CN103086859B - 2,4-二羟基-5,6-取代-1-卤代苯衍生物、其合成方法及其应用 - Google Patents

Abstract

本发明公开了2,4-二羟基-5,6-取代-1-卤代苯衍生物、其合成方法及其应用，属药物化学领域。其具有如下结构通式：

Description

2,4-二羟基-5,6-取代-1-卤代苯衍生物、其合成方法及其应用

技术领域

本发明涉及多系列5位或6位取代的以及取代5，6-环化的2,4-二羟基-1-卤代苯衍生物、其制备方法及其这些化合物在治疗、预防或缓解肥胖引起的并发病等方面的应用，属药物化学领域。

背景技术

随着全球经济的快速发展，人们生活水平的日益提高所致的饮食结构的变化和体力劳动的减少，肥胖症的发病率与日俱增，已成为全球首要健康问题摆在人们面前。据不完全统计，全世界的肥胖症以每5年翻一番的惊人速度增长，粗略计算发病人数已近5亿。每年肥胖症促成的直接或间接死亡人数已达30万，并有可能成为21世纪的头号杀手。肥胖与艾滋病、吸毒、酗酒并列为世界性四大医学社会问题。

据2004年的统计结果，我国成人超重率为22.8%，肥胖率为7.1%,大城市成人超重率和肥胖率分别高达30.0%和12.3%,儿童肥胖率已达8.1%。还有一个不容忽视的现象是：无论是发展中国家还是发达国家，儿童肥胖成为越来越严重的问题，因此肥胖已经成为一种世界性流行性疾病。另外随着我国改革开放以来经济的高速发展，人们的生活方式及饮食结构都发生了很大的变化，肥胖现象在我国越来越呈上升趋势。

肥胖不是单一的疾病，它还可以通过机体代谢的作用，引起全身多个系统的异常，如循环系统、消化系统、呼吸系统等，严重地危害了人类的身体健康和生命，成为多种疾病的“罪魁祸首”。增加了糖尿病、高血压、脂质异常、缺血性心肌病、脑血管病、胆石症及某些癌肿、骨关节病、多囊卵巢综合症的发生。因此，肥胖已成为我国严重的公共卫生问题。

引起肥胖症的病因学很复杂，总体认为肥胖症与遗传和环境因素有密切关系。随着人类基因组测序的完成，寻找导致肥胖的遗传因素是目前科学界研究的热点问题。

治疗及预防肥胖及肥胖引起的并发病有许多方法，除了体育锻炼及生活方式饮食结构改变外，还没有明显有效的药物来预防及治疗肥胖。FTO是目前科学界找到的第一个确切与广泛人群肥胖有关的基因。所以，以FTO为靶标寻找新的、临床上疗效更好、毒副反应小的抗肥胖症及相关症状药物，对维护人类健康仍然是迫切需要的。

发明内容

本发明目的在于提供一类具有治疗及预防肥胖及肥胖引起的并发病等活性的2,4-二羟基-5,6-取代-1-卤代苯衍生物；另一目的在于提供其制备方法；又目的在于提供其在制备治疗及预防肥胖及肥胖引起的并发病药物方面的应用。

为实现本发明目的，合成了5位或6位取代的以及取代5，6-环化的2,4-二羟基-1-卤代苯衍生物及其异构体，其具有如下结构通式，并且包括其药学中可以使用的盐，酯，前药或其代谢物。

Y是C₃-C₁₂的烷基、烯基、烷烯基、烯烷基、炔基、烷炔基、炔烷基、环烷基、环烯基、杂环烷基、羟烷基、硫烷基、腈烷基、氨烷基、羧基烷基;甲氧基、甲硫基;C₃-C₁₂烷氧基、C₃-C₁₂烷硫基;苯基或C₁-C₅烷基取代苯基、C₃-C₆酮基等。

本发明包括以上述通式所包含的化合物为活性成分配制成的制剂成分以及其制剂组成的配制。制剂制备方法中包括：将本发明所涵盖的化合物溶解到水溶性的有机溶剂、非离子性的表面活性剂、水溶性的类脂、各种环糊精、脂肪酸、脂肪酸酯、磷脂或其组合溶剂中而制得制剂溶液；加入生理盐水获1-20%的碳水化合物。所述有机溶剂包括多聚乙二醇（PEG）,乙醇，丙二醇或这些溶剂的组合溶剂。

本发明所述通式中所涵盖的化合物及其盐和前药用于制备治疗、预防或缓解肥胖引起的并发病等药物或药物制剂。包括口服制剂和注射制剂，口服制剂为片剂、丸剂、胶囊、冲剂或糖浆；注射型制剂为注射液或冻干粉针等剂型。

本发明创新点及优点在于：以FTO为靶标设计合成了多系列5位或6位取代的以及取代5，6-环化的2,4-二羟基-1-卤代苯衍生物，这些化合物具有治疗、预防或缓解肥胖引起的并发病等活性；制备方法可行；将其应用于制备治疗肥胖、预防或缓解肥胖引起的并发症药物中，具有好的开发应用前景。

具体实施方式

以卤素中的氯原子为例通过以下详细实施例对本发明进行更好的说明。

实施例1

本发明专利的第1类化合物可由下述方案合成关键中间体化合物2,4-二甲氧基-5-氯苯硼酸的合成(4)及目标化合物。

化合物（2）：当R₃=H时，将2,4-二甲氧基苯和THF加入圆底烧瓶中，在室温下加入二溴海因（DBDMH），加完后，在室温下继续搅拌6h。TLC监测，待反应完毕后，真空蒸除溶剂，向烧瓶中加入水，将该混合物以乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，蒸干得无色透明晶体化合物（2），收率96%;¹HNMR(300MHz,CDCl₃):7.39(1H,d,J=9.0Hz,Ar-H),6.47(1H,s,Ar-H),6.38(1H,d,J=9.0Hz,Ar-H),3.85(3H,s,OCH₃),3.78(3H,s,OCH₃)。

化合物（3）：在圆底烧瓶中，加入化合物（2），NCS和乙腈，加热回流，TLC跟踪反应情况，反应10h，待反应完成后，冷至室温，真空蒸除溶剂，将粗产物以硅胶柱层析分离（石油醚：乙酸乙酯=1：1），得到白色晶体化合物（3），收率91%;1HNMR(300MHz,CDCl3):7.50(1H,s,Ar-H),6.51(1H,s,2×Ar-H),3.91(6H,s,2×OCH3)

化合物（4）：将化合物（3）和硼酸三甲酯加入圆底烧瓶，以THF溶解，在低温条件下滴加入正丁基锂，加毕，在此温度下搅拌1h，升至室温，继续搅拌反应，TLC监测，待反应完成后，用10%HCl调节溶液pH为2，产物以乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂后得到白色固体化合物（4），收率58%;1HNMR(300MHz,CDCl3):7.78(1H,s,Ar-H),6.48(1H,s,Ar-H),5.86(2H,s,2×Ar-H),3.94(3H,s,OCH3),3.93(3H,s,OCH3)。

化合物（6）：将2-溴苯甲酸和甲苯加入圆底烧瓶中，而后加入二氯亚砜和DMF少许，在室温下搅拌，直至固体全部溶解，之后再继续搅拌1h。在旋转蒸发仪上将溶液蒸干，得到淡黄色固体。所得的淡黄色粗产物以THF溶解，在冰浴下向其中缓慢滴加二乙胺，滴完后撤去冰浴，所产生的白色悬浊液在室温下继续搅拌3小时，而后用二氯甲烷萃取，依次用水，NaCl饱和溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干，得到黄褐色固体化合物（6），收率97%;¹HNMR(300MHz,CDCl₃):7.79(1H,d,J=7.2Hz,Ar-H),7.40(1H,dd,J=7.2Hz,Ar-H),7.24(2H,m,2×Ar-H),3.87-3.30(2H,m,NCH₂CH₃),3.15(2H,m,NCH₂CH₃),1.28(3H,t,J=7.1Hz,CH3),1.07(3H,t,J=7.1Hz,CH3)。

化合物（7）：在装有回流冷凝装置的圆底烧瓶内加入化合物（4），化合物（6），无水碳酸钠，无水乙醇，在搅拌下加入Pd(PPh3)₄，而后搭上回流冷凝管，加热回流，TLC跟踪反应状况，12h后反应完成，待反应结束后，冷至室温，向体系中加入水停止反应，而后以乙酸乙酯萃取，合并有机相，以无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂后用硅胶柱层析分离（石油醚：乙酸乙酯=1:1），得到淡黄色油状化合物（7），收率73%

1HNMR(300MHz,DMSO):7.35(4H,m,4×Ar-H),7.27(1H,s,Ar-H),6.54(1H,s,Ar-H),3.94(3H,s,OCH3),3.77(3H,s,OCH3),3.31-3.01(4H,m,2×NCH2CH3),1.00(3H,m,CH3),0.90(3H,m,CH3)

ESI-MS:348.1332[M+1],370.1146[M+23],375.2016[M+39]。

化合物（8）：在氩气保护的烧瓶内加入二异丙基胺和无水THF，在冰浴下向其中逐滴加入正丁基锂（2.5Minhexane），滴完后继续搅拌15min。在-10^oC将化合物（7）的无水THF溶液（5mL）缓慢滴加至制备好的LDA溶液中，滴加完成后，升至室温并继续搅拌，TLC监测反应，待反应完成后，以饱和氯化铵溶液淬灭反应，以乙酸乙酯萃取后合并有机相，无水硫酸钠干燥，真空旋干，剩余物以硅胶柱层析分离纯化，得到黄色粉末状化合物(8)，收率69%；1HNMR(300MHz,DMSO):7.70(1H,d,J=7.3Hz,Ar-H),7.55(2H,d,J=5.9Hz,2×Ar-H),7.26(1H,t,J=6.7Hz,Ar-H),6.96(1H,s,Ar-H),4.02(3H,s,OCH3),3.96(3H,s,OCH3)；13CNMR(75MHz,DMSO):191.2,157.1,154.2,142.4,134.8,133.3,131.2,127.2,124.3,123.9,123.4,113.3,101.1,56.7。

化合物（1a）在装有回流冷凝装置的烧瓶内加入化合物(8)，氢溴酸，冰乙酸，加热回流16小时后，将产生的黑色物质全部倾倒入冰水中，以乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，真空旋干，剩余物以硅胶柱层析分离纯化（石油醚：乙酸乙酯=1:1），得到红色粉末状化合物(1a)，收率57%；1HNMR(300MHz,DMSO):10.65(1H,s,OH),10.60(1H,s,OH),7.67(1H,d,J=7.6Hz),7.51(2H,d,J=6.0Hz),7.19(1H,t,J=7.6Hz),6.72(1H,s)。

当R3分别为CH₃;C₂H₅;C₆H₅时，按照化合物（1a）的合成方法分别合成了化合物1b-1d。

1b(R3=CH₃)

1HNMR(300MHz,DMSO):8.15(1H,d,J=7.6Hz),7.48(1H,d,J=6.0Hz),6.77(1H,s),3.83(6H,s),2.59(3H,s,CH3)。

1c(R3=C₂H₅)

1HNMR(300MHz,DMSO):10.02(1H,s,OH),9.92(1H,s,OH),8.16(1H,d,J=7.6Hz),7.54(1H,d,J=6.0Hz),7.32(1H,t,J=7.6Hz),6.69(1H,s),2.60(2H,q,J=6.9Hz),1.25(3H,t,J=7.2Hz)。

1d(R3=C₆H₅)

1HNMR(300MHz,DMSO):10.50(1H,s,OH),10.21(1H,s,OH),8.30(1H,d,J=7.6Hz),8.03(1H,d,J=6.0Hz),7.79(2H,m),7.50(4H,m),6.69(1H,s)。

实施例2

本发明专利的第2类化合物可由下述方案合成关键中间体化合物（8）及目标化合物。

化合物（2）：将原料对氯苯酚，无水碳酸钾固体，丙酮加入到500mL圆底烧瓶中，加入碘甲烷，装上回流冷凝装置，加热回流。TLC跟踪反应，反应完全。然后减压蒸除溶剂和残留碘甲烷，所得固体用乙酸乙酯萃取，分离有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。减压蒸除溶剂后，淡黄色油状物粗品经过硅胶柱分离提纯得无色油状化合物（2），收率98%。¹HNMR(300MHz,CD₃Cl₃):δ3.80(3H,s),3.88(3H,s),6.43(1H,dd,J=9Hz,3Hz),6.50(1H,d,J=3Hz),7.23(1H,s)。

化合物（3）：将化合物(2)，NaH和THF加入250ml的圆底烧瓶中，然后在冰浴条件下，将丙二酸二乙酯加入反应体系。反应30分钟后，在0^oC（冰浴）条件下，将新制的二异丙胺基锂（LDA）滴加到该反应液中。TLC点板跟踪，反应完毕。向反应体系滴加3M盐酸终止反应。分出有机相，然后水相用乙醚萃取。合并有机相，用饱和食盐水洗涤，硫酸钠干燥。溶液过滤并浓缩得到橘红色油状物，经过硅胶柱分离纯化得到淡黄色油状化合物(3)，收率35%。¹HNMR(300MHz,CD₃Cl₃):δ1.24(3H,t,J=7.2Hz),1.35(3H,t,J=7.2Hz),3.66(2H,s),3.81(3H,s),3.82(3H,s),4.14(2H,q,J=7.2Hz),4.34(2H,q,J=7.2Hz),6.41(2H,s)。

化合物（4）：将化合物(3)和无水二氯甲烷加入到250ml的圆底烧瓶中。在冰浴（0^oC）条件下，将AlBr₃加入到反应液中。混合物在0^oC下搅拌30min后，升温至室温，加上回流冷凝管，混合物加热回流反应16h。而后混合物降至室温，并且一次加入AlCl₃。机械搅拌反应1个小时后，再加入第二批AlCl₃。TLC点板跟踪，机械搅拌反应3个小时后，反应完毕。加入压碎的冰水混合物，水相用乙醚萃取。合并有机相用饱和食盐水洗涤，然后用无水硫酸钠干燥。溶液过滤并浓缩得到无色固体化合物（4），收率85%；熔点：101-103^oC。¹HNMR(300MHz,CD₃Cl₃):δ1.26(3H,t,J=7.2Hz),1.37(3H,t,J=7.2Hz),3.85(2H,s),4.15(2H,q,J=7.2Hz),4.35(2H,q,J=7.2Hz),5.82(1H,brs),6.21(1H,d,J=2.7Hz),6.35(1H,d,J=2.7Hz),11.72(1H,brs)。

化合物（5）：将化合物(4)和无水THF加入到250ml的圆底烧瓶中，并且冷却至-30^oC，然后将磺酰氯在10分钟左右滴加到反应体系中。在此温度下再继续搅拌30min，TLC跟踪，反应完全。然后加入饱和氯化铵溶液，同时混合物升至室温。分出有机相，水相用乙醚萃取。合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。溶液过滤并浓缩得到白色固体化合物（5），收率82%；熔点：128-130^oC。¹HNMR(300MHz,CD₃Cl₃):δ1.27(3H,t,J=7.2Hz),1.38(3H,t,J=7.2Hz),4.14-4.22(4H,m),4.38(2H,q,J=7.2Hz),6.55(1H,s),7.48(1H,brs),11.55(1H,brs);HRMS(ESI)calcdfor:C₁₃H₁₅ClNaO₆[M⁺+Na]325.0455，found325.0487.

化合物（6）：将化合物(5)和无水DMF加入100ml的圆底烧瓶中，在冰浴（0^oC）条件下，加入氯甲基甲醚。然后将Hunig碱即N,N’-二异丙基乙胺滴加到反应体系中。TLC点板跟踪，混合物在搅拌2h后反应结束。加入20ml饱和氯化铵水溶液，水相用乙醚萃取。合并有机相，依次用水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。溶液过滤并浓缩得到淡黄色油状物，经过硅胶柱分离纯化得到白色固体化合物（6），收率96%；熔点：50-51^oC。¹HNMR(300MHz,CD₃Cl₃):δ1.25(3H,t,J=7.2Hz),1.34(3H,t,J=7.2Hz),3.48(3H,s),3.51(3H,s),4.17(2H,q,J=7.2Hz)4.35(2H,q,J=7.2Hz),5.16(2H,s),5.26(2H,s),7.00(1H,s).

化合物（7）：将化合物（6），固体NaOH加入到100ml的圆底烧瓶中，再加入少许四氢呋喃。混合物加热至70^oC，TLC跟踪反应，反应完毕。真空蒸除溶剂，残余物溶于10ml水中，用乙酸乙酯萃取。弃去有机相，水相用1M稀盐酸酸化至pH=2，然后用乙酸乙酯萃取。合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。溶液过滤并浓缩，真空干燥得到无色固体的二酸化合物（7），粗产率82%。无需提纯，留作下一步备用。

化合物（8）：将化合物（7），乙酸酐和无水甲苯加入到50ml的圆底烧瓶中。装上回流冷凝管，混合物加热至125^oC，回流1h后，反应结束。而后放置冰箱中冷至0^oC，析出淡黄色固体。然后加入30ml干燥石油醚，析出沉淀物通过减压过滤，并用石油醚洗涤。产物放置在真空干燥器中，干燥过夜，得到淡黄色固体化合物（8），产率94%；熔点：95-97^oC。¹HNMR(300MHz,CD₃Cl₃):δ3.53(3H,s），3.54(3H,s）4.21(2H,s)，5.40(2H,s），5.49(2H,s），7.19(1H,s）。

化合物（9）：

将干燥乙醇加入到250ml的圆底烧瓶中，氩气保护下，将金属钠切成细丝分三次加入到乙醇中，并加热回流至完全溶解。然后冷却至室温后，加入丙二酸二乙酯，室温搅拌约30分钟。然后将5-溴1-戊烯滴加到反应体系中，溶液逐渐变为浅黄色，然后加热回流反应7h反应完毕。蒸除溶剂，向色油状物中加入15ml的5%的稀盐酸，用乙醚萃取。合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。溶液过滤并浓缩得到黄色油状物；将黄色油状物和乙醇加入到100ml的圆底烧瓶中，然后在冰浴条件下，将含有KOH的乙醇溶液在约40分钟的时间内滴加到反应体系中。混合物缓慢升至室温并搅拌反应16h反应完毕。蒸除溶剂，混合物加入30ml的水，用乙酸乙酯萃取。弃去有机相，水相用2M的稀盐酸酸化至pH=1，然后再用乙酸乙酯萃取。合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。溶液过滤并浓缩，得到无色油状化合物（9），收率87%，¹HNMR(400MHz,CD₃Cl₃):δ1.30(3H,t,J=7.2Hz),1.44-1.52(2H,m),1.92-1.98(2H,m),2.11(2H,q,J=14.4Hz,7.2Hz),3.93(1H,t,J=7.2Hz),4.23(2H,q,J=14.4Hz,7.2Hz),4.98-5.06(2H,m),5.75-5.85(1H,m),11.29(1H,s)。

化合物（11）：

将化合物（9）加入到50ml圆底烧瓶中，再加入2ml的二氯亚砜，然后加热回流2个小时反应完毕。蒸除溶剂，得到油状物，无需提纯直接用于下步反应。将1,1,3,3-四甲基胍和干燥乙腈加入到100ml的圆底烧瓶中，在冰浴条件下，滴加化合物（8）的乙腈溶液。在冰浴条件下反应1个小时，再升至室温反应1个小时。然后依次三乙胺和化合物（10）。反应结束后，向体系加入15ml的饱和氯化铵溶液，混合物用乙酸乙酯萃取。合并有机相依次用饱和氯化铵和饱和食盐水洗涤，最后用无水硫酸钠干燥。溶液过滤并浓缩得到黄色油状物，经过硅胶柱分离纯化得到无色固体化合物（11），两步收率33%；熔点：51-53^oC。¹HNMR(300MHz,CD₃Cl₃):δ1.27(3H,t,J=7.2Hz),1.40-1.51(2H,m),2.02-2.12(4H,m),3.46(1H,t,J=7.2Hz),3.54(3H,s),3.55(3H,s）,4.20(2H,q,J=14.4Hz,7.2Hz),)，4.95(2H,m),5.35(4H,s），5.72-5.83(1H,m),6.78(1H,s),7.09(1H,s)。

化合物（12）：将化合物（11）和氢氧化锂加入到50ml的圆底烧瓶中，再加入少许四氢呋喃和水做混合溶剂。室温搅拌，18h后反应完毕。真空蒸除溶剂，残余物溶于10ml水中，水相用乙酸乙酯萃取。弃去有机相，水相用1M稀盐酸酸化至pH=2，然后用乙酸乙酯萃取。合并有机相，用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥。溶液过滤并浓缩，真空干燥得到无色固体化合物（12），产率93%，无需提纯，留作下一步备用。

化合物（13）：将化合物（12），偶氮二甲酸二异丙酯（DIAD），三苯基膦和2ml的甲苯加入到50ml的圆底烧瓶中，然后加入含6-庚烯-2-醇的甲苯溶液。室温反应24h后结束，蒸出溶剂，残余油状物经过薄层色谱分离纯化得到无色油状化合物（13），收率85%。¹HNMR(400MHz,CD₃Cl₃):δ1.29-1.62(13H,m),2.03-2.07(4H,m),2.47(2H,t,J=7.2Hz),3.46(3H,s),3.51(3H,s),3.87(2H,s),4.19-4.21(1H,m),4.92-5.03(4H,m),5.15(2H,s),5.26(2H,s),5.75-5.82(2H,m),7.01(1H,s).

化合物（14）：将化合物（13）和无水二氯甲烷加入到100ml的圆底烧瓶中。在除氧无水氮气保护下，加入GrubbsII型催化剂。混合物加热至45℃回流2h后，冷却至室温，室温反应24h结束。蒸出溶剂，残余固物经过薄层色谱分离纯化得到无色固体化合物（14），收率74%。

¹HNMR(300MHz,CD₃Cl₃):δ1.25-1.64(11H,m),2.00-2.12(4H,m),2.47(2H,t,J=16.2Hz),3.46(3H,s),3.50(3H,s),3.98(2H,s),4.25-4.26(1H,m),5.15(2H,s),5.25(2H,s),5.28-5.36(2H,m),6.98(1H,s)。HRMS(ESI)calcdfor:C₂₄H₃₄ClO₇[M⁺+H]469.1993，found469.1973;C₂₄H₃₃ClNaO₇[M⁺+Na]491.1813,found491.1789;C₂₄H₃₃ClKO₇[M⁺+K]507.1552,found507.1527。（熔点112-115^oC）

化合物（2a）：将化合物(14)，二氧六环和的浓盐酸加入到50ml的圆底烧瓶中，室温反应20h后结束。然后加入2ml的饱和碳酸氢钠溶液，调节pH=8，用乙酸乙酯萃取。合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。溶液过滤并浓缩得到白色固体化合物(2a)，收率85%;熔点161-163℃。¹HNMR(300MHz,CD₃Cl₃):δ1.23-1.69(11H,m),2.00-2.12(4H,m),2.42-2.50(2H,m),4.28(2H,s),4.25-4.26(1H,m),4.97-5.02(1H,m),5.23-5.27(2H,m),6.19(1H,brs),6.50(1H,s),11.50(1H,brs),。HRMS(ESI)calcdfor:C₂₀H₂₆ClO₅[M⁺+H]381.1469，found381.1463;C₂₀H₂₅ClNaO₅[M⁺+Na]403.1288,found403.1283;C₂₀H₂₅ClKO₅[M⁺+K]419.1028,found419.1026。

化合物（2b）的合成：将化合物(2a)合成路线的化合物（13）步骤中的6-庚烯-2-醇换成7-辛烯-2-醇可得到化合物(2b)，熔点111-113^oC。

¹HNMR(300MHz,CD₃Cl₃):δ1.25-1.65(13H,m),2.05-2.14(2H,m),2.30-2.45(2H,m),4.19-4.33(2H,m),5.24-5.33(3H,m),6.18(1H,brs)，6.62(1H,s),11.74(1H,brs)。

HRMS(ESI)calcdfor:C₂₁H₂₇ClNaO₅[M⁺+Na]417.1445,found417.1474。

实施例3

本发明专利的第3类化合物可由下述方案合成关键中间体化合物（2）及目标化合物。

化合物（2）：将间苯二甲醚，n-氯代琥珀酰亚胺溶于乙腈中，该体系加热回流17小时后，蒸除溶剂，用石油醚过柱，得到无色油状化合物（2），收率90%。¹HNMR(300MHz,CDCl₃)δ:7.26-7.23(m,1H),6.51(d,1H,J=2.7Hz),6.43(dd,1H,J=2.7,8.7Hz),3.87(s,3H),3.79(s,3H)。

化合物（3）：将1-金刚烷醇加入到化合物（2）和三氟乙酸的混合液中，在室温下搅拌0.5小时，向反应体系中加入15mL水，然后用乙酸乙酯萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，蒸干后以石油醚做展开剂用薄层色谱法提纯，得白色固体化合物（3），84%。¹HNMR(300MHz,CDCl₃)δ:7.18(s,1H),6.52(s,1H),3.92(s,3H),3.87(s,3H),2.06(s,9H),1.78(s,6H)_；ESI-MS:329.1283[M+23]⁺。

化合物（3a）：将化合物（3）溶于无水二氯甲烷中，降温至-78℃后向该体系中缓慢滴加三溴化硼，在-78℃下反应5小时后升至室温继续搅拌5小时，用20mL水猝灭该反应，然后用乙酸乙酯萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，蒸干后用石油醚：乙酸乙酯=6:1过柱，得淡黄色固体化合物（3a），47.4%。¹HNMR(300MHz,CDCl₃)δ:9.65(s,1H),9.32(s,1H),6.82(s,1H),6.44(s,1H),1.97(s,9H),1.68(s,6H)。

将化合物(3a)合成路线的化合物（3）步骤中的1-金刚烷醇换成3,5-二甲基-1-金刚烷醇可得到化合物(3b)。

化合物（3b）：¹HNMR(300MHz,CDCl₃)δ:9.66(s,1H),9.31(s,1H),6.83(s,1H),6.48(s,1H),2.16-2.12(m,1H),1.92(d,2H,J=2.4Hz),1.75-1.62(m,4H),1.44-1.32(m,4H),1.18(s,2H),0.83(s,6H)。

化合物（3c）：将4-氯间苯二酚和20%盐酸（20mL）置于烧瓶中，加热至60℃，搅拌至固体完全溶解，向该溶液中滴加丙酮，滴完后继续在该温度下搅拌10小时。静置，弃去上层清液，再加入氯仿搅拌2小时，静置后弃去上层清液，得到褐色油状物。将该油状物置于30mL石油醚中，回流1h后将上层石油醚倒出，待石油醚冷却后结晶出白色晶体化合物（3c），收率31%,1HNMR(300MHz,CDCl3)：10.01(s,1H,OH),9.88(s,1H,OH),9.78(s,1H,OH),7.12(s,1H,Ar-H),6.85(s,1H,Ar-H),6.52(s,1H,Ar-H),6.48(s,1H,Ar-H),2.9(d,1H,CH2,J=13.8Hz),1.74(d,1H,CH2,J=13.8Hz),1.55(s,3H,CH3),1.16(s,3H,CH3),0.69(s,3H,CH3)。

化合物（3d）将4-氯间苯二酚，环戊酮和20%盐酸（20mL）置于烧瓶中，加入30mL氯仿，搅拌至固体完全溶解。而后加热回流2h，冷却，将析出的固体滤出，重结晶（乙醚：石油醚=1:10）得到白色固体化合物（3d），收率29%,1HNMR(300MHz,CDCl3)：9.35(s,1H,OH),9.25(s,2H,OH),6.95(s,1H,Ar-H),6.94(s,1H,Ar-H),6.52(s,1H,Ar-H),6.49(s,1H,Ar-H),3.35(dd,1H,CH2,J=11.0Hz,J=7.9Hz),1.8–0.8(m,13H,CH2)。

实施例4

本发明专利的第4类化合物可由下述方案合成关键中间体化合物（4）及目标化合物

化合物（3）:将4-氯间苯二酚，无水碳酸钾和无水丙酮加入到100ml的圆底烧瓶中，。然后小心地加入碘甲烷，加热回流16个小时后反应完毕。然后将溶剂蒸干，固体溶于40ml水中，用乙酸乙酯萃取。合并有机相，先用5%的稀氢氧化钠溶液洗涤，再用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。溶液过滤并浓缩，真空干燥得到淡黄色油状物(3)1.7g，产品较纯无需纯化，收率96%。¹HNMR(300MHz,CD₃Cl₃):δ3.80(3H,s),3.88(3H,s),6.43(1H,dd,J=9Hz,3Hz),6.50(1H,d,J=3Hz),7.23(1H,s)。

化合物(4c):将对甲苯甲酸和二氯亚砜加入到的圆底烧瓶中，加热回流5个小时，反应结束。蒸干溶剂，得到无色油状物，无需提纯直接进行下面反应。向对甲苯甲酰氯的瓶中加入无水二氯甲烷，无水三氯化铝固体。在冰浴条件下，滴加4-氯间苯二甲醚（上述化合物3）约2分钟，冰浴反应30分钟，升至室温反应2个小时后结束。然后补加无水三氯化铝固体，回流反应16h后结束。加入20ml冰水混合物和5ml的2mol/L盐酸猝灭反应，蒸出溶剂，用乙酸乙酯萃取。合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。溶液过滤并浓缩得到黄色固体，经过薄层色谱分离纯化得到淡黄色固体化合物（4c）200mg（用洗脱剂:石油醚/乙酸乙酯=4:1），熔点：150-152^oC,两步总收率76%。¹HNMR(300MHz,CDCl₃):δ2.45(3H,s),6.67(1H,s),7.32(2H,d,J=7.8Hz),7.55(2H,d,J=8.1Hz),7.60(1H,s)，12.48(1H,brs)。

化合物(4a-4b)：以邻或间甲苯甲酸为原料可以合成化合物(4a-4b)。

化合物(4d):将邻溴苯甲酸和二氯亚砜加入到的圆底烧瓶中，加热回流5个小时，反应结束。蒸干溶剂，得到无色油状物，无需提纯直接进行下面反应。向邻溴苯甲酰氯的瓶中加入无水二氯甲烷，无水三氯化铝固体。在冰浴条件下，滴加4-氯间苯二甲醚约2分钟，冰浴反应30分钟，升至室温反应2个小时后结束。然后补加无水三氯化铝固体，回流反应16h后结束。加入冰水混合物和2mol/L盐酸猝灭反应，蒸出溶剂，用乙酸乙酯萃取。合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。溶液过滤并浓缩得到黄色固体，经过薄层色谱分离纯化得到淡黄色固体化合物（4d）240mg（用洗脱剂:石油醚/乙酸乙酯=4:1），两步总收率74%。¹HNMR(300MHz,CDCl₃):δ7.17(1H,s),7.31(1H,dd,J=7.2Hz,1.9Hz),7.36-7.48(2H,m),7.67(1H,d,J=7.8Hz)，12.20(1H,brs)。MS(ESI)calcdfor:C₁₃H₁₅ClNaO₆[M⁺+H]326.9424，found326.9。

以同样的方法可以合成以下化合物：

¹HNMR(300MHz,CDCl₃):δ5.35(1H,brs),6.54(1H,s),7.36(1H,s),7.49-7.68(3H,m),7.70(1H,d,J=7.8Hz)，12.16(1H,brs)。

¹HNMR(300MHz,CDCl₃):δ5.38(1H,brs),6.55(1H,s),7.34(2H,m),7.38(1H,s),7.76(2H,m),12.30(1H,brs)。

¹HNMR(300MHz,CDCl₃):δ3.83(3H,s),5.32(1H,brs),6.54(1H,s),7.18(1H,m),7.33-7.34(2H,m),7.36(1H,s),7.74(1H,m)，12.12(1H,brs)。

¹HNMR(300MHz,CDCl₃):δ5.391H,brs),6.57(1H,s),7.36(1H,s),7.81(1H,m),，8.17(1H,m),8.33(1H,m),8.45(1H,m),12.15(1H,brs)。

实施例5

本发明专利的第5类化合物可由下述方案合成关键中间体化合物（4）及目标化合物。

合成路线如下：

具体合成步骤如下：

原料1-芳基环丙羧酸和1-芳基-环丁羧酸的合成：

将碾碎的KOH固体粉末（448mg，8mmol）和3ml的DMSO（溶剂不能太多，否则反应比较慢）加入到50ml的圆底烧瓶中（注意：如果上百克合成需要带有机械搅拌），冰水浴冷却到10～15°C（过低DMSO凝固），充分搅拌下用针管缓慢滴加入苯乙腈（235mg，2mmol）和1,3-二溴丙烷（444mg，2.2mmol）的0.5mlDMSO混合液,冰浴保持体系反应温度15-20°C,滴完室温搅拌1.5h左右,。反应完全后，加入冰水10mL，控制体系温度不超过30°C。用乙酸乙酯和石油醚（2:1）混合溶剂和水萃取分离（3×20ml）（利于分层和洗干净DMSO）。合并有机相,依次用水（2×20ml）和饱和食盐水（2×20ml）洗涤，无水硫酸钠干燥。溶液浓缩得到液体的粗产品，直接用于下步反应。

向上步粗产品中加入6ml的乙二醇和15倍的KOH固体，直接加热回流反应3-5h左右（TLC显示成盐后爬不动）。停止加热冷却室温，加入2M稀HCl酸化至Ph=1，用乙酸乙酯和石油醚（2:1）混合溶剂和水萃取分离（3×20ml）（利于分层和洗干净乙二醇）。合并有机相,依次用水（2×20ml）和饱和食盐水（2×20ml）洗涤，无水硫酸钠干燥。溶液浓缩得到白色固体的粗产品，直接用于下步反应。

1.化合物1（4-氯间苯二甲醚）的制备

1

将4-氯间苯二酚(2.9g,20.0mmol)，无水碳酸钾（5.5g，40.0mmol）和60ml无水丙酮加入到250ml的圆底烧瓶中。然后用针管小心地加入碘甲烷（3.8ml，60mmol），加热回流16个小时后反应完毕。然后将溶剂蒸干，固体溶于50ml水中，用乙酸乙酯（3×40ml）萃取。合并有机相，先用5%的稀氢氧化钠溶液（3×10ml）洗涤，再用水（3×20ml）和饱和食盐水（3×40ml）洗涤，无水硫酸钠干燥。溶液过滤并浓缩，真空干燥得到淡黄色油状物3.3g，产品较纯无需纯化，收率97%。

2.化合物2的合成

2

将化合物1(516mg,3.0mmol)，10ml的冰乙酸和0.2ml水加入到50ml的圆底烧瓶中，在冰浴条件下，向反应液中逐渐滴加67%的浓硝酸（286mg,4.0mmol）,反应5-10分钟（防止固体凝聚，会有部分硝化产物单脱甲基的副产物）。向体系加入20ml的冰水混合物，用乙酸乙酯（3×20ml）萃取。合并有机相，用1M稀NaOH溶液（3×20ml）（洗掉单脱甲基杂质），水（3×20ml）和饱和食盐水（3×20ml）洗涤，无水硫酸钠干燥。溶液过滤并浓缩得到红褐色固体，硅胶柱分离纯化得到黄褐色固体554mg（用洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯=5：1），收率85%。（或者用稀NaOH溶液洗去单脱杂质，比较纯，无需过柱，可以直接下步反应）

3.化合物3的合成

3

将化合物3(2.3g，10.6mmol)，铁粉(1.8mg，31.8mmol)，乙酸（1.7ml，30.0mmol），20ml乙醇和20ml水加入到250ml的圆底烧瓶中，氮气保护下，回流反应1-2h结束。在布氏漏斗的滤纸上铺上适量厚度的硅藻土，过滤去除铁粉，并乙酸乙酯洗涤滤渣。滤液蒸出有机溶剂，剩余水相用乙酸乙酯（3×40ml）萃取。合并有机相，水（3×20ml）和饱和食盐水（3×20ml）洗涤，无水硫酸钠干燥。溶液浓缩得到红褐色色固体，薄层色谱分离纯化得到淡褐色固体1.65（用洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯=4：1），收率83%。

4.化合物4的合成

4

将化合物3(106mg，0.6mmol)，1-苯基-环羧酸（81mg，0.5mmol），1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐即EDCI(480mg,2.5mmol),4-二甲氨基吡啶即DMAP(24mg，0.2mmol)和6ml无水二氯甲烷加入到50ml的圆底烧瓶中，室温搅拌20h反应结束。蒸干溶剂，然后加入10ml的1mol/L稀盐酸（3×10ml）和乙酸乙酯（3×20ml）萃取，合并有机相，依次1M稀NaOH溶液（2×20ml），水（2×20ml）和饱和食盐水（2×20ml）洗涤，无水硫酸钠干燥。无需提纯得粗产品，直接用于下一步反应。

5.化合物5的合成

5

将化合物4(62mg，0.2mmol)和8ml的无水二氯甲烷加入到50ml的圆底烧瓶中，冷却至-78^oC，用针管滴加1mol/L三溴化硼（0.8ml,0.8mol）约5分钟，然后升至室温搅拌3h，反应结束。然后向体系加入10ml的碎冰水混合物，蒸干溶剂，用乙酸乙酯（3×10ml）萃取，合并有机相，水和饱和食盐水（3×20ml）洗涤，无水硫酸钠干燥。溶液浓缩得到褐色固体，薄层色谱分离纯化得到白色固体50mg（用洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯=2：1，200ml洗脱剂加入2-3ml的甲醇，防止拖尾），收率91%。

实施例5-1

化合物（2）：将4-氯间苯二酚，无水碳酸钾和无水丙酮加入到250ml的圆底烧瓶中。然后用针管小心地加入碘甲烷，加热回流16个小时后反应完毕。然后将溶剂蒸干，固体溶于50ml水中，用乙酸乙酯（3X40ml）萃取。合并有机相，先用5%的稀氢氧化钠溶液（3X10ml）洗涤，再用饱和食盐水（3X40ml）洗涤，无水硫酸钠干燥。溶液过滤并浓缩，真空干燥得到淡黄色油状化合物（2），产品较纯无需纯化，收率97%。¹HNMR(300MHz,CDCl₃):δ=3.80(3H,s),3.88(3H,s),6.43(1H,dd,J=9Hz,3Hz),6.50(1H,d,J=3Hz),7.23(1H,s)。

化合物（3）：将化合物（2）的冰乙酸溶液加入到50ml的圆底烧瓶中，在冰浴条件下，向反应液中逐渐滴加67%的浓硝酸和乙酸的混合液约5分钟。冰浴反应30分钟后，室温搅拌5h，反应结束。向体系加入20ml的冰水混合物，用乙酸乙酯（3X20ml）萃取。合并有机相，用饱和食盐水（3X20ml）洗涤，无水硫酸钠干燥。溶液过滤并浓缩得到红褐色固体，硅胶柱分离纯化得到黄褐色固体化合物（3）（用洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯=5：1），收率85%。¹HNMR(300MHz,CDCl₃):δ=4.04(6H,d),6.59(1H,s),8.10(1H,s)。

化合物（4）：将化合物（3），无水三氯化铁和乙醇和加入到100ml的三口瓶中，，微回流条件下，用针管逐渐加入80%水合肼溶液约30分钟。然后回流反应12h，反应结束。蒸干溶剂，加入20ml水，用乙酸乙酯（3X30ml）萃取。合并有机相，用饱和食盐水（3X20ml）洗涤，无水硫酸钠干燥。溶液浓缩得到红褐色色固体，薄层色谱分离纯化得到褐色固体化合物（4）（用洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯=4：1），收率74%。¹HNMR(300MHz,CDCl₃):δ=3.84(3H,s),3.85(3H,s),6.50(1H,s),6.74(1H,s).MS(ESI)calcdfor:C₈H₁₁ClNO₂[M⁺+H]188.1,found188.1;C₈H₁₀ClNNaO₂[M⁺+Na]210.0,found210.0。

化合物（4-I）:将化合物(4),1-苯基-环丙羧酸（5），1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐即EDC^.HCl,4-二甲氨基吡啶和6ml无水二氯甲烷加入到50ml的圆底烧瓶中，室温搅拌20h反应结束。蒸干溶剂，然后加入10ml的水，用乙酸乙酯（3X20ml）萃取，合并有机相，然后用2mol/L稀盐酸（3X5ml）和饱和食盐水（3X20ml）洗涤，无水硫酸钠干燥。溶液浓缩得到褐色固体，薄层色谱分离纯化得到无色固体化合物（4-I）（用洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯=4：1），收率65%。¹HNMR(300MHz,CDCl₃):δ=1.17(2H,q,J=7.2Hz,2.4Hz),1.69(2H,q,J=7.2Hz,3.6Hz),3.59(3H,s),3.83(1H,s),6.37(1H,s),7.38-7.51(5H,m),7.59(1H,s),8.37(1H,s).MS(ESI)calcdfor:C₁₈H₁₉ClNO₃[M⁺+H]332.1,found332.1。

化合物（5a）:将化合物(4-I)和二氯甲烷加入到50ml的圆底烧瓶中，冷却至-78℃，用针管滴加1mol/L三溴化硼约5分钟，然后升至室温搅拌3h，反应结束。然后向体系加入10ml的冰水混合物，蒸干溶剂，用乙酸乙酯（3X10ml）萃取，合并有机相，饱和食盐水（3X20ml）洗涤，无水硫酸钠干燥。溶液浓缩得到褐色固体，薄层色谱分离纯化得到白色固体化合物（5a）（用洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯=2：1），收率91%。熔点:231-233℃;¹HNMR(300MHz,(CD₃)₂CO):δ=1.14(2H,q,J=6.6Hz,3.6Hz),1.59(2H,q,J=6.9Hz,3.6Hz),6.53(1H,s),7.34-7.47(3H,m),7.53-7.56(2H,m),7.80(1H,s),8.01(1H,s),8.42(1H,s),9.04(1H,s).MS(ESI)calcdfor:C₁₆H₁₅ClNO₃[M⁺+H]304.1,found304.1。

化合物（4-II）:将化合物(4)，1-苯基-环丁羧酸，1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐即EDC^.HCl,4-二甲氨基吡啶即DMAP和6ml无水二氯甲烷加入到50ml的圆底烧瓶中，室温搅拌20h反应结束。蒸干溶剂，然后加入10ml的水，用乙酸乙酯（3X20ml）萃取。合并有机相，然后用2mol/L稀盐酸（3X5ml）和饱和食盐水（3X20ml）洗涤，无水硫酸钠干燥。溶液浓缩得到褐色固体，薄层色谱分离纯化得到无色固体化合物（4-II）（用洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯=4：1），收率68%。¹HNMR(300MHz,CDCl₃):δ=1.89-2.00(1H,m),2.19-2.29(1H,m),2.51-2.61(2H,m),2.88-2.97(2H,m),3.66(3H,s),3.83(1H,s),6.40(1H,s),7.31-7.40(5H,m),7.42-7.44(1H,m),8.43(1H,s).MS(ESI)calcdfor:C₁₉H₂₁ClNO₃[M⁺+H]346.1,found346.2.。

化合物（5b）:将化合物(4-II)和二氯甲烷加入到50ml的圆底烧瓶中，冷却至-78^oC，用针管滴加1mol/L三溴化硼约5分钟，然后升至室温搅拌3h，反应结束。然后向体系加入10ml的冰水混合物，蒸干溶剂，用乙酸乙酯（3X10ml）萃取，合并有机相，饱和食盐水（3X20ml）洗涤，无水硫酸钠干燥。溶液浓缩得到褐色固体，薄层色谱分离纯化得到白色固体化合物（5b）（用洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯=2：1），收率93%。熔点:169-172℃;¹HNMR(300MHz，(CD₃)₂CO):δ=1.83-1.93(2H,m),2.52-2.61(2H,m),2.89-2.95(2H,m),6.54(1H,s),7.25-7.31(1H,m),7.37-7.48(4H,m),7.71(1H,s),8.19(1H,s),8.52(1H,s),9.19(1H,s).MS(ESI)calcdfor:C₁₇H₁₇ClNO₃[M⁺+H]318.1,found318.1.

同样，分别以氟，溴，碘代替2,4-二羟基-5,6-取代-1-卤代苯衍生物中的氯原子可以得到系列的类似化合物。

实施例5-2

的合成

5c

实验步骤：

将化合物1（196mg，1mmol）放入50mL烧瓶中，依次加入无水甲苯（10mL），碳酸钾（415mg，3mmol），四三苯基膦钯（116mg，0.1mmol），氮气保护，加入正丁基硼酸（153mg，1.5mmol），加热至100℃，5h，TLC反应完全，旋蒸干甲苯，加入乙酸乙酯（20mL），水洗（2×10mL），盐洗（2×10mL），硫酸钠干燥，P/E=20/1过柱，得产品140mg（产率：81%）

将碾碎的KOH固体粉末（166mg，2.96mmol）和1mL的DMSO加入到50ml的圆底烧瓶中，冰水浴冷却到10～15°C（过低DMSO凝固），充分搅拌下用针管缓慢滴加入化合物2（128mg，0.74mmol）和1,3-二溴丙烷（149mg，0.74mmol）的0.5mLDMSO混合液,冰浴保持体系反应温度15-20°C,滴完室温搅拌1.5h左右,。反应完全后，加入冰水3mL，控制体系温度不超过30°C。用乙酸乙酯和石油醚（2:1）混合溶剂和水萃取分离（3×10mL）（利于分层和洗干净DMSO）。合并有机相,，无水硫酸钠干燥，溶液浓缩得到液体的粗产品3（170mg），直接用于下步反应。

将3（170mg，0.7mmol），乙二醇（4mL）和KOH（588mg，10.5mmol）加入50mL烧瓶中，加热回流反应3h（TLC显示成盐后爬不动），停止加热冷却至室温，加入2M稀HCl酸化至pH=1，用乙酸乙酯和石油醚（2:1）混合溶剂和水萃取分离（3×10ml）（利于分层和洗干净乙二醇）。合并有机相,，水洗（2×10mL），盐洗（2×10mL），无水硫酸钠干燥。溶液浓缩得到白色固体的粗产品，直接用于下步反应。

将化合物4（100mg，0.43mmol），2,4-二甲氧基-5-氯苯胺（89mg，0.47mmol），1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐即EDCI(412mg,2.15mmol),4-二甲氨基吡啶即DMAP(10mg，0.08mmol)和无水二氯甲烷（6ml）加入到50ml的圆底烧瓶中，室温搅拌20h，TLC反应完全。蒸干溶剂，然后加入10ml的1M稀盐酸，乙酸乙酯（3×20ml）萃取，合并有机相，依次1M稀NaOH溶液（2×20ml），水（2×20ml）和饱和食盐水（2×20ml）洗涤，无水硫酸钠干燥。无需提纯得粗产品，直接用于下一步反应。

将化合物5(150mg，0.39mmol)和无水二氯甲烷（4mL）加入到50ml的圆底烧瓶中，冷却至-78℃，用针管滴加1M三溴化硼（1.2ml,1.2mmol），升至室温搅拌3h，反应结束。向体系加入10ml的碎冰水混合物，蒸干溶剂，合并有机相，水和饱和食盐水（3×20mL）洗涤，无水硫酸钠干燥。石油醚/乙酸乙酯=2/1（1%甲醇）过柱得白色固体100mg（产率72%）。

¹HNMR(300MHz,CDCl₃)δ8.87(s,1H),7.32(dd,J=11.2,4.6Hz,1H),7.15(dd,J=6.4,4.2Hz,3H),6.96(s,1H),6.73(d,J=2.4Hz,1H),6.57(s,1H),5.61(s,1H),2.89(m,2H),2.70–2.47(m,4H),2.37–2.11(m,1H),1.92(m,1H),1.60(m,2H),1.34(m,2H),0.89(m,3H).m/z（M+Na）396.1（M+K）412.1。

实施例5-3

的合成

5d

实验步骤

将化合物1（196mg，1mmol），50%氢氧化钠水溶液（0.24mL，6mmol），苄基三乙基氯化铵（216mg，1.5mmol），1-氯-2-溴乙烷（216mg，1.5mmol）依次加入50mL烧瓶中，加热至外温55-58℃，反应24h，TLC检测反应完全，乙酸乙酯（3×10mL）萃取，合并有机相，水洗（2×10mL），盐洗（2×10mL），硫酸钠干燥，P/E=20/1过柱得产品（168mg，76%）

将化合物2（168mg，0.76mmol）放入50mL烧瓶中，依次加入无水甲苯（10mL），碳酸钾（314mg，2.27mmol），四三苯基膦钯（88mg，0.076mmol），氮气保护，加入正丁基硼酸（116mg，1.135mmol），加热至100℃，5h，TLC反应完全，旋蒸干甲苯，加入乙酸乙酯（20mL），水洗（2×10mL），盐洗（2×10mL），硫酸钠干燥，P/E=20/1过柱，得产品122mg（产率：81%）

将3（120mg，0.6mmol），乙二醇（4mL）和KOH（507mg，9.0mmol）加入50mL烧瓶中，加热回流反应3h（TLC显示成盐后爬不动），停止加热冷却至室温，加入2M稀HCl酸化至pH=1，用乙酸乙酯和石油醚（2:1）混合溶剂和水萃取分离（3×10ml）（利于分层和洗干净乙二醇）。合并有机相,，水洗（2×10mL），盐洗（2×10mL），无水硫酸钠干燥。溶液浓缩得到白色固体的粗产品，直接用于下步反应。

将化合物4（134mg，0.62mmol），2,4-二甲氧基-5-氯苯胺（126mg，0.68mmol），1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐即EDCI(589mg,3.08mmol),4-二甲氨基吡啶即DMAP(15mg，0.12mmol)和无水二氯甲烷（10ml）加入到50ml的圆底烧瓶中，室温搅拌20h，TLC反应完全。蒸干溶剂，然后加入10ml的1M稀盐酸，乙酸乙酯（3×20ml）萃取，合并有机相，依次1M稀NaOH溶液（2×20ml），水（2×20ml）和饱和食盐水（2×20ml）洗涤，无水硫酸钠干燥。无需提纯得粗产品，直接用于下一步反应。

将化合物5(195mg，0.50mmol)和无水二氯甲烷（6mL）加入到50ml的圆底烧瓶中，冷却至-78℃，用针管滴加1M三溴化硼（1.6ml,1.6mmol），升至室温搅拌3h，反应结束。向体系加入15ml的碎冰水混合物，蒸干溶剂，合并有机相，水和饱和食盐水（3×20mL）洗涤，无水硫酸钠干燥。石油醚/乙酸乙酯=2/1（1%甲醇）过柱得产品40mg（产率22%）。

¹HNMR(300MHz,（CD₃)₂CO)δ9.05(s,1H),7.42–7.27(m,3H),7.25–7.12(m,2H),6.61(s,2H),5.56(s,1H),2.70–2.61(m,2H),1.74(d,J=3.1Hz,2H),1.63(s,2H),1.38(d,J=7.6Hz,2H),1.24(d,J=3.1Hz,2H),0.95(t,J=7.3Hz,3H).MSm/z（M+H）360.4（M+Na）382.4。

实施例5-4

的合成

5e

实验步骤

将碾碎的KOH固体粉末（2240mg，40mmol）和15mL的DMSO加入到50ml的圆底烧瓶中，冰水浴冷却到10～15°C（过低DMSO凝固），充分搅拌下用针管缓慢滴加入化合物1（1960mg，10mmol）和1,3-二溴丙烷（2020mg，10mmol）的5mLDMSO混合液,冰浴保持体系反应温度15-20°C,滴完室温搅拌1.5h左右,。反应完全后，加入冰水3mL，控制体系温度不超过30°C。用乙酸乙酯和石油醚（2:1）混合溶剂和水萃取分离（3×10mL）（利于分层和洗干净DMSO）。合并有机相,，无水硫酸钠干燥，过柱得产品1.4g（60%）

将化合物2（236mg，1mmol）加入100mL烧瓶中，加入干燥四氢呋喃（15mL），氮气保护，冷至-78℃，缓慢滴加2.5M正丁基锂溶液（0.44mL，1.1mmol），缓慢滴加正丙基碘（187mg，1.1mmol），转移至室温反应过夜，加入10mL甲醇淬灭反应，蒸出有机溶剂，用乙酸乙酯（50mL）稀释，饱和氯化铵洗（3×10mL），水洗（3×10mL），盐洗（3×10mL），无水硫酸钠干燥，过柱得产品（105mg）

将3（100mg，0.5mmol），乙二醇（3mL）和KOH（420mg，7.5mmol）加入50mL烧瓶中，加热回流反应3h（TLC显示成盐后爬不动），停止加热冷却至室温，加入2M稀HCl酸化至pH=1，用乙酸乙酯和石油醚（2:1）混合溶剂和水萃取分离（3×10ml）（利于分层和洗干净乙二醇）。合并有机相,，水洗（2×10mL），盐洗（2×10mL），无水硫酸钠干燥。溶液浓缩得到白色固体的粗产品，直接用于下步反应。

将化合物4（50mg，0.23mmol），2,4-二甲氧基-5-氯苯胺（47mg，0.25mmol），1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐即EDCI(220mg,1.25mmol),4-二甲氨基吡啶即DMAP(6mg，0.05mmol)和无水二氯甲烷（4ml）加入到50ml的圆底烧瓶中，室温搅拌20h，TLC反应完全。蒸干溶剂，然后加入5ml的1M稀盐酸，乙酸乙酯（3×10ml）萃取，合并有机相，依次1M稀NaOH溶液（2×10ml），水（2×10ml）和饱和食盐水（2×10ml）洗涤，无水硫酸钠干燥，得粗产品，直接用于下一步反应。

将化合物5(25mg)和无水二氯甲烷（3mL）加入到50ml的圆底烧瓶中，冷却至-78℃，用针管滴加1M三溴化硼（0.3ml,0.3mmol），升至室温搅拌3h，反应结束。向体系加入3ml的碎冰水混合物，蒸干溶剂，合并有机相，水和饱和食盐水（3×10mL）洗涤，无水硫酸钠干燥。石油醚/乙酸乙酯=2/1（1%甲醇）爬板得6mg产品。

¹HNMR(300MHz,CDCl₃)δ8.87(s,1H),7.32(m,1H),7.15(m,3H),6.96(s,1H),6.73(m,1H),6.57(s,1H),5.61(s,1H),2.70–2.23(m,6H),1.92(m,2H),1.60(m,2H),0.89(m,3H).m/z（M+H）360.1。

实施例5-5

的合成

5f

将化合物1（1900mg，12mmol），DMSO（20mL），碳酸钾（6137mg，44.4mmol），1,3-二溴丙烷（2907mg，14.4mmol）依次加入100mL烧瓶中，室温反应16h，TLC检测反应完全，加水（80mL）稀释，EA/PE=1/1萃取（3×50mL，易于分层并易将DMSO洗干净），合并有机相，水洗（3×20mL），盐洗（2×20mL），无水硫酸钠干燥，P/E=50/1过柱纯化得2000mg产品（产率84%）

将化合物2（100mg，0.5mmol），NaOH（80mg，2mmol），THF/H₂O=3mL/0.5mL,0.5mL乙醇加入50mL烧瓶中，加热回流48h，TLC反应完全，蒸干溶剂，加水（20mL）溶解，2.4M盐酸酸化至pH=1，乙酸乙酯萃取（3×20mL），合并有机相，水洗（2×15mL），盐洗（2×15mL），无水硫酸钠干燥，浓缩得粗产品，直接进行下一步反应。

将化合物3（100mg，0.55mmol），干燥二氯甲烷（15mL），2,4-二甲氧基-5-氯苯胺（112mg,0.6mmol）,1-羟基苯并三唑(HOBT,81mg,0.6mmol),N,N'-二环己基碳二亚胺(DCC,124mg,0.6mmol)依次加入50mL烧瓶中，室温反应过夜，TLC检测反应完全，过滤除掉固体，旋蒸干DCM，加入乙酸乙酯30mL，2M盐酸洗（15mL×2），饱和碳酸钠洗（15mL×2），水洗（15mL×2），盐洗（15mL×2），无水硫酸钠干燥，直接进行下步反应。

将粗产品4(270mg)和无水二氯甲烷（6mL）加入到50ml的圆底烧瓶中，冷却至-78℃，用针管滴加1M三溴化硼（1.5ml,1.5mmol），升至室温搅拌3h，反应结束。向体系加入15ml的碎冰水混合物，蒸干溶剂，合并有机相，水和饱和食盐水（3×20mL）洗涤，无水硫酸钠干燥。石油醚/乙酸乙酯=4/1（1%甲醇）爬板得产品40mg。

¹HNMR(300MHz,CDCl₃)δ8.90(s,1H),7.65(s,1H)，7.18(s,1H),6.62(s,1H),5.61(s,1H),2.67(m,2H),2.42(m,4H),1.96(m,2H),1.59(m,2H),1.26(m,2H),0.89(m,3H).m/z（M+K）364.4。

实施例5-6

的合成

5g

1）将氢化钠（600mg，15mmol）放入100mL烧瓶，无水四氢呋喃洗涤（10mL×3），然后加入无水四氢呋喃50mL,氮气保护，冰水浴，将化合物1（1300mg，10mmol）缓慢滴加入上述溶液中，反应15分钟。2）2M正丁基锂溶液（6mL，12mmol）缓慢滴加入上述溶液中，反应1h。3）缓慢滴加正丁基碘（2760mg，15mmol），反应2h，生成黄色乳浊液。加水（40mL），2M稀盐酸调pH=3，旋蒸除去四氢呋喃，乙酸乙酯萃取（60mL×3），饱和碳酸氢钠洗（40mL×2），水洗（40mL×2），盐洗（40mL×2），硫酸钠干燥，P/E=50/1过柱得纯品1.2g（产率：65%）

将化合物2（920mg，5mmol），DMSO（10mL），碳酸钾（2557mg，18.5mmol），1,3-二溴丙烷（1212mg，6mmol）依次加入100mL烧瓶中，室温反应16h，TLC检测反应完全，加水（50mL）稀释，EA/PE=1/1萃取（3×30mL，易于分层并易将DMSO洗干净），合并有机相，水洗（3×20mL），盐洗（2×20mL），无水硫酸钠干燥，P/E=50/1过柱纯化得900mg产品（产率80%）

将化合物3（276mg，1.22mmol），NaOH（391mg，9.77mmol），THF/H₂O=5mL/1mL,0.5mL甲醇加入50mL烧瓶中，加热回流48h，TLC反应完全，蒸干溶剂，加水（20mL）溶解，2.4M盐酸酸化至pH=1，乙酸乙酯萃取（3×20mL），合并有机相，水洗（2×15mL），盐洗（2×15mL），无水硫酸钠干燥，浓缩得粗产品，直接进行下一步反应。

将化合物4（220mg，1.11mmol），2,4-二甲氧基-5-氯苯胺（229mg，1.22mmol），1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐即EDCI(1.065mg,5.55mmol),4-二甲氨基吡啶即DMAP(27mg，0.22mmol)和无水二氯甲烷（20ml）加入到50ml的圆底烧瓶中，室温搅拌20h，TLC反应完全。蒸干溶剂，然后加入10ml的1M稀盐酸，乙酸乙酯（3×20ml）萃取，合并有机相，依次1M稀NaOH溶液（2×20ml），水（2×20ml）和饱和食盐水（2×20ml）洗涤，无水硫酸钠干燥。得粗产品，直接用于下一步反应。

将粗产品5(270mg)和无水二氯甲烷（6mL）加入到50ml的圆底烧瓶中，冷却至-78℃，用针管滴加1M三溴化硼（1.5ml,1.5mmol），升至室温搅拌3h，反应结束。向体系加入15ml的碎冰水混合物，蒸干溶剂，合并有机相，水和饱和食盐水（3×20mL）洗涤，无水硫酸钠干燥。石油醚/乙酸乙酯=4/1（1%甲醇）爬板得产品40mg。

¹HNMR(300MHz,CDCl₃)δ8.90(s,1H),7.65(s,1H)，7.18(s,1H),6.62(s,1H),5.61(s,1H),2.67(m,2H),2.42(m,4H),1.96(m,2H),1.59(m,2H),1.30(m,4H),0.89(m,3H).m/z（M+K）378.1。

实施例5-7

的合成

5h

实验步骤

将化合物1（2125mg，14.7mmol）放入100mL烧瓶中，氮气保护，加入三氟化硼乙醚（10mL），醋酸（0.875mL，15.3mmol），加热至80℃，反应12h，冷至室温，反应液倾倒入10%（W/V）醋酸钠溶液中，搅拌0.5h，乙醚萃取（30mL×3），合并有机相，水洗（30mL×3），盐洗（30mL×3），无水硫酸钠干燥，过柱得产品（2.0g，73%）

将化合物2（1000mg，5.36mmol），丙酮（100mL），碳酸钾（2249mg，16.08mmol），苄溴（1833mg，10.72mmol）依次加入250mL烧瓶中，加热回流4h，TLC反应完全，冷至室温，过滤除去固体，蒸干丙酮，过柱P/E=10/1得白色固体1.8g（产率92%）

1)将间氯过氧苯甲酸（mCPBA,882mg,5.1mmol），二氯甲烷（4mL）放入25mL烧瓶中，氮气保护.2)将化合物3（764mg，2.1mmol），对甲苯磺酸（42mg，0.2mmol）二氯甲烷（1mL）放入25mL烧瓶中，氮气保护，冰浴，将1）中的溶液用注射器缓慢注射进2)中，过夜，加入二氯甲烷（10mL）饱和亚硫酸钠溶液洗（10mL×3），饱和碳酸氢钠溶液洗（10mL×3），水洗（10mL×2），盐洗（10mL×2），无水硫酸钠干燥，过柱得白色固体产品（600mg，75%）

将化合物4（130mg，0.34mmol），甲醇（5mL），水（2mL），碳酸钾（340mg，2.46mmol），依次加入50mL烧瓶中，室温搅拌1h，TLC检测反应完全，蒸出甲醇，加水稀释（5mL），乙酸乙酯萃取（10mL×3）,合并有机相，水洗（10mL×2），盐洗（10mL×2），无水硫酸钠干燥，过柱得产品（114mg，98%）

将化合物5（114mg，0.335mmol），环丁基苯乙酸（70mg，0.40mmol），1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐即EDCI(321mg,1.675mmol),4-二甲氨基吡啶即DMAP(8mg，0.067mmol)和无水二氯甲烷（4ml）加入到25ml的圆底烧瓶中，室温搅拌20h，TLC反应完全。蒸干溶剂，然后加入5ml的1M稀盐酸，乙酸乙酯（3×10ml）萃取，合并有机相，依次1M稀NaOH溶液（2×10ml），水（2×10ml）和饱和食盐水（2×10ml）洗涤，无水硫酸钠干燥。P/E=10/1过柱得产品140mg（产率84%）

将化合物6（92mg，0.18mmol）溶于二氯甲烷（1.5mL）中，加入甲醇（6mL），Pd-C（15mg），抽气，换氢气，氢气（1atm），搅拌8h，TLC检测反应完全，滤掉固体，直接P/E=2/1过柱得产品50mg（产率88%）

¹HNMR(300MHz,CDCl₃)δ7.54–7.24(m,5H),6.95(s,1H),6.56(s,1H),3.17–2.89(m,2H),2.78–2.54(m,2H),2.36–2.11(m,2H).MSm/z（M+Na）341.1（M+K）357.0。

实施例5-8

的合成

5i

实验步骤

将化合物1（2125mg，14.7mmol）放入100mL烧瓶中，氮气保护，加入三氟化硼乙醚（10mL），醋酸（0.875mL，15.3mmol），加热至80℃，反应12h，冷至室温，反应液倾倒入10%（W/V）醋酸钠溶液中，搅拌0.5h，乙醚萃取（30mL×3），合并有机相，水洗（30mL×3），盐洗（30mL×3），无水硫酸钠干燥，过柱得产品（2.0g，73%）

将化合物2（1000mg，5.36mmol），丙酮（100mL），碳酸钾（2249mg，16.08mmol），苄溴（1833mg，10.72mmol）依次加入250mL烧瓶中，加热回流4h，TLC反应完全，冷至室温，过滤除去固体，蒸干丙酮，过柱P/E=10/1得白色固体1.8g（产率92%）

1)将间氯过氧苯甲酸（mCPBA,882mg,5.1mmol），二氯甲烷（4mL）放入25mL烧瓶中，氮气保护.2)将化合物3（764mg，2.1mmol），对甲苯磺酸（42mg，0.2mmol）二氯甲烷（1mL）放入25mL烧瓶中，氮气保护，冰浴，将1）中的溶液用注射器缓慢注射进2)中，过夜，加入二氯甲烷（10mL）饱和亚硫酸钠溶液洗（10mL×3），饱和碳酸氢钠溶液洗（10mL×3），水洗（10mL×2），盐洗（10mL×2），无水硫酸钠干燥，过柱得白色固体产品（600mg，75%）

将化合物4（130mg，0.34mmol），甲醇（5mL），水（2mL），碳酸钾（340mg，2.46mmol），依次加入50mL烧瓶中，室温搅拌1h，TLC检测反应完全，蒸出甲醇，加水稀释（5mL），乙酸乙酯萃取（10mL×3）,合并有机相，水洗（10mL×2），盐洗（10mL×2），无水硫酸钠干燥，过柱得产品（114mg，98%）

将化合物5（270mg，0.8mmol），环丙基苯乙酸（154mg，0.95mmol），1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐即EDCI(767mg,4mmol),4-二甲氨基吡啶即DMAP(20mg，0.16mmol)和无水二氯甲烷（6ml）加入到25ml的圆底烧瓶中，室温搅拌20h，TLC反应完全。蒸干溶剂，然后加入5ml的1M稀盐酸，乙酸乙酯（3×10ml）萃取，合并有机相，依次1M稀NaOH溶液（2×10ml），水（2×10ml）和饱和食盐水（2×10ml）洗涤，无水硫酸钠干燥。P/E=10/1过柱得产品320mg（产率83%）

将化合物6（330mg，0.68mmol）溶于二氯甲烷（2mL）中，加入甲醇（14mL），Pd-C（33mg），抽气，换氢气，氢气（1atm），搅拌8h，TLC检测反应完全，滤掉固体，直接P/E=2/1爬板得产品110mg（产率54%）。

¹HNMR(300MHz,（CD₃)₂CO）δ7.50(m,2H),7.45–7.36(m,3H),7.08(s,1H),6.50(s,1H),1.93–1.82(m,2H),1.45(m,2H).MSm/z（M+H）305.1（M+Na）327.1（M+K）343.0。

化合物的活性测试：

测试方法：

将下列各成分按照混匀：5mg/mLFTO2μL；0.1mg/mL3-meT20μL；1MMES6.05μL；10mMFe(NH4)2SO42μL；10mMα-KG10μL；20mMVc10μL；10mM本发明实施例合成的化合物0.6μL；ddH₂O50.4μL。对照体系中不加化合物。反应在16℃进行，反应时间为12小时。检测反应结果前，将反应样品在4℃，12000rpm高速离心10min，以除去反应过程中可能产生的沉淀。然后用HPLC检测反应液在全波长和266nm处的特定吸收峰，上样量为5μL。为了保证实验结果的可靠性，每次实验都重复进行三次以上，且每次采用的反应试剂、蛋白都尽量一致，以减少实验条件所造成的误差。表一中所检测到的两个峰分别是去甲基化反应后的产物T(前)和未脱甲基的底物3-meT(后)。反应由HPLC-MS检测完成，横坐标表示反应时间，纵坐标表示产物和底物在266nm处的吸收峰。与对照产物产率的比值，可以计算得知本发明化合物对FTO活性的抑制效果：未脱甲基峰面积积分与脱甲基峰面积积分的比值越大，表明抑制剂的活性越高。据此可知所设计的大部分化合物的都具有较高活性。

表一：

本发明化合物	脱甲基峰面积	未脱甲基峰面积
			-	307	98
1a	98	303
			2a	112	282
2b	127	268
			3a	25	359
3b	113	279
			3c	125	273
3d	107	286
			4a	86	305
4b	109	282
			4c	80	310
4d	145	258
			4e	123	269
4f	101	292
			4g	165	229
4h	25	359
			4i	123	268
4j	125	270
			4k	136	259
4l	137	256
			4m	125	273
4n	123	269
			5a	5	378
5b	60	327
			5c	23	330
5d	12	346
			5e	30	380
5f	43	368
			5g	53	373
5h	56	336
			5i	38	326

Claims (10)

1.2,4-二羟基-5,6-取代-1-卤代苯衍生物，其特征在于，具有如下结构通式：

，

Y是如下基团之一：苯基或C1-5烷基取代苯基或C3-6酮基。

2.如权利要求1所述的2,4-二羟基-5,6-取代-1-卤代苯衍生物，其特征在于，其为如下化合物之一：

；

；

;

4m4n

。

3.如权利要求1所述的2,4-二羟基-5,6-取代-1-卤代苯衍生物的合成方法，其特征在于，通过如下步骤合成取代基为标号1化合物：（1）将2,4-二甲氧基苯和THF加入烧瓶中，在室温下加入二溴海因，加完后，在室温下继续搅拌，TLC监测，待反应完毕后，真空蒸除溶剂，向烧瓶中加入水，将该混合物萃取，干燥，得无色透明晶体化合物2；(2)在烧瓶中，加入化合物2，卤代试剂和乙腈，加热回流，TLC跟踪反应，待反应完成后，冷至室温，真空蒸除溶剂，将粗产物以硅胶柱层析分离，得到白色晶体化合物3；(3)将化合物3和硼酸三甲酯加入圆底烧瓶，以THF溶解，滴加入正丁基锂，搅拌搅拌反应，TLC监测，待反应完成后，调节溶液pH为2，产物萃取，干燥，蒸干溶剂后得到化合物4；（4）将2-溴苯甲酸或2-溴-4-取代苯甲酸和甲苯加入圆底烧瓶中，而后加入二氯亚砜和DMF，在室温下搅拌，直至固体全部溶解，继续搅拌，将溶液蒸干，将得到的固体粗产物以THF溶解，在冰浴下向其中滴加二乙胺，滴完后撤去冰浴，将所产生的白色悬浊液在室温下继续搅拌，而后萃取，洗涤，干燥，得到固体化合物6；（5）在装有回流冷凝装置的圆底烧瓶内加入化合物4，化合物6，无水碳酸钠，无水乙醇，在搅拌下加入Pd(PPh3)₄，而后加回流冷凝管，加热回流，TLC跟踪反应，待反应结束后，冷至室温，而后萃取，合并有机相，干燥，蒸干溶剂，用硅胶柱层析分离，得到化合物7；（6）在氩气保护的烧瓶内加入二异丙基胺和无水THF，在冰浴下向其中加入正丁基锂，滴完后继续搅拌，在-10°C将化合物7的无水THF溶液滴加至制备好的LDA溶液中，继续搅拌，TLC监测反应，待反应完成后，萃取，合并有机相，干燥，剩余物以硅胶柱层析分离纯化，得到化合物8；（7）在装有回流冷凝装置的烧瓶内加入化合物8，氢溴酸，冰乙酸，加热回流，将固体物倾倒入冰水中，萃取，合并有机相，干燥，真空旋干，剩余物以硅胶柱层析分离纯化，得到通式所述系列1化合物；步骤（4）所述的2-溴-4-取代苯甲酸为2-溴-4-甲基苯甲酸、2-溴-4-已基苯甲酸、2-溴-4-苯基苯甲酸。

4.如权利要求1所述的2,4-二羟基-5,6-取代-1-卤代苯衍生物的合成方法，其特征在于，通过如下步骤合成取代基为标号2化合物：（1）将原料对氯苯酚，无水碳酸钾固体，丙酮加入到烧瓶中，加入碘甲烷，装上回流冷凝装置，加热回流，TLC跟踪反应，反应完全，然后减压蒸除溶剂和残留碘甲烷，所得固体萃取，分离有机相，洗涤，干燥；减压蒸除溶剂，粗品经过硅胶柱分离提纯得化合物2^，；（2）将化合物2^，，NaH和THF加入圆底烧瓶中，在冰浴下，将丙二酸二乙酯加入反应体系反应，在冰浴下，将二异丙胺基锂滴加到该反应液中，TLC点板跟踪，反应完毕，向反应体系滴加盐酸终止反应；分出有机相，水相萃取，合并有机相，洗涤，干燥，经过硅胶柱分离纯化得到化合物3^，；（3）将化合物3^，和无水二氯甲烷加入到圆底烧瓶中，在冰浴下，将AlBr₃加入到反应液中，搅拌，升温至室温，加上回流冷凝管，混合物加热回流反应；而后降至室温，分次加入AlCl₃搅拌反应，TLC点板跟踪，反应完毕，水相用乙醚萃取，合并有机相，洗涤，干燥，溶液过滤并浓缩得到化合物4^，；（4）将化合物4^，和无水THF加入到烧瓶中，冷却然后将磺酰氯滴加到反应体系中，搅拌，TLC跟踪反应；然后加入饱和氯化铵溶液，升至室温，分出有机相，水相萃取，合并有机相，洗涤，干燥，溶液过滤并浓缩得到化合物5^，；（5）将化合物5^，和无水DMF加入烧瓶中，在冰浴下，加入氯甲基甲醚，然后将N,N’-二异丙基乙胺滴加到反应体系中，TLC点板跟踪，反应后加入饱和氯化铵水溶液，水相萃取，合并有机相，洗涤，干燥，溶液过滤，经过硅胶柱分离纯化得到化合物6^，；（6）将化合物6^，，固体NaOH加入到圆底烧瓶中，再加入四氢呋喃，加热，TLC跟踪反应，反应完毕，真空蒸除溶剂，残余物溶于水中，萃取，弃去有机相，水相用酸酸化至pH=2，然后萃取，合并有机相，洗涤，干燥，溶液过滤并浓缩，得到化合物7^，；（7）将化合物7^，，乙酸酐和无水甲苯加入到圆底烧瓶中，装上回流冷凝管，加热，回流，反应结束后，冷却，将析出固体加入干燥石油醚，析出沉淀物，通过减压过滤，洗涤，干燥得到化合物8^，；

（8）将干燥乙醇加入到烧瓶中，氩气保护下，将金属钠分次加入到乙醇中，并加热回流至完全溶解，然后冷却至室温，加入丙二酸二乙酯，室温搅拌，然后将5-溴1-戊烯滴加到反应体系中，加热回流反应，蒸除溶剂，萃取，合并有机相，洗涤，干燥，溶液过滤并浓缩得到油状物；将油状物和乙醇加入到烧瓶中，然后在冰浴条件下，将含有KOH的乙醇溶液滴加到反应体系中，混合物缓慢升至室温并搅拌反应，反应完毕后蒸除溶剂，萃取，合并有机相，洗涤，干燥，溶液过滤并浓缩，得到无色油状化合物9；（9）将化合物9加入到烧瓶中，再加入二氯亚砜，加热回流反应完毕，蒸除溶剂，得到油状物；将1,1,3,3-四甲基胍和干燥乙腈加入到烧瓶中，在冰浴条件下，滴加化合物8的乙腈溶液，在冰浴条件下反应，再升至室温反应，而后依次三乙胺和化合物10；反应结束后，萃取，合并有机相，洗涤，干燥，溶液过滤并浓缩，经过硅胶柱分离纯化得到化合物11；

(10)将化合物11和氢氧化锂加入到烧瓶中，再加入四氢呋喃和水做混合溶剂,室温搅拌，反应完毕后真空蒸除溶剂，残余物溶于水中，水相萃取，弃去有机相，水相用酸化至pH=2，然后萃取，合并有机相，洗涤，干燥，溶液过滤并浓缩，得到化合物12；（11）将化合物12，偶氮二甲酸二异丙酯，三苯基膦和甲苯加入到烧瓶中，然后加入含6-庚烯-2-醇的甲苯溶液，室温反应，反应后结束后，蒸出溶剂，残余油状物经过薄层色谱分离纯化得到化合物13；（12）将化合物13和无水二氯甲烷加入到烧瓶中，在除氧无水氮气保护下，加入GrubbsII型催化剂，加热反应，反应结束，蒸出溶剂，残余固物经过薄层色谱分离纯化得到化合物14：（13）将化合物14，二氧六环和的浓盐酸加入到烧瓶中，室温反应，反应结束后，调节pH=8，萃取，合并有机相，洗涤，干燥，溶液过滤并浓缩得到化合物2a；将合成化合物2a步骤中的化合物13的合成步骤中所述的6-庚烯-2-醇换成7-辛烯-2-醇得到化合物2b。

5.如权利要求1所述的2,4-二羟基-5,6-取代-1-卤代苯衍生物的合成方法，其特征在于，通过如下步骤合成取代基为标号3化合物：（1）将间苯二甲醚，n-氯代琥珀酰亚胺溶于乙腈中，该体系加热回流，蒸除溶剂，萃取，得到化合物2^，，；（2）将1-金刚烷醇加入到化合物2^，，和三氟乙酸的混合液中，搅拌反应，萃取，合并有机相，干燥，提纯，得化合物3^，，；（3）将化合物3^，，溶于无水二氯甲烷中，向该体系中滴加三溴化硼，搅拌反应，反应结束，萃取，合并有机相，干燥，得化合物3a；将化合物3a合成路线中的合成化合物3步骤中的1-金刚烷醇换成3,5-二甲基-1-金刚烷醇得到化合物3b；

（4）将4-氯间苯二酚和盐酸置于烧瓶中，加热，搅拌至固体完全溶解，向该溶液中滴加丙酮，搅拌反应，静置，弃去上层清液，再加入氯仿搅拌，静置后弃去上层清液，得到油状物，将该油状物置于石油醚中，回流后将上层石油醚倒出，待石油醚冷却后结晶，得化合物3c；

（5）将4-氯间苯二酚，环戊酮和盐酸置于烧瓶中，加入氯仿，搅拌至固体完全溶解，加热回流，冷却，将析出的固体滤出，重结晶得到化合物3d。

6.如权利要求1所述的2,4-二羟基-5,6-取代-1-卤代苯衍生物的合成方法，其特征在于，通过如下步骤合成取代基为标号4化合物：（1）将对甲苯甲酸和二氯亚砜加入到烧瓶中，加热回流，反应结束蒸干溶剂，得到油状物；直接加入无水二氯甲烷，无水三氯化铝固体，在冰浴下，滴加4-氯间苯二甲醚，冰浴反应，升至室温反应；然后补加无水三氯化铝固体，回流反应，蒸出溶剂，萃取，合并有机相，洗涤，干燥，溶液过滤并浓缩，得到化合物4c；以邻或间甲苯甲酸为原料合成化合物4a和4b；

（2）将邻、间或对位卤代苯甲酸和二氯亚砜加入到烧瓶中，加热回流，反应结束蒸干溶剂，得到无色油状物，加入无水二氯甲烷，无水三氯化铝固体，在冰浴条件下，滴加4-氯间苯二甲醚，冰浴反应，升至室温反应结束，然后补加无水三氯化铝固体，回流反应，蒸出溶剂，萃取，合并有机相，洗涤，干燥，溶液过滤并浓缩，得到化合物4d-4f；以间甲氧基苯甲酸或间硝基苯甲酸原料采用上述方法分别制得化合物4m和4n。

7.如权利要求1所述的2,4-二羟基-5,6-取代-1-卤代苯衍生物的合成方法，其特征在于，通过如下步骤合成取代基为标号5化合物：（1）将4-氯间苯二酚，无水碳酸钾和无水丙酮加入烧瓶中，加入碘甲烷，加热回流反应，反应完毕将溶剂蒸干，固体溶于水中，萃取，合并有机相，洗涤，干燥，溶液过滤并浓缩，得到化合物2^，，，；（2）将化合物2^，，，的冰乙酸溶液加入到烧瓶中，在冰浴下，向反应液中滴加浓硝酸和乙酸的混合液，冰浴反应，搅拌反应，反应结束，萃取，合并有机相，洗涤，干燥，溶液过滤并浓缩得到化合物3^，，，；（3）将化合物3^，，，，无水三氯化铁和乙醇和加入到烧瓶中，回流条件下，加入水合肼溶液，回流反应，反应结束蒸干溶剂，萃取，合并有机相，洗涤，干燥，溶液浓缩得到化合物4^，，，；（4）将化合物4,1-苯基-环丙羧酸，1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐,4-二甲氨基吡啶和无水二氯甲烷加入到烧瓶中，室温搅拌反应，反应结束，蒸干溶剂，萃取，合并有机相，洗涤，干燥，溶液浓缩得到化合物4-I；（5）将化合物4-I和二氯甲烷加入到烧瓶中，冷却，滴加三溴化硼，然后升至室温搅拌，反应结束；蒸干溶剂，萃取，合并有机相，洗涤，干燥，溶液浓缩得到化合物5a；（6）将化合物4^，，，，1-苯基-环丁羧酸，1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐,4-二甲氨基吡啶，无水二氯甲烷加入烧瓶中，室温搅拌反应结束，蒸干溶剂，萃取，合并有机相，洗涤，干燥，溶液浓缩得到化合物4-II；（7）将化合物4-II和二氯甲烷加入到烧瓶中，冷却，滴加三溴化硼，然后升至室温搅拌反应，反应结束，蒸干溶剂，萃取，合并有机相，洗涤，干燥，溶液浓缩得到化合物5b；同样，分别以氟，溴，碘代替2,4-二羟基-5,6-取代-1-卤代苯衍生物中的氯原子得到系列5化合物。

8.如权利要求1或2所述的2,4-二羟基-5,6-取代-1-卤代苯衍生物的应用，其特征在于，以该类化合物为活性成分，将其应用于制备治疗肥胖、预防或缓解肥胖引起的并发病药物中。

9.如权利要求8所述的2,4-二羟基-5,6-取代-1-卤代苯衍生物的应用，其特征在于，将其制成口服型制剂或注射型制剂药物。

10.如权利要求9所述的2,4-二羟基-5,6-取代-1-卤代苯衍生物的应用，其特征在于，口服型制剂为片剂、丸剂、胶囊、冲剂或糖浆；注射型制剂为注射液或冻干粉针剂型。