HU203716B - Process for producing optically active amino-acids - Google Patents
Process for producing optically active amino-acids Download PDFInfo
- Publication number
- HU203716B HU203716B HU893484A HU348489A HU203716B HU 203716 B HU203716 B HU 203716B HU 893484 A HU893484 A HU 893484A HU 348489 A HU348489 A HU 348489A HU 203716 B HU203716 B HU 203716B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- compound
- aqueous
- ester
- hours
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 57
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 title claims abstract description 28
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 83
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims abstract description 56
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 17
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 12
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 11
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 6
- 125000002560 nitrile group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 82
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 60
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 46
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 31
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 31
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 28
- -1 alkali metal amide Chemical class 0.000 claims description 24
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 20
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 19
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 claims description 16
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 15
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 14
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 10
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 claims description 10
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 9
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 9
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims description 7
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 7
- NOOLISFMXDJSKH-KXUCPTDWSA-N (-)-Menthol Chemical compound CC(C)[C@@H]1CC[C@@H](C)C[C@H]1O NOOLISFMXDJSKH-KXUCPTDWSA-N 0.000 claims description 6
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 claims description 6
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 6
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 claims description 6
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 claims description 5
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims description 5
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 claims description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 5
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims description 4
- BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N ammonium sulfate Chemical compound N.N.OS(O)(=O)=O BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052921 ammonium sulfate Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 235000011130 ammonium sulphate Nutrition 0.000 claims description 4
- WJRBRSLFGCUECM-UHFFFAOYSA-N hydantoin Chemical compound O=C1CNC(=O)N1 WJRBRSLFGCUECM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 claims description 4
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical group [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- LHUPAUWNYAMWPE-SECBINFHSA-N (2r)-3-(3,4-dimethoxyphenyl)-2-(methoxycarbonylamino)propanoic acid Chemical compound COC(=O)N[C@@H](C(O)=O)CC1=CC=C(OC)C(OC)=C1 LHUPAUWNYAMWPE-SECBINFHSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N Ammonium bicarbonate Chemical compound [NH4+].OC([O-])=O ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910000013 Ammonium bicarbonate Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 claims description 3
- 235000012538 ammonium bicarbonate Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000001099 ammonium carbonate Substances 0.000 claims description 3
- 229940091173 hydantoin Drugs 0.000 claims description 3
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims description 3
- 239000002609 medium Substances 0.000 claims description 3
- 150000002825 nitriles Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003762 3,4-dimethoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1* 0.000 claims description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 claims description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 claims description 2
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 claims description 2
- FGOJCPKOOGIRPA-UHFFFAOYSA-N 1-o-tert-butyl 4-o-ethyl 5-oxoazepane-1,4-dicarboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1CCN(C(=O)OC(C)(C)C)CCC1=O FGOJCPKOOGIRPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 235000010357 aspartame Nutrition 0.000 claims 2
- 125000002485 formyl group Chemical class [H]C(*)=O 0.000 claims 2
- UFEIDPFGICDUHT-CQSZACIVSA-N (2r)-2-benzamido-3-(3,4-dimethoxyphenyl)propanoic acid Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C[C@H](C(O)=O)NC(=O)C1=CC=CC=C1 UFEIDPFGICDUHT-CQSZACIVSA-N 0.000 claims 1
- JMSUNAQVHOHLMX-UHFFFAOYSA-N 1-cyclohexylethanol Chemical compound CC(O)C1CCCCC1 JMSUNAQVHOHLMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 claims 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims 1
- OJURWUUOVGOHJZ-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[(2-acetyloxyphenyl)methyl-[2-[(2-acetyloxyphenyl)methyl-(2-methoxy-2-oxoethyl)amino]ethyl]amino]acetate Chemical compound C=1C=CC=C(OC(C)=O)C=1CN(CC(=O)OC)CCN(CC(=O)OC)CC1=CC=CC=C1OC(C)=O OJURWUUOVGOHJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 abstract description 3
- 229910052736 halogen Chemical group 0.000 abstract description 3
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 abstract description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 abstract description 2
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 abstract 2
- 101100295741 Gallus gallus COR4 gene Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 abstract 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 46
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 36
- 239000000047 product Substances 0.000 description 26
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 22
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 12
- WTDRDQBEARUVNC-LURJTMIESA-N L-DOPA Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 WTDRDQBEARUVNC-LURJTMIESA-N 0.000 description 10
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 9
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 9
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 8
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 6
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 6
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- UOCLXMDMGBRAIB-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-trichloroethane Chemical compound CC(Cl)(Cl)Cl UOCLXMDMGBRAIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 125000005219 aminonitrile group Chemical group 0.000 description 5
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 5
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 5
- 229940041616 menthol Drugs 0.000 description 5
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N chembl1408157 Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2C(C(=O)O)=CC=1C1=CC=C(O)C=C1 KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 4
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 4
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 4
- VWTFNYVAFGYEKI-QMMMGPOBSA-N (2s)-2-azaniumyl-3-(3,4-dimethoxyphenyl)propanoate Chemical compound COC1=CC=C(C[C@H](N)C(O)=O)C=C1OC VWTFNYVAFGYEKI-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 3
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UEVGZSZRFXMFRJ-UHFFFAOYSA-N 5-[(3,4-dimethoxyphenyl)methyl]imidazolidine-2,4-dione Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CC1C(=O)NC(=O)N1 UEVGZSZRFXMFRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WTDRDQBEARUVNC-UHFFFAOYSA-N L-Dopa Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 WTDRDQBEARUVNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- 229960004502 levodopa Drugs 0.000 description 3
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 3
- RIVVYJWUHXMGSK-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)acetaldehyde Chemical compound COC1=CC=C(CC=O)C=C1OC RIVVYJWUHXMGSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDJLVVKXGZXTPW-UHFFFAOYSA-N 2-acetamido-3-(3,4-dimethoxyphenyl)propanoic acid Chemical compound COC1=CC=C(CC(NC(C)=O)C(O)=O)C=C1OC CDJLVVKXGZXTPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 2
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N butyl acetate Chemical compound CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052738 indium Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- VHWJSJBTUWUEAL-UHFFFAOYSA-N propanamide;hydrochloride Chemical compound Cl.CCC(N)=O VHWJSJBTUWUEAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940080818 propionamide Drugs 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- NOOLISFMXDJSKH-AEJSXWLSSA-N (+)-menthol Chemical compound CC(C)[C@H]1CC[C@H](C)C[C@@H]1O NOOLISFMXDJSKH-AEJSXWLSSA-N 0.000 description 1
- XIKHTXLLCAOETO-IQJRZOLZSA-N (1-methyl-4-propan-2-ylcyclohexyl) (2R)-3-(3,4-dimethoxyphenyl)-2-(propanoylamino)propanoate Chemical compound C1(CCC(CC1)C(C)C)(C)OC([C@H](NC(CC)=O)CC1=CC(=C(C=C1)OC)OC)=O XIKHTXLLCAOETO-IQJRZOLZSA-N 0.000 description 1
- VTVFVKVTHGRLAV-KPRXVCGWSA-N (1-methyl-4-propan-2-ylcyclohexyl) (2S)-2-acetamido-3-(3,4-dimethoxyphenyl)propanoate Chemical compound C1(CCC(CC1)C(C)C)(C)OC([C@@H](NC(C)=O)CC1=CC(=C(C=C1)OC)OC)=O VTVFVKVTHGRLAV-KPRXVCGWSA-N 0.000 description 1
- CDJLVVKXGZXTPW-SNVBAGLBSA-N (2r)-2-acetamido-3-(3,4-dimethoxyphenyl)propanoic acid Chemical compound COC1=CC=C(C[C@@H](NC(C)=O)C(O)=O)C=C1OC CDJLVVKXGZXTPW-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 1
- CDJLVVKXGZXTPW-JTQLQIEISA-N (2s)-2-acetamido-3-(3,4-dimethoxyphenyl)propanoic acid Chemical compound COC1=CC=C(C[C@H](NC(C)=O)C(O)=O)C=C1OC CDJLVVKXGZXTPW-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- DVEBGTBJVFCLHO-PPHPATTJSA-N (2s)-2-acetamido-3-(3,4-dimethoxyphenyl)propanoic acid;hydrate Chemical compound O.COC1=CC=C(C[C@H](NC(C)=O)C(O)=O)C=C1OC DVEBGTBJVFCLHO-PPHPATTJSA-N 0.000 description 1
- UFEIDPFGICDUHT-AWEZNQCLSA-N (2s)-2-benzamido-3-(3,4-dimethoxyphenyl)propanoic acid Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)C1=CC=CC=C1 UFEIDPFGICDUHT-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 1
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- ZEOXJCSGZQSIPT-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)propanenitrile Chemical compound COC1=CC=C(C(C)C#N)C=C1OC ZEOXJCSGZQSIPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MTJGVAJYTOXFJH-UHFFFAOYSA-N 3-aminonaphthalene-1,5-disulfonic acid Chemical compound C1=CC=C(S(O)(=O)=O)C2=CC(N)=CC(S(O)(=O)=O)=C21 MTJGVAJYTOXFJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N DL-menthol Natural products CC(C)C1CCC(C)CC1O NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910001514 alkali metal chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000006286 aqueous extract Substances 0.000 description 1
- 238000011914 asymmetric synthesis Methods 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- ODYJZKDNEJGBSE-UHFFFAOYSA-N calcium;2-methylpropan-2-olate Chemical compound [Ca+2].CC(C)(C)[O-].CC(C)(C)[O-] ODYJZKDNEJGBSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 description 1
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 1
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide Substances CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000011005 laboratory method Methods 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N methyl chloroformate Chemical compound COC(Cl)=O XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000005065 mining Methods 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- DUWWHGPELOTTOE-UHFFFAOYSA-N n-(5-chloro-2,4-dimethoxyphenyl)-3-oxobutanamide Chemical compound COC1=CC(OC)=C(NC(=O)CC(C)=O)C=C1Cl DUWWHGPELOTTOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- QLNJFJADRCOGBJ-UHFFFAOYSA-N propionamide Chemical compound CCC(N)=O QLNJFJADRCOGBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N propionic anhydride Chemical compound CCC(=O)OC(=O)CC WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001256 steam distillation Methods 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
- C07C255/01—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C255/32—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring
- C07C255/42—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring the carbon skeleton being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms
- C07C255/44—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring the carbon skeleton being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms at least one of the singly-bound nitrogen atoms being acylated
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C227/30—Preparation of optical isomers
- C07C227/34—Preparation of optical isomers by separation of optical isomers
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C233/00—Carboxylic acid amides
- C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
- C07C233/45—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
- C07C233/46—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
- C07C233/51—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom having the carbon atom of the carboxamide group bound to an acyclic carbon atom of a carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C233/00—Carboxylic acid amides
- C07C233/64—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
- C07C233/81—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
- C07C233/82—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
- C07C233/87—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom of a carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
- C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
- C07C237/20—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
- C07C271/06—Esters of carbamic acids
- C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
- C07C271/22—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Valve-Gear Or Valve Arrangements (AREA)
- Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
A találmány tárgya új eljárás optikailag aktív aminosavak előállítására.
A természetben számos optikailag aktív aminosavról ismeretes, hogy farmakológiai hatása van. Ugyancsak ismeretes, hogy a természetben ezen aminosavak szintézisekor az L-konfigurációjú aminosavak keletkeznek, és ezek rendelkeznek emberre farmakológiai hatással. Az aminosavak közül rendkívüli fontosságú a (-)-3,4-dihidroxi-fenil-L-alanm, amelyet 3-hidroxiL-tirozinként vagy L-(-)-2-amino-3-(3,4-dihidroxifenil)-propánsavként is ismerünk, és amely a természetben néhány zöldség növényben fordul elő. A szakirodalomból ismeretes, hogy ez a vegyület Parkinson kór gyógyításához használható levodopa néven.
Mivel az aszimmetrikus szintézist, amely a természetben általában végbemegy, jelenleg még nehéz kémiai úton elvégezni, ezért olyan módszerekre van szükség, amelyekkel az aminosavak vagy prekurzorjaik racém elegyei optikai izomerekké rezolválhatók. A rezolválási eljárások azon alapulnak, hogy az aminosavak vagy sóik, észtereik vagy amidok diasztereomer származékainak eltérő fizikokémiai tulajdonságai vannak optikailag aktív vegyületekkel szemben.
A két diasztereomer eltérő oldhatósága például gyakran lehetővé teszi az elválasztásukat megfelelő körülmények között frakcionált kristályosítás révén, Harada ésHayakawa Bull. Chem. Soc. Japan, 57,191, (1964) bizonyos aminosavak diasztereomer mentilészterének hidrokloridját választották szét oly módon, hogy a kristályosítást diasztereomerek túltelített oldatából végezték. Hasonló eljárást ismertet Halpem és Westley, Chem. Comm., 421, (1965) aminosavak diasztereomer mentü-észtere para-toluol-szulfonátjai elválasztására.
A 4 379 941 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban fenil-alanin és fenil-glicin racém elegyének rezolválását ismertetik, és megemlítik egyéb aminosavak rezolválását is, például a 4-hidroxifenil-glicinét, a 3,4-dihidroxi-fenil-alaninét, a tirozinét és a triptofánét. Az elválasztást úgy végzik, hogy ezeknek az aminosavaknak a racém elegyét 1-mentollal észteresítik, és az így kapott diasztereomer észtereket kromatográfiásan szüikagélen választják el.
Valamennyi ismert módszerre jellemző, hogy az optikai elválasztásnál az optikailag aktív vegyület a diasztereomerek racém elegyéből legfeljebb 50%-os kitermeléssel nyerhető ki. Ezenkívül megjegyezzük, hogy a 4 379 941 számú amerikai szabadalmi leírásban ismertetett eljárás egyértelműen elméleti laboratóriumi módszernek látszik, amelynek ipari megvalósítása nem lehetséges.
Ezzel szemben a jelen találmány szerinti eljárásra jellemző az a rendkívül fontos tény, hogy elméletileg a teljes mennyiségű racém aminosavat a kívánt diasztereomerré lehet alakítani. Ezenfelül ezt az eljárást könnyű megvalósítani, és ezért iparilag is alkalmazható. A fentiekből következik, hogy az ismert eljárásokhoz képest jelentős haladást jelent.
A találmány tárgya tehát egy új eljárás (I) általános képletű optikailag aktív aminosavak előállítására, ahol
R és Rj jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1 -6 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport.
Az ilyen egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoportok közül példaként megemlítjük a következőket: metil-, etil-, izopropil-, propil-, η-butil-, szekunderhutil-, tercier-butil-, η-pentü-, izopentü-, neopentil-, tercier-pentü-, hexil- vagy izohexilcsoport.
A találmány szerint az eljárást úgy végezzük, hogy a) egy (H) általános képletű vegyületet, ahol
R és Rj jelentése ugyanaz, mint az (I) általános képletben,
R2 jelentése nitrilcsoport vagy karboxilcsoport,
R3 jelentése 1-6 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkil- vagy alkoxicsoport vagy arilcsoport, egy (EH) általános képletű optikailag aktív alkohollal, ahol
R4 jelentése 5-7 szénatomos, adott esetben 1-7 szénatomos alkilcsoporttal egyszeresen vagy többszörösen helyettesített, összesen legfeljebb 12 szénatomot tartalmazó cikloalkilcsoport, vízzel nem elegyedő szerves oldószerben, előnyösen 1-4 szénatomos alkil-halogenidben vagy aromás szénhidrogénben reagáltatunk, majd a kapott (IV) általános képletű diasztereomer észterpárt — ahol R, Rp R3 és R4 jelentése a fenti — vízmentes szerves oldószerben erős bázissal, előnyösen 1-6 szénatomos alkálifém-alkoholáttal vagy alkálifém-amiddal vagy -hidríddel, előnyösen inért gáz atmoszférában reagáltatjuk, a kristályosodást adott esetben a kívánt egyetlen diasztereomer észter kristályával végzett beoltással elősegítve, majd a kapott (V) általános képletű diasztereomer észtert — ahol R, Rp R3 és R4 jelentése a fenti—savas vizes közegben reagáltatjuk, vagy a j )egy (VH) általános képletű aldehidet alkálifém-cianiddal és ammónium-kloriddal reagáltatunk vizes ammónium-hidroxid jelenlétében, vízzel nem elegyedő szerves oldószerben 30-70 °C közötti hőmérsékleten 1-8 órán keresztül, majd a kapott vegyületet híg vizes sósavval extraháljuk, majd kikristályosítjuk, és a kapott (XI) általános képletű vegyületet egy (XV) általános képletű acilezőszerrel, ahol
R3 jelentése l-ó szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkil- vagy alkoxicsoport vagy arilcsoport, és
X jelentése halogénatom vagy egy -OCOR5 általános képletű csoport, ahol
R5 jelentése 1-6 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport, szerves bázis jelenlétében reagáltatjuk, majd a kapott (ΧΙΠ) általános képletű vegyületet, amely R2 helyén nitrilcsoportot tartalmazó (Π) általános képletű vegyületet, az a) eljárásnál leírtak szerint reagáltatjuk tovább, vagy a^gy (TV) általános képletű diasztereomer észterpárt — aholR, Rp R3 ésR4 jelentése a fenti —vízmentes szerves oldószerben erős bázissal, előnyösen 14 szénatomos alkálifém-alkoholáttal vagy alkálifém-amiddal vagy -hidriddel, előnyösen inért gáz atmoszférában reagáltatunk, a kristályosodást
HU 203 716 Β adott esetben a kívánt egyetlen diasztereomer észter kristályával végzett beoltással elősegítve, majd a kapott (V) általános képletű diasztereomer észtert, ahol R, Rp R3 és R4 jelentése a fenti, savas vizes közegben reagáltatjuk, vagy a3)egy (V) általános képletű diasztereomer észtert, ahol R, Rp R3 és R4 jelentése a fenti, savas-vizes közegben reagáltatunk,
b) egy a fenti aQ eljárással kapott (ΧΠΙ) általános képletű vegyületet vizes sósavoldattal 0-30 °C közötti hőmérsékleten hidrolizáljuk majd a kapott (XIV) általános képletű vegyületet vizes sósavoldattal 40-70 ’C hőmérsékleten hidrolizáljuk, és a kapott (X) általános képletű vegyületet, amely R2 helyén karboxilcsoportot tartalmazó (Π) általános képletű vegyület, az a) eljárás szerint reagáltatjuk tovább, vagy
c) egy az aj) eljárás szerint előállított (ΧΙΠ) általános képletű vegyületet 40-70 ’C közötti hőmérsékleten 4-12 óra alatt közvetlenül (X) általános képletű vegyületté hidrolizáljuk, és a (X) általános képletű vegyűletet, amely R2 helyén karboxilcsoportot tartalmazó (Π) általános képletű vegyület, az a) eljárás szerint reagáltatjuk tovább, vagy
d) egy (VH) általános képletű aldehidet alkálifémcianiddal ammónium-hidrogén-karbonáttal és ammónium-szulfáttal reagáltatunk vizes ammónium-hidroxid oldatban, vízzel nem elegyedő szerves oldószerben 70-110 ’C közötti hőmérsékleten 2-8 órán keresztül, majd a kapott (VHI) általános képletű hidantoint vizes alkálifémhidroxid oldattal reagáltatjuk a reakcióelegy forráspontján 4-12 órán keresztül, majd a kapott (IX) általános képletű aminosavat egy (XV) általános képletű vegyiilettel, ahol R3 és X jelentése az ax) eljárásnál megadott, reagáltatunk, majd a kapott (X) általános képletű vegyületet, ahol R2 helyén karboxilcsoportot tartalmazó (Π) általános képletű vegyület, az a) eljárás szerint reagáltatjuk tovább, vagy
e) egy (VH) általános képletű aldehidet alkálifém-cianiddal és ammónium-kloriddal reagáltatunk ammónium-hidroxid vizes oldat jelenlétében vízzel nem elegyedő szerves oldószerben 30-70 ’C közötti hőmérsékleten, majd a kapott vegyületet extraháljuk és kristályosítjuk, majd az így kapott (XI) általános képletű vegyületet vizes sósavoldattal hidrolizáljuk szobahőmérséklet és 50 ’C közötti hőmérsékleten, majd a kapott (ΧΠ) általános képletű vegyületet vizes sósavoldattal 80-100 ’C közötti hőmérsékleten hidrolizáljuk, és az így kapott (EX) általános képletű aminosavat egy (XV) általános képletű acilezőszerrel — ahol R3 és X jelentése az at) eljárásnál megadott — 0 'C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten reagáltatjuk, majd a kapott (X) általános képletű vegyületet—amely R2 helyén karboxilcsoportot tartalmazó (H) általános képletű vegyület, az a) eljárás szerint reagáltatjuk adott esetben sav vagy bázis jelenlétében.
A reakcióhoz különösen előnyösén alkalmazható optikailag aktív cikloalkanolok közül példaként megemlítjük a d- és 1-mentolt, a d- és 1-bomeolt, a d- és
1-izomentolt, a d- és 1-neomentolt, a d- és 1-neoizomentolt, a d- és l—1-eiklohexil-etanolt, a d- és 1-kámfolalkoholt, a d- és 1-izobomeolt, és a d- és 1-3-metüciklopentanolt. Az említett optikailag aktív alkoholok közül legelőnyösebben 1-mentolt alkalmazunk.
Az említett reakcióval egy (IV) általános képletű diasztereomer észter párt állítunk elő, ahol R, Rp R3 és R4 jelentése a fenti.
A reakció második lépésében a (IV) általános képletű diasztereomer észter párt vízmentes, szerves oldószerben oldjuk, és erős bázissal kezeljük, például 1-6 szénatomos alkálifém-alkoholáttal vagy alkálifémamiddal vagy -hidriddel, előnyösen inért gáz atmoszférában, és így egy (V) általános képletű diasztereomer észtert kapunk
Az eljárás harmadik lépésében a kapott (V) általános képletű diasztereomert erős szerves vagy szervetlen savak, vagy savkeverékek vizes oldatával kezeljük, és így megkapjuk az (I) általános képletű optikailag aktív aminosavat. Ha R és Rj is 1 -6 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoportot jelent, akkor a teljes dezalkilezést elvégezhetjük úgy, hogy drasztikusabb reakciókörülményeket, hőmérsékletet, időt alkalmazunk. Ebben az esetben olyan (I) általános képletű aminosavat állítunk elő, aholR és jelentése hidrogénatom, amely az L-(-)-konfigurációban megfelel a levodopaként ismert L-(-)-2-amino-3-(3,4-dihidroxi-fenil)-propánsavnak
A (Π) általános képletű vegyületek és a (ΙΠ) általános képletű optikailag aktív alkoholok reakcióját, amellyel a (IV) általános képletű diasztereomer észterek racém elegyét állítjuk elő, szerves, vízzel nem elegyedő oldószerben végezzük Oldószerként 1-4 szénatomos alifás halogenidet vagy aromás szénhidrogént, előnyösen toluolt alkalmazunk, és a reakciót savak jelenlétében végezzük Savként használhatunk kénsavat, alkánszulfonsavakat vagy arilszulfonsavakat vagy ezek keverékét.
így például, ha R2 jelentése nitrilcsoport, a reakciót vizes kénsav jelenlétében végezzük, amelyet önmagában vagy egy alkilszulfonsawal vagy egy alkilszulfonsawal vagy egy arilszulfonsawal együtt alkalmazunk, a reakció hőmérséklete a reakcióelegy forráspontja, időtartama 2 és 6 óra közötti. Ezután a reakcióelegyet a reakcióelegy forráspontján további 2-4 órán keresztül melegítjük, közben a reakcióban keletkező vizet azeotróp desztillációval eltávolítjuk Ha R2 jelentése -COOH-csoport, akkor a reakciót kénsavval vagy alkilszulfonsawal vagy arilszulfonsawal, előnyösen metánszulfonsawal vagy paratoluolszulfonsawal vagy ezek keverékével katalizáljuk és a reakciót a reakcióelegy forráspontján 2-12 óra közötti időtartammal végezzük, a reakcióban keletkező vizet azeotróp desztillációval távolít juk el.
Az azeotróp desztÜlációnál a vizet a szerves oldószertől megfelelő szeparátorban választjuk el, és a szerves oldószert folyamatosan visszavezetjük a reakcióba. A savas katalizátort a reakció végén vizes mosással távolítjuk el.
Ebben a reakcióban (IV) általános képletű diaszte3
HU 203716 Β reomer észterpárokat kapunk, a (TV) képletben R, Rp R3 és R4 jelentése a fenti.
A (IV) általános képletű vegyületek újak A vegyületeket ismert eljárásokkal izolálhatjuk, és meghatározhat juk jellemzőiket, vagy közvetlenül is felhasználhatjuk a következő lépésnél a rezolválásnál, amelynek során az egyetlen diasztereomer észtert kapjuk, amennyiben a reakcióközeget előzetesen megfelelő dehidratálószerrel, például vízmentes kalcium-kloriddal vagy nátrium-szulfáttal vagy azeotróp desztillációval vízmentessé tesszük Ezt a rezolválást szerves oldószer jelenlétében végezzük. Oldószerként alkalmazhatunk 1-4 szénatomos alkil-halogenideket vagy aromás szénhidrogéneket, előnyösen toluolt. A reakciót erős bázis jelenlétében végezzük, amelyből 0,05 és 0,25 mólekvivalens mennyiséget alkalmazunk a (IV) általános képletű diasztereomer észterpárra számítva.
Erős bázisként alkalmazhatunk 1-6 szénatomot tartalmazó alkálifém-alkoholátot, vagy alkáüfémamidot vagy hidridet. Erős bázisként előnyösen kalcium-tercier-butilátot alkalmazunk A kapott reakcióelegyet szobahőmérséklet és 85 ’C közötti hőmérsékleten tartjuk, előnyösen inért gáz, például nitrogén atmoszférában, 4-24 órán keresztül. Ezalatt az időtartam alatt megkezdődik a kívánt egyetlen diasztereomer észter kristályosodása, amelyet elősegíthetünk, ha kis mennyiségű kívánt diasztereomer észtert kristállyal a reakcióelegyet beoltjuk A kristályosodást teljessé tehetjük, ha a reakcióelegyet a szobahőmérséklet és 0 ’C közé hűtjük A reakcióelegyet leszűrjük szárítjuk, és így megkapjuk a (V) általános képletű egyetlen diasztereomer észtert, a (V) képletben R, Rj, R3 és R4 jelentése a fenti. Ezek a (V) általános képletű észterek új vegyületek Ez az erős bázis jelenlétében végbemenő kristályosodási folyamat azt okozza, hogy az oldhatóbb diasztereomer észter átalakul a kristályosodó diasztereomerré, így a rezolválás optikai kitermelése lényegesen magasabb, mint az elméleti 50% a kiindulási diasztereomer észterpárra számítva, amit frakcionált kristályosítással a szokásos rezolválással el lehet érni. A valóságban, amint azt a későbbiekben bemutatott példák is mutatják, az egyetlen diasztereomer észter kitermelése igen magas, a kiindulási diasztereomer észterpárra számítva 90% feletti.
A kapott (V) általános képletű vegyületeket ezután savas hidrolízisnek vetjük alá, és így eltávolítjuk a COR3 és az R4 általános képletű csoportokat.
Abban az esetben, amikor R és Rt is 1-6 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoportot jelent, lehetőség van arra, hogy erélyesebb reakciókörülményeket, így reakcióhőmérsékletet és reakcióidőt alkalmazva egyidejűleg elvégezzük a (V) általános képletű vegyületek teljes dezalkilezését is, és így olyan (I) általános képletű aminosavat állítsunk elő, ahol R és Rt jelentése hidrogénatom. Az üyen (I) általános képletű vegyület az L-(-)-konfigurációban az L-(-)-2amino-3-(3,4-dihidroxi-fenil)-propánsav, amely levodopa néven ismert. A gyakorlatban a hidrolízist és a lehetséges kísérő dezalkilezési reakciókat vizes savas közegben végezzük, vizes sósav vagy hidrogén-bromid oldat vagy ezek keveréke jelenlétében, a reakcióelegy forráspontján még 24 órán keresztül. A képződő olajos réteget előnyösen vízgőz desztillációval desztilláljuk le. A reakcióelegyet ezután lehűtjük, aktív szénnel színtelenítjük, majd dikaliton szűrjük. A szűrlet pHját 4,5-re állítjuk be vizes tömény lúgoldattal, és így a kívánt (I) általános képletű vegyület kikristályosodik. A vegyületet ezután ismert módon kinyerjük.
Azok a (Π) általános képletű vegyületek, ahol R2 jelentése nitrilcsoport, (ezeket (ΧΙΠ) általános képlettel jelöljük) újak, továbbá a (IV) és a (V) általános képletű vegyületek is. Ezeket a vegyületeket a találmányunk szerinti eljárás során előállítjuk.
Ugyancsak előállítunk olyan intermediereket, amelyek a (VI) általános képletű vegyületek előállításához szükségesek az ilyen intermedierek előállításánál kiindulási anyagként (VH) általános képletű aldehideket alkalmazunk A (VH) általános képletben R és Rj jelentése 1-6 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport. A (VH) általános képletű vegyületekből a kívánt intermediereket két különböző eljárással lehet előállítani, ezeket az eljárásokat az 1., 2. és 3. reakcióvázlaton mutatjuk be.
Az 1. reakcióvázlaton látható eljárást úgy végezzük hogy 1 mól ekvivalens (VH) általános képletű aldehidet 1 ekvivalens mennyiségű alkálifém-cianiddal, előnyösen nátrium-cianiddal, 1-2 mólekvivalens mennyiségű ammónium-szulfáttal reagáltatjuk vizes ammónium-hidroxid oldatban, vízzel nem elegyedő szerves oldószer, előnyösen 1-4 szénatomos alkil-halogenid, különösen előnyösen triklór-etán jelenlétében, autoklávban, 70 és 110 ’C közötti hőmérsékleten, 2-8 órán keresztül. Az így kapott (VIII) általános képletű hidantoint vizes alkálifém-hidroxid oldattal, dőnyósen nátrium-hidroxid oldattal reagáltatjuk, a reakcióelegy forráspontján 4-12 órán keresztül. Az így kapott (IX) általános képletű aminosavat egy megfdelő, (XV) általános képletű acilezőszerrd kezeljük A (XV) általános képletben R3 jelentése 1-6 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncú alkil- vagy alkoxicsoport, vagy aril-csoport, és X jelentése halogénatom, vagy egy OCOR5 általános képletű csoport, ahol R5 jelentése 1-6 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport. így a (X) általános képletű vegyülethez jutunk Az acüezési reakciót előnyösen a (IX) általános képletű aminosav izolálása nélkül végezzük, 0 ’C és szobahőmérséket közötti hőmérsékleten, 0,5-6 óra időtartammal, 7-12 közötti pH-tartományban. A (X) általános képletű vegyületeket a reakció befejezése után úgy választjuk d, hogy savas, 1-3 közötti pH-nál, 0 ’C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten kicsapjuk azokat.
A második reakcióvázlaton bemutatott eljárás első lépésében egy (XI) általános képletű amino-nitril-hidrokloridot állítunk elő úgy, hogy 1 mól (VH) általános képletű aldehidhez 1-3 mól alkálifém-eianidot, dőnyösen nátrium-cianidot, valamint 1-3 mól ammónium-kloridot adunk 3-10 mól ammónium-hidroxid jelenlétében. A reakciót vizes oldatban végezzük, egy vízzel nem elegyedő szerves oldószer, előnyösen aro-41
HU 203 716 Β más szénhidrogén vagy 1-4 szénatomos alkil-halogenid, különösen előnyösen xnetilén-klorid jelenlétében, 30-70 ‘C közötti hőmérsékleten, 1-8 órán keresztül
Az aminonitrilt a szerves fázisból vizes híg sósavoldattal extraháljuk, ebből az oldatból a (XI) általános képletű hidroklorid kikristályosodik, ha a reakcióelegyet sósavgázzal telítjük, vagy alkálif ém-kloridot vagy ammónium-kloridot adunk hozzá. A (ΧΠ) általános képletű propionamid-hidrokloridot úgy kapjuk, hogy a kapott vegyületet vizes sósav-oldattal hidrolizáljuk szobahőmérséklet és 50 ’C közötti hőmérsékleten, 224 óra alatt.
A kapott propionamidot vizes sósav-oldattal kezeljük 80-100 ‘C közötti hőmérsékleten, 1-4 órán keresztül, igy a (IX) általános képletű aminosav keletkezik. Ezt az aminosavat előnyösen nem izoláljuk a reakcióelegyből, hanem ugyanabban a reakcióelegyben a fentebb ismertetett módon acilezzük egy megfelelő (XV) általános képletű acilezőszerrel, ahol R3 és X jelentése a fenti. így (X) általános képletű vegyületeket állítunk elő.
A (EX) általános képletű aminosavakat közvetlenül is előállíthatjuk a (XI) általános képletű amino-nitrilekből, a (ΧΠ) általános képletű intermedier amid izolálása nélkül, ha 80-100 ’C közötti hőmérsékleten végezzük a reakciót 2-8 órán keresztül.
A 3. reakcióvázlaton bemutatott eljárást úgy végezzük, hogy egy (XI) általános képletű aminonitril-hidrokloridot egy (XV) általános képletű acilezőszerrel acilezűnk a (XV) általános képletben R3 és X jelentése a fenti. így (ΧΠΙ) általános képletű vegyületet kapunk.
Az acüezési reakciót előnyösen szerves oldószerben, például aromás szénhidrogénben vagy 1-4 szénatomos alkil-halogenidben végezzük, szerves tercierbázis, előnyösen trietil-amin jelenlétében, 1-6 órán keresztül, 0 ‘C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten. A reakcióelegyet ezután vizes savval, majd vizes bázissal mossuk, majd a (XJH) általános kéletű vegyületet úgy izoláljuk, hogy a szerves oldószert vákuumban ledesztilláljuk.
A (XTV) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy a (ΧΠΙ) általános képletű vegyületeket vizes sósavoldattal kezeljük, 0-30 ’C közötti hőmérsékleten, 0,5-4 órán keresztül, majd a reakcióelegyet leszűrjük. Az eljárásunk során előállított (ΧΠ), (XlUl) és (XIV) általános képletű vegyületek újak.
(5011) és (XIV) általános képletű vegyületekből a (X) általános képletű vegyületeket vizes sósav-oldatos reakcióval kapjuk meg 40-70 ’C közötti hőmérsékleten, 4-12 óra alatt.
A találmányunkat a következőkben néhány példával is illusztrál juk.
7. példa
5-(3,4-Dimetoxi-benzil)-hidantoin
215 ml víz, 215 ml 27%-os (tömeg/térfogat) vizes ammónium-hidroxid-oldat, 35,3 g nátrium-cianid, 113,3 g ammónium-hidrogén-karbonát, 47,5 g ammónium-szulfát és 129,6 g 3,4-dimetoxi-fenil-acetaldehid 900 ml triklór-etánnal készített oldatának keverékét 90 ’C-ra melegítjük 6 órán keresztül autoklávban, majd a reakcióelegyet lehűtjük és leszűrjük.
A szerves fázist elöntjük, a vizes fázist vákuumban besűrítjük mindaddig, amíg az ammónium-hidroxid teljesen eltávozik, majd lehűtjük. Az 5-(3,4-dimetoxibenzil)-hidantoin kikristályosodik, ezután azt leszűrjük, hideg vízzel mossuk és vákuumban szárítjuk. így 122,8 g kívánt vegyületet kapunk.
Kitermelés: 69%.
A vegyületet acetonból kristályosítjuk, olvadáspontja 162-163 ’C.
2. példa dll-N-Acetü-3,4-dimetoxi-fenil-alanin-monohidrát g 5-(3,4-dimetoxi-benzil)-hidantoin és 20 ml 30%-os (tömeg/térfogat) vizes nátrium-hidroxid-oldat keverékét az elegy forráspontjáig melegítjük 7 órán keresztül, majd szobahőmérsékletre hűtjük, és hozzáadunk 25 ml vizet és 8 ml 32%-os (tömeg/térfogat) vizes sósavoldatot. A reakcióelegyhez ezután 1 óra alatt hozzáadunk 4,5 ml ecetsavanhidridet, és ügyelünk arra, hogy a hőmérséklet 10 ’C körül maradjon. Ezután a reakcióelegy pH-ját 7-re állítjuk be 32%-os (tömeg/térfogat) vizes sósavoldattal, majd leszűrjük, és a szűrletet pH= 1-ig savanyítjuk A szuszpenziót 2 ‘C-osra hűtjük, majd leszűrjük A szilárd anyagot 50 ’C hőmérsékleten mossuk, így 10,5 g terméket kapunk Kitermelés: 92%.
3. példa dJ.-2-Amino-3-(3,4-dimetOxi-fenil)-propionitrilhidrogén-klorid
63,4 g 3,4-dimetoxi-fenil-acetaldehÍd 50 ml metilén-kloriddal készített oldatát 30 perc alatt 40 ’C-on hozzáadjuk 110 ml víz, 220 ml 27%-os (tömeg/térfogat) vizes ammónium-hidroxid oldat, 20,9 g nátriumcianid és 35,5 g ammónium-klorid keverékéhez. A reakcióelegyet 2 órán keresztül 45-50 ’C közötti hőmérsékleten tartjuk, majd 25 ’C-ra hűtjük és a két réteget elválasztjuk A vizes fázist 2x100 ml metilén-kloriddal extraháljuk majd elöntjük, a szerves fázist, amely a nitrilt tartalmazta, 270 ml víz és 37 ml 32%-os (tömeg/térfogat) vizes sísav keverékével extraháljuk A vizes oldatot, amely az amino-nitrü-hidrokloridot tartalmazza, 12 órán keresztül keverjük így a termék kikristályosodik A szuszpenziót ezután sósavgázzal telítjük 2 órán keresztül keverjük szobahőmérsékleten, majd újabb 2 órán keresztül 10 ’C-on, végül leszűrjük A kapott terméket vákuumban szárítjuk, így 62 g nitril-hidrokloridot kapunk. Kitermelés: 78,6%. Op.: 191 ’C (bomlik).
4. példa di]_-N-Acetil-3-(3,4-dimetoxi-fenil)-propionamid-hidroklorid
100 g d.l-2-amino-3-(3.4-dimetoxi-fenil)-propionitril-hidrokloridot 400 ml 32%-os (tömeg/térfogat) vizes sósavban szuszpendálunk, és a szuszpenziót
HU 203 716 Β órán keresztül szobahőmérsékleten, majd 30 percig 45 ’C-on tartjuk. A szuszpenziót ezután 2 ’C-ra hűtjük, majd leszűrjük, a szilárd anyagot először 80 ml 32%-os (tömeg/térfogat) hideg sósav-oldattal, majd acetonnal mossuk. Végül 40 ’C-on vákuumban szárítjuk. 98,7 gkívánt terméket kapunk. Kitermelés: 92%.
5. példa dJ-N-Acetil-S-CS^-dimetoxi-fenüj-alanin-monohidrát g dJ^-amino-S-O.d-dimetoxi-fenilj-propionamid-hidrokloridot 100 ml 32%-os (tömeg/térfogat) vizes sósavban szuszpendálunk, és a reakcióelegyet 2 órán keresztül 90 ’C-on tartjuk, majd szobahőmérsékletre hűtjük, és vákuumban szárazra pároljuk. A maradékhoz hozzáadunk 250 ml vizet, majd 15%-os (tömeg/térfogat) vizes nátrium-hidroxiddal lúgosítjuk, a ρΗ-ját 9,5-re állítjuk be. Ezután az ammóniát ledesztilláljuk. Végül 1 óra alatt hozzáadunk 20 ml ecetsavanhidridet, az adagolás közben a reakcióelegy pH-ját 7 és 8,5 között tartjuk, 15%-os vizes nátrium-hidroxid Oldat segítségével. Az ecetsavanhidrid adagolásának befejezése után 30 perccel a reakcióelegy pH-ját 2-re állítjuk be, majd az elegyet 0 ’C-ra hűtjük, és a szuszpenziót leszűrjük. A szilárd anyagot a szűrőn hideg vízzel mossuk, majd vákuumban szárítjuk. 24,5 g kívánt terméket kapunk. Kitermelés: 86%.
6. példa d,l-2-Acetamido-3-(3.4-dimetoxi-fenil)-propionitril
121,4 g d,l-2-amino-3-(3.4-dimetoxi-fenil)-propiohitril-hidroklorídot 300 ml víz és 300 ml metilén-klorid keverékében szuszpendálunk, és az elegy pH-ját 27%-os tömeg/térfogat) vizes ammónium-hidroxid oldattal 6,5-re állítjuk be. A fázisokat elválasztjuk, a vizes fázist elöntjük, a szerves fázist vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk, majd leszűrjük, és hozzáadunk 70 ml trietil-amint. Az oldatot 10 ’C-ra hűtjük, és 1 óra alatt hozzáadunk 52,5 g ecetsavanhidridet, majd 200 ml vizet, végül 50 ml 32%-os (tömeg/térfogat) vizes sósavoldatot. A rétegek elválasztása után a vizes fázist elöntjük, a szerves fázishoz újabb 200 ml vizet adunk, és a pH-ját 30%-os (tömeg/térfogat) vizes nátrium-hidroxid-oldattal 9-re állítjuk be. A rétegeket elválasztjuk, a vizes fázist elöntjük, a szerves fázist vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, majd leszűrjük, és szárazra pároljuk. A kapott terméket 40 ’C-on vákuumban szárítjuk. 121 g kívánt vegyületet kapunk, kitermelés: 97,5%, op.: 134-135 ’C.
7. példa d,i-N-acetü-3,4-dimetoxi-fenil-alanin-monohidr át g d.l-2-acetamido-3-(3.4-dimetoxi-fenü)-propionitrilt erőteljes keverés közben hozzáadunk egy 32%-os (tömeg/térfogat) vizes sósavoldathoz. A reakcióelegy hőmérséklete 55 ’C-ra emelkedik, és a szuszpenzió teljes m feloldódik. A reakcióelegyet további 5 órán kereíztiil keverés közben ezen a hőmérsékleten tartjuk, majd 5 ‘C-ra hűtjük, és 200 ml vízzel hígítjuk Ezután hozzáadunk 70 ml 30%-os (tömeg/térfqgat) vizes nátrium-hidroxid-oldatot, és a hőmérsékletet az adagolás közben 40 ’C-on tartjuk A reakcióelegyet ezután 2 ’C-ra hűtjük, közben a termék kikristályosodik, majd leszűrjük, a szűrőn vízzel mossuk és vákuumban szárítjuk 64 g d,l-N-acetil-3,4-dimetoxi-fenil-alanin-monohidrátot kapunk. Kitermelés: 90%.
8. példa dJ^-Acetamido-S-íS^-dimetoxi-fenilJ-propionamid g dJ_-2-acetamido~3-(3,4-dimetoxi-fenü)-propionitrilt hozzáadunk 100 ml 32%-os (tömeg/térfogat) vizes sósavoldathoz, miközben a hőmérsékletet 1 órán keresztül 25 ’C-on tartjuk Ezután a reakcióelegyhez ugyancsak 25 ’C hőmérsékleten hozzáadunk 150 ml vizet, és 100 ml 30%-os (tömeg/térfogat) vizes nátrium-hidroxid-oldatot. A szuszpenziót ezután 2 ’C-ra hűtjük és leszűrjük. A szilárd anyagot a szűrőn hideg vízzel mossuk, majd vákuumban szárítjuk 63 g kívánt terméket kapunk Kitermelés: 94,7%. A terméket Ν,Ν-dimetil-formamidból átkristályosítva olvadáspontja 206-207 ’Clesz.
9. példa dJ_-N-Acetil-3,4-dimetoxi-fenil-alanin-monohidrát
2,6 g d1l-2-acetamido-3-(3,4-dimetoxi-fenil)-propion-amidot erőteljes keverés közben hozzáadunk 50 ml 32%-os (tömeg/térfogat) vizes sósavoldathoz. A reakcióelegy hőmérséklete körülbelül 55 ’C-ra emelkedik Ezen a hőmérsékletentart juk az elegyet további 5 órán keresztül, erőteljes keverés mellett, majd 100 ml vízzel hígítjuk és hozzáadunk 35 ml 30%-os (tömeg/térfogat) vizes nátrium-hidroxid-oldatot. Ezután a reakcióelegyet 2 ’C-ra hűtjük, és ezen a hőmérsékleten a termék kikristályosodik. A kristályokat leszűrjük, vízzel mossuk és vákuumban szárítjuk 26,2 g d.lN-acetil-3,4-dimetoxi-fenil-alanin-monohidrátot kapunk Kitermelés: 92%.
10. példa d2l-N-Propionil-3,4-dimetoxi-fenil-alann
45,04 g 3,4-dimetoxi-fenil-alanint 340 ml vízben szuszpendálunk, majd hozzáadunk 30% (tömeg/térfogat) vizes nátrium-hidroxid oldatot, eközben a reakcióelegy pH-ja 12-re emelkedik és a szilárd anyag feloldódik Ezután 29,2 ml propionsav-anhidridet adunk 1 óra alatt az elegyhez, és adagolás közben a pH-t 30%os (tömeg/térfogat) vizes nátrium-hidroxid-oldattal 8 körüli értéken tartjuk. Ezután 24 ml 32%-os (tömeg/térfogat) vizes sósavoldatot adunk az elegyhez, majd a vizes fázist 2x100 ml triklór-etánnal kezeljük A triklór-etános mosófolyadékokat összegyűjtjük és 80 ml vízzel extraháljuk A vizes extraktumot 50 ml triklór-etánnal mossuk, majd a vizes fázishoz adjuk A vizes oldatot ezután pH- 3-ig savanyítjuk úgy, hogy 32%-os (tömeg/térfogat) vizes sósavoldatot adunk hozzá. Ekkor a termék elkezd kristályosodni. 30 perc
HU 203 716 Β elteltével a reakcióelegyet tovább savanyítjuk pH 2 eléréséig, majd 5 ’C-ra hűt jük A kristályosodott szilárd anyagot leszűrjük, a szűrőn először vízzel, majd toluollal, végül petroléterrel mossuk, és így vákuumban történő szárítás után 44,1 g kívánt terméket kapunk. Kitermelés: 78,3%. A terméket n-butil-acetátból átkristályosítva tovább tisztíthatjuk. Olvadáspont: 142143 ’C77, példa d,l-N -metoxi-karbonil-3,4-dimetoxi-f enil-alanin g 3,4-dimetoxi-fenil-alanin és 20 ml 30%-os (tömeg/térfogat) vizes nátrium-hidroxid 200 ml vízzel készített keverékéhez hozzáadunk 17 ml klór-hangya sav-metil-észtert 1 óra alatt, miközben az elegy pH-ját 7 és 8 között tartjuk vizes nátrium-hidroxid-oldat segítségével, és ügyelünk arra, hogy a hőmérséklet 1015 *C között maradjon. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet 2x50 ml metilén-kloriddal mossuk, majd 2,5 g aktív szénnel színtelenítjük, végül dikaliton leszűrjük. A szűrletet pH- 2 eléréséig 32%-os (tömeg/térfogat) vizes sósavoldattal savanyítjuk, és a terméket egyszer 200 ml és egyszer 75 ml metil-etil-ketonnal extraháljuk. A szerves extraktumokat összegyűjtjük és 100 ml 10%-os (tömeg/térfogat) vizes nátrium-szulfát oldattal mossuk, majd vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, szintelenítő földdel színtelenít jük és vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot toluolból kristályosítjuk Szűrés, toluolos mosás és vákuumban végzett szárítás után 45,8 g tiszta terméket kapunk, amelynek olvadáspontja 116-117 ’C. Kitermelés^^.
12. példa d,l- N-Acetil-3,4-dimetoxi-fenU-alaniM-mentilészter íd.l + 1,11
20,3 g i-mentol és 24,82 g d,l-N-acetil-3-(3.4-dimetoxi-fenil)-propionitril 100 ml toluollal készített elegyét 70 ’C-ra melegítjük és 30 perc alatt hozzáadunk 5,2 ml metánszulfonsavat és 3,6 ml 57%-os (tömeg/térfogat) vizes kénsavoldatot. A reakcióelegyet forralásig melegítjük 5 órán keresztül, majd a vizet a toluoltól megfelelő elválasztóval távolítjuk el, tovább 2 órás melegítéssel. A reakcióelegyet ezután 85 ’C-ra hűtjük, és hozzáadunk 50 ml vizet. A fázisokat elválasztjuk, a vizes fázist 20 ml toluollal extraháljuk, majd elöntjük, a toluolos fázisokat pedig összegyűjtjük és szárazra pároljuk Olajos maradékot kapunk, amely a d.l- és az U_-N-acetil-3,4-dimetoxi-fenilalanin-mentil-észter racém elegye. Akitennelés, amelyet a kiindulási d. 1 -N-acetil-3-(3.4-dimetoxi-feniDpropionitrilre számolunk, 95%-os.
75. példa íü-N-Acetil-3,4-dimetoxi-fenil-alanÍl-i-mentil- észter fd,l +1,11
100 g d!l-N-acetü-3,4-dimetoxi-fenil-alanin-monohidrát, 71,2 g 1-mentol, és 5,2 g para-toluol-szulfonsav 350 ml toluolban készített elegyét keverés közben 5 órán keresztül forrásig melegítjük, és a reakcióban képződő vizet megfelelő elválasztó segítségével azeotróp desztillációval eltávolítjuk A kapott tennék mennyiségét nagy teljesítményű folyadékkromatográfiás eljárással határozzuk meg. 119,5 g kívánt terméket kapunk Az észterezés kitermelése 84%.
14, példa d-N-Acetil-3,4-dimetoxi-fenil-alanin-X-mentilészter
A 13. példa reakcióelegyet, amely a d.l-N-acetü3,4-dimetoxi-fenil-alanin-i-mentil-észtert tartalmazza, nitrogén atmoszférában lassan 65 ’C-ra hűtjük, és ezen a hőmérsékleten a kristályosítást egy kevés d-N-acetii-3,4-dimetoxi-fenil-alanin L-mentilészter hozzáadásával megindítjuk A reakcióelegyhez ezután 7 g kálium-tercier-butilátot adunk, és az elegyet lassan lehűtjük 12 óra alatt keverés közben. Ekkor 100 ml vizet a 3,56 ml ecetsavat adunk a reakcióelegyhez, és azt további 1 órán keresztül keverjük, és 85 ’C-ra melegítjük a teljes oldódás eléréséig. Az oldatot ezután lassan lehűtjük és 75 ’C hőmérsékleten a kristályosítást egy kevés d,n-acetil-3,4-dimetoxi-fenilalanin-X-mentil-észter hozzáadásával megindítjuk A szuszpenziót ezután 20 ’C-on leszűrjük, a szilárd anyagot a szűrőn toluollal és vízzel mossuk, végül vákuumban megszárítjuk 112,3 g d-N-acetil-3,4-dimetoxi-fenil-alanin-kmentil-észtert kapunk, a kiteremlés a d,i-N-acetil-3,4-dimetoxi-fenil-alanin-X-mentü-ész- tér racém elegyére számítva 94%, és a d,l-Nacetil-3,4-dimetoxi-fenil-alanin monohidrátra számítva 79%. A tennék olvadáspontja 152-153 ’C.
[α]2°ο« -6.9’ (c« 1%, kloroformban)
75. példa ^-N-Benzoil-3,4-dimetoxi-fenil-alanm-l·- mentil-észter íd.l+ 1,11
17,2 g i-mentolt és 1,8 g para-toluol-szulfonsavat adunk 32,93 g &l-N-benzoil-3,4-dimetoxi-fenil-alanin 300 ml toluollal készített szuszpenziójához, és a reakcióelegyet forráspontig melegítjük 5 órán keresztül, közben a reakcióban keletkező vizet megfelelő szeparátorral azeotróp desztillációval eltávolítjuk A reakcióelegyet ezután 50 ’C-ra hűtjük, 50 ml vízzel mossuk a para-toluol-szulfonsav eltávolítása érdekében, majd szárazra pároljuk Olajos maradékot kapunk, amely 44,6 g terméket tartalmaz (ezt nagy teljesítményű folyadékkromatográfiás eljárással határozzuk meg). Kitermelés: 95%.
76. példa i-N-Benzoil-3,4-dimetoxi-fenü-alanin-i-mentüészter fl.lanil
A15. példa szerint előállított d,l-N-benzofl-3.4-dimetoxi-fenil-alanin kmentil-észtert 300 ml toluollal hígítjuk és az elegyet forráspontig melegítjük majd 50 ml oldószert ledesztillálunk Ezután a reakcióelegyet 65 ’C-ra hűtjük, és nitrogén atmoszférában hozzáadunk 2 g kálium-tercier-butilátot és 500 mg d,nbenzoü-3,4-dimetoxi-fenil-alanin b-mentil-észtert. A reakcióelegyet 8 órán keresztül keverjük, közben a hő7
HU 203 716 Β mérsékletet először szobahőmérsékletre, majd 10 ’Cra hűtjük. A szuszpenziót ezután leszűrjük, a kapott szilárd anyagot a szűrőn mossuk, először vízzel, majd toluollal. Végül vákuumban szárítjuk. 43,0 g tiszta terméket kapunk, kitermelés: a kiindulási diasztereomer 5 észter elegyre számítva 90%. Az J_-N-benzoíl-3,4-dimetoxi-fenil-alanin 1-mentü-észterből vett minta etil-alkoholból átkristályosítva 146-147 ’C-on olvad.
[a]20n- +11.3’ (e-1%, kloroformban).
17. példa d-N-propionil-3,4-dimetoxi-fenil-alanin _l-mentilészter fd.11
42.2 g ^-N-propionil-3,4-dimetoxi-fenil-alanin, 26,95 g i-mentol és 2,85 g para-toluol-szulfonsav 15 180 ml toluollal készített keverékét keverés közben 4 órán keresztül forráspontra melegítjük. A reakcióelegyet ezután lehűtjük, 3x50 ml vízzel mossuk és ezaotróp desztillációval, megfelelő szeparátor segítségével elválasztjuk a keletkező vizet. A vízmentes toluolos ol- 20 datot 60 ’Ck-ra hűtjük, hozzáadunk 0,84 g kálium-tercier-butüátot, és 12 órán keresztül keverjük, közben a hőmérsékletét szobahőmérsékletre hűtjük. A kapott szuszpenziót leszűrjük, és az így nyert szilárd anyagot toluolból átkristályosítjuk. 38,7 g terméket kapunk. 25 Kitermelés: 61,4%.
A kristályosított tennék olvadáspontja: 129130 ’C. [a]20D- -5,4’ (c-1%, kloroformban).
18. példa 30 d-N-karbometoxi-3,4-dimetoxi-fenil-alanin imentil-észter fd, 11
43.2 g dJL-N-karbometoxi-S^-dimetoxi-fenü-alanin, 27 g i-mentol és 3 g para-toluol-szulfonsav 200 ml toluollal készített elegyét a reakcióelegy fór- 35 ráspontjára melegítjük, és 4 órán keresztül reagáltatjuk. Közben a reakcióban keletkező vizet megfelelő szeparátorral eltávolítjuk A reakcióelegyet ezután szobahőmérsékletre hűtjük nitrogén atmoszférában, és 1,6 g kálium-tercier-butüátot adunk hozzá, majd 24 40 órán keresztül keverjük A szuszpenziót 0 ’C-ra hűtjük, majd leszűrjük A szilárd anyagot szárítjuk, és metanolból kristályosítjuk 45 g kívánt terméket kapunk Kitermelés: 71%.
A tennék olvadáspontja: 114 ’C:115 ’C. 45 [a]2%- -18,6’ (c-1%, kloroformban).
19. példa
L-(-)-2-amino-3-(3,4-dihidroxi-fenil)-propán sav 50
40,5gd-N-acetü-3,4-dimetoxi-fenil-alanini-mentü-észter, 20 ml víz, 20 ml ecetsav és 35 ml 48%-os (tömeg/térfogat) vizes hidrogén-bromid oldat keverékét forráspontig melegítjük keverés közben 5 órán keresztül, és az olajos fázist vízgőzzel ledesztilláljuk, a 55 kondenzált vizes fázist a reakcióelegybe visszavezetjük Ezután újabb 6 ml 48%-os (tömeg/térfogat) vizes hidrogén-bromid-oldatot adunk a reakcióelegyhez, amelyet forráspontig melegítünk, és vízgőz desztillációnak vetjük alá mindaddig, amíg a reakcióelegy fór- 60 ráspontja eléri a 118 ’C-t. Ekkor a reakcióelegyet további 6 órán keresztül ezen a hőmérsékleten tartjuk Ezután a reakcióelegyet lehűtjük 100 ml vízzel hígítjuk, aktív szénnel szintelenítjük, és dikaliton szűrjük A szűrlet pH-ját 27%-os (tömeg/térfogat) vizes ammónium-hidroxid-oldattal 4,5-re állítjuk be, majd 5 ’Cra hűtjük. Ekkor bőséges csapadékképződést tapasztalhatunk A csapadékot leszűrjük és a szűrőn először vízzel, majd acetonnal mossuk Végül vákuumban 40 ‘C-on szárítjuk 17,7 g tiszta kívánt terméket kapunk Kitermelés: 89,8%.
[a]13D--12,9’(c=5,12%, In sósav).
20. példa
L-(-)-2-amino-3-(4,5-dihidroxi-feml)-propán sav
8,6 g d-N-propionil-3,4-dimetoxi-fenil-alanin l·· mentil-észter, 8 ml 32%-os (tömeg/térfogat) vizes sósav-oldat és 8 ml 50 ml (tömeg/térfogat) vizes hidrogén-bromid-oldat keverékét forráspontig melegítjük 1,5 órán keresztül, majd az olajos fázist ledesztilláljuk, a vizes fázist visszavezetjük a reakcióba. A desztillációt akkor állítjuk le, amikor a reakcióelegy forráspontja eléri a 118 ’C-t, és a melegítést további 5 órán keresztül folytatjuk ezen a hőmérsékleten. Ezután a reakcióelegyet lehűtjük, 12,5 ml vízzel hígítjuk, aktív szénnel szintelenítjük, és dikaliton leszűrjük A szűrlet pHűját 27%-os (tömeg/térfogat) vizes ammónium-hidroxid oldattal 4-re állítjuk be, és a képződő szuszpenziót 5 ’C-ra hűtjük 1 óra alatt. A kicsapódó szilárd anyagot leszűrjük a szűrőn vízzel, majd acetonnal mossuk, és vákuumban szárítjuk 3,6 g tiszta levodopa-t kapunk [a]13D--12,9’ (c- 5,12%, In sósav). Kitermelés: 89%.
21. példa
L-(-)-2-amino-3-(3,4-dihidroxi-fenil)-propán sav »7 g Í-N-benzoil-3,4-dimetoxi-fenil-alanin imentü-észter és 48 ml 48%-os (tömeg/térfogat) vizes hidrogén-bromid oldat keverékét forráspontig melegít jük 4 órán keresztül, majd szobahőmérsékletre hűtjük, és 50 ml vízzel hígítjuk A reakcióelegyet 3x30 ml metilén-kloriddal extraháljuk majd vákuumban besűrítjük. A maradékot 60 ml vízzel hígítjuk és a pHját 27%-os (tömeg/térfogat) vizes ammónium-hidroxid oldattal 4,5-re állítjuk be. A kapott szuszpenziót 5 ’C-on tartjuk 1 órán keresztül, majdleszűrjük Aszilárd anyagot a szűrőn mossuk vízzel, majd acetonnal, és vákuumban szárítjuk meg. 3,7 g terméket kapunk [a]20D--12,1’(c-5,12,1 n sósavban).
Kitermelés: 75%.
Hasonló módon állítjuk elő az L-(-)-2-amino-3(3,4-dihidroxi-fenil)-propánsavat a d-N-karbometoxi-3,4-dimetoxi-fenil-alanin 1,-mentü-észterből kiindulva.
22. példa
L-(-)-2-Amino-3-(3,4-dimetoxi-fenil)-propán sav
HU 203 716 Β g d-N-acetü-3,4-dimetoxi-fenil-amin 1-mentilészter, 45 ml vizes 5 N sósav és 210 ml aceton keverékét forráspontig melegítjük keverés közben 10 órán keresztül, majd a szerves oldószert vákuumban ledesztilláljuk, a reakcióelegyet 200 ml vízzel hígítjuk és 10%-os (tömeg/térfogat) vizes nátrium-hidroxid oldattal a pH-ját 11-re állítjuk be. A kapott oldatot 3x100 ml dikalíttal mossuk, majd vákuumban szárazra pároljuk. Amaradékhoz 150 ml 37%-os (tomeg/térfogat) vizes sósavoldatot adunk, és az elegyet 90 C-ra melegítjük a teljes oldódásig. Az oldatot ezután szobahőmérsékletűre hűtjük, 50 ml metil-izobutil-ketonnal majd 80 ml metilén-kloriddal mossuk és végül a pHját 27%-os (tömeg/térfogat) vizes ammónium-hidroxid-oldattal 6,0-ra állítjuk be. Az oldatot ezután 0 ’Cra hűtjük, a kicsapódó szilárd anyagot leszűrjük, a szűrőn vízzel majd acetonnal mossuk, és vákuumban szárítjuk. 14,4 g kívánt terméket kapunk. Op.: 265268 ‘C. [a]20D- -4,5’ (c- 5,12%, 1 n sósavban). Kitermelés: 77,3%.
Claims (19)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Eljárás (I) általános képletű optikailag aktív aminosavak előállítására, aholR és Rj jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1 -6 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport, azzal jellemezve, hogya) egy (Π) általános képletű vegyületet, aholR és R| jelentése ugyanaz, mint az (I) általános képletben,R2 jelentése nitrilcsoport vagy karboxilcsoport,R3 jelentése 1-6 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkil- vagy alkoxicsoport vagy arilcsoport, egy (ΠΙ) általános képletű optikailag aktív alkohollal, aholR4 jelentése 5-7 szénatomos, adott esetben 1-7 szénatomos alkilcsoporttal egyszeresen vagy többszörösen helyettesített, összesen legfeljebb 12 szénatomot tartalmazó cikloalkilcsoport, vízzel nem elegyedő szerves oldószerben, előnyösen 1-4 szénatomos alkü-halogenidben vagy aromás szénhidrogénben reagáltatunk, majd a kapott (IV) általános képletű diasztereomer észterpárt — ahol R, Rp R3 és R4 jelentése a fenti — vízmentes szerves oldószerben erős bázissal, előnyösen 1-6 szénatomos alkálifém-alkoholáttal vagy alkálifém-amiddal vagy -hidriddel, előnyösen inért gáz atmoszférában reagáltatjuk, a kristályosodást adott esetben a kívánt egyetlen diasztereomer észter kristályával végzett beoltással elősegítve, majd a kapott (V) általános képletű diasztereomer észtert — ahol R, Rj, R3 és R4 jelentése a fenti—savas vizes közegben reagáltat juk, vagy aj) egy (VB) általános képletű aldehidet alkálifémcianiddal és ammónium-kloriddal reagáltatunk vizes ammónium-hidroxid jelenlétében, vízzel nem elegyedő szerves oldószerben 30-70 ’C közötti hőmérsékleten 1-8 órán keresztül, majd a kapott vegyületet híg vizes sósavval extraháljuk, majd kikristályosítjuk, és a kapott (XI) általános képletű vegyületet egy (XV) általános képletű acílezőszerrel, aholR3 jelentése 1-6 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkil- vagy alkoxicsoport vagy arilcsoport, ésX jelentése halogénatom vagy egy -OCORS általános képletű csoport, aholR5 jelentése 1-6 szénatomos egyenes vagy elágazó széniáncú alkilcsoport, szerves bázis jelenlétében reagáltatjuk, majd a kapott (ΧΙΠ) általános képletű vegyületet, amely R2 helyén nitrilcsoportot tartalmazó (Π) általános képletű vegyületet, az a) eljárásnál leírtak szerint reagáltat juk tovább, vagy a2) (TV) általános képletű diasztereomer észterpárt — ahol R, Rj, R3 és R4 jelentése a fenti — vízmentes szerves oldószerben erős bázissal, előnyösen 1-4 szénatomos alkálifém-alkoholáttal vagy alkálifém-amiddal vagy -hidriddel, előnyösen inért gáz atmoszférában reagáltatunk, a kristályosodást adott esetben a kívánt egyetlen diasztereomer észter kristályával végzett beoltással elősegítve, majd a kapott (V) általános képletű diasztereomer észtert, ahol R, Rj, R3 és R4 jelentése a fenti, savas vizes közegben reagáltat juk, vagy a3) egy (V) általános képletű diasztereomer észtert, ahol R, Rj, R3 és R4 jelentése a fenti, savas-vizes közegben reagáltatunk,b) egy a fenti aj) eljárással kapott (ΧΙΠ) általános képletű vegyületet vizes sósavoldattal 0-30 ’C közötti hőmérsékleten hidrolizál juk, majd a kapott (XIV) általános képletű vegyületet vizes sósavoldattal 40-70 ’C hőmérsékleten hidrolizáljuk, és a kapott (X) általános képletű vegyületet, amely R2 helyén karboxilcsoportot tartalmazó (Π) általános képletű vegyület, az a) eljárás szerint reagáltat juk tovább, vagyc) egy az aj) eljárás szerint előállított (ΧΠΙ) általános képletű vegyületet 40-70 ’C közötti hőmérsékleten 4-12 óra alatt közvetlenül (X) általános képletű vegyűletté hidrolizáljuk, és a (X) általános képletű vegyületet, amely R2 helyén karboxilcsoportot tartalmazó (Π) általános képletű vegyület, az a) eljárás szerint reagáltat juk tovább, vagyd) egy (VH) általános képletű aldehidet alkálifémcianiddal ammónium-hidrogén-karbonáttal és ammónium-szulfáttal reagáltatunk vizes ammóniumhidroxid oldatban, vízzel nem elegyedő szerves oldószerben 70-110 ’C közötti hőmérsékleten 2-8 órán keresztül, majd a kapott (VIII) általános képletű hidantoint vizes alkálifémhidroxid oldattal reagáltatjuk a reakcióelegy forráspontján 4-12 órán keresztül, majd a kapott (EX) általános képletű aminosavat egy (XV) általános képletű vegyülettel, ahol R3 és X jelentése az aj) eljárásnál megadott, reagáltatunk, majd a kapott (X) általános képletű vegyületet, ahol R2 helyén karboxilcsoportot tartalmazó (Π) általános képletű vegyület, az a) eljárás szerint reagáltatjuk tovább, vagye) egy (VII) általános képletű aldehidet alkáüfémcianiddal és ammónium-kloriddal reagáltatunk ammónium-hidroxid vizes oldat jelenlétében vízzel nemHU 203 716 Β elegyedő szerves oldószerben 30-70 ’C közötti hőmérsékleten, majd a kapott vegyületet extraháljuk és kristályosítjuk, majd az így kapott (XI) általános képletű vegyületet vizes sósavoldattal hidrolizáljuk szobahőmérséklet és 50 ’C közötti hőmérsékleten, majd a kapott (ΧΠ) általános képletű vegyületet vizes sósavoldattal 80-100 ’C közötti hőmérsékleten hidrolizáljuk, és az így kapott (IX) általános képletű aminosavat egy (XV) általános képletű acilezőszerrel — ahol R3 és X jelentése az aj) eljárásnál megadott — 0 'C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten reagáltatjuk, majd a kapott (X) általános képletű vegyületet — amely R2 helyén karboxilcsoportot tartalmazó (Π) általános képletű vegyület, az a) eljárás szerint reagáltatjuk.
- 2. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R és Rj jelentése hidrogénatom, azzal jellemezve, hogy az olyan (V) általános képletű vegyületek vizes savas közegben végzett reakcióját, ahol R és Rj közül legalább az egyik szubsztituens jelentése 1-6 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport, a teljes dezalkileződésig folytatjuk.
- 3. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás, azzal jellemezve,, hogy (ΠΙ) általános képletű optikailag aktív alkoholként i- vagy 1-mentolt, d- vagy 1-bomeolt, dvagy 1-izomentolt, d- vagy 1-neomentolt, d- vagy 1-neoizomentolt, d- vagy 1-1-ciklohexil-etanolt, d- vagy 1kanfol-alkoholt, d- vagy 1-izobomeolt, vagy d- vagy 13-metil-ciklopentanolt alkalmazunk.
- 4. A 3. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy optikailag aktív cikloalkanolként 1-mentolt alkalmazunk.
- 5. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a (Π) és a (ΪΠ) általános képletű vegyületek reakcióját sav jelenlétében végezzük.
- 6. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a (Π) és (ΠΙ) általános képletű vegyületek reakcióját toluolban végezzük.
- 7. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a (TV) általános képletű diasztereomer észterpár (V) diasztereomer észterré történő átalakítását szerves oldószerben, előnyösen 1-4 szénatomos alkilhalogenidben vagy aromás szénhidrogénben, 0,050,25 mólekvivalens erős bázis jelenlétében, szoba hőmérséklet és 85 ’C közötti hőmérsékleten 4-24 órán keresztül végezzük.
- 8. A 7. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy szerves oldószerként toluolt és erős bázisként kálium-tercier-butilátot alkalmazunk.
- 9. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a (V) általános képletű diasztereomer észtert — ahol R, Rj, R3 és R4 jelentése az 1. igénypontban megadott — vizes sósavval vagy hidrogénbromid oldattal vagy ezek keverékével reagáltatjuk a reakcióelegy forráspontján 4-24 órán keresztül.
- 10. Az 1. igénypont bármelyike szerinti a) vagy aj) eljárás, azzal jellemezve, hogy (Π) általános képletű vegyületként dtl-2-acetanudi-3-(3,4-dimetoxi-fenil)propionitrilt alkalmazunk.
- 11. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy (IV) általános képletű vegyületként d,lN-acetil-3,4-dimetoxi-fenil-alanin bmentil-észtert alkalmazunk.
- 12. Az 1. igénypont szerinti a^ eljárás, azzal jellemezve, hogy (IV) általános képletű vegyületként d.lN-benzoü-3,4-dimetoxi-fenü-alanin 1,-mentil-észtert alkalmazunk.
- 13. Az 1. igénypont szerinti a3) eljárás, azzal jellemezve, hogy (IV) általános képletű vegyületként d-Nacetil-3,4-dimetoxi-fenil-alanin 1,-mentil-észtert alkalmazunk.
- 14. Az 1. igénypont szerinti a3) eljárás, azzal jellemezve, hogy (IV) általános képletű vegyületként d-Npropionil-3,4-dimetoxi-fenil-alanin l-mentü-észtert alkalmazunk.
- 15. Az 1. igénypont szerinti a3) eljárás, azzal jellemezve, hogy (IV) általános képletű vegyületként d-Nkarbometoxi-3,4-dimetoxi-fenil-alanin i-mentil-észtert alkalmazunk
- 16. Az 1. igénypont szerinti a3) eljárás, azzal jellemezve, hogy (TV) általános képletű vegyületként d-Nbenzoil-3,4-dimetoxx-fenil-alanin .l-mentü-észtert alkalmazunk.
- 17. Az 1. igénypont szerinti e) eljárás, azzal jellemezve, hogy a (XI) általános képletű vegyületet közvetlenül (IX) általános képletű vegyületté hidrolízáljuk a (XH) általános képletű vegyület izolálása nélkül, olymódon, hogy a hidrolízist 80-100 ’C-os hőmérsékleten 2-8 órán keresztül végezzük
- 18. Az 1. igénypont szerinti e) eljárás, azzal jellemezve, hogy (ΧΠ) általános képletű vegyületként d,lamino-3-(3,4-dimetoxi-fenil)-propionamid-hidroklo ridot alkalmazunk
- 19. Az 1. igénypont szerinti b) eljárás, azzal jellemezve, hogy (XIV) általános képletű vegyületként d.l2-acetamido-3-(3,4-dimetoxi-fenil)-propionaniid-h idrokloridot alkalmazunk
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT8821323A IT1226903B (it) | 1988-07-12 | 1988-07-12 | Processo per la sintesi di aminoacidi otticamente attivi |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUT52036A HUT52036A (en) | 1990-06-28 |
| HU203716B true HU203716B (en) | 1991-09-30 |
Family
ID=11180108
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU893484A HU203716B (en) | 1988-07-12 | 1989-07-11 | Process for producing optically active amino-acids |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5041637A (hu) |
| EP (1) | EP0351382B1 (hu) |
| JP (1) | JPH0776199B2 (hu) |
| KR (1) | KR960005515B1 (hu) |
| AT (1) | ATE111888T1 (hu) |
| AU (1) | AU617197B2 (hu) |
| DD (1) | DD283997A5 (hu) |
| DE (1) | DE68918357T2 (hu) |
| DK (1) | DK172006B1 (hu) |
| ES (1) | ES2066880T3 (hu) |
| FI (1) | FI104423B (hu) |
| HU (1) | HU203716B (hu) |
| IE (1) | IE65530B1 (hu) |
| IL (1) | IL90845A0 (hu) |
| IT (1) | IT1226903B (hu) |
| NO (1) | NO174885C (hu) |
| NZ (1) | NZ229909A (hu) |
| PL (1) | PL160887B1 (hu) |
| PT (1) | PT91145B (hu) |
| YU (1) | YU47906B (hu) |
| ZA (1) | ZA895254B (hu) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2672598A1 (fr) * | 1991-02-11 | 1992-08-14 | Adir | Nouveaux inhibiteurs de n-myristoyltransferase, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
| GB9215354D0 (en) * | 1992-07-20 | 1992-09-02 | Unilever Plc | Cosmetic composition |
| NL1009814C2 (nl) * | 1998-08-06 | 2000-02-08 | Dsm Nv | Werkwijze voor de bereiding van een N-geacyleerd aminonitril. |
| US20040002615A1 (en) * | 2002-06-28 | 2004-01-01 | Allen David Robert | Preparation of chiral amino-nitriles |
| WO2004069146A2 (en) * | 2003-02-07 | 2004-08-19 | Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem | L-dopa amide derivatives and uses thereof |
| CN104945270B (zh) * | 2015-05-01 | 2017-08-15 | 李玉山 | 一种左旋多巴甲酯盐酸盐的合成方法 |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2388688A (en) * | 1941-07-18 | 1945-11-13 | Purdue Research Foundation | Resolution of enantiomorphs |
| GB1051045A (hu) * | 1963-04-23 | |||
| US3923833A (en) * | 1968-05-01 | 1975-12-02 | Hoffmann La Roche | N-{8 (1-cyano-2-phenyl)ethyl{9 carbamates |
| DE2735834A1 (de) * | 1977-08-09 | 1979-02-22 | Hoechst Ag | Trennung von aminosaeuren in optische antipoden |
| US4379941A (en) * | 1982-01-08 | 1983-04-12 | Uop Inc. | Resolution of racemic amino acids |
| EP0174358A1 (en) * | 1984-03-01 | 1986-03-19 | ALKALOIDA VEGYéSZETI GYáR | Novel diastereomer salts of phenylalanine and n-acyl derivatives thereof and process for the separation of optically active phenylalanine and n-acyl derivatives thereof |
| JPS60215657A (ja) * | 1984-04-10 | 1985-10-29 | Mitsui Toatsu Chem Inc | Ｎ−アシルフエニルアラニン類の製造法 |
| US4749811A (en) * | 1985-10-29 | 1988-06-07 | The Standard Oil Company | Method of making a diastereomeric mixture containing two diastereomeric α-acyloxy acid esters |
| IT1226902B (it) * | 1988-07-12 | 1991-02-21 | Mini Ricerca Scient Tecnolog | Processo per la sintesi del levodopa |
-
1988
- 1988-07-12 IT IT8821323A patent/IT1226903B/it active
-
1989
- 1989-07-03 US US07/374,769 patent/US5041637A/en not_active Expired - Fee Related
- 1989-07-03 IL IL90845A patent/IL90845A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1989-07-07 AT AT89830317T patent/ATE111888T1/de not_active IP Right Cessation
- 1989-07-07 ES ES89830317T patent/ES2066880T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1989-07-07 EP EP89830317A patent/EP0351382B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-07-07 DE DE68918357T patent/DE68918357T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1989-07-11 PL PL89280529A patent/PL160887B1/pl unknown
- 1989-07-11 HU HU893484A patent/HU203716B/hu not_active IP Right Cessation
- 1989-07-11 DK DK342389A patent/DK172006B1/da not_active IP Right Cessation
- 1989-07-11 NZ NZ229909A patent/NZ229909A/en unknown
- 1989-07-11 DD DD89330689A patent/DD283997A5/de not_active IP Right Cessation
- 1989-07-11 ZA ZA895254A patent/ZA895254B/xx unknown
- 1989-07-11 NO NO892862A patent/NO174885C/no not_active IP Right Cessation
- 1989-07-11 FI FI893369A patent/FI104423B/fi not_active IP Right Cessation
- 1989-07-11 IE IE222889A patent/IE65530B1/en not_active IP Right Cessation
- 1989-07-12 JP JP1180151A patent/JPH0776199B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1989-07-12 KR KR1019890009906A patent/KR960005515B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1989-07-12 YU YU139889A patent/YU47906B/sh unknown
- 1989-07-12 AU AU38058/89A patent/AU617197B2/en not_active Ceased
- 1989-07-12 PT PT91145A patent/PT91145B/pt not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP2839344B2 (ja) | 環状アミノ酸、並びにその中間体の製造方法 | |
| SK283663B6 (sk) | Spôsob prípravy kyseliny (S)-3-(aminometyl)-5-metylhexánovej | |
| HU226475B1 (en) | Process for producing (1r,4s)- and (1s,4r)-1-amino-4-hydroxymethyl-2-cyclopentene and the new intermediates | |
| JP2009120611A (ja) | エナンチオマーとして純粋なアゼチジン−２−カルボン酸の改良された製造方法 | |
| JPH05125051A (ja) | 立体構造の均一な置換された（キノリン−２−イル−メトキシ）−フエニル酢酸の合成方法 | |
| JP2507069B2 (ja) | Ｌ―（―）―２―アミノ―３―（３，４―ジヒドロキシフェニル）プロパン酸の合成方法 | |
| HU186776B (en) | Process for preparing new, optically active imidazolidin-2-one derivatives | |
| JP2010510253A (ja) | ４，４’−（１−メチル−１，２−エタンジイル）−ビス−（２，６−ピペラジンジオン）の新規の製造法 | |
| HU203716B (en) | Process for producing optically active amino-acids | |
| JPH0576464B2 (hu) | ||
| JP3887756B2 (ja) | 医薬的に有用なベンゾモルファン誘導体製造の中間体であるノルベンゾモルファン、特に（−）−（１ｒ，５ｓ，２”ｒ）−３’−ヒドロキシ−２−（２−メトキシプロピル）−５，９，９−トリメチル−６，７−ベンゾモルファンの製造法 | |
| JPS6249268B2 (hu) | ||
| HU204247B (en) | Process for optical resolving raceme compositions of alpha-naphtyl-propionic acid derivatives | |
| HU198452B (en) | Process for production of derivatives of oktahydroindole | |
| JPH1087633A (ja) | キラルなコハク酸誘導体の製造方法 | |
| US5932758A (en) | Process for the production β-amino-α-hydroxycarboxylic acids and derivatives thereof | |
| EP0174358A1 (en) | Novel diastereomer salts of phenylalanine and n-acyl derivatives thereof and process for the separation of optically active phenylalanine and n-acyl derivatives thereof | |
| JPS6362512B2 (hu) | ||
| US4559178A (en) | Resolution of 3-benzoylthio-2-methyl-propanoic acid with (+)-dehydroabietylamine | |
| US7375245B2 (en) | N-(4-oxo-butanoic acid) -L-amino acid-ester derivatives and methods of preparation thereof | |
| KR100850558B1 (ko) | 아토르바스타틴의 효율적인 제조방법 | |
| JPH08157437A (ja) | Ｄ−アミノ酸−Ｎ−（Ｓ）−α−アルキルベンジルアミドの製造法 | |
| HU214091B (en) | Process for preparing cyclic cis-amino-alkohols and the products | |
| SK13592001A3 (sk) | Syntéza 3-amino-3-arylpropanoátov | |
| JP2001294582A (ja) | 光学活性アミノブチロラクトンの製造法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |