CN105037180B - 一种双重作用的中枢性镇痛新化合物、制备方法及用途 - Google Patents
一种双重作用的中枢性镇痛新化合物、制备方法及用途 Download PDFInfo
- Publication number
- CN105037180B CN105037180B CN201510183548.9A CN201510183548A CN105037180B CN 105037180 B CN105037180 B CN 105037180B CN 201510183548 A CN201510183548 A CN 201510183548A CN 105037180 B CN105037180 B CN 105037180B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- pain
- compound
- central
- double action
- analgesic compounds
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明涉及一种新型双重作用的中枢性镇痛新化合物或其药用盐或其水合物制备方法及在药物中的应用。该化合物的结构式如式（Ⅰ）所示。还涉及此化合物用于治疗疼痛，包括急性痛、慢性痛、神经性疼痛、伤害性疼痛、轻度和重度痛感减退、痛觉过敏、与中枢致敏相关的疼痛、异常性疼痛或癌痛的药物中的用途。
Description
技术领域
本发明属于药物化学技术领域，具体涉及一种新型双重作用的中枢性镇痛新化合物或其药用盐或其水合物或溶剂物的制备方法及在治疗疼痛药物中的应用。
背景技术
疼痛是许多疾病临床症状，是机体受到伤害性刺激的一种保护性反应。镇痛药分为二大类，作用于中枢神经系统的麻醉性镇痛药和作用于外周系统的非甾类消炎镇痛药，中枢性镇痛药有很强的镇痛作用，但因其副作用大，尤其是易成瘾性而限制了其应用。非甾类消炎镇痛药是一类具有解热、镇痛和抗炎作用的药物，是治疗疼痛的基本药物，镇痛作用弱于前者，但副作用相对小，在治疗轻度及中等程度疼痛中被认为是一线首选药物。
盐酸他喷他多是一种新型兼有阿片受体激动和去甲肾上腺素重吸收抑制双重作用方式的强中枢性镇痛药。2008年1月23日，美国食品与药品管理局(FDA)已接受盐酸他喷他多即释片的新药上市申请，用于中重度急性疼痛的治疗。研究结果显示，他喷他多不依赖代谢活化，没有活性代谢产物，对急性、炎性和慢性神经病理性疼痛模型都有良效，其效能介于吗啡和曲马多之间，静脉注射或口服均能获得满意的血药浓度，且比吗啡更不易产生镇痛耐受和躯体依赖，并比等效镇痛剂量的强阿片类药更能改善副作用(尤其是胃肠副作用)，可望在急性和慢性中至重度疼痛治疗中前景更好。
本品中文化学名：3-((1R,2R)-3-(二甲基氨基)-1-乙基-2-甲基丙基)苯酚盐酸盐，结构式如下：
口服盐酸他喷他多在人体的生物利用度较低，仅约32%，主要影响因素为肝脏的首过代谢效应。
因此，开发一种新型双重作用的中枢性镇痛新化合物，具有广阔的应用前景。
发明内容
本发明公开了一种新型双重作用的中枢性镇痛新化合物，经初步的药效学试验，本发明的新化合物明显具有镇痛作用。
本发明化合物的通式（Ⅰ）如下：
其中R表示氢原子或
X表示为C1～C4的直链碳链，或该链碳链上至少有一个H为包括甲基、乙基环丙基、羟基、巯基、氨基或取代氨基在内的取代基所取代，优选X为一CH2-CH2一或一CH2-CH2-CH2一；
表示为单键或双键，当表示为双键时，其特征在于为Z式。
本发明的化合物优选以下结构：
本发明新化合物药学上可接受的盐为盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、氢氟酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、甲酸盐、乙酸盐、丙酸盐、乙二酸盐、丙二酸盐、丁酸盐、乳酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、对甲苯磺酸盐、马来酸盐，苯甲酸盐、琥珀酸盐、苦味酸盐、酒石酸、柠檬酸盐、富马酸盐，优选盐酸盐或琥珀酸盐。
本发明提供新化合物的制备方法，其中类似化合物I1~I3技术路线如下：
类似化合物I4~I5技术路线如下：
上述的制造方法，只表示制造本发明的通式（Ⅰ）化合物的方法之一例。本发明化合物的制造方法并不仅限于这些方法，在本说明书的实施例中，由于更具体地说明了本发明化合物的制造方法，所以，本领域的人员，根据上述说明和具体实施例的说明，根据需要，对此加以适当的修改，就能制造出包括在上述通式（Ⅰ）的化合物或它们的盐。
本发明提供了一种药物组合物，它包含治疗有效量的上述新化合物或其药用盐余量的药学上可接受的载体。
其中药物组合物包含0.01～99重量%的上述新化合物或其药用盐和余量的药学上可接受的载体。
上述药物组合物是选自固体，所述的新化合物，其给药途径为口服，剂型包括片剂、分散片、咀嚼片、口腔崩解片、颗粒剂、胶囊及干混悬剂；所述口服制剂是由活性原料阿加曲班类似物化合物与辅料按制剂学上的通用方法制得，所述辅料包括制剂学上所必需稀释剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、矫味剂、芳香剂或防腐剂。
特别考虑，可用新的本发明基于一种新型双重作用的中枢性镇痛新化合物或其药用盐制备药物组合物。就此，药物组合物含有本发明新颖化合物和药学上可接受的载体。本领域一般技术人员不需要试验即可确定施用本发明的化合物或衍生物的剂量和途径。
本发明也提供一种新型双重作用的中枢性镇痛新化合物或其药用盐制备药物组合物在制备治疗中枢性镇痛药物中的用途，优选急性痛、慢性痛、神经性疼痛、伤害性疼痛、轻度和重度痛感减退、痛觉过敏、与中枢致敏相关的疼痛、异常性疼痛或癌痛。
本发明的优点：
本发明制备的类似I1~I3化合物能够较好地提高盐酸他喷他多的膜通透性及口服生物利用度，同时避免的他喷他多的体外易氧化性；制备的类似I4~I5化合物具有类似他喷他多的药理学活性，且作用更强。
具体实施方式
下面的实施例可以对本发明进行进一步的描述，然而，这些实施例不应作为对本发明范围的限制。
实施例1 （Z）- 3 -（1 -（二甲氨基）-2-甲基-2-戊烯 - 3 -基）苯酚（化合物I1）盐酸盐的制备
1）1- 二甲胺基-3-( 3- 甲氧基苯基) -2- 甲基-3- 戊醇盐酸盐的制备
在10L干燥洁净的玻璃反应釜中，N2保护，加入间甲氧基苯基溴化镁的四氢呋喃溶液800ml（1.0M，0.8mol）和无水四氢呋喃3000ml，冷却至0～5℃，搅拌下滴入1-二甲氨基-2-甲基-3-戊酮（115g，0.8mol）的1500ml干燥的四氢呋喃溶液，滴入完毕，室温搅拌15h，降温至0～5℃，滴入1mol/L的氯化铵溶液500ml，等反应不再升温，加入2000ml乙酸乙酯，搅拌20min，静置分层，水层用乙酸乙酯（1000mL×3）萃取。合并有机相，用2500 mL 10%的氯化钠溶液洗涤，无水 Na2SO4干燥，过滤除去无水 Na2SO4，旋转蒸发仪上蒸去溶剂，残余物加入甲基异丁酮3500ml，用浓盐酸调节pH值至2.5～3.5，0～5℃下搅拌1h，过滤，得白色结晶性固体，真空60～65℃干燥6h，得165.5g，收率 71.6%。mp 199～201℃。
2）[3-氯-3-( 3- 甲氧基苯基) -2-甲基戊基]- 二甲胺盐酸盐的制备
在5L洁净的玻璃反应釜中，加入SOCl2（600ml），冷却至0～5℃，搅拌下分批加入1-二甲胺基-3-( 3- 甲氧基苯基) -2- 甲基-3- 戊醇（145g，0.5mol），加入完毕，升温至50～55℃搅拌反应6h，TLC鉴别反应完全，减压浓缩至干，残余物加入甲基异丁酮1500ml，0～5℃下搅拌1h，过滤，得白色结晶性固体，真空60～65℃干燥8h，得172，收率 93.1%。mp 263～267℃（分解）。
3）3-（3-氯-1-( 二甲胺基) -2-甲基戊基-3-基）苯酚盐酸盐的制备
在10L干燥洁净的玻璃反应釜中，N2保护，加入无水四氢呋喃2500ml及二氯甲烷2500ml及[3-氯-3-( 3- 甲氧基苯基) -2-甲基戊基]- 二甲胺盐酸盐（166.5g，0.45mol），冷却至0～5℃，搅拌下滴入17%的三溴化硼二氯甲烷溶液560ml（0.56mol），保温搅拌反应2h，TLC鉴别反应完全，0～5℃滴入1mol/L的氯化铵溶液750ml，搅拌20min，静置分层，水层用二氯甲烷（1000mL×3）萃取。合并有机相，用2500 mL 10%的氯化钠溶液洗涤，无水 Na2SO4干燥，过滤除去无水 Na2SO4，旋转蒸发仪上蒸去溶剂，残余物加入甲基异丁酮3500ml，用浓盐酸调节pH值至3.5～4.5，0～5℃下搅拌1h，过滤，得白色结晶性固体，真空60～65℃干燥6h，得119g，收率 90.4%。
4）（Z）- 3 -（1 -（二甲氨基）-2-甲基-2-戊烯 - 3 -基）苯酚（化合物I1）盐酸盐的制备
在10L干燥洁净的玻璃反应釜中，加入4-叔丁基环己醇2500ml、3-（3-氯-1-( 二甲胺基) -2-甲基戊基-3-基）苯酚盐酸盐（115g，0.392mol），冷却至-5～0℃，搅拌下加入4-叔丁基环己醇钠（154.6g，0.862mol），保温搅拌6h，TLC鉴别反应完全，-5～0℃下滴入氯化氢的乙酸乙酯溶液，调节pH值至2.0～2.5，搅拌1h，过滤，得白色结晶性固体，固体加入甲醇2800ml，加入至回流，保持回流温度下，加入丙酮1200ml，缓慢冷却至室温，再冷却至-5～0℃保持5h，过滤，固体用冷的丙酮洗涤，得白色结晶性固体，真空70～75℃干燥10h，得80.3g，收率 79.9%，mp 281～286℃（分解），HPLC含量99.4%
1H—NMR（500MHz，CDCl3/TMS，ppm）：
δ：1.09～1.14（3H，t，J＝12.6Hz，CH 3CH2-），1.86（s，3H，CH 3C-），2.07～2.11（m，2H，CH3CH 2-），2.84（s，6H，CH 3N-），3.17（s，2H，-NCH 2C-），5.62（s，1H，OH），6.98（1H，d，J＝12.6Hz，Ar-H），7.57～7.63（1H，m，Ar-H），7.07（d，1H，J＝12.6Hz，Ar-H），7.15（1H，s， Ar-H）
MS:m/z （M+）218（100%）。
实施例2 （Z）- 3 -（1 -（二甲氨基）-2-甲基戊烯 -2烯-- 3 -基）苯基-3-羟丙酸酯（化合物I2）琥珀酸盐的制备
1）（Z）- 3 -（1 -（二甲氨基）-2-甲基戊烯 -2烯-- 3 -基）苯基丙二酸单酯的制备
在2L干燥洁净的玻璃反应釜中，加入（Z）- 3 -（1 -（二甲氨基）-2-甲基-2-戊烯 -3 -基）苯酚（44g，0.2mol）及干燥的二氯甲烷600ml，搅拌下加入丙酸酐（26g，0.2mol）及N，N-二甲氨基吡啶（2.4g，0.02mol），加热至回流反应7h，TLC鉴别反应完全（二氯甲烷-甲醇=8:1，氨水饱和），冷却至室温，用水（1000mL×3）洗涤，无水 Na2SO4干燥，过滤除去无水Na2SO4，旋转蒸发仪上蒸去溶剂，得浅黄色油状物，52.8g，收率 86.6%。
2）（Z）- 3 -（1 -（二甲氨基）-2-甲基戊烯 -2烯-- 3 -基）苯基-3-羟丙酸酯（化合物I2）琥珀酸盐的制备
在2L干燥洁净的玻璃反应釜中，加入（（Z）- 3 -（1 -（二甲氨基）-2-甲基戊烯 -2烯-- 3 -基）苯基丙二酸单酯（50g，0.164mol）及无水甲醇200ml，滴入二氯亚砜70ml，逐渐升温至回流反应2h，减压浓缩至干，加入干燥的四氢呋喃700ml，密封备用。
将新熔融的氯化锌（22.3g，0.164mol）溶解於干燥的四氢呋喃200ml,中，室温搅拌下加入硼氢化钾（11g，0.2mol），室温继续搅拌反应2h，完毕，缓慢滴入上步制备的溶液，约1.5h滴入完毕，滴入完毕，继续室温搅拌1h后再升温至回流，TLC鉴别反应完全（二氯甲烷-甲醇=8:2，氨水饱和），冷却至室温，过滤，滤液浓缩回收四氢呋喃，浓缩液加入300ml水，加入10%碳酸钠溶液至pH值约8~9，乙酸乙酯（2000mL×3）萃取，合并有机相，，用1000 mL 10%的氯化钠溶液洗涤，无水 Na2SO4干燥，过滤除去无水 Na2SO4，旋转蒸发仪上蒸去溶剂，残余物加入丙酮1500ml，搅拌下加入琥珀酸（20g，0.165mol）的100ml丙酮液，升温至40～45℃搅拌0.5h，冷却至0～5℃，过滤，固体用丙酮洗涤，真空60～65℃干燥6h，得白色结晶性固体，46.9g，收率 69.5%。mp 183～186℃，HPLC含量99.7%
1H—NMR（500MHz，CDCl3/TMS，ppm）：
δ：1.10～1.16（3H，t，J＝12.6Hz，CH 3CH2-），1.87（s，3H，CH 3C-），2.06～2.12（m，2H，CH3CH 2-），2.85（s，6H，CH 3N-），3.18（s，2H，-NCH 2C-），6.99（1H，d，J＝12.6 Hz，Ar-H），7.58～7.65（1H，m，Ar-H），7.09（d，1H，J＝12.6Hz，Ar-H），7.18（1H，s， Ar-H），2.54～2.60（2H，t，J＝12.6Hz，CCH 2CH2-），3.85～3.89（2H，m，CCH2CH 2-），3.66～3.69（1H，t，J＝12.6Hz，OH），2.73～2.79（4H，t，J＝12.6Hz，-CCH 2CH 2C-）。
MS:m/z （M+）290（100%）。
实施例3 （Z）- 3 -（1 -（二甲氨基）-2-甲基戊烯 -2烯-- 3 -基）苯基-3-羟丁酸酯（化合物I3）琥珀酸盐的制备
用实施例2相同的方法，以丁酸酐代替丙酸酐，合成了目标化合物，收率 72.1%。mp201～207℃，HPLC含量99.9%
1H—NMR（500MHz，CDCl3/TMS，ppm）：
δ：1.10～1.16（3H，t，J＝12.6Hz，CH 3CH2-），1.87（s，3H，CH 3C-），2.06～2.12（m，2H，CH3CH 2-），2.85（s，6H，CH 3N-），3.18（s，2H，-NCH 2C-），6.99（1H，d，J＝12.6 Hz，Ar-H），7.58～7.65（1H，m，Ar-H），7.09（d，1H，J＝12.6Hz，Ar-H），7.18（1H，s， Ar-H），2.54～2.60（2H，t，J＝12.6Hz，CCH 2CH2-），3.85～3.89（2H，m，CCH2CH 2-），3.91～3.94（2H，m，-CH2CH 2CH2-），3.66～3.69（1H，t，J＝12.6Hz，OH），2.73～2.79（4H，t，J＝12.6Hz，-CCH 2CH 2C-）。
MS:m/z （M+）304（100%）。
实施例4 3-((1R,2R)-3-(二甲基氨基)-1-乙基-2-甲基丙基)苯基-羟丙酸酯（化合物I4）琥珀酸盐的制备
1）3-(二甲氨基)-1-(3-苄氧苯基)-2-甲基-1-丙酮的制备
室温下，2000ml三口瓶，将200g二甲胺盐酸盐和93g多聚甲醛溶解在600ml冰醋酸中，搅拌下加入480g间苄氧基苯丙酮，再加入剩余的560ml冰醋酸，混合物呈深棕色。
搅拌，加热至70℃，多聚甲醛逐渐溶解，反应16h。TLC（展开剂：乙酸乙酯：甲醇=5：1），减压浓缩，蒸去冰醋酸，得棕色固体，向固体中加入2500ml的丙酮，搅拌溶解。转移至三口瓶中再加热至回流1h。停止加热，降温至10℃，有大量固体析出，保温2h。抽滤，用冷的丙酮洗涤固体直至达到白色，50℃烘干，得白色结晶性固体521，收率 77.3%。
2）(2S)-3-(二甲氨基)-1-(3-苄氧苯基)-2-甲基-1-丙酮L-(-)-二甲苯甲酰酒石酸盐的制备
将520g 3-(二甲氨基)-1-(3-苄氧苯基)-2-甲基-1-丙酮加入3000ml的三口瓶中，加入1500ml的纯化水，在60℃加热下搅拌溶解，溶液呈棕红色，降温至5-10℃，用50%的NaOH调节pH至9～10，随着NaOH的滴加，逐渐有油状物析出。
用乙酸乙酯1600ml×3萃取。合并有机层，用纯化水200ml×3洗涤，再用饱和氯化钠溶液200ml洗涤，无水Na2SO4干燥2h。
过滤除去干燥剂， 40℃减压浓缩得深黄色油状物3-(二甲氨基)-1-(3-苄氧苯基)-2-甲基-1-丙酮 462 g，备用。
在装有搅拌器和温度计的5000mL三口瓶中，将 L-(-)-二甲苯甲酰酒石酸水合物875.7g溶于4000ml乙醇中。室温搅拌下，滴入上述3-(二甲氨。基)-1-(3-苄氧苯基)-2-甲基-1-丙酮462的乙醇300mL溶液。滴加完毕后将此混合物加热到40℃且在此温度下搅拌48小时。停止加热并冷却至0℃以下，搅拌10小时（有大量白色固体析出）。过滤，用少量乙醇洗涤两次，70℃真空干燥5h得到白色固体粉末(2S)-3-(二甲氨基)-1-(3-苄氧苯基)-2-甲基-1-丙酮L-(-)-二甲苯甲酰酒石酸盐628g，收率60%。
3）(2S,3R)-1-(二甲氨基)-1-(3-苄氧苯基)-2-甲基-3-戊醇的制备
将得(2S)-3-(二甲氨基)-1-(3-苄氧苯基)-2-甲基-1-丙酮L-(-)-二甲苯甲酰酒石酸盐（590g ，0.89mol）加入装有电动搅拌器和温度计的10L三口瓶中，再加入3200ml的纯化水和 4000ml 2-甲基四氢呋喃，搅拌，用28%浓氨水调节pH至9.8，随着氨水的滴加，固体逐渐溶解。停止搅拌，静置分层，分离有机层，用纯化水400ml洗涤，饱和氯化钠400ml洗涤，无水硫酸钠干燥2h，过滤，50℃减压浓缩，得到淡黄色油状物 (2S)-3-(二甲氨基)-1-(3-苄氧苯基)-2-甲基-1-丙酮247g，备用。
先将175ml 2-甲基四氢呋喃加入到2000ml的三口瓶中，在氮气保护下再加入EtMgCl(900mL，2M)搅拌并冷却至0℃。再将上述(2S)-3-(二甲氨基)-1-(3-苄氧苯基)-2-甲基-1-丙酮(247g，0.83mol)的2-Me-THF (400mL)溶液缓慢滴入（反应放热），保持反应温度低于0℃。0℃以下搅拌反应5小时，TLC检测（展开剂：乙酸乙酯：甲醇=5：1），反应结束后，将混合物冷却至0℃，缓慢滴入16%氯化铵水溶液660ml，有大量固体生成。过滤除去固体并用2-甲基-四氢呋喃洗涤，滤液再用16%氯化铵水溶液1300ml搅拌2h。静置分层，分离有机层，饱和氯化钠水溶液洗(250mL)，无水硫酸钠干燥2h，过滤，50℃减压浓缩得淡黄色的(2S,3R)-1-(二甲氨基)-1-(3-苄氧苯基)-2-甲基-3-戊醇276 g，收率 89%。
4）3-((1R,2R)-3-(二甲基氨基)-1-乙基-2-甲基丙基)苯酚的制备
将270g (2S,3R)-1-(二甲氨基)-1-(3-苄氧苯基)-2-甲基-3-戊醇，3500ml 2-甲基四氢呋喃，投入到5000mL三口瓶中，搅拌，浑浊，未完全溶解。缓慢滴加三氟醋酸酐510g，放热，温度最高至30℃，溶液变澄清，缓慢降温至25℃。滴加结束，温度25℃，反应2h，TLC检测，取少量溶液，旋干，加少量乙酸乙酯蒸干，加几滴乙酸乙酯溶解，点板，展开剂：乙酸乙酯：甲醇=5:1有微量原料点。
氮气保护下，将上述反应液倒入10L高压反应釜中，加入77g钯碳，氮气置换3次，氢气置换3次，升温至65℃，通氢气至0.6-0.7 MPa，控制温度65~70℃。反应9小时，氮气置换，放料，抽滤。滤液用约1450 ml 30%氢氧化钠溶液调节pH至10~11，TLC点板，反应完全（展开剂：乙酸乙酯：甲醇=5:1），分层，用3×500ml水洗，无水硫酸钠干燥，50℃减压浓缩，得油状物172g，收率 88.7%。
5）3-((1R,2R)-3-(二甲基氨基)-1-乙基-2-甲基丙基)苯基-羟丙酸酯（化合物I4）琥珀酸盐的制备
参照实施例2的方法，合成了目标化合物，收率 56.3%。mp245～249℃，HPLC含量99.1%
1H—NMR（500MHz，CDCl3/TMS，ppm）：
δ：7.42(t，1H，CH)，6.97～6.80(m，3H， 3×CH)，3.07～2.99(m，1H，CH)，2.95(s，3H，CH3)， 2.87(s，3H，CH3)，2.56～2.46（m，1H，CH2)，2.38～2.27(m， 1H， CH)，2.07～1.91(m，1H，CH2)，1.79～1.58(m，2H，CH2)，1.20(d，J=6.7 Hz, 3H，CH3)，0.82～0.77(t，3H，CH3)，2.55～2.71（2H，t，J＝12.6Hz，CCH2CH2-），3.92～3.99（2H，m，CCH2CH2-），3.60～3.77（1H，t，J＝12.6Hz，OH），2.74～2.85（4H，t，J＝12.6Hz，-CCH2CH2C-）。
MS:m/z （M+）292（100%）。
实施例5 3-((1R,2R)-3-(二甲基氨基)-1-乙基-2-甲基丙基)苯基-羟丁酸酯（化合物I5）琥珀酸盐的制备
用实施例4相同的方法，以丁酸酐代替丙酸酐，合成了目标化合物，收率 64.2%。mp267～271℃，HPLC含量99.0%
1H—NMR（500MHz，CDCl3/TMS，ppm）：
δ：7.41(t，1H，CH)，6.93～6.82(m，3H， 3×CH)，3.01～2.95(m，1H，CH)，2.97(s，3H，CH3)， 2.88(s，3H，CH3)，2.53～2.45（m，1H，CH2)，2.39～2.28(m， 1H， CH)，2.03～1.94(m，1H，CH2)，1.73～1.55(m，2H，CH2)，1.24(d，J=6.7 Hz, 3H，CH3)，0.80～0.72(t，3H，CH3)，2.57～2.77（2H，t，J＝12.6Hz，CCH2CH2-），3.96～3.99（2H，m，-CH2CH 2CH2-），3.90～3.44（2H，m，CCH2CH2-），3.61～3.75（1H，t，J＝12.6Hz，OH），2.73～2.84（4H，t，J＝12.6Hz，-CCH2CH2C-）。
MS:m/z （M+）306（100%）。
实施例6 初步动物试验
选取健康雄性Wistar大鼠18只，体重220~280g，随机分为A~F组，每组3只。单周期灌胃给药，A组给予他喷他多，B~F组给予实施例1~实施例5化合物，给药剂量均为20mg/kg。给药前(oh)和给药后0.5，1.0，1.5，2.0， 4.0，6.0，8.0，12或24h，由大鼠眼眶静脉取血0.5mL，置于肝素化的EP管中，离心5min (5000rpm)，分离血浆，于-20℃冰箱中冷冻待测。以氟康唑为内标，串联质谱测定，测定结果如下表。
灌胃给药他喷他多或B~F实施例1~实施例5化合物，与给药他喷他多相比，给药B~F实施例1~实施例5化合物时血中他喷他多的Cmax和AUC均显著增大。由此可见，实施例1~实施例5化合物给药后，能够显著提高药理活性形式他喷他多或类似物的血药浓度。
Claims (12)
1.一种双重作用的中枢性镇痛化合物，其特征在于：由以下通式(Ⅰ)所示的化合物或其药用盐：
其中R表示
X表示为C1～C4的直链碳链，或该链碳链上至少有一个H为选自甲基、乙基环丙基、羟基、巯基、氨基或取代氨基在内的取代基所取代；
表示为单键或双键。
2.根据权利要求1所述的一种双重作用的中枢性镇痛化合物，其特征是所说的直链碳链X为饱和碳链。
3.根据权利要求2所述的一种双重作用的中枢性镇痛化合物，其特征是所说的直链碳链X为-CH2-CH2-或-CH2-CH2-CH2-。
4.根据权利要求1所述的一种双重作用的中枢性镇痛化合物，当表示为双键时，其特征在于为Z式。
5.根据权利要求1所述一种双重作用的中枢性镇痛化合物，其特征在于：所述的化合物为以下结构：
6.根据权利要求1～5任一项所述的一种双重作用的中枢性镇痛化合物，其特征在于：所述的药学上可接受的盐为盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、氢氟酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、甲酸盐、乙酸盐、丙酸盐、乙二酸盐、丙二酸盐、丁酸盐、乳酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、对甲苯磺酸盐、马来酸盐，苯甲酸盐、琥珀酸盐、苦味酸盐、酒石酸、柠檬酸盐或富马酸盐。
7.根据权利要求6所述的一种双重作用的中枢性镇痛化合物，其特征在于：所述的药学上可接受的盐为盐酸盐或琥珀酸盐。
8.根据权利要求1所述的一种双重作用的中枢性镇痛化合物的制备方法，其特征在于：
权利要求5所述化合物I1～I3类似化合物制备技术路线如下：
权利要求5所述化合物I4～I5类似化合物制备技术路线如下：
9.一种药物组合物，其特征在于，含有治疗或预防有效剂量如权利要求1～7所述的化合物作为活性成分以及药学上可接受的载体。
10.权利要求9所述的药物组合物在制备中枢性镇痛药物中的用途。
11.根据权利要求10所述的用途，其特征在于，中枢性镇痛药物中疼痛指急性痛、慢性痛、神经性疼痛、伤害性疼痛、轻度痛感减退、重度痛感减退、痛觉过敏、与中枢致敏相关的疼痛、异常性疼痛或癌痛。
12.根据权利要求10所述的用途，其特征在于，中枢性镇痛药物中疼痛指糖尿病神经病变、糖尿病性周围神经病变、骨关节炎、纤维肌痛、风湿性关节炎、强直性脊柱炎、肩凝症或坐骨神经痛。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201510183548.9A CN105037180B (zh) | 2015-04-19 | 2015-04-19 | 一种双重作用的中枢性镇痛新化合物、制备方法及用途 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201510183548.9A CN105037180B (zh) | 2015-04-19 | 2015-04-19 | 一种双重作用的中枢性镇痛新化合物、制备方法及用途 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN105037180A CN105037180A (zh) | 2015-11-11 |
| CN105037180B true CN105037180B (zh) | 2017-10-10 |
Family
ID=54444227
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201510183548.9A Active CN105037180B (zh) | 2015-04-19 | 2015-04-19 | 一种双重作用的中枢性镇痛新化合物、制备方法及用途 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN105037180B (zh) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN111393342B (zh) * | 2020-03-27 | 2021-11-09 | 安徽恒星制药有限公司 | 一种蒜氨酸硫化氢供体化合物及其制备方法与运用 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SG178721A1 (en) * | 2003-07-29 | 2012-03-29 | Signature R & D Holdings Llc | Amino acid prodrugs |
| EP2125695B1 (en) * | 2007-02-05 | 2016-10-26 | Nicox Science Ireland | Nitric oxide donor compounds |
| WO2009018389A1 (en) * | 2007-07-30 | 2009-02-05 | Alltranz Inc. | Prodrugs of cannabidiol, compositions comprising prodrugs of cannabidiol and methods of using the same |
| AU2009308665B2 (en) * | 2008-10-31 | 2015-10-22 | The University Of Mississippi | Compositions containing delta-9-THC-amino acid esters and process of preparation |
| WO2010118968A1 (en) * | 2009-04-16 | 2010-10-21 | Nicox S.A. | No-donor aspirin derivatives |
| CN103735500B (zh) * | 2014-01-28 | 2016-01-20 | 江苏华泽医药科技有限公司 | 盐酸他喷他多注射液及其制备方法 |
-
2015
- 2015-04-19 CN CN201510183548.9A patent/CN105037180B/zh active Active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN105037180A (zh) | 2015-11-11 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR101589846B1 (ko) | 히드로모르폰의 벤조산, 벤조산 유도체 및 헤테로아릴 카르복실산 컨쥬게이트, 전구약물, 이의 제조 방법 및 용도 | |
| WO2011083304A1 (en) | Prodrugs of opioids and uses thereof | |
| CN101128459A (zh) | 异唑啉衍生物及其制备新方法 | |
| US9156826B2 (en) | Asymmetrical reversible neuromuscular blocking agents of ultra-short, short, or intermediate duration | |
| CN101822841B (zh) | 有机胺衍生物作为小分子药物脑靶向修饰基团的用途 | |
| KR20160089516A (ko) | 에테르 측쇄를 함유한 n-치환 이미다졸 카르복실산 에스테르 키랄 화합물, 제조 방법 및 용도 | |
| JP2013529654A (ja) | レボカルニチン及びドベシレートを含む医薬組成物 | |
| BR112019011640B1 (pt) | Compostos conjugados de d-metilfenidato, composições que compreendem os mesmos e kit farmacêutico que compreende as ditas composições | |
| KR100422276B1 (ko) | 치환된카복실산형태의음이온성비마취성진통제의모르핀염및디아모르핀염,이들의제조방법,이들의용도및이들염을포함하는제제 | |
| CN111217749A (zh) | 氘代喷他佐辛及制备方法、医药组合物和用途 | |
| CN115304593A (zh) | 苯并异噻唑化合物及其药物组合物和应用 | |
| CN115304590A (zh) | 2h-苯并三氮唑衍生物及其制备方法及含有它们的药物组合物 | |
| CN103086859B (zh) | 2,4-二羟基-5,6-取代-1-卤代苯衍生物、其合成方法及其应用 | |
| CN105037180B (zh) | 一种双重作用的中枢性镇痛新化合物、制备方法及用途 | |
| JP5903166B2 (ja) | ブチルフタリドの誘導体、並びにその製造法及び使用 | |
| CN103382214B (zh) | 一种丹参酮iia磷酸酚酯衍生物及其制备方法 | |
| KR20040051485A (ko) | 광활성 비사이클롤, 그 제조방법과 이를 함유하는 조성물및 이용 | |
| CN111574432A (zh) | 一种可溶性环氧水解酶和γ-氨基丁酸双重抑制剂及用途 | |
| CN103992272B (zh) | 一种盐酸喷他佐辛酯、其制备方法及其用途 | |
| US20100261764A1 (en) | Substituted 3 -hydroxypyridines and pharmaceutical compositions thereof | |
| CN109651253B (zh) | 苯丙烯酸酯衍生物及其作为神经保护药物的应用 | |
| WO2013083014A1 (zh) | 黄豆苷元衍生物、其药学上可接受的盐、制备方法以及包含其的药物组合物 | |
| WO2023202554A1 (zh) | 一种手性芳基丙酸衍生物及其药物组合物和用途 | |
| CN103570669B (zh) | 脑靶向o-去甲基文拉法辛酚酯类前药及制备方法和用途 | |
| CN108553471A (zh) | 一种盐酸他喷他多塞来昔布制剂 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| TR01 | Transfer of patent right | ||
| TR01 | Transfer of patent right |
Effective date of registration: 20190819 Address after: Five road 230000 Anhui city in Hefei Province, Baohe Industrial District No. fifteen weft Patentee after: Anhui Heal Star Pharmaceutical Co.,Ltd. Address before: Yanan Lu, Baohe Industrial District of Hefei City, Anhui Province, No. 15 230051 Patentee before: Anhui Province Yi Xinming Pharmaceutical Technology Co., Ltd |