JPS6345273A - α−トコフエロ−ル誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、一般式 （式中、ｎは２〜１０の整数を示し、ＡおよびＢは水素
原子を示すかあるいはＡおよびＢで結合手を示し、そし
てまた式中ｎが２以上の場合はＡおよびＢは水素原子お
よび結合手の組合せでもよい）で表わされるα−トコフ
ェロール誘導体に関する。

従来、胃潰瘍、十二指腸潰瘍等の治療剤として、例えば
ゲラプルナート（住友化学工業（久商標名；ゲファニー
ル、化学名；３，７−シメチルー２．６−オクタジニニ
ル　５，９．１３−　トリメチル−４，８，１２−テト
ラデカトリエノエート〕等数多くの抗潰１性を有する化
合物が報告されているが未だ画期的なものは見出されて
いない。本発明者等はさらに優れた潰瘍治療剤を見出す
べく種々研究を重ねた結果極めて効果のある一群の化合
物を見出した。

本発明に係る前記−牧式（Ｉ）で表わされる化合物は下
記の製造工程に従って製造することができる。

Ｒ”　−Ｘ　＋　ＣＨ２（ＣＯＯＲ）２　→Ｒ”　−Ｃ
Ｈ（ＣＯＯＲ）２　→（ｎ）　　　　（Ｉ）　　　　　
　（Ｎ’）Ｒ’　−ＣＨ（ＣＯＯＨ）２４　Ｒ＋　−Ｃ
Ｈ２Ｃ０ＯＨ（Ｖ）　　　　　　　（’ｄ） Ｒ１−ＣＨ２Ｃ０ＯＨ＋　Ｒ２−Ｈ→ＲＩＣＨ２ＣＯＯ
Ｒ２（’＋１）　　　　（■’）　　　　（Ｉ）’前記
式中Ｒ１は次の一般式を有する。

　　ｒ３ （式中ｎは２〜１０の整数を示しＡおよびＢは水素原子
を示すかＡ２よびＢで汚合乎を示し、ただし式中ｎが２
以上の場合ＡおよびＢは水素原子および結合手の組合せ
でもよい）。

前記−牧式（Ｉ）′で表わさｎるα−トコフェロール誘
導体のＲ１の置換基としては具体的にはゲラニル基、シ
トロネリル基、フィチル基、ソラネンル基、デカプレニ
ル基（３，７，１１，１５，１９，２３，２７，３１，
３５，３９−デカメチル−２，６，１０，１４，１８，
２２，２６，３０，３４，３８−テトラコンタデカエニ
Ｉし基）等のイソプレノイド基が挙げらｎｌま之Ｘはノ
ーロゲン原子を示し、Ｒは低級アルキル基を示し、Ｒ２
は久のイヒ学式を有スるα−トコフェロール残基を示す
。

ＯＨ３ 前記−数式（１）で表わさｎるα−トコフェロール誘導
体を得るにはまず一般式（ｎ）で表わさ几るハライド全
アルコール中でアルカリ金属アルコラードの存在下に一
般式（Ｉ）で表わδ几るマロン酸ジアルキルエステルと
結合てせて一般式項で表わざｎるマロン酸ジ低級アルキ
ルエステル訪導体を得る。この反応に使用さｎるアルコ
ールとしてはメタノール、エタノール、インプロパツー
ル、第３級ブタノール等が使用できアルカリ金属として
はナトリウム、カリウム等が使用石ｒ、る。ま念反応温
度は６０〜１００℃将に８０℃前後が好ましい。反応時
間は２〜１０時間が好ましく通常は５時間程度で反応は
ほぼ完結する。

矢に一般式（５）で表わさ几るマロン酸ジアルキルエス
テル誘導体をアルコール中アルカリで那水分解を行った
後酸で中和し、−牧式αつで表わて几る脂肪腰マロン酸
を得る。この反応に使用ｃｆ’Ｌるアルコールとしては
メタノール、エタノール、インプロパツールが挙げらｎ
、アルカリとしでは水酸化ナトリウム、水酸化カリウム
等が挙げらｎる。反応は７５〜８５℃において３〜５時
間が適当でおる。得らｎ’ｆＦ−一般式凹で表わざｎる
マロン酸誘導体を減圧下に加熱することによって脱炭酸
反応を行なわせ、一般式例で表わさｎる酢酸誘導体を得
る。

このようにして得らｎ九−牧式（ロ）で表わεｎる酢酸
誘導体は次いで一般式口１ンで表わさｎるα−トコフニ
ロールと反応させることによって、−牧式（１）’で表
わざｎるトコフェロール誘導体が得らｎる。−牧式（２
）で表わてｎる酢酸お導体とα−トコフニロールとの反
応はエステル結合形成方法、例えばトリフルオロ酢酸無
水物やジシクロヘキンルカルポジイミドなどの脱水剤に
：り１接縮合する７法、あるいは−牧式αつで表わ石ｎ
る酢酸誘導体？酸ハロゲン化物やｐ−）ルニンスルホン
酸無水夜などの活性型エステルとして縮合す６方法など
があるが副反応を防止する之めには、なるべく温和な条
件によることが望ましい。その−例として酸ハクゲ／化
物法に二る場合は、酢酸誘導体ま几は七のアルカリ塩を
塩化オキザリル等に：り酸クロライドとし、ピリジンな
どの塩基の存在下にてα−トコフェロールと反応させる
ことにより行わｎる。

こｎらの方法によって得ら几る一般式（１）で表わ３１
ｚるα−トコフニロール誘導体は必要に応じてシリカゲ
ルクロマトグラフィーにより精製することができる◎ 次に、本発明に係る化合物の生理学的活性を以下に示す
。なお検定方法はレセルピン潰瘍の場合はＡｒＣｈ、　
Ｉｎｔ、Ｐｈａｒｌ：１ａＣＯｄ７Ｉｎ−Ｔｈｅｒ、、
　１４７．１１５（１９６４）に記載された方法に準じ
て行い、ま九酢酸ｆｉ瘍はＪａｐ、Ｊ　、Ｆ’ｈａｒｍ
ａｃ、　、　１９　、４１８（１９６９）に記載きｎ九
方法に應じてラットに実験潰瘍を発生させ供試化合物の
投与効果全測定し念。

１）レセルピン潰瘍 １群６匹の体Ｎ１５０〜２００９の雄性ＳＤ系ラットを
２４時間絶食させ念後、供試化合＠１００ｍ？　／　ｋ
ｙ’を経口投与し、３０分後にレセルピン１５■／ｋＰ
ｉ腹腔内注射する。投与１８時間後にラットをクロロホ
ルムで致死させ念後胃を摘出し潰瘍の面積を測定する。

なお治癒率は対照としてレセルピン１５Ｌｎ９７に２を
腹腔内注射し九ラット群の潰瘍面積より次式により算出
し九〇 対照値 矢にその試験結果ｔ−矢表に従って示せば下記第１表の
とおりである。

表示　　　立　　　　　＋　　　　　＋　　＋　　　　
　＋＋＋１１）酢酸潰瘍 １群６西の体重１５０〜２００９の雄性ＳＤ系ラットを
ニーチル麻酔下に胃をひき出し２、血管に庄意しつつ１
５ぢの酢酸水溶ｉ０．０５ｆｎｔｉ漿膜下に注射する。

江射後１４日間供試化合物１０Ｕ７＋９／　ｋテを経口
投与し、１４日目にラットをクロロホルムで致死させｔ
後、胃を摘出し、潰瘍面積を測定する。

なお治を率は供試化合物無投与の対照群を測定し、前記
レセルピン潰瘍試験における計算式に：り求めｔ、矢に
その試験結果を次表に従って示せば下記第２表のとおり
である。

ス下　　　士＋　　　　　　　ＪＬ＋　　　　＋十士第
　　１　　表 ケラニル酢酸α−トコフエリル　　　＋＋　　　　　）
４シトロネリル酢酸α−トコフエリル　＋÷＋　　　〉
４ファルネシル酢酸α−トコフニリル　　　＋＋〉４フ
ィチル酢酸α−トコフニリル　　　　　士　　　　　〉
４ソラネシル酢酸α−トコフニリル　　　　＋＋〉４デ
カプレニル酢酸α−トコフエリル　　　÷　　　　　〉
４ゲフアルナート（対照）　　　　　　　＋第　　２　
　表 ゲラニル酢酸α−トコフエリル　　　　＋　　　　〉４
ファルネシル酢酸α−トコフニリル　　　　　＋＋〉４
フィチル酢酸α−トコ７ニリル　　　　　　ニニ士　　
　〉４グフアルナート（々罷）：ｌ： 以上の試験結果から明らかなように本発明に係る化合物
は極めて優れた抗潰瘍性作用を有することがわかる。さ
らに本発明の化合物はレセルピン潰瘍及び酢酸潰瘍だけ
でなくその他各種の実験潰瘍に対しても優れた作用を有
している。

また本発明の化合物の腹腔内投与におけるマウス、＠、
性毒性は第１及び第２表に記載した如く著しく低い。

本発明の化合物は、静脈内注射、皮下注射、筋肉内注射
、経口等の方法で投与され、特に経口投与、筋肉内注射
が好ましい。本発明の化合物の投与量は成人の治療に用
いられる場合１日１００〜１００１００Ｏの範囲特に２
００〜３００〜９が好ましい。

本発明の化合物を経口投与する場合には錠剤、顆粒剤、
粉末剤とすればよく特に顆粒剤および粉末剤は必要に応
じてカブでル剤として凰泣２投与形態とすることができ
る。こ几ら経口投与用固形剤は通常用いらｎる賦形剤、
例えば無水けい酸、メタけい酸アルミ／酸マグネシウム
、合成けい酸アルミニウム、乳粘、砂糖、とうもろこし
殿粉、微結晶セルロース、ハイドロキンプロピル−スタ
ーチ、ま７’Ｃはダリシノ、結合剤例えばアラビヤゴム
、ゼラチン、トラガント、ハイドロキシプロビルセルロ
ースマ之ハボリピニルビロリドン、潤滑剤例えばステア
リン酸マグネシウム、タルクま之はシリカ、崩壊剤例、
ｔ　ハＭ　Ｎ　薯殿粉、カルボキシメチルセルロースカ
ルシウムおるいは湿潤剤例えばポリエチレングリコール
、ソルビタンモノオレート、ポリオキンエチレン硬化と
マシ油、ラウリル硫酸ナトリウム等を含有してもよい。

錠剤は常法に従ってコーティングしてもよい。

経口用液体製剤は水性ま九は油性乳濁剤溶液、シロップ
剤等にすｎばよく、あるいは使用する前に適当なビヒク
ルで再溶解し得る乾燥生成物にしても良い。このような
液体製剤は普通に用いらｎる添刀り剤例えば乳化補助剤
であるフルピットンロノプ、メチルセルロース、ゼラチ
ン、ハイドロキンエチルセルロースなど、’！＆乳化剤
汐１］えはレシチン、ソルビタンモノオレート、ポリオ
キシエチレン硬化ヒマシ油、非水性ビヒクル例えば分別
コニナンド油、アーモンド油、落花生油、防腐剤例えば
ｐ−ヒト７０キシ安息香酸メチル、ｐ−ヒドロキシ安息
香酸プロピルま九はソルビン酸を添フロしても：い。さ
らにま之こ几らの経口投与用製剤には必要に応じて保存
剤、安定化剤などを含有せしめても良い。

次てこの化合物全注射剤に用いる場合には油＠液、乳化
液、水溶液のような形態にすｎは良く、こ几らの溶剤に
通常用いらｎる乳化剤、安定化剤などを含有石せても良
い。

こｎら組成物は投与方法に：り当該化合物を１％以上、
好ましくは５％〜５ｏ％全：有させることができる。

次に不発明の化合物の製造例お二び裂剤例を挙げるが本
発明は以下の例に限定さｎるものではない。

参考例１　デカプレニル酢酸 Ｆ１３ Ｈ（−ＣＨ２−Ｃ＝ＣＨ−ＣＨ２揄ＣＨ２−Ｃ０ＯＨ金
属ナトリウム３．Ｏｑを無水エタノール２００ｄに溶解
てせ、こｎにマロン戚ジニチル２５．。

ｙを別え九。次に７５〜８２℃の加熱還流下に、臭化デ
カプレニル１００りを４時間で滴下し之。

さらに７５〜８２℃で、１時間攪押しｔ後水中：て庄ぎ
、酢酸エテルで抽出し力。矢に酢酸エチル層を、水およ
び飽和食塩水で５１貝欠洗っｔ後、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥し九〇酢酸エチル全減圧留去し、得ら几る油状
物１１ｔ２？に水酸化カリウム２６．１９をエタノール
５００ｄに溶解石せて那え、窒素気流下で、７８〜８０
℃で３．０時間加熱し念。反応液全冷却し、濃塩酸を加
えてｐ三で６に調整し、エーテル抽出し九０エーテル層
を水および飽和食塩水で順次洗い、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥し九〇エーテル？減圧留去し、濃縮物（８９，
０ｇ）を１５０℃で減圧下（１〜１０ｒ：ｒＩＩＩＨｇ
）３時間加熱して、脱炭酸反応を完結させ念。次いでシ
リカゲルカラムクロマトで精製し半結晶状のデカプレニ
ル酢酸２ｚ４９を得７′ｃ。

ＩＲνｍａｘ　”−”　；　２８００〜２４００（ＣＯ
ＯＨ）　、　１７１０（Ｃ＝Ｃ）　。

１６６５（Ｃ＝Ｃ）　、　８４Ｏ ＮＭＲδ兆Ｃ１３；　１．６０ｔア３）、　１．９７（
＾ｃＨ２）　。

２３３＜ｃＨ２ｃｏ）、　ｓ、ｏ５＜１ｏｈ、　Ａ　　
）。

１１．１５（ＩＨ，Ｃ０２Ｈ） 元素分析（Ｃ５２Ｈ８４０２） 計算値　Ｃ：Ｆ１ａ、２６　　Ｈ：１１．４２（り実測
値　Ｃ：８４．４７　　Ｈ：１１．２７％また参考例１
と同様の方法によりシトロネリル酢酸およびソラネシル
酢酸を製造し之。以下にその物性値を示し之Ｇ ５．０（１Ｈ，哀）、　１１．３（１Ｈ，Ｃ０２Ｈ）元
素分析（Ｃ１２Ｈ２２０２） 計算値　Ｃニア２．７４　　Ｈ：１１．１１（％実測値
　Ｃニア２．９９　　Ｈ：１０．７０％工ＲｖｍａＸｏ
ｘ−Ａ　；　２８０ト２４００（ＣＯＯＨ）　、　１７
１０（Ｃ＝Ｃ）　。

５．０５（９Ｈ，人）、１１．３３（ＩＨ，Ｃｏ２Ｈ）
元素分析（Ｃ４７Ｈ７６０２） 計算値　Ｃ：８３．８７　　Ｈ：１１．３８％実測値　
Ｃ：８４．２５　　：（：１１．１８（％実施例１　ン
ラネシル酢酸α−トコフエリル金属ナトリウム０．２６
９を無水エタノール１００ばに溶解させ、こｎにソラネ
シル酢酸７、４９を刃口えてしばらく攪拌しｔ後エタノ
ールを減圧留去する。残渣を無水ベンゼン１００ゴに分
散させ、無水ピリ２２２〜３滴？刀口元を後塩化オキザ
リル５ゴを水冷攪拌下に１０え、更に２時間室温で攪拌
する。反応物全減圧濃縮し几後無水塩化エチレン１００
ｄを加え、その可石部ヲα−トコフェロール１（１，４
ｐを無水塩化工テレン１００ｄおよび無水ピリジン７−
に溶方）し文溶液へ水冷攪拌下約１５分間かけて刀０え
、更に２時間室温で攪拌する。反応物を氷水１００ｄｖ
ｃ攪拌下にあけ、エーテルを加え抽出し、エーテル層を
水、５％塩酸、飽和重曹水および飽和食塩水で順次洗つ
之後溶剤を減圧留去する。

残渣をシリカゲルカラムクロマトで精製し、無色油状の
ソラネシル酢酸α−トコフニＩＪ　ル４．８９を得ｆｃ
。

元素分析（Ｃ７６ＨＩ　２４０３） 計算値　Ｃ：８４．０７　　Ｅ（：１１．５１％実測値
　Ｃ：８４．２８　　Ｈ：１１．２９詔また前記と同様
の方法により下記の化合物全表造し友。各化合物の元素
分析値を第３表に、咳磁気共鳴（Ｎ）・氾）吸収値金第
４表に示した。

製剤例１　経口用硬カプセル剤 ゲラニル酢酸α−トコフエリル２５９およびポリオキシ
エチレンとマシ油７．５　？　’ｚア七トンに溶解し、
次に無水けい酸２５９を混合する。

アセト／全蒸発し乏後ざらにカルボキシメチルセルロー
スカルシウム５９、とうもろこし殿粉５ｇ、ハイドロキ
シプロビルセルロース７、５　？および微結晶セルロー
ス２０９全混会し３０ゴ■水を別えて練合し、粒状化す
る。こ汎を厘２４メツシュ（′Ｂ、３．　）のスクリー
ンを付しｆ−ｉｔ　粒機にツクペレツター、不二パウダ
ル社天）にて造粒し之。顆粒は水分５％以下に乾燥し厘
１６メツシユ（Ｂ、　３．　’Ｈのふるいでふるつ之。

次にこの粒子をカプセル充てん機にて１カプセル１９３
η充てんし九。

製剤例２　経口用軟カプセル剤 デカプレニル酢酸α−トコ２ニリル５０９および分別コ
コナツト油１３０Ｆｔ混合し均一な溶液とする。別にゼ
ラチン９３り、グリセリン１９９、Ｄ−ンルビトール１
０り、パラオキシ安息香酸エチル（１，４ｇ、パラオキ
シ安息香酸プロピル０．２ｇおよび酸化チタン０．４９
のｍ成からなるゼラチン溶液を調整しこｔ′Ｌをカプセ
ル皮膜剤として手動式平板打抜法により内容物１８０ｔ
ｒ＋ｑｔ含有するソフトカプセルを製造した・製剤例３
　注射剤 フィチル酢酸α−トコフエリル５９、落花生油適量およ
びベンジルアルコール１９を混合し、でらにラッカセイ
油全便用して全量ｔ−Ｉ　Ｑ　Ｑ　ｃｃとする。本溶液
全無菌操作によりアンプルに１ｃｃ分注し溶閉する。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、ｎは２〜１０の整数を示し、ＡおよびＢは水素
   原子を示すかあるいはＡおよびＢで結合手を示し、そし
   てまた式中ｎが２以上の場合ＡおよびＢは水素原子およ
   び結合手の組合せであつてもよい） で表わされるα−トコフェロール誘導体。