CN104945270B - 一种左旋多巴甲酯盐酸盐的合成方法 - Google Patents

一种左旋多巴甲酯盐酸盐的合成方法 Download PDF

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一种左旋多巴甲酯盐酸盐的合成方法，本发明以藜芦酮为原料，经酰胺化得到2‑氨基‑3‑(3，4‑二甲氧基苯基)丙酰胺，经酰胺氧化成羧基，得到2‑氨基‑3‑(3，4‑二甲氧基苯基)丙酸，再经脱甲氧基得到2‑氨基‑3‑(3，4‑二羟基苯基)丙酸，最后甲酯化、酸化得到目标产物‑2‑氨基‑3‑(3，4‑二羟基苯基)丙氨酸甲酯盐酸。反应原料易得，操作简单，工艺构思巧妙，步骤简单，无剧毒试剂的使用，符合绿色化工要求，适合工业化生产。

Description

一种左旋多巴甲酯盐酸盐的合成方法
技术领域
本发明涉及一种左旋多巴甲酯盐酸盐的合成方法。
背景技术
盐酸左旋多巴甲酯(Levodopa Methyl Ester Hydrochloride)，L-3，4-二羟基苯基丙氨酸甲酯盐酸，L-3，4-二羟基苯基丙氨酸甲酯盐酸。分式：C10H13NO4.ClH，分子量：247.68，CASNo.1421-65-4L-Tyrosine，3-hydroxy-，methylester，hydrochloride；MethylL-DOPAhydrochloride；Alanine，3-(3，4-dihydroxyphenyl)-，methylester，hydrochloride；Alanine，3-(3，4-dihydroxyphenyl)-，methyl ester，hydrochloride；L-Tyrosine，3-hydroxy-，methyl ester，hydrochloride；3，4-Dihydroxyphenyl-L-alaninemethylesterhydr ochloride；MethylL-3-(3，4-dihydroxyphenyl)alaninatehydrochloride。藜芦酮和盐酸左旋多巴甲酯结构式如下：
盐酸左旋多巴甲酯胶囊已由意大利Chiesi公司(Chiesi Farmaceutici spa，IT)开发研制并于2000年上市，商品名为Levomet。盐酸左旋多巴甲酯是左旋多巴的前体药物，与左旋多巴的作用相同，经多巴脱羧酶作用转化成多巴胺而发挥药理作用。左旋多巴甲酯易溶于水，吸收快，7-8min血药浓度达峰值，比左旋多巴起效快，一天只需服用一次，从而能有效减少异动症的发生，且疗效肯定，有类似于其他治疗帕金森病的药物的不良反应，通常为轻微和短暂一过性的。
盐酸左旋多巴甲酯是拟多巴胺类抗帕金森病药物。本品水解为左旋多巴后，通过血脑屏障进入中枢，经多巴脱羧酶作用转化成多巴胺而发挥药理作用，从而改善帕金森病症状。药效学实验表明盐酸左旋多巴甲酯25、50、75mg/Kg灌胃给药对慢性震颤模型SD大鼠具有明显治疗作用。最小有效剂量为口服25mg/Kg。临床在对7名重症帕金森病患者进行的左旋多巴甲酯盐酸(LDME)静脉滴注与口服左旋多巴的安全性和有效性比较试验的结果表明，LDME静脉滴注可使患者血浆左旋多巴变化和运动反应波动显著降低。在实验期间及随后6个月的后续评估中，无临床或实验室证据表明LDME有毒性。在对34名自发性帕金森病患者和早期午后“开”现象迟发或严重抵抗“关”周期的帕金森病患者进行的长期口服LDME的安全性和有效性评价试验的结果表明，口服LDME能够明显缩短“开”的潜伏期。所有34名受试者，LDME耐受良好，未观察到急性或长期不良反应、或实验室参数的显著改变，未发现全身性、神经学或精神病学的副作用。特别是受试者血液中未检出甲醇，生命征无改变，并且所有受试者耐受性良好，不良反应发生较低。
帕金森病又称震颤麻痹，是中老年人最常见的中枢神经系统变性疾病，全球60岁以上老人的发病率为1％，且随年龄增长而发病率增加。近几年，世界人口趋向老龄化加速，抗帕金森病药物(PD)价格和增长率因此也不断攀升，目前PD市场的复合增长率已经达到了平均13％的速度，呈现了较强劲的增长趋势。据美迪信医药信息网资料显示，2005年度全国实际PD销售额约在4.2亿元人民币左右，预计今后将达到更多。患病率和就诊率的提高将有力地推动此类药物市场的发展。目前帕金森病的临床治疗药物以左旋多巴复方制剂(左旋多巴+外周多巴脱羧酶抑制剂)和多巴胺激动剂为主。左旋多巴复方制剂由于疗效确切，副作用较小，成为帕金森治疗的“金标准”。多巴丝肼(左旋多巴与苄丝肼)、卡比多巴/左旋多巴等左旋多巴类复方药物已经成为国内PD市场的领先品种，占据60％以上份额。据统计，2003年多巴丝肼的销售金额已达9307万元，成为抗帕金森病药物市场中的领先品种。默沙东的卡比多巴/左旋多巴排名第二，市场份额增长迅速。
本发明以藜芦酮为原料，经酰胺化得到2-氨基-3-(3，4-二甲氧基苯基)丙酰胺，经酰胺氧化成羧基，得到2-氨基-3-(3，4-二甲氧基苯基)丙酸，再经脱甲氧基得到2-氨基-3-(3，4-二羟基苯基)丙酸，最后甲酯化、酸化得到目标产物-2-氨基-3-(3，4-二羟基苯基)丙氨酸甲酯盐酸。反应原料易得，操作简单，工艺构思巧妙，步骤简单，无剧毒试剂的使用，符合绿色化工要求，适合工业化生产。
发明内容
为克服背景技术中的不足，本发明旨在提供一种左旋多巴甲酯盐酸盐的合成方法。
本发明的技术解决方案是：
一种左旋多巴甲酯盐酸盐的合成方法，包括如下步骤：
(1)2-氨基-3-(3，4-二甲氧基苯基)丙酰胺的制备。
(2)2-氨基-3-(3，4-二甲氧基苯基)丙酸的制备。
(3)2-氨基-3-(3，4-二羟基苯基)丙酸的制备。
(4)2-氨基-3-(3，4-二羟基苯基)丙氨酸甲酯盐酸的制备。
具体实施方式
本发明合成路线如下：
1. 2-氨基-3-(3，4-二甲氧基苯基)丙酰胺的制备 在装有机械搅拌、温度计、带有干燥管和回流冷凝管的500mL四口圆底烧瓶中加入20g藜芦酮和30g氢氧化钠、10g氯化钾和90mL浓氨水，搅拌下加入23g三乙基苄基氯化铵，冷却至0-5℃，通入氨气，反应保持在0-5℃左右，室温放置24h，再搅拌3h，加入200mL水充分搅拌，水层用乙酸乙酯等体积萃取3-5次，合并乙酸乙酯萃取液，减压回收乙酸乙酯溶剂，浓缩物减压抽干，得粘稠状物，加入少量二氯甲烷，加热搅拌溶解，冷却后过滤，得粗制2-氨基-3-(3，4-二甲氧基苯基)，以乙醇溶解，加入3-5％活性炭回流脱色30min，趁热抽滤，滤液减压浓缩，加入少量石油醚，结晶，得白色晶体。
2. 2-氨基-3-(3，4-二甲氧基苯基)丙酸的制备 在装有机械搅拌、温度计、带有干燥管和回流冷凝管的500mL四口圆底烧瓶中加入2-氨基-3-(3，4-二甲氧基苯基)100g和50mL浓盐酸混合后，加热回流20h，过滤，滤液减压浓缩至干，残留物中加入100mL水充分搅拌，溶解，用10-20％氢氧化钠溶液调节pH4-5，加入少量5％亚硫酸钠溶液，减压浓缩至干，以无水乙醇加热溶解，过滤，滤液加入3-5％活性炭回流脱色30min，热过滤，滤液减压浓缩，结晶，干燥，得2-氨基-2-甲基-3-(3，4-二甲氧基苯基)丙酸白色粉末状固体。
3. 2-氨基-3-(3，4-二羟基苯基)丙酸的制备 在装有机械搅拌、温度计、带有干燥管和回流冷凝管的500mL四口圆底烧瓶中加入50g2-氨基-3-(3，4-二甲氧基苯基)丙酸及500mL氢溴酸，搅拌使溶，在氮气保护下，升温至100℃保温反应，减压蒸馏回收氢溴酸，残留物加入约500mL热纯化水，搅拌溶解后，冷却至20℃以下，用20-30％氢氧化钠溶液调pH6.0，冷却，结晶，离心，并用95％乙醇洗涤，得到2-氨基-3-(3，4-二羟基苯基)丙酸粗品。
4. 2-氨基-3-(3，4-二羟基苯基)丙氨酸甲酯盐酸的制备 在装有机械搅拌、温度计、带有干燥管和回流冷凝管的500mL四口圆底烧瓶中加入2-氨基-3-(3，4-二羟基苯基)丙酸50g和300mL甲醇，搅拌下通入新制的干燥HCl气体，60-70℃连续反应2h，薄层色谱跟踪反应进程，反应完毕，减压除去甲醇和HCl气体，残留物以甲醇溶解，加入3-5％活性炭，回流脱色30min，减压浓缩，浓缩液中加入少量石油醚，充分搅拌，静置，结晶，得2-氨基-3-(3，4-二羟基苯基)丙氨酸甲酯盐酸。

Claims (5)

1.一种多巴甲酯盐酸盐的合成方法，以藜芦酮为原料，该方法包含以下步骤：
(1)2-氨基-3-(3，4-二甲氧基苯基)丙酰胺的制备；
(2)2-氨基-3-(3，4-二甲氧基苯基)丙酸的制备；
(3)2-氨基-3-(3，4-二羟基苯基)丙酸的制备；
(4)2-氨基-3-(3，4-二羟基苯基)丙氨酸甲酯盐酸的制备。
2.如权利要求1所述的一种多巴甲酯盐酸盐的合成方法，其特征在于，步骤(1)中藜芦酮在氢氧化钠、氯化钾、浓氨水和三乙基苄基氯化铵作用下，冷却至0-5℃，通入氨气，反应保持在0-5℃左右，室温放置24h，再搅拌3h，加入水充分搅拌，水层用乙酸乙酯等体积萃取3-5次，合并乙酸乙酯萃取液，减压回收乙酸乙酯溶剂，浓缩物减压抽干，得粘稠状物，加入少量二氯甲烷，加热搅拌溶解，冷却后过滤，得粗制2-氨基-3-(3，4-二甲氧基苯基)丙酰胺，以乙醇溶解，加入3-5％活性炭回流脱色30min，热抽滤，滤液减压浓缩，加入少量石油醚，结晶。
3.如权利要求1所述的一种多巴甲酯盐酸盐的合成方法，其特征在于，步骤(2)中将(1)中产物与浓盐酸或氢氧化钠反应，加热回流2-20h，过滤，滤液减压浓缩至干，残留物中加水溶解，过滤，滤液调节pH4-6，加入抗氧化剂亚硫酸钠或亚硫酸氢钠，减压浓缩至干，以无水乙醇加热溶解，过滤，滤液加入3-5％活性炭回流脱色30min，热过滤，滤液减压浓缩，结晶，干燥。
4.如权利要求1所述的一种多巴甲酯盐酸盐的合成方法，其特征在于，步骤(3)中将(2)中产物加入氢溴酸，搅拌使溶，在氮气保护下，升温至100-120℃保温反应，减压蒸馏回收氢溴酸，残留物加入纯化水，搅拌溶解后，冷却至20℃以下，用20-30％氢氧化钠溶液调pH6.0，冷却，结晶，离心，以95％乙醇洗涤。
5.如权利要求1所述的一种多巴甲酯盐酸盐的合成方法，其特征在于，步骤(4)中将(3)中产物以甲醇溶解，搅拌下通入新制的干燥HCl气体，60-70℃连续反应2-4h，薄层色谱跟踪反应进程，反应完毕，减压除去甲醇和HCl气体，残留物以甲醇溶解，加入3-5％活性炭，回流脱色30min，减压浓缩，浓缩液中加入少量石油醚，充分搅拌，静置，结晶。
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Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP6904545B2 (ja) * 2016-07-28 2021-07-21 昭和電工株式会社 α−アミノ酸の製造方法
CN109516894A (zh) * 2018-11-09 2019-03-26 安徽省化工研究院 一种农药中间体2，6-二乙基-4-甲基溴苯的制备方法及废氢溴酸的回收方法

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH505056A (de) * 1968-12-27 1971-03-31 Hoffmann La Roche Verfahren zur Herstellung von L-3-(3',4'-Dihydroxyphenyl)-alanin
US4716246A (en) * 1986-08-22 1987-12-29 Merck & Co., Inc. Process for L-dopa
IT1226903B (it) * 1988-07-12 1991-02-21 Mini Ricerca Scient Tecnolog Processo per la sintesi di aminoacidi otticamente attivi
CN100478327C (zh) * 2006-11-15 2009-04-15 蒋伟哲 左旋多巴甲酯盐酸盐的制备方法
EP2252578B1 (en) * 2008-02-11 2012-08-01 Ramot at Tel Aviv University Ltd. Conjugates for treating neurodegenerative diseases and disorders
CN101337903A (zh) * 2008-08-12 2009-01-07 广西医科大学 一种左旋多巴乙酯的制备方法

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