R,, die gleich oder verschieden sind, ein Wasserstoffatom oder ein Alkylradikal darstellen, das gerade oder verzweigt ist und 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthält, dadurch gekennzeichnet, daß es umfaßt:

a) die Umsetzung von Verbindungen der Formel

RO

R,0—(' ^Ny_ CH₂-CH-R₂

I (ID

NH

COR,

worin R und R^ die oben angegebenen Bedeutungen haben, R2 eine Nitrilgruppe oder eine C0R₄-Gruppe darstellt, worin R₄ Hydroxy oder Halogen oder Alkoxy darstellt, das gerade oder verzweigt ist und 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthält, oder OCOR₅, worin R₅ eine gerade oder verzweigte Alkyl- oder Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellt, und R₃ Wasserstoff, ein Alkyl-

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oder Alkoxyradikal, das gerade oder verzweigt ist und 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthält, oder ein Aryl- oder Aralkylradikal darstellt, mit einem optisch aktiven Alcohol der Formel

R, -OH
⁶ (III)

d oder 1

worin R. ein substituiertes oder nichtsubstituiertes Alkyl- oder Cycloalkylradikal mit 3 bis·12 Kohlenstoffatomen darstellt, in einem mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittel, das unter den Alkylhalogeniden mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und den aromatischen Kohlenwasserstoffen ausgewählt ist, wahl- j weise in Anwesenheit von Säuren oder Basen; ;

b) die Behandlung des entstehenden Diastereomeresterpaares der Formel ,

(IV)

[d,d + lid.] oder [d_,J + 1,11

worin R, Rj, R-, und R. die oben angegebenen Bedeutungen haben, in einem wasserfreien organischen Lösungsmittel mit einer starken Base wie einem Alkalimetallalcoholat mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder einem Alkalimetallamid oder -hydrid, vorzugsweise unter einer Inertgasatmosphäre, wahlweise durch Einimpfung der Kristallisation mit Kristallen des gewünschten einzelnen Diastereomeresters;

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2S3997

c) Behandlung des entstehenden einzelnen Diastcreomeresters der Formel

RO

R₁O-// \V_CH,-

CH-COOR₄I NH

I COR,

[d.di oder [I_xU_-] oder [Jd_xI] oder [I_xI_-]

worin R, R,, R^ und R, die oben angegebenen Bedeutungen haben, in einem wäßrigen sauren Medium, um die gewünschte optisch aktive Aminosäure von Formel (I) zu gewinnen.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß, wenn eines oder beide von R und R, ein gerades oder verzweigtes Alkylradikal mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellt, die Behandlung in dem wäßrigen sauren Medium bis zur vollständigen Dealkylierung der Verbindung von Formel (V) verlängert wird, um die optisch aktive Aminosäure von Formel (I), worin R = R, ^: Wasserstoff, zu gewinnen.
3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die optisch aktiven Alcohole der Formel (III) under jd- und JL-Menthol, jd- und j^-Borneol, jd- und JL_-Isomenthol, jd- und J₁-NeO-menthol, jd- und l^-Neoisomenthol, jd- und ^-l-Cyclohexylethanol, jj- und JL^-Canfolalcohol, jj- und j^-Isoborneol und jj- und I₁-3-Methylcyclopentanol ausgewählte Cycloalkanole sind.
4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß ^L-Menthol das optisch aktive Cycloalkanol ist.
5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R^ die Nitrilgruppe oder eine COR.-Gruppe ist, worin R₄ Hydroxy ist.

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6. Verfahren nach Anspruch 1 und 5, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung zwischen den Verbindungen von Formel (II) und (III) in Anwesenheit von Säuren durchgeführt wird.
7. Verfahren nach Anspruch 1 und 5, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung zwischen den Verbindungen von Formel (II) und (III) in Toluen durchgeführt wird.
8. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Umwandlung des Diastereomeresterpaares der Formel (IV) in die einzelnen Diastereomerester von Formel (V) in einem unter \ den Alkylhalogeniden mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und den aro- , matischen Kohlenwasserstoffen ausgewählten organischen Lösungs- i

mittel unter Verwendung von etwa 0,05 bis etwa 0,25 Moläquiva-j lenten einer starken Base bei einer Temperatur zwischen der Raumtemperatur und etwa 85 ⁰C über einen Zeitraum zwischen 4 und 24 Stunden durchgeführt wird. ^!
9. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß das organische Lösungsmittel Toluen und die starke Base Kaliumtert-butylat ist.
10. Verfahren nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß Schritt c) mit wäßrigen Lösungen von Chlorwasserstoff- oder Bromwasserstoffsäure oder Gemischen davon bei der Siedetemperatur' des Reaktionsgemisches über einen Zeitraum zwischen etwa 4 und etwa 24 Stunden durchgeführt wird.

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lie Verwendung von Verbindungen der Formel II, der Formel IV und der Formel V, dadurch gekennzeichnet, daß sie zur Synthese der L»(-)~2-Amino-3-(3,4-dihydroxyphenyl)propan· säure eingesetzt werden«