CN112573978B - 一种芳基卤化物的高效卤化合成方法 - Google Patents

一种芳基卤化物的高效卤化合成方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种芳基卤化物的高效卤化合成方法，该合成方法包括在催化剂(催化剂为亚砜或氮氧化物)、卤化试剂、溶剂存在的条件下，对芳环化合物进行卤化反应，得到芳基卤化物。本发明在催化剂(催化剂为亚砜或氮氧化物)、卤化试剂、溶剂存在的条件下，通过对芳环进行高效卤化反应，能够以很高的活性和选择性得到非常有用的芳基卤化物。采用本发明的方法，能够高效合成芳基卤化物，在实际生产中将具有广泛的应用前景。

Description

一种芳基卤化物的高效卤化合成方法
技术领域
本发明属于但不限于化学合成技术领域，尤其涉及一种氮氧化物或者硫氧化物催化的芳基卤化物的高效卤化合成方法。
背景技术
在有机合成中，芳基卤化物是广泛存在于许多具有生物活性的天然产物中(Gribble，G.W.J.Chem.Edu.2004，81，1441)，同时芳基卤化物作为重要的有机合成中间体，大大提高了有机合成的效率(Neilson，A.H.Ed.Organic Bromine and IodineCompounds.In the Handbook of Enviromental Chemistry，Springer，Heidelberg，Berlin，2003)。因此发展芳基卤化物的高效合成方法是当前学术界和工业界的热点研究领域之一(Dagani，M.J.；Barda，H.J.；Benya，T.J.；Sanders，D.C.Eds.Ullmann′sEncyclopedia of Industrial Chemistry：Bromine Compounds，Wiley-VCH，Weinheim，2002)。传统的芳基卤化物的合成方法主要是使用卤素(Br2，Cl2，I2)，但是卤素是一种高毒性、高腐蚀性、高挥发性的试剂。因此，化学家们发现了一系列基于氮原子的卤化试剂，比如N-卤代丁二酰亚胺、1，3-二卤-5，5-二甲基海因、三卤异氰尿酸等。但是由于其活性比较低，常常需要使用不同的活化试剂才能实现芳环的卤化反应。目前为止仍然缺少高效、高选择性、低成本、反应条件温和的芳环卤代反应。因此有必要发展新的卤化策略来实现芳环的卤化反应，为芳基卤化物的合成提供更高效的方法。
发明内容
以下是对本文详细描述的主题的概述。本概述并非是为了限制权利要求的保护范围。
本发明提供了一种芳基卤化物的高效卤化合成方法，解决了现有技术中存在的问题。
本发明提供了一种芳基卤化物的合成方法，所述合成方法包括：在催化剂、卤化试剂X-Y、溶剂存在的条件下，对芳环化合物进行卤化反应得到芳基卤化物；
这里，所述催化剂为亚砜或氮氧化物；
所述的卤化物试剂为X-Y，其中，Y选自琥珀酰亚胺、咪唑烷基二酮、三聚氰酸、邻苯二甲酰亚胺、糖精、酰胺基、叔丁氧基、磺酰胺、脒；X选自氯、溴或碘；可选地，所述卤化试剂的结构为
Figure BDA0002712333610000021
所述溶剂是1，2-二氯乙烷、1，2-二溴乙烷、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丁酯、丙酮、硝基甲烷、硝基乙烷、硝基丙烷、乙腈、甲苯、邻二甲苯、间二甲苯、对二甲苯、苯、氯苯、硝基苯、正戊烷、正己烷、正庚烷、正辛烷、环戊烷、环己烷、环庚烷、环辛烷、乙醚、丁醚、四氢呋喃、甲基四氢呋喃、1，4-二氧六环、叔丁基甲基醚、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、环戊醇、环己醇、甲酸、乙酸、乙酸酐以及三氟乙酸中的一种或几种的混合物。
在本发明所述的合成方法中，所述的芳环化合物可以是具有式(I)所示结构的化合物，得到式(II)所示的芳基卤化物：
Figure BDA0002712333610000031
所述的催化剂亚砜或氮氧化物的分子结构式为：
Figure BDA0002712333610000032
其中：式(II)中X选自氯、溴或碘；式(I)和(II)中
Figure BDA0002712333610000033
表示有共轭双键的芳基或取代的芳基，所述芳基为苯基、稠环芳基或杂环芳基；R1，R2，R3，R4，R5表示位于该芳基上的取代基团；
式(I)、式(II)、所述亚砜和所述氮氧化物中R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，R9，R10，R11，R12，R13，R14分别独立选自氢、卤素、羟基、烷基、卤代烷基、烷氧基、苯甲氧基、酰氧基、酰基、酯基、酰胺基、单烷基氨基、二烷基氨基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基；R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，R9，R10，R11，R12，R13，R14可以相同，也可以不同；或者R1与R2、R2与R3、R3与R4、R4与R5、R6与R7、R8与R9、R10与R11、R12与R13、R13与R14相结合共同形成环烷基或被取代的环烷基、杂环烷基或被取代的杂环烷基、苯并环烷基或被取代的苯并环烷基、苯并杂环烷基或被取代的苯并杂环烷基、芳环或被取代的芳环、芳杂环或被取代的芳杂环；氮氧化物所带阴离子Z-选自高氯酸根、六氟锑酸根、三氟甲磺酸根、四氟硼酸根、醋酸根、丙酸根、三氟醋酸根、硝酸根、硫酸根、氯离子、溴离子、碘离子。
在本发明的合成方法中，所述的有共轭双键的芳基或取代的芳基为苯、萘、蒽、吡唑、联萘酚、吲哚、氮杂吲哚、吡咯、四氢喹啉、N-苯基吗啉、花椒毒素、普萘洛尔、吉菲罗齐、萘普生、双氯酚酸、美他沙酮、氯吡格雷、氯霉唑、阿普斯特、普鲁卡因、苯并环己烷、2-甲基苯并环氧己烷、香草醛、罂粟碱、鬼臼毒素、鱼藤酮、青藤碱、苯并呋喃、嘌呤、噻吩、苯并噻吩、吲唑、吡唑、咪唑或咪唑并吡嗪；
R1，R2，R3，R4，R5分别独立选自氢、卤素、羟基、苯基、氨基、C1-5烷基取代的单烷基氨基或二烷基氨基、苄基氨基、C1-14烷基、C1-5烷氧基、C1-5醛基或C1-5酯基；
R6，R7，R9，R10，R11，R12，R13，R14分别独立选自C1-10烷基，苯基、C1-3烷基取代的苯基或R6，R7，R9，R10，R11，R12，R13，R14相结合共同形成环烷基或被取代的环烷基、杂环烷基或被取代的杂环烷基，优选的R6，R7，R9，R10，R11，R12，R13，R14分别独立选自C1-4烷基、苯基、苄基或R6，R7，R9，R10，R11，R12，R13，R14相结合共同形成C3-5环烷基。
在本发明的合成方法中，所述的芳环化合物选自以下化合物中的任一种：花椒毒素、萘普生、双氯酚酸、吉菲罗齐、美他沙酮、氯吡格雷、氯霉唑、普萘洛尔、普鲁卡因、阿普斯特、香草醛、脱氧-δ-生育酚、罂粟碱、青藤碱、鬼臼毒素、鱼藤酮、刺芒柄花素、三乙酰-2-氨基嘌呤核苷、吲哚-2-乙酸乙酯、2-萘酚、2，6-二甲氧基吡啶、1-苯基吡唑、1-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环基)吡唑、咪唑并[1，2-A]吡啶-2-羧酸乙酯、吲唑-5-甲酸甲酯、1-甲基吲唑、吲哚[1，2-A]吡嗪、咪唑并[1，2-a]嘧啶、咪唑[1，2-A]嘧啶-2-甲酸乙酯、4-氯吡咯并嘧啶、1-对甲苯磺酰基吡咯、2，4-二氯吡咯并嘧啶、7-异丙基-4-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶、苯并噻吩、2-丁基苯并呋喃、二氢苯并呋喃、2-甲氧基苯基乙酸、蒽、苯乙醚、2-甲氧基萘、3-甲基苯甲醚、2-甲氧基苯甲醚、3-甲氧基苯甲醚、2-甲氧基-4-溴苯甲醚、2，6-甲氧基苯甲酸。
在本发明的合成方法中，优选地，所述卤化反应的反应温度为-78～150℃，优选为25℃。
在本发明的合成方法中，优选地，所述芳环化合物与卤化试剂的摩尔比为1∶1～50，优选为1∶1.2。
在本发明的合成方法中，优选地，所述芳环化合物与催化剂的摩尔比为1∶0.1～1，优选为1∶0.2。
在本发明的合成方法中，优选地，所述芳环化合物的浓度为0.001～10.0M，优选为0.25M。
在本发明的合成方法中，优选地，所述卤化反应的反应时间为0.1～72小时。
本发明在卤化试剂、催化剂和溶剂存在的条件下，通过对芳环进行卤化反应，能够以很高的活性和选择性得到非常有用的芳基卤化物。采用本发明的方法，能够高效合成芳基卤化物，在实际生产中将具有广泛的应用前景。
本发明人将本发明的合成方法与文献中已有的芳环卤化方法进行了比较，结果如下：
Figure BDA0002712333610000051
当使用N-Bz-Tyr-OMe作为底物进行氯化反应时，DMSO催化的氯化反应能够以86％的收率得到目标产物，而其他文献中报导的催化剂如FeCl3，Ph3P＝S等最高仅能得到33％的收率。
Figure BDA0002712333610000061
当使用Diclofenac作为底物进行氯化反应时，DMSO催化的氯化反应能够以87％的收率得到目标产物，而其他文献中报导的催化剂如FeCl3，Ph3P＝S等最高仅能得到42％的收率。
本发明的其它特征和优点将在随后的说明书中阐述，并且，部分地从说明书中变得显而易见，或者通过实施本发明而了解。本发明的目的和其他优点可通过在说明书以及权利要求书中所特别指出的结构来实现和获得。
具体实施方式
为使本申请的目的、技术方案和优点更加清楚明白，下文中将对本发明的实施例进行详细说明。需要说明的是，在不冲突的情况下，本申请中的实施例及实施例中的特征可以相互任意组合。
核磁氢谱和核磁碳谱采用用Bruker A VIII-400光谱仪记录。
实例中所使用的试剂购自Acros，Aldrich Chemical Company或者百灵威等公司。
通过下述实施实例将有助于近一步理解本发明，但并不限制本发明内容。本发明的制备方法可进一步用代表化合物的制备过程体现如下：
实施例1：3-氯-吲哚-2-甲酸乙酯的制备(化合物1)
Figure BDA0002712333610000071
a)取一25mL Schlenk反应管，加入吲哚-2-甲酸乙酯94.6mg，N-氯代琥珀酰亚胺79.8mg，二甲基亚砜7μL，氯仿2mL，在25℃下搅拌2小时。反应结束后旋转蒸发脱除溶剂后柱层析分离得到3-氯-吲哚-2-甲酸乙酯108.4mg，产率97％。
b)取一25mL Schlenk反应管，加入吲哚-2-甲酸乙酯94.6mg，N-氯代琥珀酰亚胺79.8mg，二苯基亚砜20.2mg，氯仿2mL，在25℃下搅拌2小时。反应结束后旋转蒸发脱除溶剂后柱层析分离得到3-氯-吲哚-2-甲酸乙酯108.4mg，产率97％。
c)取一25mL Schlenk反应管，加入吲哚-2-甲酸乙酯94.6mg，N-氯代琥珀酰亚胺79.8mg，二丁基亚砜7μL，氯仿2mL，在25℃下搅拌2小时。反应结束后旋转蒸发脱除溶剂后柱层析分离得到3-氯-吲哚-2-甲酸乙酯107.7mg，产率96％。
d)取一25mL Schlenk反应管，加入吲哚-2-甲酸乙酯94.6mg，N-氯代琥珀酰亚胺79.8mg，2，2，6，6-四甲基哌啶氧化物15.6mg，氯仿2mL，在25℃下搅拌12小时。反应结束后旋转蒸发脱除溶剂后柱层析分离得到3-氯-吲哚-2-甲酸乙酯57.6mg，产率51％。
e)取一25mL Schlenk反应管，加入吲哚-2-甲酸乙酯94.6mg，N-氯代琥珀酰亚胺79.8mg，4-氧代-2，2，6，6-四甲基哌啶氧化物17.1mg，氯仿2mL，在25℃下搅拌12小时。反应结束后旋转蒸发脱除溶剂后柱层析分离得到3-氯-吲哚-2-甲酸乙酯67.7mg，产率60％。
f)取一25mL Schlenk反应管，加入吲哚-2-甲酸乙酯94.6mg，N-氯代琥珀酰亚胺79.8mg，4-乙酰氨基-2，2，6，6-四甲基哌啶氧化物21.3mg，氯仿2mL，在25℃下搅拌12小时。反应结束后旋转蒸发脱除溶剂后柱层析分离得到3-氯-吲哚-2-甲酸乙酯62.0mg，产率55％。
g)取一25mL Schlenk反应管，加入吲哚-2-甲酸乙酯94.6mg，N-氯代琥珀酰亚胺79.8mg，4-氨基-2，2，6，6-四甲基哌啶氧化物17.1mg，氯仿2mL，在25℃下搅拌12小时。反应结束后旋转蒸发脱除溶剂后柱层析分离得到3-氯-吲哚-2-甲酸乙酯59.6mg，产率53％。
h)取一25mL Schlenk反应管，加入吲哚-2-甲酸乙酯94.6mg，N-氯代琥珀酰亚胺79.8mg，[TEMPO][OTf](22，2，6，6-四甲基哌啶氧化铵三氟甲磺酸盐)30.1mg，氯仿2mL，在25℃下搅拌12小时。反应结束后旋转蒸发脱除溶剂后柱层析分离得到3-氯-吲哚-2-甲酸乙酯108.0mg，产率96％。
i)取一25mL Schlenk反应管，加入吲哚-2-甲酸乙酯94.6mg，N-氯代琥珀酰亚胺79.8mg，[TEMPO][BF4](22，2，6，6-四甲基哌啶氧化四氟硼酸盐)30.1mg，氯仿2mL，在25℃下搅拌12小时。反应结束后旋转蒸发脱除溶剂后柱层析分离得到3-氯-吲哚-2-甲酸乙酯107.8mg，产率96％。
j)取一25mL Schlenk反应管，加入吲哚-2-甲酸乙酯94.6mg，N-氯代琥珀酰亚胺79.8mg，[TEMPO][PF6](22，2，6，6-四甲基哌啶氧化铵六氟磷酸盐)30.1mg，氯仿2mL，在25℃下搅拌12小时。反应结束后旋转蒸发脱除溶剂后柱层析分离得到3-氯-吲哚-2-甲酸乙酯105.1mg，产率93％。
k)取一25mL Schlenk反应管，加入吲哚-2-甲酸乙酯94.6mg，N-氯代琥珀酰亚胺79.8mg，[TEMPO][ClO4](22，2，6，6-四甲基哌啶氧化铵高氯酸盐)30.1mg，氯仿2mL，在25℃下搅拌12小时。反应结束后旋转蒸发脱除溶剂后柱层析分离得到3-氯-吲哚-2-甲酸乙酯76.2mg，产率67％。
l)取一25mL Schlenk反应管，加入吲哚-2-甲酸乙酯94.6mg，N-氯代琥珀酰亚胺79.8mg，三丁基胺氧化物18.9mg，氯仿2mL，在25℃下搅拌12小时。反应结束后旋转蒸发脱除溶剂后柱层析分离得到3-氯-吲哚-2-甲酸乙酯50.1mg，产率45％。
m)取一25mL Schlenk反应管，加入吲哚-2-甲酸乙酯94.6mg，N-氯代琥珀酰亚胺79.8mg，三乙基胺氧化物14.9mg，氯仿2mL，在25℃下搅拌12小时。反应结束后旋转蒸发脱除溶剂后柱层析分离得到3-氯-吲哚-2-甲酸乙酯51.2mg，产率46％。
n)取一25mL Schlenk反应管，加入吲哚-2-甲酸乙酯94.6mg，N-氯代琥珀酰亚胺79.8mg，二甲基亚砜7μL，氯仿2mL，在0℃下搅拌12小时。反应结束后旋转蒸发脱除溶剂后柱层析分离得到3-氯-吲哚-2-甲酸乙酯105.4mg，产率94％。
o)取一25mL Schlenk反应管，加入吲哚-2-甲酸乙酯94.6mg，N-氯代琥珀酰亚胺79.8mg，二甲基亚砜7μL，氯仿2mL，在60℃下搅拌2小时。反应结束后旋转蒸发脱除溶剂后柱层析分离得到3-氯-吲哚-2-甲酸乙酯108.8mg，产率97％。
p)取一25mL Schlenk反应管，加入吲哚-2-甲酸乙酯94.6mg，N-氯代琥珀酰亚胺79.8mg，二甲基亚砜7μL，乙醇2mL，在25℃下搅拌2小时。反应结束后旋转蒸发脱除溶剂后柱层析分离得到3-氯-吲哚-2-甲酸乙酯87.4mg，产率78％。
q)取一25mL Schlenk反应管，加入吲哚-2-甲酸乙酯94.6mg，N-氯代琥珀酰亚胺79.8mg，二甲基亚砜7μL，甲苯2mL，在25℃下搅拌2小时。反应结束后旋转蒸发脱除溶剂后柱层析分离得到3-氯-吲哚-2-甲酸乙酯101.9mg，产率91％。
r)取一25mL Schlenk反应管，加入吲哚-2-甲酸乙酯94.6mg，N-氯代琥珀酰亚胺79.8mg，二甲基亚砜7μL，乙酸乙酯2mL，在25℃下搅拌2小时。反应结束后旋转蒸发脱除溶剂后柱层析分离得到3-氯-吲哚-2-甲酸乙酯104.2mg，产率93％。
s)取一25mL Schlenk反应管，加入吲哚-2-甲酸乙酯94.6mg，N-氯代琥珀酰亚胺79.8mg，二甲基亚砜7μL，四氢呋喃2mL，在25℃下搅拌2小时。反应结束后旋转蒸发脱除溶剂后柱层析分离得到3-氯-吲哚-2-甲酸乙酯76.1mg，产率68％。
t)取一25mL Schlenk反应管，加入吲哚-2-甲酸乙酯94.6mg，N-氯代琥珀酰亚胺79.8mg，二甲基亚砜7μL，二氯甲烷2mL，在25℃下搅拌2小时。反应结束后旋转蒸发脱除溶剂后柱层析分离得到3-氯-吲哚-2-甲酸乙酯108.1mg，产率97％。
u)取一25mL Schlenk反应管，加入吲哚-2-甲酸乙酯94.6mg，N-氯代琥珀酰亚胺79.8mg，二甲基亚砜7μL，氮，氮-二甲基甲酰胺2mL，在25℃下搅拌2小时。反应结束后旋转蒸发脱除溶剂后柱层析分离得到3-氯-吲哚-2-甲酸乙酯20.1mg，产率18％。
v)取一25mL Schlenk反应管，加入吲哚-2-甲酸乙酯94.6mg，N-氯代琥珀酰亚胺79.8mg，二甲基亚砜7μL，氮，氮-二甲基甲酰胺2mL，在25℃下搅拌2小时。反应结束后旋转蒸发脱除溶剂后柱层析分离得到3-氯-吲哚-2-甲酸乙酯20.1mg，产率18％。
w)取一25mL Schlenk反应管，加入吲哚-2-甲酸乙酯94.6mg，N-氯代琥珀酰亚胺79.8mg，二甲基亚砜7μL，丙酮2mL，在25℃下搅拌2小时。反应结束后旋转蒸发脱除溶剂后柱层析分离得到3-氯-吲哚-2-甲酸乙酯67.2mg，产率60％。
x)取一25mL Schlenk反应管，加入吲哚-2-甲酸乙酯94.6mg，N-氯代琥珀酰亚胺79.8mg，二甲基亚砜7μL，四氯乙烷2mL，在25℃下搅拌2小时。反应结束后旋转蒸发脱除溶剂后柱层析分离得到3-氯-吲哚-2-甲酸乙酯107.4mg，产率96％。
y)取一25mL Schlenk反应管，加入吲哚-2-甲酸乙酯94.6mg，N-氯代琥珀酰亚胺66.5mg(1当量)，二甲基亚砜7μL，氯仿2mL，在25℃下搅拌2小时。反应结束后旋结蒸发脱除溶剂后柱层析分离得到3-氯-吲哚-2-甲酸乙酯98.6mg，产率88％。
z)取一25mL Schlenk反应管，加入吲哚-2-甲酸乙酯94.6mg，N-氯代琥珀酰亚胺99.8mg(1.5当量)，二甲基亚砜7μL，氯仿2mL，在25℃下搅拌2小时。反应结束后旋转蒸发脱除溶剂后柱层析分离得到3-氯-吲哚-2-甲酸乙酯108.6mg，产率97％。
aa)取一25mL Schlenk反应管，加入吲哚-2-甲酸乙酯94.6mg，N-氯代琥珀酰亚胺332.5mg(5当量)，二甲基亚砜7μL，氯仿2mL，在25℃下搅拌2小时。反应结束后旋转蒸发脱除溶剂后柱层析分离得到3-氯-吲哚-2-甲酸乙酯108.8mg，产率97％。
ab)取一25mL Schlenk反应管，加入吲哚-2-甲酸乙酯94.6mg，二氯海因118.2mg，二甲基亚砜7μL，氯仿2mL，在25℃下搅拌2小时。反应结束后旋转蒸发脱除溶剂后柱层析分离得到3-氯-吲哚-2-甲酸乙酯109.3mg，产率98％。
ac)取一25mL Schlenk反应管，加入吲哚-2-甲酸乙酯94.6mg，Palau’s chlor125.4mg，二甲基亚砜7μL，氯仿2mL，在25℃下搅拌2小时。反应结束后旋转蒸发脱除溶剂后柱层析分离得到3-氯-吲哚-2-甲酸乙酯107.4mg，产率96％。
ad)取一25mL Schlenk反应管，加入吲哚-2-甲酸乙酯94.6mg，叔丁氧氯45.2mg，二甲基亚砜7μL，氯仿2mL，在25℃下搅拌2小时。反应结束后旋转蒸发脱除溶剂后柱层析分离得到3-氯-吲哚-2-甲酸乙酯54.4mg，产率49％。
ae)取一25mL Schlenk反应管，加入吲哚-2-甲酸乙酯94.6mg，N-氯代糖精83.9mg，二甲基亚砜7μL，氯仿2mL，在25℃下搅拌2小时。反应结束后旋转蒸发脱除溶剂后柱层析分离得到3-氯-吲哚-2-甲酸乙酯106.3mg，产率95％。
af)取一25mL Schlenk反应管，加入吲哚-2-甲酸乙酯94.6mg，三氯异氰尿酸123.4mg，二甲基亚砜7μL，氯仿2mL，在25℃下搅拌2小时。反应结束后旋转蒸发脱除溶剂后柱层析分离得到3-氯-吲哚-2-甲酸乙酯88.4mg，产率79％。
ag)取一25mL Schlenk反应管，加入吲哚-2-甲酸乙酯94.6mg，N-氯代邻苯二甲酰亚胺128.6mg，二甲基亚砜7μL，氯仿2mL，在25℃下搅拌2小时。反应结束后旋转蒸发脱除溶剂后柱层析分离得到3-氯-吲哚-2-甲酸乙酯98.4mg，产率88％。
ah)取一25mL Schlenk反应管，加入吲哚-2-甲酸乙酯94.6mg，N-氯代乙酰胺45.6mg，二甲基亚砜7μL，氯仿2mL，在25℃下搅拌2小时。反应结束后旋转蒸发脱除溶剂后柱层析分离得到3-氯-吲哚-2-甲酸乙酯48.4mg，产率43％。
ai)取一25mL Schlenk反应管，加入吲哚-2-甲酸乙酯94.6mg，N-氯代苯甲酰胺62.8mg，二甲基亚砜7μL，氯仿2mL，在25℃下搅拌2小时。反应结束后旋转蒸发脱除溶剂后柱层析分离得到3-氯-吲哚-2-甲酸乙酯56.1mg，产率52％。
aj)取一25mL Schlenk反应管，加入吲哚-2-甲酸乙酯94.6mg，N-氯代苯磺酰胺78.8mg，二甲基亚砜7μL，氯仿2mL，在25℃下搅拌2小时。反应结束后旋转蒸发脱除溶剂后柱层析分离得到3-氯-吲哚-2-甲酸乙酯32.1mg，产率29％。
ak)取一25mL Schlenk反应管，加入吲哚-2-甲酸乙酯94.6mg，N-氯代琥珀酰亚胺79.8mg，吡啶-N-氧化物10.3mg，氯仿2mL，在25℃下搅拌2小时。反应结束后旋转蒸发脱除溶剂后柱层析分离得到3-氯-吲哚-2-甲酸乙酯45.1mg，产率40％。
al)取一25mL Schlenk反应管，加入吲哚-2-甲酸乙酯94.6mg，N-氯代琥珀酰亚胺79.8mg，哌啶-N-氧化物11.3mg，氯仿2mL，在25℃下搅拌2小时。反应结束后旋转蒸发脱除溶剂后柱层析分离得到3-氯-吲哚-2-甲酸乙酯42.1mg，产率38％。
am)取一25mL Schlenk反应管，加入吲哚-2-甲酸乙酯94.6mg，N-氯代琥珀酰亚胺79.8mg，硝基苯8.3mg，氯仿2mL，在25℃下搅拌2小时。反应结束后旋转蒸发脱除溶剂后柱层析分离得到3-氯-吲哚-2-甲酸乙酯22.1mg，产率20％。
an)取一25mL Schlenk反应管，加入吲哚-2-甲酸乙酯94.6mg，N-氯代琥珀酰亚胺79.8mg，5，5-二甲基-1-吡咯啉-N-氧化物11.3mg，氯仿2mL，在25℃下搅拌2小时。反应结束后旋转蒸发脱除溶剂后柱层析分离得到3-氯-吲哚-2-甲酸乙酯44.1mg，产率39％。
ao)取一25mL Schlenk反应管，加入吲哚-2-甲酸乙酯94.6mg，N-氯代琥珀酰亚胺79.8mg，喹啉-N-氧化物14.5mg，氯仿2mL，在25℃下搅拌2小时。反应结束后旋转蒸发脱除溶剂后柱层析分离得到3-氯-吲哚-2-甲酸乙酯42.1mg，产率38％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.29(s，1H)，7.71(d，J＝8.0Hz，1H)，7.37-7.35(m，2H)，7.22-7.19(m，1H)，4.47(q，J＝7.2Hz，2H)，1.45(t，J＝7.2Hz，3H).13C NMR(100MHz，CDCl3)δ161.2，134.8，126.5，126.2，122.4，121.2，120.2，112.4，112.1，61.4，14.3.
实施例2：3-氯-2，6-二甲氧基吡啶的制备(化合物2)
Figure BDA0002712333610000131
a)取一25mL Schlenk反应管，加入2，6-二甲氧基吡啶69.6mg，N-氯代琥珀酰亚胺79.8mg，二甲基亚砜7μL，氯仿2mL，在25℃下搅拌2小时。反应结束后，旋转蒸发脱除溶剂后柱层析分离得到3-氯-2，6-二甲氧基吡啶72.1mg，产率83％。
b)取一25mL Schlenk反应管，加入2，6-二甲氧基吡啶69.6mg，N-氯代琥珀酰亚胺79.8mg，[TEMPO][OTf]30.1mg，氯仿2mL，在25℃下搅拌12小时。反应结束后，旋转蒸发脱除溶剂后柱层析分离得到3-氯-2，6-二甲氧基吡啶62.5mg，产率60％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.49(d，J＝8.4Hz，1H)，6.26(d，J＝8.4Hz，1H)，4.00(s，3H)，3.90(s，3H).13C NMR(100MHz，CDCl3)δ161.2，157.6，140.6，107.8，101.9，54.0，53.8.
实施例3：4-氯-1-苯基-1H-吡唑的制备(化合物3)
Figure BDA0002712333610000141
a)取一25mL Schlenk反应管，加入1-苯基-1H-吡唑72.1mg，N-氯代琥珀酰亚胺79.8mg，二甲基亚砜7μL，氯仿2mL，在25℃下搅拌12小时。反应结束后，旋转蒸发脱除溶剂后柱层析分离得到4-氯-1-苯基-1H-吡唑85.7mg，产率96％。
b)取一25mL Schlenk反应管，加入1-苯基-1H-吡唑72.1mg，N-氯代琥珀酰亚胺79.8mg，[TEMPO][OTf]30.1mg，氯仿2mL，在25℃下搅拌12小时。反应结束后，旋转蒸发脱除溶剂后柱层析分离得到4-氯-1-苯基-1H-吡唑62.5mg，产率75％。
.1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.90(s，1H)，7.65-7.62(m，3H)，7.46(t，J＝7.6Hz，2H)，7.31(t，J＝7.6Hz，1H).13C NMR(100MHz，CDCl3)δ139.7，139.4，129.5，126.9，124.8，118.9，112.3.
实施例4：4-氯-1-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼环-2基)-1H-吡唑的制备(化合物4)
Figure BDA0002712333610000142
a)取一25mL Schlenk反应管，加入1-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼环-2-基)-1H-吡唑104.0mg，N-氯代琥珀酰亚胺159.6mg，二甲基亚砜7μL，氯仿2mL，在25℃下搅拌12小时。反应结束后，旋转蒸发脱除溶剂后柱层析分离得到4-氯-1-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼环-2-基)-1H-吡唑94.1mg，产率78％。
b)取一25mL Schlenk反应管，加入1-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼环-2-基)-1H-吡唑104.0mg，N-氯代琥珀酰亚胺79.8mg，[TEMPO][OTf]30.1mg，氯仿2mL，在25℃下搅拌12小时。反应结束后，旋转蒸发脱除溶剂后柱层析分离得到4-氯-1-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼环-2-基)-1H-吡唑112.5mg，产率96％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.40(s，1H)，4.02(s，3H)，1.35(s，12H).13C NMR(100MHz，CDCl3)δ137.2，119.9，84.2，40.4，24.7.
实施例5：3-氯咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酸乙酯的制备(化合物5)
Figure BDA0002712333610000151
a)取一25mL Schlenk反应管，加入咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酸乙酯95.1mg，N-氯代琥珀酰亚胺79.8mg，二甲基亚砜7μL，氯仿2mL，在25℃下搅拌12小时。反应结束后，旋转蒸发脱除溶剂后柱层析分离得到3-氯咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酸乙酯94.1mg，产率84％。
b)取一25mL Schlenk反应管，加入咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酸乙酯95.1mg，N-氯代琥珀酰亚胺79.8mg，[TEMPO][OTf]30.1mg，氯仿2mL，在25℃下搅拌12小时。反应结束后，旋转蒸发脱除溶剂后柱层析分离得到3-氯咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酸乙酯94.2mg，产率84％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.11(d，J＝6.8Hz，1H)，7.66(d，J＝9.2Hz，1H)，7.31-7.27(m，1H)，6.99(t，J＝6.8Hz，1H)，4.48(q，J＝7.2Hz，2H)，1.44(t，J＝7.2Hz，3H).13C NMR(100MHz，CDCl3)δ162.0，143.2，131.0，126.3，123.0，119.0，114.2，61.2，14.2.
实施例6：3-氯-1H-吲唑-5-甲酸甲酯(化合物6)
Figure BDA0002712333610000152
取一25mL Schlenk反应管，加入1H-吲唑-5-甲酸甲酯88.1mg，N-氯代琥珀酰亚胺79.8mg，二甲基亚砜7μL，氯仿2mL，在25℃下搅拌12小时。反应结束后，旋转蒸发脱除溶剂后柱层析分离得到3-氯-1H-吲唑-5-甲酸甲酯85.4mg，产率81％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ11.25(brs，1H)，8.48(s，1H)，8.13(d，J＝8.6Hz，1H)，7.55(d，J＝8.6Hz，1H)，3.98(s，3H).13C NMR(100MHz，CDCl3)δ166.8，143.1，136.8，128.9，124.1，123.1，120.3，110.4，52.3.
实施例7：3-氯-1-甲基-1H-吲唑的制备(化合物7)
Figure BDA0002712333610000161
取一25mL Schlenk反应管，加入1-甲基-1H-吲唑88.1mg，N-氯代琥珀酰亚胺79.8mg，二甲基亚砜7μL，氯仿2mL，在25℃下搅拌12小时。反应结束后，旋转蒸发脱除溶剂后柱层析分离得到3-氯-1-甲基-1H-吲唑56.0mg，产率67％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.65(d，J＝8.4Hz，1H)，7.44-7.40(m，1H)，7.34(d，J＝8.4Hz，1H)，7.19(d，J＝7.2Hz，1H)，4.00(s，3H).13C NMR(100MHz，CDCl3)δ141.1，132.3，127.4，121.0，120.9，119.6，109.2，35.7.
实施例8：3-氯咪唑并[1，2-a]吡嗪的制备(化合物8)
Figure BDA0002712333610000162
取一25mL Schlenk反应管，加入咪唑并[1，2-a]吡嗪59.6mg，N-氯代琥珀酰亚胺79.8mg，二甲基亚砜7μL，氯仿2mL，在25℃下搅拌12小时。反应结束后，旋转蒸发脱除溶剂后柱层析分离得到3-氯-咪唑并[1，2-a]吡嗪72.2mg，产率94％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.09(s，1H)，8.03-8.02(m，2H)，7.74(s，1H).13C NMR(100MHz，CDCl3)δ144.0，132.5，130.2，115.6.
实施例9：3-氯咪唑并[1，2-a]嘧啶的制备(化合物9)
Figure BDA0002712333610000163
取一25mL Schlenk反应管，加入咪唑并[1，2-a]嘧啶59.6mg，N-氯代琥珀酰亚胺79.8mg，二甲基亚砜7μL，氯仿2mL，在25℃下搅拌12小时。反应结束后，旋转蒸发脱除溶剂后柱层析分离得到3-氯咪唑并[1，2-a]嘧啶60.2mg，产率78％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.57(dd，J＝8.0，2.0Hz，1H)，8.39(dd，J＝6.8，2.0Hz，1H)，7.72(s，1H)，7.01(dd，J＝6.8，4.0Hz，2H).13C NMR(100MHz，CDCl3)δ149.6，147.0，131.8，130.4，109.2，108.5.
实施例10：3-氯咪唑并[1，2-a]嘧啶-2-甲酸乙酯的制备(化合物10)
Figure BDA0002712333610000171
取一25mL Schlenk反应管，加入咪唑并[1，2-a]嘧啶-2-甲酸乙酯95.6mg，N-氯代琥珀酰亚胺79.8mg，二甲基亚砜7μL，氯仿2mL，在25℃下搅拌12小时。反应结束后，旋转蒸发脱除溶剂后柱层析分离得到3-氯咪唑并[1，2-a]嘧啶108.5mg，产率95％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.67(s，1H)，8.47(d，J＝6.0Hz，1H)，7.10(s，1H)，4.44(q，J＝6.8Hz，2H)，1.40(t，J＝6.8Hz，3H).13C NMR(100MHz，CDCl3)δ161.6，152.5，145.6，132.1，131.2，112.9，110.5，61.5，14.2.
实施例11：4，5-二氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(化合物11)
Figure BDA0002712333610000172
取一25mL Schlenk反应管，加入4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶76.8mg，N-氯代琥珀酰亚胺79.8mg，二甲基亚砜7μL，氯仿2mL，在25℃下搅拌12小时。反应结束后，旋转蒸发脱除溶剂后柱层析分离得到3-氯咪唑并[1，2-a]嘧啶85.5mg，产率91％。
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ12.91(s，1H)，8.64(s，1H)，7.91(d，J＝2.8Hz，1H).13CNMR(100MHz，d6-DMSO)δ151.5，150.9，150.3，126.5，113.0，102.0.
实施例12：5氯-7-异丙基.-4-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶的制备(化合物12)
Figure BDA0002712333610000181
取一25mL Schlenk反应管，加入7-异丙基-4-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶118.7mg，N-氯代琥珀酰亚胺79.8mg，二甲基亚砜7μL，氯仿2mL，在25℃下搅拌12小时。反应结束后，旋转蒸发脱除溶剂后柱层析分离得到5氯-7-异丙基-4-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶100.7mg，产率74％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.94(s，1H)，7.82-7.80(m，2H)，7.52-7.49(m，3H)，7.32(s，1H)，5.24(sep，J＝6.8Hz，1H)，1.54(d，J＝6.8Hz，6H).13C NMR(100MHz，CDCl3)δ159.5，151.4，149.6，136.8，130.3，129.6，127.8，122.8，113.3，103.6，46.2，22.6.
实施例13：4，5-二氯-7-异丙基-7-吡咯并[2，3-d]嘧啶的制备(化合物13)
Figure BDA0002712333610000182
取一25mL Schlenk反应管，加入4-氯-7-异丙基-7-吡咯并[2，3-d]嘧啶118.7mg，N-氯代琥珀酰亚胺79.8mg，二甲基亚砜7μL，氯仿2mL，在25℃下搅拌12小时。反应结束后，旋转蒸发脱除溶剂后柱层析分离得到4，5-二氯-7-异丙基-7-吡咯并[2，3-d]嘧啶94.4mg，产率82％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.94(s，1H)，7.82-7.80(m，2H)，7.52-7.49(m，3H)，7.32(s，1H)，5.24(sep，J＝6.8Hz，1H)，1.54(d，J＝6.8Hz，6H).13C NMR(100MHz，CDCl3)δ159.5，151.4，149.6，136.8，130.3，129.6，127.8，122.8，113.3，103.6，46.2，22.6.
实施例14：2-氯-5-苯基噻吩的制备(化合物14)
Figure BDA0002712333610000183
a)取一25mL Schlenk反应管，加入2-苯基噻吩80.1mg，N-氯代琥珀酰亚胺79.8mg，二甲基亚砜7μL，氯仿2mL，在25℃下搅拌12小时。反应结束后，旋转蒸发脱除溶剂后柱层析分离得到2-氯-5-苯基噻吩88.4mg，产率91％。
b)取一25mL Schlenk反应管，加入2-苯基噻吩80.1mg，N-氯代琥珀酰亚胺79.8mg，[TEMPO][OTf]30.1mg，氯仿2mL，在25℃下搅拌12小时。反应结束后，旋转蒸发脱除溶剂后柱层析分离得到2-氯-5-苯基噻吩95.4mg，产率92％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.52(d，J＝7.2Hz，2H)，7.39(d，J＝7.6Hz，2H)，7.33-7.28(m，1H)，7.08(d，J＝3.6Hz，1H)，6.90(d，J＝3.6Hz，1H).13C NMR(100MHz，CDCl3)δ142.9，133.6，129.1，129.0，127.8，127.1，125.5，122.2.
实施例15：2-丁基-3-氯苯并呋喃的制备(化合物15)
Figure BDA0002712333610000191
a)取一25mL Schlenk反应管，加入2-丁基苯并呋喃80.1mg，N-氯代琥珀酰亚胺79.8mg，二甲基亚砜7μL，氯仿2mL，在25℃下搅拌12小时。反应结束后，旋转蒸发脱除溶剂后柱层析分离得到2-丁基-3-氯苯并呋喃25.0mg，产率29％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.53-7.50(m，1H)，7.44-7.40(m，1H)，7.31-7.26(m，2H)，2.84(t，J＝2.8Hz，2H)，1.79-1.71(m，2H)，1.47-1.37(m，2H)，0.97(t，J＝7.2Hz，3H).13CNMR(100MHz，CDCl3)δ154.2，152.9，127.0，124.2，123.0，118.2，111.1，107.7，29.5，25.5，22.2，13.7.
实施例16：5-氯-2，3-二氢苯并呋喃的制备(化合物16)
Figure BDA0002712333610000192
a)取一25mL Schlenk反应管，加入2，3-二氢苯并呋喃60.1mg，N-氯代琥珀酰亚胺79.8mg，二甲基亚砜7μL，氯仿2mL，在25℃下搅拌12小时。反应结束后，旋转蒸发脱除溶剂后柱层析分离得到5-氯-2，3-二氢苯并呋喃72.8mg，产率94％。
b)取一25mL Schlenk反应管，加入2，3-二氢苯并呋喃60.1mg，N-氯代琥珀酰亚胺79.8mg，[TEMPO][OTf]30.1mg，氯仿2mL，在25℃下搅拌12小时。反应结束后，旋转蒸发脱除溶剂后柱层析分离得到5-氯-2，3-二氢苯并呋喃74.8mg，产率96％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.14(d，J＝2.0Hz，1H)，7.05(dd，J＝8.4，2.0Hz，1H)，6.69(d，J＝8.4Hz，1H)，4.58(t，J＝8.6Hz，2H)，3.19(t，J＝8.6Hz，2H).13C NMR(100MHz，CDCl3)δ158.7，128.8，127.7，125.0，124.9，110.1，71.5，29.7.
实施例17：2-(5-氯-2-甲氧基苯基)乙酸的制备(化合物17)
Figure BDA0002712333610000201
a)取一25mL Schlenk反应管，加入2-(2-甲氧基苯基)乙酸83.1mg，N-氯代琥珀酰亚胺79.8mg，二甲基亚砜7μL，氯仿2mL，在25℃下搅拌12小时。反应结束后，旋转蒸发脱除溶剂后柱层析分离得到2-(5-氯-2-甲氧基苯基)乙酸71.2mg，产率71％。
b)取一25mL Schlenk反应管，加入2-(2-甲氧基苯基)乙酸83.1mg，N-氯代琥珀酰亚胺79.8mg，[TEMPO][OTf]30.1mg，氯仿2mL，在25℃下搅拌12小时。反应结束后，旋转蒸发脱除溶剂后柱层析分离得到2-(5-氯-2-甲氧基苯基)乙酸65.8mg，产率62％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.22(dd，J＝8.4，2.4Hz，1H)，7.17(d，J＝2.4Hz，1H)，6.80(d，J＝8.8Hz，1H)，3.81(s，3H)，3.63(s，2H).13C NMR(100MHz，CDCl3)δ176.9，156.2，130.8，128.5，125.4，124.0，111.7，55.8，35.3.
实施例18：9-氯蒽(化合物18)
Figure BDA0002712333610000202
取一25mL Schlenk反应管，加入蒽89.1mg，N-氯代琥珀酰亚胺79.8mg，二甲基亚砜7μL，氯仿2mL，在25℃下搅拌12小时。反应结束后，旋转蒸发脱除溶剂后柱层析分离得到9-氯蒽79.8mg，产率75％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.51(d，J＝8.8Hz，2H)，8.37(s，1H)，7.99(d，J＝8.4Hz，2H)，7.61(t，J＝7.6Hz，2H)，7.51(t，J＝7.6Hz，2H).13C NMR(100MHz，CDCl3)δ131.8，128.8，128.5，128.4，126.7，126.0，125.6，124.7.
实施例19：4-氯苯乙醚的制备(化合物19)
Figure BDA0002712333610000211
取一25mL Schlenk反应管，加入苯乙醚61.1mg，N-氯代琥珀酰亚胺79.8mg，二甲基亚砜7μL，氯仿2mL，在25℃下搅拌12小时。反应结束后，旋转蒸发脱除溶剂后柱层析分离得到4-氯苯乙醚55.6mg，产率71％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.21(d，J＝9.2Hz，2H)，6.80(d，J＝9.2Hz，2H)，3.98(q，J＝7.2Hz，2H)，1.39(t，J＝7.2Hz，3H).13C NMR(100MHz，CDCl3)δ157.6，129.2，125.3，115.7，63.7，14.7.
实施例20：1-氯-2-甲氧基萘的制备(化合物20)
Figure BDA0002712333610000212
a)取一25mL Schlenk反应管，加入2-甲氧基萘79.1mg，N-氯代琥珀酰亚胺79.8mg，二甲基亚砜7μL，氯仿2mL，在25℃下搅拌12小时。反应结束后，旋转蒸发脱除溶剂后柱层析分离得到1-氯-2-甲氧基萘91.5mg，产率95％。
b)取一25mL Schlenk反应管，加入2-甲氧基萘79.1mg，N-氯代琥珀酰亚胺79.8mg，[TEMPO][OTf]30.1mg，氯仿2mL，在25℃下搅拌12小时。反应结束后，旋转蒸发脱除溶剂后柱层析分离得到1-氯-2-甲氧基萘92.6mg，产率96％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.23(d，J＝8.4Hz，1H)，7.79(t，J＝8.4Hz，2H)，7.60-7.56(m，1H)，7.43-7.39(m，1H)，7.30(d，J＝9.2Hz，1H)，4.04(s，3H).13C NMR(100MHz，CDCl3)δ152.5，131.9，129.5，128.0，127.9，127.4，124.3，123.4，116.9，113.7，56.9.
实施例21：4-氯-1-甲氧基-2-甲基苯的制备(化合物21)
Figure BDA0002712333610000221
a)取一25mL Schlenk反应管，加入1-甲氧基-2-甲基苯61.1mg，N-氯代琥珀酰亚胺79.8mg，二甲基亚砜7μL，氯仿2mL，在25℃下搅拌12小时。反应结束后，旋转蒸发脱除溶剂后柱层析分离得到4-氯-1-甲氧基-2-甲基苯65.1mg，产率83％。
b)取一25mL Schlenk反应管，加入1-甲氧基-2-甲基苯61.1mg，N-氯代琥珀酰亚胺79.8mg，[TEMPO][OTf]30.1mg，氯仿2mL，在25℃下搅拌12小时。反应结束后，旋转蒸发脱除溶剂后柱层析分离得到4-氯-1-甲氧基-2-甲基苯62.1mg，产率79％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.13-7.10(m，2H)，6.73(dd，J＝6.8，2.4Hz，1H)，3.81(s，3H)，2.20(s，3H).13C NMR(100MHz，CDCl3)δ156.4，130.3，128.5，126.3，124.9，110.9，55.5，16.0.
实施例22：1-氯-2-甲氧基-4-甲基苯的制备(化合物22)
Figure BDA0002712333610000222
a)取一25mL Schlenk反应管，加入3-甲氧基-1-甲基苯61.1mg，N-氯代琥珀酰亚胺79.8mg，二甲基亚砜7μL，氯仿2mL，在25℃下搅拌12小时。反应结束后，旋转蒸发脱除溶剂后柱层析分离得到1-氯-2-甲氧基-4-甲基苯65.8mg，产率84％。
b)取一25mL Schlenk反应管，加入3-甲氧基-1-甲基苯61.1mg，N-氯代琥珀酰亚胺79.8mg，[TEMPO][OTf]30.1mg，氯仿2mL，在25℃下搅拌12小时。反应结束后，旋转蒸发脱除溶剂后柱层析分离得到1-氯-2-甲氧基-4-甲基苯62.1mg，产率79％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.23(d，J＝8.8Hz，1H)，6.78(d，J＝3.2Hz，1H)，6.68(dd，J＝3.2，8.8Hz，1H)，3.78(s，3H)，2.34(s，3H).13C NMR(100MHz，CDCl3)δ158.1，136.9，129.5，125.8，116.4，112.5，55.4，20.3.
实施例23：4-氯-1，2-二甲氧基苯的制备(化合物23)
Figure BDA0002712333610000231
a)取一25mL Schlenk反应管，加入1，2-二甲氧基苯69.1mg，N-氯代琥珀酰亚胺79.8mg，二甲基亚砜7μL，氯仿2mL，在25℃下搅拌12小时。反应结束后，旋转蒸发脱除溶剂后柱层析分离得到4-氯-1，2-二甲氧基苯73.5mg，产率85％。
b)取一25mL Schlenk反应管，加入1，2-二甲氧基苯69.1mg，N-氯代琥珀酰亚胺79.8mg，[TEMPO][OTf]30.1mg，氯仿2mL，在25℃下搅拌12小时。反应结束后，旋转蒸发脱除溶剂后柱层析分离得到4-氯-1，2-二甲氧基苯62.1mg，产率72％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.89(dd，J＝8.4，2.0Hz，1H)，6.84(d，J＝2.0Hz，1H)，6.76(d，J＝8.4Hz，1H)，3.86(s，3H)，3.85(s，3H).13C NMR(100MHz，CDCl3)δ149.6，147.9，125.6，120.3，112.1，112.0，56.1，56.0.
实施例24：1-氯-2，4-二甲氧基苯的制备(化合物24)
Figure BDA0002712333610000232
a)取一25mL Schlenk反应管，加入1，3-二甲氧基苯69.1mg，N-氯代琥珀酰亚胺79.8mg，二甲基亚砜7μL，氯仿2mL，在25℃下搅拌12小时。反应结束后，旋转蒸发脱除溶剂后柱层析分离得到1-氯-2，4-二甲氧基苯76.1mg，产率88％。
b)取一25mL Schlenk反应管，加入1，2-二甲氧基苯69.1mg，N-氯代琥珀酰亚胺79.8mg，[TEMPO][OTf]30.1mg，氯仿2mL，在25℃下搅拌12小时。反应结束后，旋转蒸发脱除溶剂后柱层析分离得到1-氯-2，4-二甲氧基苯62.2mg，产率72％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.23(d，J＝8.8Hz，1H)，6.50(d，J＝2.8Hz，1H)，6.43(dd，J＝2.8，8.8Hz，1H)，3.87(s，3H)，3.79(s，3H).13C NMR(100MHz，CDCl3)δ159.5，155.6，130.1，114.1，105.1，100.0，56.0，55.5.
实施例25：2-氯-1，4-二甲氧基苯的制备(化合物25)
Figure BDA0002712333610000241
取一25mL Schlenk反应管，加入1，4-二甲氧基苯69.1mg，N-氯代琥珀酰亚胺79.8mg，二甲基亚砜7μL，氯仿2mL，在25℃下搅拌12小时。反应结束后，旋转蒸发脱除溶剂后柱层析分离得到1-氯-2，4-二甲氧基苯61.3mg，产率71％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.96(d，J＝2.8Hz，1H)，6.87-6.84(m，1H)，6.76(dd，J＝9.2，2.8Hz，1H)，3.85(s，3H)，3.76(s，3H).13C NMR(100MHz，CDCl3)δ153.8，149.4，116.1，114.6，113.2，112.8，56.7，55.8.
实施例26：1-氯-4，5-二甲氧基-2-甲基苯的制备(化合物26)
Figure BDA0002712333610000242
取一25mL Schlenk反应管，加入2，3-二甲氧基甲苯76.1mg，N-氯代琥珀酰亚胺79.8mg，二甲基亚砜7μL，氯仿2mL，在25℃下搅拌12小时。反应结束后，旋转蒸发脱除溶剂后柱层析分离得到1-氯-4，5-二甲氧基-2-甲基苯92.3mg，产率99％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.84(s，1H)，6.71(s，1H)，3.85(s，3H)，3.84(s，3H)，2.30(s，3H).13C NMR(100MHz，CDCl3)δ147.60，147.58，127.6，125.0，113.6，112.4，56.13，56.06，19.5.
实施例27：1-溴-2-氯-4，5-二甲氧基苯的制备(化合物27)
Figure BDA0002712333610000251
a)取一25mL Schlenk反应管，加入1-溴-4，5-二-甲氧基苯108.5mg，N-氯代琥珀酰亚胺79.8mg，二甲基亚砜7μL，氯仿2mL，在25℃下搅拌12小时。反应结束后，旋转蒸发脱除溶剂后柱层析分离得到1-溴-2-氯-4，5-二甲氧基苯94.3mg，产率75％。
b)取一25mL Schlenk反应管，加入1-溴-4，5-二甲氧基苯108.5mg，N-氯代琥珀酰亚胺79.8mg，[TEMPO][OTf]30.1mg，氯仿2mL，在25℃下搅拌12小时。反应结束后，旋转蒸发脱除溶剂后柱层析分离得到1-溴-2-氯-4，5-二甲氧基苯124.5mg，产率95％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.04(s，1H)，6.93(s，1H)，3.86(s，6H).13C NMR(100MHz，CDCl3)δ149.1，148.5，125.7，116.0，113.1，112.3，56.4，56.3.
实施例28：3-氯-2，6-二甲氧基苯甲酸的制备(化合物28)
Figure BDA0002712333610000252
a)取一25mL Schlenk反应管，加入2，6-二甲氧基苯甲酸91.1mg，N-氯代琥珀酰亚胺79.8mg，二甲基亚砜7μL，氯仿2mL，在25℃下搅拌12小时。反应结束后，旋转蒸发脱除溶剂后柱层析分离得到3-氯-2，6-二甲氧基苯甲酸85.6mg，产率79％。
b)取一25mL Schlenk反应管，加入2，6-二甲氧基苯甲酸91.1mg，N-氯代琥珀酰亚胺79.8mg，[TEMPO][OTf]30.1mg，氯仿2mL，在25℃下搅拌12小时。反应结束后，旋转蒸发脱除溶剂后柱层析分离得到3-氯-2，6-二甲氧基苯甲酸86.6mg，产率80％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.43(brs，1H)，7.38(d，J＝8.8Hz，1H)，6.68(d，J＝8.8Hz，1H)，3.96(s，3H)，3.86(s，3H).13C NMR(100MHz，CDCl3)δ170.5，155.9，153.8，132.1，119.6，118.8，107.9，62.2，56.3.
实施例29：氯代花椒毒素的制备(化合物29)
Figure BDA0002712333610000261
取一25mL Schlenk反应管，加入花椒毒素108.1mg，N-氯代琥珀酰亚胺79.8mg，二甲基亚砜7μL，氯仿2mL，在25℃下搅拌12小时。反应结束后，旋转蒸发脱除溶剂后柱层析分离得到氯代花椒毒素112.5mg，产率90％。
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ8.25(s，1H)，8.19(d，J＝9.6Hz，1H)，7.12(s，1H)，6.57(d，J＝9.6Hz，1H)，4.21(s，3H).13C NMR(100MHz，d6-DMSO)δ159.4，149.3，146.8，143.5，140.6，131.8，125.6，116.2，115.5，114.4，105.9，61.6.
实施例30：氯代萘普生的制备(化合物30)
Figure BDA0002712333610000262
a)取一25mL Schlenk反应管，加入萘普生115.1mg，N-氯代琥珀酰亚胺79.8mg，二甲基亚砜7μL，氯仿2mL，在25℃下搅拌12小时。反应结束后，旋转蒸发脱除溶剂后柱层析分离得到氯代萘普生129.6mg，产率98％。
b)取一25mL Schlenk反应管，加入萘普生115.1mg，N-氯代琥珀酰亚胺79.8mg，[TEMPO][OTf]30.1mg，氯仿2mL，在25℃下搅拌12小时。反应结束后，旋转蒸发脱除溶剂后柱层析分离得到氯代萘普生120.6mg，产率95％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.16(d，J＝8.8Hz，1H)，7.71-7.68(m，2H)，7.52(d，J＝8.8Hz，1H)，7.25(d，J＝8.8Hz，1H)，4.00(s，3H)，3.88(q，J＝6.8Hz，1H)，1.58(d，J＝7.2Hz，3H).13C NMR(100MHz，CDCl3)δ180.7，152.6，135.6，131.1，129.4，127.8，127.3，126.4，124.1，116.8，114.0，56.9，45.1，18.0.
实施例31：氯代双氯酚酸的制备(化合物31)
Figure BDA0002712333610000271
a)取一25mL Schlenk反应管，加入双氯酚酸148.1mg，N-氯代琥珀酰亚胺79.8mg，二甲基亚砜7μL，氯仿2mL，在25℃下搅拌12小时。反应结束后，旋转蒸发脱除溶剂后柱层析分离得到氯代双氯酚酸143.8mg，产率87％。
b)取一25mL Schlenk反应管，加入双氯酚酸148.1mg，N-氯代琥珀酰亚胺79.8mg，[TEMPO][OTf]30.1mg，氯仿2mL，在25℃下搅拌12小时。反应结束后，旋转蒸发脱除溶剂后柱层析分离得到氯代双氯酚酸123.8mg，产率76％.
1H NMR(400MHz，Acetone-d6)δ7.48(d，J＝8.0Hz，2H)，7.35(d，J＝2.4Hz，1H)，7.20-7.13(m，3H)，6.44(d，J＝4.4Hz，1H)，3.85(s，2H).13C NMR(100MHz，Acetone-d6)δ172.4，142.0，137.4，130.6，129.8，129.1，127.5，126.7，125.7，125.2，118.7，37.3.
实施例32：氯代吉菲罗齐的制备(化合物32)
Figure BDA0002712333610000272
a)取一25mL Schlenk反应管，加入吉菲罗齐125.2mg，N-氯代琥珀酰亚胺79.8mg，二甲基亚砜7μL，氯仿2mL，在25℃下搅拌12小时。反应结束后，旋转蒸发脱除溶剂后柱层析分离得到氯代吉菲罗齐的135.0mg，产率93％。
b)取一25mL Schlenk反应管，加入吉菲罗齐125.2mg，N-氯代琥珀酰亚胺79.8mg，[TEMPO][OTf]30.1mg，氯仿2mL，在25℃下搅拌12小时。反应结束后，旋转蒸发脱除溶剂后柱层析分离得到氯代吉菲罗齐的125.0mg，产率88％.
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.08(s，1H)，6.63(s，1H)，3.91(t，J＝6.0Hz，2H)，2.32(s，3H)，2.16(s，3H)，1.82-1.72(m，4H)，1.26(s，6H).13C NMR(100MHz，CDCl3)δ184.7，155.5，133.6，130.5，125.9，124.8，113.4，68.2，41.9，36.7，25.0，24.9，20.0，15.5.
实施例33：氯代美他沙酮的制备(化合物33)
Figure BDA0002712333610000281
a)取一25mL Schlenk反应管，加入美他沙酮110.6mg，N-氯代琥珀酰亚胺79.8mg，二甲基亚砜7μL，氯仿2mL，在25℃下搅拌12小时。反应结束后，旋转蒸发脱除溶剂后柱层析分离得到氯代美他沙酮97.2mg，产率76％。
b)取一25mL Schlenk反应管，加入美他沙酮110.6mg，N-氯代琥珀酰亚胺79.8mg，[TEMPO][OTf]30.1mg，氯仿2mL，在25℃下搅拌12小时。反应结束后，旋转蒸发脱除溶剂后柱层析分离得到氯代美他沙酮112.2mg，产率92％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.64(s，2H)，6.21(brs，1H)，4.97-4.91(m，1H)，4.09(d，J＝4.8Hz，2H)，3.76(t，J＝8.4Hz，1H)，3.59(dd，J＝8.4，6.0Hz，1H)，2.33(s，6H).
实施例34：氯代氯吡格雷的制备(化合物34)
Figure BDA0002712333610000282
a)取一25mL Schlenk反应管，加入氯吡格雷硫酸盐105.0mg，N-氯代琥珀酰亚胺79.8mg，二甲基亚砜7μL，氯仿2mL，在25℃下搅拌12小时。反应结束后，旋转蒸发脱除溶剂后柱层析分离得到氯代氯吡格雷80.1mg，产率45％。
b)取一25mL Schlenk反应管，加入氯吡格雷硫酸盐110.6mg，N-氯代琥珀酰亚胺79.8mg，[TEMPO][OTf]30.1mg，氯仿2mL，在25℃下搅拌12小时。反应结束后，旋转蒸发脱除溶剂后柱层析分离得到氯代氯吡格雷83.2mg，产率47％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.65(dd，J＝7.2，2.4Hz，1H)，7.41(dd，J＝7.2，2.4Hz，1H)，7.30-7.26(m，2H)，6.49(s，1H)，3.72(s，3H)，3.64(d，J＝14.4Hz，1H)，3.53(d，J＝14.4Hz，1H)，2.89-2.86(m，2H)，2.77-2.74(m，2H).13C NMR(100MHz，CDCl3)δ171.3，134.7，133.6，132.7，129.9，129.5，127.3，127.2，124.2，67.7，52.2，50.2，48.0，25.4.
实施例35：氯代氯霉唑的制备(化合物35)
Figure BDA0002712333610000291
a)取一25mL Schlenk反应管，加入氯霉唑172.4mg，N-氯代琥珀酰亚胺79.8mg，二甲基亚砜7μL，氯仿2mL，在25℃下搅拌12小时。反应结束后，旋转蒸发脱除溶剂后柱层析分离得到氯代氯霉唑92.9mg，产率49％。
b)取一25mL Schlenk反应管，加入氯霉唑172.4mg，N-氯代琥珀酰亚胺79.8mg，[TEMPO][OTf]30.1mg，氯仿2mL，在25℃下搅拌12小时。反应结束后，旋转蒸发脱除溶剂后柱层析分离得到氯代氯霉唑90.2mg，产率47％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.44(dd，J＝1.2，7.6Hz，1H)，7.39-7.35(m，7H)，7.33(d，J＝1.2Hz，1H)，7.28(td，J＝7.6，1.2Hz，1H)，7.21-7.18(m，4H)，6.97(dd，J＝1.6，8.0Hz，1H)，6.69(d，J＝1.6Hz，1H).13C NMR(100MHz，CDCl3)δ139.9，139.5，137.4，135.4，132.2，130.2，129.98，129.96，129.0，128.3，128.0，127.0，117.2，75.7.
实施例36：氯代普萘洛尔的制备(化合物36)
Figure BDA0002712333610000292
a)取一25mL Schlenk反应管，加入普萘洛尔盐酸盐147.9mg，N-氯代琥珀酰亚胺79.8mg，二甲基亚砜7μL，氯仿2mL，在25℃下搅拌12小时。反应结束后，旋转蒸发脱除溶剂后柱层析分离得到氯代普萘洛尔110.2mg，产率79％。
b)取一25mL Schlenk反应管，加入普萘洛尔盐酸盐147.9mg，N-氯代琥珀酰亚胺79.8mg，[TEMPO][OTf]30.1mg，氯仿2mL，在25℃下搅拌12小时。反应结束后，旋转蒸发脱除溶剂后柱层析分离得到氯代普萘洛尔102.2mg，产率72％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.26(d，J＝8.4Hz，1H)，8.18(d，J＝8.4Hz，1H)，7.61-7.49(m，2H)，7.41(d，J＝8.0Hz，1H)，6.68(d，J＝8.0Hz，1H)，4.47-4.23(m，1H)，4.15(dd，J＝9.2，5.2Hz，1H)，4.07(dd，J＝9.2，5.2Hz，1H)，3.70(s，2H)，3.03(dd，J＝12.0，3.6Hz，1H)，2.94-2.83(m，2H)，1.16(d，J＝2.0Hz，3H)，1.14(d，J＝2.0Hz，3H).13C NMR(100MHz，CDCl3)δ153.4，131.2，127.5，126.4，126.0，125.6，124.2，123.5，122.2，104.8，70.8，67.9，49.3，49.2，22.6，22.5.
实施例37：氯代普鲁卡因的制备(化合物37)
Figure BDA0002712333610000301
a)取一25mL Schlenk反应管，加入普鲁卡因盐酸盐118.1mg，N-氯代琥珀酰亚胺79.8mg，二甲基亚砜7μL，氯仿2mL，在25℃下搅拌12小时。反应结束后，旋转蒸发脱除溶剂后柱层析分离得到氯代普鲁卡因123.2mg，产率91％。
b)取一25mL Schlenk反应管，加入普鲁卡因盐酸盐118.1mg，N-氯代琥珀酰亚胺79.8mg，[TEMPO][OTf]30.1mg，氯仿2mL，在25℃下搅拌12小时。反应结束后，旋转蒸发脱除溶剂后柱层析分离得到氯代普鲁卡因132.2mg，产率95％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.89(s，1H)，7.69(d，J＝8.8Hz，1H)，6.71(d，J＝8.8Hz，1H)，4.62(s，2H)，4.37(t，J＝6.0Hz，2H)，2.90(t，J＝6.0Hz，2H)，2.69(q，J＝7.2Hz，4H)，1.09(t，J＝7.2Hz，6H).13C NMR(100MHz，CDCl3)δ165.5，147.3，131.2，129.6，119.8，118.0，114.3，62.1，50.6，47.5，11.2.
实施例38：氯代阿普斯特的制备(化合物38)
Figure BDA0002712333610000311
取一25mL Schlenk反应管，加入阿普斯特115.1mg，N-氯代琥珀酰亚胺79.8mg，二甲基亚砜7μL，氯仿2mL，在25℃下搅拌12小时。反应结束后，旋转蒸发脱除溶剂后柱层析分离得到氯代阿普斯特113.7mg，产率92％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.78(d，J＝8.4Hz，1H)，6.77(brs，1H)，7.68(t，J＝7.6Hz，1H)，7.52(d，J＝7.6Hz，1H)，7.29(d，J＝9.6Hz，1H)，6.88(s，1H)，6.36(dd，J＝12.0，3.2Hz，1H)，4.52(dd，J＝14.4，12.0Hz，1H)，4.13-4.07(m，2H)，3.86(s，3H)，3.51(dd，J＝14.4，3.2Hz，1H)，3.03(s，3H)，2.28(s，3H)，1.47(t，J＝7.2Hz，3H).13C NMR(100MHz，CDCl3)δ169.6，169.3，167.9，150.2，147.5，137.6，136.2，136.2，131.1，125.9，125.0，124.0，118.3，115.1，113.3，112.6，64.9，56.2，53.6，45.7，40.9，24.9，14.5.
实施例39：氯代香草醛的制备(化合物39)
Figure BDA0002712333610000312
a)取一25mL Schlenk反应管，加入香草醛76.1mg，N-氯代琥珀酰亚胺79.8mg，二甲基亚砜7μL，氯仿2mL，在25℃下搅拌12小时。反应结束后，旋转蒸发脱除溶剂后柱层析分离得到氯代香草醛84.9mg，产率91％。
b)取一25mL Schlenk反应管，加入香草醛76.1mg，N-氯代琥珀酰亚胺79.8mg，[TEMPO][OTf]30.1mg，氯仿2mL，在25℃下搅拌12小时。反应结束后，旋转蒸发脱除溶剂后柱层析分离得到氯代香草醛84.8mg，产率91％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.79(s，1H)，7.50(d，J＝1.6Hz，1H)，7.34(d，J＝1.6Hz，1H)，6.44(s，1H)，3.99(s，3H).13C NMR(100MHz，CDCl3)δ189.8，147.9，147.7，129.3，127.1，119.9，107.4，56.6.
实施例40：氯代脱氧-δ-生育酚的制备(化合物40)
Figure BDA0002712333610000321
a)取一25mL Schlenk反应管，加入香草醛76.1mg，N-氯代琥珀酰亚胺79.8mg，二甲基亚砜7μL，氯仿2mL，在25℃下搅拌12小时。反应结束后，旋转蒸发脱除溶剂后柱层析分离得到氯代香草醛84.9mg，产率91％。
b)取一25mL Schlenk反应管，加入香草醛76.1mg，N-氯代琥珀酰亚胺79.8mg，[TEMPO][OTf]30.1mg，氯仿2mL，在25℃下搅拌12小时。反应结束后，旋转蒸发脱除溶剂后柱层析分离得到氯代香草醛84.8mg，产率91％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.94(d，J＝2.4Hz，1H)，6.89(d，J＝2.4Hz，1H)，2.73(t，J＝6.4Hz，2H)，2.15(s，3H)，1.82-1.74(m，2H)，1.59-1.53(m，3H)，1.45-1.38(m，4H)，1.34-1.23(m，10H)，0.90-0.86(m，7H)，0.90-0.86(m，12H).13C NMR(100MHz，CDCl3)δ150.7，128.1，128.0，126.2，123.3，121.9，76.3，39.9，39.4，37.44，37.39，37.3，32.8，32.6，31.0，28.0，24.8，24.4，24.1，22.7，22.6，22.2，20.9，19.7，19.6，15.9.
实施例41：氯代罂粟碱的制备(化合物41)
Figure BDA0002712333610000322
a)取一25mL Schlenk反应管，加入罂粟碱盐酸盐187.5mg，N-氯代琥珀酰亚胺79.8mg，二甲基亚砜7μL，氯仿2mL，在25℃下搅拌12小时。反应结束后，旋转蒸发脱除溶剂后柱层析分离得到氯代罂粟碱170.0mg，产率91％。
b)取一25mL Schlenk反应管，加入罂粟碱盐酸盐187.5mg，N-氯代琥珀酰亚胺79.8mg，[TEMPO][OTf]30.1mg，氯仿2mL，在25℃下搅拌12小时。反应结束后，旋转蒸发脱除溶剂后柱层析分离得到氯代罂粟碱178.0mg，产率93％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.37(d，J＝5.6Hz，1H)，7.44(d，J＝5.6Hz，1H)，7.36(s，1H)，7.04(s，1H)，6.88(s，1H)，6.69(s，1H)，4.62(s，2H)，3.99(s，3H)，3.97(s，3H)，3.83(s，3H)，3.62(s，3H).13C NMR(100MHz，CDCl3)δ157.4，152.5，150.0，148.1，148.0，140.8，133.3，128.9，123.7，122.8，118.8，112.7，111.9，105.1，104.0，56.1，56.0，55.9，55.8，38.4.
实施例42：氯代青藤碱的制备(化合物42)
Figure BDA0002712333610000331
a)取一25mL Schlenk反应管，加入青藤碱盐酸盐164.7mg，N-氯代琥珀酰亚胺79.8mg，二甲基亚砜7μL，氯仿2mL，在25℃下搅拌12小时。反应结束后，旋转蒸发脱除溶剂后柱层析分离得到氯代青藤碱174.6mg，产率96％。
b)取一25mL Schlenk反应管，加入青藤碱盐酸盐164.7mg，N-氯代琥珀酰亚胺79.8mg，[TEMPO][OTf]30.1mg，氯仿2mL，在25℃下搅拌12小时。反应结束后，旋转蒸发脱除溶剂后柱层析分离得到氯代青藤碱164.6mg，产率89％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.78(s，1H)，5.40(s，1H)，4.32(d，J＝15.6Hz，1H)，3.86(s，1H)，3.81(s，3H)，3.72(s，1H)，3.48(s，3H)，3.13-3.08(m，2H)，2.93-2.88(m，1H)，2.77(s，3H)，2.56(d，J＝15.6Hz，1H)，2.43-2.37(m，2H)，2.09-2.06(m，1H).13C NMR(100MHz，CDCl3)δ192.1，152.6，146.1，143.7，123.6，123.3，122.0，111.3，110.9，57.3，56.1，55.0，53.4，47.6，47.4，42.2，41.2，39.3，33.1，23.2.
实施例43：氯代鬼臼毒素的制备(化合物43)
Figure BDA0002712333610000341
a)取一25mL Schlenk反应管，加入鬼臼毒素207.2mg，N-氯代琥珀酰亚胺79.8mg，二甲基亚砜7μL，氯仿2mL，在25℃下搅拌12小时。反应结束后，旋转蒸发脱除溶剂后柱层析分离得到氯代鬼臼毒素211.1mg，产率94％。
b)取一25mL Schlenk反应管，加入鬼臼毒素207.2mg，N-氯代琥珀酰亚胺79.8mg，[TEMPO][OTf]30.1mg，氯仿2mL，在25℃下搅拌12小时。反应结束后，旋转蒸发脱除溶剂后柱层析分离得到氯代鬼臼毒素226.1mg，产率99％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.06(s，1H)，6.34(s，1H)，6.19(s，1H)，5.92(s，2H)，5.18(s，1H)，4.75(s，1H)，4.60-4.57(m，1H)，4.08-4.03(m，1H)，3.90(s，3H)，3.84(s，3H)，3.62(s，3H)，2.99-2.94(m，3H).13C NMR(100MHz，CDCl3)δ173.5，151.5，149.8，147.7，147.5，142.6，133.7，132.8，131.1，122.5，110.4，109.5，105.7，101.4，77.2，71.6，71.0，61.1，61.0，56.3，44.1，41.6.
实施例44：氯代鱼藤酮的制备(化合物44)
Figure BDA0002712333610000342
取一25mL Schlenk反应管，加入鱼藤酮196.2mg，N-氯代琥珀酰亚胺79.8mg，[TEMPO][OTf]30.1mg，氯仿2mL，在25℃下搅拌12小时。反应结束后，旋转蒸发脱除溶剂后柱层析分离得到氯代鱼藤酮132.9mg，产率60％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.76(d，J＝8.5Hz，1H)，6.53(d，J＝8.5Hz，1H)，6.35(s，1H)，5.33(dd，J＝9.9，7.5Hz，1H)，5.15-5.06(m，2H)，4.95(s，1H)，4.53(dd，J＝6.2，2.2Hz，1H)，4.27(ddd，J＝10.5，4.5，2.2Hz，1H)，4.10(t，J＝11.0Hz，1H)，3.85(s，3H)，3.82(s，3H)，3.32(dd，J＝15.8，10.0Hz，1H)，2.99(dd，J＝15.8，7.5Hz，1H)，1.78(s，3H).13C NMR(101MHz，CDCl3)δ186.4，167.3，155.9，153.8，149.5，143.0，140.3，130.2，129.8，112.6，107.2，104.7，99.4，87.8，72.1，63.0，60.7，55.9，44.0，31.1，16.9.
实施例45：氯代刺芒柄花素的制备(化合物45)
Figure BDA0002712333610000351
取一25mL Schlenk反应管，加入刺芒柄花素134.6mg，N-氯代琥珀酰亚胺79.8mg，[TEMPO][OTf]30.1mg，氯仿2mL，在25℃下搅拌12小时。反应结束后，旋转蒸发脱除溶剂后柱层析分离得到氯代刺芒柄花素139.2mg，产率92％。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.63(s，1H)，8.50(s，1H)，7.94(d，J＝8.8Hz，1H)，7.53(d，J＝8.8Hz，2H)，7.15(d，J＝8.9Hz，1H)，7.00(d，J＝8.8Hz，2H)，3.79(s，3H).13C NMR(101MHz，DMSO-d6)δ174.4，159.1，158.5，153.4，153.1，130.2，124.9，123.8，123.3，117.4，114.7，113.7，106.6，55.2.
实施例46：氯代三乙酰-2-氨基嘌呤核苷的制备(化合物46)
Figure BDA0002712333610000352
取一25mL Schlenk反应管，加入乙酰-2-氨基嘌呤核苷196.5mg，N-氯代琥珀酰亚胺79.8mg，[TEMPO][OTf]30.1mg，氯仿2mL，在25℃下搅拌12小时。反应结束后，旋转蒸发脱除溶剂后柱层析分离得到氯代三乙酰-2-氨基嘌呤核苷219.6mg，产率95％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.24(dd，J＝5.6，4.0Hz，1H)，6.04(d，J＝4.1Hz，1H)，6.01(t，J＝5.7Hz，1H)，5.37(s，2H)，4.48(dd，J＝11.6，3.8Hz，1H)，4.41(td，J＝5.8，3.7Hz，1H)，4.34(dd，J＝11.6，5.7Hz，1H)，2.15(s，3H)，2.13(s，3H)，2.01(s，3H).13C NMR(101MHz，CDCl3)δ170.6，169.6，169.4，158.7，153.3，150.6，139.7，123.9，87.3，79.6，72.0，70.2，62.6，20.5，20.5，20.4.
实施例47：溴代花椒毒素的制备(化合物47)
Figure BDA0002712333610000361
a)取一25mL Schlenk反应管，加入花椒毒素108.1mg，N-溴代琥珀酰亚胺106.8mg，[TEMPO][OTf]30.1mg，氯仿2mL，在25℃下搅拌12小时。反应结束后，旋转蒸发脱除溶剂后柱层析分离得到溴代花椒毒素138.7mg，产率94％。
b)取一25mL Schlenk反应管，加入花椒毒素108.1mg，N-溴代琥珀酰亚胺106.8mg，二甲基亚砜7μL，氯仿2mL，在25℃下搅拌12小时。反应结束后，旋转蒸发脱除溶剂后柱层析分离得到溴代花椒毒素139.0mg，产率96％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.11(d，J＝9.8Hz，1H)，7.73(d，J＝2.3Hz，1H)，6.87(d，J＝2.3Hz，1H)，6.45(d，J＝9.8Hz，1H)，4.28(s，3H).13C NMR(101MHz，CDCl3)δ159.7，146.9，146.5，143.6，142.6，132.3，127.9，115.8，115.6，107.4，105.4，61.4.
实施例48：溴代阿普斯特的制备(化合物48)
Figure BDA0002712333610000362
取一25mL Schlenk反应管，加入阿普斯特115.1mg，N-溴代琥珀酰亚胺106.8mg，[TEMPO][OTf]30.1mg，氯仿2mL，在25℃下搅拌12小时。反应结束后，旋转蒸发脱除溶剂后柱层析分离得到溴代花椒毒素258.9mg，产率96％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.47(s，1H)，8.78(d，J＝8.5Hz，1H)，7.68(dd，J＝8.5，7.3Hz，1H)，7.52(d，J＝7.3Hz，1H)，7.35(s，1H)，7.03(s，1H)，6.33(dd，J＝11.9，2.9Hz，1H)，4.59-4.48(m，1H)，4.08(p，J＝6.9Hz，2H)，3.86(s，3H)，3.48(dd，J＝14.6，3.0Hz，1H)，3.03(s，3H)，2.27(s，3H)，1.46(t，J＝7.0Hz，3H).13C NMR(101MHz，CDCl3)δ169.7，169.1，168.0，150.1，148.2，137.6，136.2，131.0，127.9，125.0，118.3，115.6，115.0，113.4，113.0，40.9，24.9，14.5.
实施例49：碘代萘普生的制备(化合物49)
Figure BDA0002712333610000371
a)取一25mL Schlenk反应管，加入萘普生115.1mg，N-碘代琥珀酰亚胺135.0mg，[TEMPO][OTf]30.1mg，氯仿2mL，在25℃下搅拌12小时。反应结束后，旋转蒸发脱除溶剂后柱层析分离得到碘代萘普生113.6mg，产率75％。
b)取一25mL Schlenk反应管，加入萘普生115.1mg，N-碘代琥珀酰亚胺135.0mg，二甲基亚砜7μL，氯仿2mL，在25℃下搅拌12小时。反应结束后，旋转蒸发脱除溶剂后柱层析分离得到碘代萘普生45.4mg，产率30％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.10(d，J＝8.8Hz，1H)，7.77(d，J＝8.9Hz，1H)，7.66(d，J＝1.9Hz，1H)，7.50(dd，J＝8.8，1.9Hz，1H)，7.19(d，J＝8.9Hz，1H)，4.01(s，3H)，3.90(q，J＝7.1Hz，1H)，1.60(d，J＝7.1Hz，3H).13C NMR(101MHz，CDCl3)δ180.1，156.7，135.7，135.0，131.8，130.2，129.8，128.0，126.5，113.2，87.4，57.2，44.9，18.1.
实施例50：Cl-Boc-Phe-Tyr-OMe的制备(化合物50)
Figure BDA0002712333610000381
取一25mL Schlenk反应管，加入Boc-Phe-Tyr-OMe 221.1mg，N-氯代琥珀酰亚胺79.8mg，二甲基亚砜7uL，氯仿2mL，在25℃下搅拌12小时。反应结束后，旋转蒸发脱除溶剂后柱层析分离得到Cl-Boc-Phe-Tyr-OMe 209.8mg，产率88％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.32-7.21(m，5H)，6.98(s，1H)，6.89(d，J＝8.0Hz，1H)，6.81(d，J＝8.0Hz，1H)，6.36(d，J＝7.2Hz，1H)，5.75(s，1H)，4.97(brs，1H)，4.75(d，J＝6.4Hz，1H)，4.36-4.34(m，1H)，3.70(s，3H)，3.07-2.94(m，4H)，1.42(s，9H).13C NMR(100MHz，CDCl3)δ171.1，170.9，155.3，150.6，136.4，129.6，129.3，129.2，128.8，128.7，127.0，119.8，116.3，80.4，55.8，53.2，52.3，38.2，36.9，28.2.
实施例51：Cl-Boc-Val-Phe-Tyr-OMe的制备(化合物51)
Figure BDA0002712333610000382
取一25mL Schlenk反应管，加入Boc-Phe-Tyr-OMe 135.4mg，N-氯代琥珀酰亚胺79.8mg，二甲基亚砜7uL，氯仿2mL，在25℃下搅拌12小时。反应结束后，旋转蒸发脱除溶剂后柱层析分离得到Cl-Boc-Val-Phe-Tyr-OMe 123.9mg，产率86％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.59(s，1H)，7.28-7.15(m，5H)，7.09(d，J＝7.6Hz，1H)，6.98(s，1H)，6.85-6.83(m，2H)，6.79(dd，J＝8.0，1.2Hz，1H)，5.26(d，J＝8.0Hz，1H)，4.79-4.72(m，2H)，3.97-3.96(m，1H)，3.67(s，3H)，3.03-2.71(m，4H)，2.05-2.01(m，1H)，1.43(s，9H)，0.85(d，J＝6.4Hz，3H)，0.79(d，J＝6.4Hz，3H).13C NMR(100MHz，CDCl3)δ171.9，171.1，170.6，155.9，150.8，136.2，129.9，129.2，129.0，128.5，126.8，120.0，116.5，80.0，59.9，54.1，53.3，52.3，38.0，36.7，30.7，29.5，28.2，19.1，17.5.
实施例52：溴代双氯酚酸的制备(化合物52)
Figure BDA0002712333610000391
a)取一25mL Schlenk反应管，加入双氯酚酸148.1mg，N-溴代琥珀酰亚胺106.8mg，[TEMPO][OTf]30.1mg，氯仿2mL，在25℃下搅拌12小时。反应结束后，旋转蒸发脱除溶剂后柱层析分离得到溴代双氯酚酸131.3mg，产率70％。
b)取一25mL Schlenk反应管，加入双氯酚酸148.1mg，N-溴代琥珀酰亚胺106.8mg，二甲基亚砜7uL，氯仿2mL，在25℃下搅拌12小时。反应结束后，旋转蒸发脱除溶剂后柱层析分离得到溴代双氯酚酸65.6mg，产率35％。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.73(s，1H)，7.53(d，J＝8.0Hz，2H)，7.39(d，J＝2.5Hz，1H)，7.31(s，1H)，7.25-7.18(m，2H)，6.17(d，J＝8.5Hz，1H)，3.72(s，2H).13C NMR(101MHz，DMSO-d6)δ172.7，142.4，136.6，133.3，130.9，130.1，129.2，126.3，125.9，117.2，111.4，36.9.
虽然本申请所揭露的实施方式如上，但所述的内容仅为便于理解本申请而采用的实施方式，并非用以限定本申请。任何本申请所属领域内的技术人员，在不脱离本申请所揭露的精神和范围的前提下，可以在实施的形式及细节上进行任何的修改与变化，但本申请的专利保护范围，仍须以所附的权利要求书所界定的范围为准。

Claims (12)

1.一种芳基卤化物的合成方法，包括：在催化剂、卤化试剂X-Y、溶剂存在的条件下，对芳环化合物进行卤化反应得到芳基卤化物；所述的芳环化合物具有式(I)所示的结构，所述的芳基卤化物如式(II)所示：
Figure FDA0003506878840000011
这里，所述催化剂为
Figure FDA0003506878840000012
R6，R7分别独立选自C1-10烷基，苯基、C1-3烷基取代的苯基；
所述的卤化物试剂为X-Y，其中，Y选自琥珀酰亚胺、咪唑烷基二酮、三聚氰酸、邻苯二甲酰亚胺、糖精、酰胺基、叔丁氧基、磺酰胺、脒；X选自氯、溴或碘；所述卤化试剂的结构为
Figure FDA0003506878840000013
式(II)中X选自氯、溴或碘；式(I)和(II)中
Figure FDA0003506878840000014
表示有共轭双键的芳基或取代的芳基，所述芳基为苯基、稠环芳基或杂环芳基；R1，R2，R3，R4，R5表示位于该芳基上的取代基团；
R1，R2，R3，R4，R5分别独立选自氢、卤素、羟基、烷基、卤代烷基、烷氧基、苯甲氧基、酰氧基、酰基、酯基、酰胺基、单烷基氨基、二烷基氨基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基；R1，R2，R3，R4，R5可以相同，也可以不同；或者R1与R2、R2与R3、R3与R4、R4与R5相结合共同形成环烷基或被取代的环烷基、杂环烷基或被取代的杂环烷基、苯并环烷基或被取代的苯并环烷基、苯并杂环烷基或被取代的苯并杂环烷基、芳环或被取代的芳环、芳杂环或被取代的芳杂环；
所述溶剂是1,2-二氯乙烷、1,2-二溴乙烷、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丁酯、丙酮、甲苯、邻二甲苯、间二甲苯、对二甲苯、苯、氯苯、硝基苯、四氢呋喃、甲基四氢呋喃、甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、环戊醇、环己醇中的一种或几种的混合物；
所述芳环化合物与催化剂的摩尔比为1:0.1～1。
2.根据权利要求1所述的芳基卤化物的合成方法，其中，所述的有共轭双键的芳基或取代的芳基为苯、萘、蒽、吡唑、联萘酚、吲哚、氮杂吲哚、吡咯、四氢喹啉、N-苯基吗啉、花椒毒素、普萘洛尔、吉菲罗齐、萘普生、双氯酚酸、美他沙酮、氯吡格雷、氯霉唑、阿普斯特、普鲁卡因、苯并环己烷、2-甲基苯并环氧己烷、香草醛、罂粟碱、鬼臼毒素、鱼藤酮、青藤碱、苯并呋喃、嘌呤、噻吩、苯并噻吩、吲唑、吡唑、咪唑或咪唑并吡嗪；
式(I)和式(II)中R1，R2，R3，R4，R5分别独立选自氢、卤素、羟基、苯基、氨基、C1-5烷基取代的单烷基氨基或二烷基氨基、苄基氨基、C1-14烷基、C1-5烷氧基、C1-5醛基或C1-5酯基；R6，R7分别独立选自C1-4烷基、苯基、苄基。
3.根据权利要求2所述的芳基卤化物的合成方法，其中，所述的芳环化合物选自以下化合物中的任一种：花椒毒素、萘普生、双氯酚酸、吉菲罗齐、美他沙酮、氯吡格雷、氯霉唑、普萘洛尔、普鲁卡因、阿普斯特、香草醛、脱氧-δ-生育酚、罂粟碱、青藤碱、鬼臼毒素、鱼藤酮、刺芒柄花素、三乙酰-2-氨基嘌呤核苷、吲哚-2-乙酸乙酯、2-萘酚、2,6-二甲氧基吡啶、1-苯基吡唑、1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环基)吡唑、咪唑并[1,2-A]吡啶-2-羧酸乙酯、吲唑-5-甲酸甲酯、1-甲基吲唑、吲哚[1,2-A]吡嗪、咪唑并[1,2-a]嘧啶、咪唑[1,2-A]嘧啶-2-甲酸乙酯、4-氯吡咯并嘧啶、1-对甲苯磺酰基吡咯、2,4-二氯吡咯并嘧啶、7-异丙基-4-苯基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶、苯并噻吩、2-丁基苯并呋喃、二氢苯并呋喃、2-甲氧基苯基乙酸、蒽、苯乙醚、2-甲氧基萘、3-甲基苯甲醚、2-甲氧基苯甲醚、3-甲氧基苯甲醚、2-甲氧基-4-溴苯甲醚、或2,6-甲氧基苯甲酸。
4.根据权利要求1所述的芳基卤化物的合成方法，其中，所述溶剂为氯仿。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的芳基卤化物的合成方法，其中，所述卤化反应的反应温度为0～150℃。
6.根据权利要求5所述的芳基卤化物的合成方法，其中，所述卤化反应的反应温度为25℃。
7.根据权利要求1至4中任一项所述的芳基卤化物的合成方法，其中，所述芳环化合物与卤化试剂的摩尔比为1:1～10。
8.根据权利要求7所述的芳基卤化物的合成方法，其中，所述芳环化合物与卤化试剂的摩尔比为1:1.2。
9.根据权利要求1至4中任一项所述的芳基卤化物的合成方法，其中，所述芳环化合物与催化剂的摩尔比为1:0.2。
10.根据权利要求1至4中任一项所述的芳基卤化物的合成方法，其中，所述芳环化合物的浓度为0.001～10.0M。
11.根据权利要求10所述的芳基卤化物的合成方法，其中，所述芳环化合物的浓度为0.25M。
12.根据权利要求1至4中任一项所述的芳基卤化物的合成方法，其中，所述卤化反应的反应时间为0.1～72小时。
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