JPS61257944A - 潰瘍治療剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、一般式 ％式％（） （式中Ｒ１は飽和または不飽和の脂肪族基を示し、セし
てＲ２はフィチル基、イソフィチル基、ジヒドロフィチ
ル基、デカプレニル基まｆｃはソラネシル基を示す）で
表わされる化合物を活性成分とする潰瘍治療剤に関する
。

従来胃潰瘍、十二指腸潰瘍等の治療剤として、例えばゲ
ファルナート〔住友化学工業■商標名；ゲファニール、
化学名；３．７−シメチルー２，６−オクタジェニル　
５，９．１３−トリメチル−４，８，１２−テトラデカ
トリエノエート３等数多くの抗潰瘍性を有する化合物が
報告されているが未だ画期的なものは見出されていない
。本発明者等はさらに優れた潰瘍治療剤を見出すべく種
々研究を重ねた結果極めて効果のある一群の化合物を見
出した。

本発明に係る前記一般式ＣＤで表わされるエステルにつ
いてより詳しく説明すると、前記した一般式（１）中有
機簑部分としでは酢酸、ラウリン酸、パルミチン酸、ス
テアリン酸、９．１０−エポキシステアリン酸等の飽和
脂肪酸、ゲラニル酢酸、ファルネシル酢酸、ソラネシル
酢酸、デカプレニル酢酸（３，７，ｉ　１ｐ１５＋１９
ｔ２３１２７゜３１．３５．５９−デカメチル−２，６
，１０，１４，１８゜２２．２６，３０，３４，３８−
テトラコンタデカニニル酢酸）、オレイン酸、エライジ
ン酸、リノール酸、ペトロセリン駿、リシノール酸、フ
ィチル酢酸、エルカ酸、ブラシジン酸、シトロネリル酢
酸等の不飽和脂肪酸が挙げられる。またアルコール部分
としてはフィチル基、インフィチル基、ジヒドロフィチ
ル基、デカプレニル基、ソラネシル基である。

本発明の前記一般式（Ｉ）で表わされるエステルの製造
法としては有機酸とアルコールを原料とする公知の方法
例えば酸クロライド法、酸無水物法、直接エステル化法
、置換法、エステル交換法等でエステル結合させること
によって行われるが、副反応を防止するためには、なる
べく温和な条件によることが望ましい。例えば酸クロラ
イド法によって行う場合には、まずイソプレニル酢酸等
の有機酸ま念はその金属塩をベンゼン、トルエン等の溶
媒に溶解または分散させ冷却しつつ攪拌下に塩化オキザ
リル、塩化チオニル、五塩化リン等のハロゲン化剤を徐
々に添加し、さらに室温で１〜６時間攪拌することによ
って酸ハロゲン化物を製造する。次に得られた酸ハロゲ
ン化物とフィトール等のアルコールとを無溶媒下あるい
はベンゼン、トルエン、キシレン等の反応に関与しない
溶媒下に塩基の存在下により反応させることによってエ
ステルを製造する。この時の塩基としては、ピリジン、
キノリン、トリエチルアミン、Ｎ７Ｎ−ジメチルアニリ
ンのような３級有機塩基、炭酸ナトリウム、炭酸カリウ
ム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウムのようなアル
カリ金属、アルカリ土類金属の炭酸塩、水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウム、水酸化カルシウムのようなアルカ
リ金属、アルカリ土類金属の水酸化物などを用いること
ができるが、ピリジン等の３級有機塩基系が好ましい。

反応は通常０〜８０℃において１〜５時間で行われる。

反応終了後、反応混合物を水にあけ、常法によりエチル
エーテルのような有機溶媒を用いて抽出し、水で洗滌後
脱水乾燥させ、次に溶媒を減圧下に留去すると本発明の
目的化合物が得られる。得られたエステルは必要に応じ
て減圧蒸留またはカラムクロマトグラフィーなどにより
精製することができる。

もう−例としてたとえば直接エステル化法であるジシク
ロへキシルカルボジイミドを縮合剤として使用テる場合
はフィトール等のアルコールドジシクロへキシルカルボ
ジイミドを触媒量の塩化第１銅の存在下に反応させ、こ
の反応物にイソプレニル酢酸等の有機酸を添加混合する
ことによって行う。この反応の反応溶媒としてはベンゼ
ン、トルエンなどの非プロトン性の溶媒を便用すること
ができるが、本反応は反応溶媒を必ずしも使用する必要
はなｒｏまたこの反応は通常８０〜１００℃において２
〜１０時間で実施するのが適当である。なお反応の際に
生ずるジシクロヘキシル尿素はｎ−ヘキサンを加え結晶
として除去することが可能である。このようにして得ら
れたエステルも必要に応じて前述した場合と同様に減圧
蒸留またはカラムクロマトグラフィーにより精製するこ
とができる。なお、本発明に係わるエステルの製造原料
の大部分は公知の方法によって製造された原料を便用下
ればよい。しかし、有機酸原料中の新規酢酸誘導体に関
しては新たに合成することによって製造した。新規酢酸
誘導体は次の製造工程に従って製造することができる。

Ｒ３−Ｘ＋ＣＨ２（Ｃ００Ｒ）２　→Ｒ５−ＣＨ（ＯＯ
ＯＲ）２　→（■γ　　　　　（Ｉ［）’　　　　　　
　　　（ＩＩＩ）’Ｒ３−ＣＨ（ＣＯＯＨ）２−−→Ｒ
５−ＣＨ２ＣＯＯＨ（ＩＶ）’　　　　　　　　　　　
　　（Ｖ）’（上記式中Ｒ３は飽和または不飽和の脂肪
族基を示し、Ｘは・・ロゲン原子を示し、Ｒは低級アル
キル基を示す）。

まず一般式（Ｉ）′で表わされる脂肪族ハライドをアル
コール中でアルカリ金属アルコラードの存在下に一般式
（■）′で表わされるマロン酸ジアルキルエステルと縮
合させて一般式（■）′で表わされる脂肪族マロン酸ジ
低級アルキルエステルを得る。この反応に使用されるア
ルコールとしてはメタノール、エタノール、イングロバ
ノール、第３級ブタノール等が使用できアルカリ金属と
してはナトリウム、カリウム等が使用される。また反応
温度は６０〜１００℃特に８０℃前後が好ましい。反応
時間は２〜１０時間が好ましく通常は５時間徨度で反応
はほぼ完結する。

次に一般式（■）′で表わされる脂肪族マロン酸ジアル
キルエステルをアルコール中アルカリで加水分解を行っ
た浸酸で中和し、一般式（■）′で表わされる脂肪族マ
ロン酸を得る。この反応に使用されるアルコールとして
はメタノール、エタノール、インプロパツールが挙げら
れ、フルカリとしては水酸［ヒナトリウム、水酸ｆヒカ
リウム等が挙げられる。反応は７５〜８５℃において３
〜５時間が適当である。得られた一般式（資）′で表わ
される脂肪族マロン酸を減圧下に加熱することによって
脱炭酸反応を行なわせ一般式Ｍで表わされる酢酸誘導体
を得る。得られた酢酸誘導体は前記した方法によってエ
ステル結合させることによって目的物質が得られる。

次に本発明に係る活性成分の生理学的活性を以下に示す
。なお検定方法はレセルピン潰瘍の場合はＡｒｃｈ、　
Ｉｎｔ−Ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｍ、　Ｔｈｅｒ、　１４
７．１１３（１９６４）に記載された方法に準じて行い
、また酢酸潰瘍はＪａｐ、　Ｉ　、　Ｐｈａｒｍａｃ、
、　１９．４１８　（１９６９）に記載された方法に準
じてラットに実験潰瘍を発生させ供試化合物の投与効果
を測定した。

Ｉ）レセルピン潰瘍 １群６匹の体重１５０〜２００りの雄性ＳＤ系ラットを
２４時間絶食させた後、供試化合物１ｏ　ｏ　ｍｙ／Ｋ
ｙを経口投与し、３０分後にレセルピン１５！１ｇ／Ｋ
ｇを腹腔内注射する。投与１８時間後にラットをクロロ
ホルムで致死させた後胃を摘出し潰瘍の面積を測定する
。

なお治癒率は対照としてレセルピンｔ５ｖｐ／Ｋｐを腹
腔内注射したラット群の潰瘍面積より次式により算出し
た。

次にその試験結果を次表に従って示せば下記第１表のと
うりである。

表示　　　　　士　　　　　＋　　　　←　　　　＋十
＋■）酢酸潰瘍 １群６匹の体重１５０〜２００りの雄性ＳＤ系ラットを
エーテル麻酔下に胃をひき出し、血管に注意しつつ１５
％の酢酸水溶液り、Ｄ５１１Ｌｌを漿膜下に注射する。

注射後１４日間供試化合物１００ｍｙ　／　Ｋｓ＋を経
口投与し、１４日目にラットをクロロホルムで致死させ
た後、胃を摘出し、潰瘍面積を測定する。

なお治癒率は供試化合物無投与の対照群を測定し、前記
レセルピン潰瘍試験における計算式により求め念。次に
その試験結果を次表に従って示せば下記第２表のとおり
である。

第１表 酢酸フィチル　　　　　　　　　　　＋＋〉５ゲラニル
酢酸フイチル　　　　　　　＋　　　　〉５シトロネリ
ル酢酸フイチル　　　　　＋　　　　〉５フアルネシル
酢酸フイチル　　　　　＋　　　　〉５ラウリン酸フイ
チル　　　　　　　　＋＋〉５パルミチン酸フイチル　
　　　　　＋＋〉５オレイン酸フイチル　　　　　　　
＋＋＋〉４オレイン酸インフイチル　　　　　＋＋＋〉
４フイチル酢酸フイチル　　　　　　　＋＋〉５エルカ
酸フイチル　　　　　　　　　＋　　　　〉４ブラシジ
ン酸フイチル　　　　　　　＋　　　　〉４デカプレニ
ル酢酸フイチル　　　　　＋　　　　〉４ステアリン酸
ジヒドロフイチル　　　＋　　　　〉４オレイン酸ジヒ
ドロフイチル　　　　＋　　　　〉４酢酸ソラネシル　
　　　　　　　　　＋＋〉４フアルネシル酢酸ソラネシ
ル　　　　＋　　　　〉４オレイン酸ソラネシル　　　
　　　　＋　　　　〉４フイチル酢酸ソラネシル　　　
　　　＋　　　　〉４ソラネシル酢酸ソラネシル　　　
　　＋　　　　〉４デカプレニル酢酸ソラネシル　　　
　＋　　　　〉４酢酸デカプレニル　　　　　　　　　
＋＋〉５エライジン酸デカプレニル　　　　　＋　　　
　〉５オレイン酸デカプレニル　　　　　＋＋〉５フイ
チル酢酸デカプレニル　　　　　＋＋〉５ゲフアルナー
ト（対照）　　　　　　＋第２表 酢酸潰瘍 酢酸フィチル　　　　　　　＋　　　〉５ステアリン酸
フイチル　　　　　　＋　　　　〉４オレイン酸フイチ
ル　　　　　　＋＋＋〉４オレイン酸インフイチル　　
　　＋＋＋〉４エライジン酸フイチル　　　　　　　＋
　　　　　〉４リノール酸フイチル　　　　　　　　＋
　　　　　〉４ヘトロセリン酸フイチル　　　　　＋＋
〉５リシノール酸フイチル　　　　　　　＋　　　　〉
５９．１０−エポキシステアリン酸　　＋　　　　〉５
ブラシジン酸フイチル　　　　　　＋＋〉４デカプレニ
ル酢酸フイチル　　　　＋　　　　〉４ゲラニル酢酸ソ
ラネシル　　　　　＋　　　　〉４オレイン酸ソラネシ
ル　　　　　　＋＋〉４酢酸デカプレニル　　　　　　
　　　＋　　　　〉５ゲラニル酢酸デカプレニル　　　
　　＋　　　　〉５７フルネシル酢酸デカプレニル　　
＋　　　　〉５オレイン酸デカプレニル　　　　　＋＋
〉５ペトロセリン酸デカプレニル　　　＋＋〉４ブラシ
ジン酸デカプレニル　　　　＋＋〉４フイチル酢酸デカ
プレニル　　　　＋＋〉５ソラネシル酢酸デカプレニル
　　　＋　　　　〉５デカプレニル酢酸デカプレニル　
　＋　　　　〉５ゲフアルナート（対照）　　　　　　
士以上の試験結果から明らかなように本発明に係る活性
成分は極めて優れた抗潰瘍性作用を有することがわかる
。さらに本発明の化合物、はレセルピン潰瘍および酢酸
潰瘍だけでなくその他各種の潰瘍に対しても優れ次作用
を有している。

また本発明の有効成分たるエステルの腹腔内投与におけ
るマウス急性毒性は第１表および第２表に記載した如く
著しく低い。本発明の活性成分化合物は、静脈内注射、
皮下注射、筋肉的注射、経口等の方法で投与され、特に
経口投与、筋肉的注射が好ましい。活性成分化合物の投
与量は成人の治療に用いられる場合１日１００〜１００
０■の範囲特に２００〜３００　ｍ＋９が好ましへ本発
明の活性成分を経口投与する場合には錠剤、顆粒剤、粉
末剤とすればよく特に顆粒剤および粉末剤は必要に応じ
てカプセル剤として単位量投与形態とすることができる
。これら経口投与用固形剤は通常用いられる賦形剤、例
えば無水けい酸、メタけい酸アルミン酸マグネシウム、
合成けい酸アルミニウム、乳糖、砂糖、とうもろこし殿
粉、微結晶セルロース、ハイドロキシプロとルースター
チ、またはグリシン、結合剤例えばアラビヤゴム、ゼラ
チン、トラガント、ハイドロキシプロピルセルロースま
たはポリビニルとロリドン、潤滑剤例えばステアリン酸
マグネシウム、タルクまたはシリカ、崩壊剤例えば馬鈴
薯殿粉、カルボキシメチルセルロースカルシウムあるい
は湿潤剤例えばポリエチレングリコール、ソルビタンモ
ノオレート、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ラウリ
ル硫酸ナトリウム等を含有してもよい。錠剤は常法に従
ってコーティングしてもよい。

経口用液体製剤は水性または油性乳濁剤浴液、シロップ
剤等に丁ればよく、あるいは使用する前に適当なビヒク
ルで再溶解し得る乾燥生成物にしでも良い。このような
液体製剤は普通に用いられる添加剤例えば乳化補助剤で
あるンルビットシロップ、メチルセルロース、ゼラチン
、ハイドロキシエチルセルロースなト、マタ乳化剤例え
ばレシチン、ソルビタンモノオレート、ポリオキシエチ
レン硬化ヒマシ油、非水性ビヒクル例えば分別ココナツ
ト油、アーモンド油、落花生油、防腐剤例えばｐ−ヒド
ロキシ安息香酸メチル、ｐ−ヒドロキシ安息香酸プロピ
ルまたはソルビン酸を添加してもよい。さらにまたこれ
らの経口投与用製剤には必要に応じて保存剤、安定化剤
などを含有せしめても良い。

次にこの化合物を注射剤に用いる場合には油溶液、乳化
液、水溶液のような形態にすれば良く、これらの溶剤は
通常用いられる乳化剤、安定化剤などを含有させても良
い。

これら組成物は投与方法により当該化合物を１％以上、
好ましくは５チル５０％を含有させることができる。

次に本発明の具体的な製造例および製剤例を挙げるが本
発明は以下の例に限定されるものではない。

参考例１　デカプレニル酢酸 〒Ｈ３ Ｈ−（−ＣＨ２−ｃ＝ｃＨ−ｃａ２−）７０ＣＨ２−Ｃ
ＯＯＨ全ＯＨトリウム３．０７を無水エタノール２００
Ｍに溶解させ、これにマロン酸ジエチル２５．０９ヲ加
えた。次に７５〜８２℃の加熱還流下に、臭化デカプレ
ニル１００グを４時間で滴下した。さらに７５〜８２℃
で、１時間攪拌した後水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出し
た。次に酢酸エチル層を、水および飽和食塩水で順次洗
つ之後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。酢酸エチル
を減圧留去し、得られる油状物１１１．２２に水酸化カ
リウム２６Ａ９をエタノールｓ　ｏ　ｏａｒ　Ｖｃ溶解
させて加え、窒素気流下で、７８〜８０℃で３．０時間
加熱した。反応液を冷却し、濃塩酸を加えてｐＨを３に
調整し、エーテル抽出した。エーテル層を水および飽和
食塩水で順次洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。

エーテルを減圧留去し、濃縮物（８９，０９）を１５０
℃で減圧下（１〜１０　ｒｒｍＥｇ）　３時間加熱して
、脱炭酸反応を完結させた。次いでシリカゲルカラムク
ロマトで精製し半結晶状のデカプレニル酢酸２７．４５
ｍを得た。

工Ｒｖｍａｘｍ−１ｉ　　２８０（）−２４００（ＯＯ
ＯＨ）、　１７１０（Ｃ＝Ｃ）。

（ＣＨ３ＣＯ）、　５．０５（１０Ｈ，人）、１１．１
５（ＩＨ，ｃｏ２ａ） 元素分析（Ｏｓ２Ｈａ４０２） 計算饋　Ｃ：８４．２６　　Ｉ（：１１．４２（チ）実
測値　Ｃ：８４．４７　　Ｈ：１１．２７（％）また参
考例１と同様の方法によりシトロネリル酢酸およびソラ
ネシル酢酸を製造した。以下にその物性値を示す。

シトロネリル酢酸 ５、ａ（１Ｈ，Ａ　）、　１１．３（１ａ　ｃｏ２Ｈ）
元素分析（０＋　２Ｈ２２０２） 計算値　Ｃ：　７２．７４　　Ｈ：　１１．１１（％）
実測値　Ｃニア２．９９　　Ｈ：１０．７０（％）ソラ
ネシル酢酸 工Ｒｙｍａｘ　ｃｍ　−１；　２８０（）−２４００（
ＣＯＯＨ）、　１７１０（Ｃ＝Ｃ）。

１６６５（Ｃ＝Ｃ）、８４０ （ｃａ２ａｏ）、　ｓ、０５（９Ｈ，ム）、　１１．３
３（１ルＣ０２Ｈ） 元素分析（Ｃａ　７Ｈ７６０２） 計算値　ｃ：８３．８７　　ａ：１１．３８（％；）実
測値　Ｃ：８４．２５　　Ｈ：１１．１８（％）参考列
２　　ジヒドロフィトールノ合成フィトール３０．０５
’　（０，１０１ｒｒｒｏＬ）をエタノール２００ｍ１
に溶解する。ラネーニッケル（Ｗ−１）１．８７のエタ
ノール懇濁液５ゴを加え、常圧接触水素化装置にて水添
、約５時間で水素２４０５ｍ／（理論値２４℃、２４６
５ｍＺ）吸収させる。口紙にて自然口過し触媒を除きエ
タノールを減圧濃縮すル。収量２９．９　Ｆベンゼン−
ヘキサン（１：１）でシリカゲルカラムクロマト精ｔｉ
！を行い本留部２４．７９（収率８２．３％）を得た。

製造例１　オレイン酸フィチルおよびオレイン酸イソフ
ィチル オレイン酸フィチル オレイン酸インフィチル フィトール１５７、ジシクロへキシルカルボジイミド１
１ノおよび塩化第１銅０．１７を窒素気流下に９０〜・
１００℃で２時間かくはんする。これにオレイン酸１６
９を加え９０〜１００℃で２時間かくはんした。冷却後
ｎ−ヘキサン１００ａを加え不溶物を濾過して除きＦ液
を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムで精製し、初
めに流出する区分からオレイン酸イソフィチル１２．６
２および後から流出する区分からオレイン酸フィチル５
，９ｙを得た。

オレイン酸フィチルの物性値 ４．６０（２Ｈ，ＣＨ２Ｏ）、　５．３５（３Ｌ　Ａ　
）元素分析（０３８Ｈ７２０２） 計算値　Ｃ：８１．３６　　ｕ：１２．９４（％）実１
１ｉ１！Ｉ　Ｃ直　　　Ｃ：８１．４９　　　ａ：［，
０８（％）オレイン酸インフィチルの物性値 工Ｒνｍａｘ　ｔｙｎ−１ｉ　３１００（＝ＣＨ２）ｔ
　１７３Ｑ（ｃ−Ｏ）、　１６４０（ｃ＝ｃ）、　９９
５．９２５ ５．１　（４Ｈ，−Ｃ＝Ｃ−および＝ｃＨ２）ｓ　５’
（ＩＨ，−ＣＨ＝） 元素分析（０５８Ｈ７２０２） 計算値　Ｃ：８１．３６　　Ｈ：１２．９４（チ）実測
値　ａ：８１．！Ｍ　　Ｈ：１２．８７Ｃ％）製造例２
　デカプレニル酢酸フィチル 金属ナトリウム０．２３９を無水エタノール１００ｄに
溶解させ、これにデカプレニル酢酸６．１５’を加えて
しばらくかくはんした後、エタノールを減圧留去する。

残渣を無水ベンゼン８（ｌ　ｒｎｌに分散させ、これに
水冷かくはん下塩化オキザリル５　ｍｌを約１５分間か
けて加え、更Ｉ／ｃ１夜室温でかくはんする。反応物を
減圧濃縮した後無水塩化エチレン１００）を加え、可溶
部とフィトール２．９９を無水塩化エチレン５０ゴおよ
びピリジン３Ｍに溶かした溶液へ水冷かくはん下約１５
分間かけて滴下し、更に３時間室温でかくはんする。反
応物を氷水ｉｏｏｍｚにかくはん下にあけ、エーテルを
加え抽出し、エーテル層を水、５チ塩酸、飽和重曹水お
よび飽和食塩水で順次洗った後溶剤を減圧留去する。残
渣をシリカゲルカラムクロマトで精製し、無色油状のデ
カプレニル酢酸フィチル５．２９を得た。

２．０（△ＣＨ２）、　２．３０（ＣＨ３ＣＯ）、　４
．５５（２几ＣＨ２０）、　ｓ、ｉ　ｏ（１１Ｈ，ム）
元素分析（０７２Ｈ１２２０２） 計算喧　ｃ：８４８０　　ａ：１２．０６（％）実測値
　Ｃ：Ｆ１ａ、９６　　Ｈ：１２．２１（％）また前記
と同様の方法により下記の化合物を２遺した。各化合物
の赤外１ｉＪ　ＣＸＲ）吸収値およびプ累分析値を第３
表に、核磁気共鳴（ＮＭＲ）吸収Ｖを第４表に示したつ 第５表 １　　　ゲラニル酢酸フィチル　　　　　　　１７３０
　１６７０２　　　シトロネリル酢酸フィチル ３　　　ファルネシル酢酸フィチル ４　　　フィチル酢酸フィチル ５　　　デカプレニル酢酸フィチル ６　　　ラウリン酸フィチル ７　　　パルミチン酸フィチル ８　　　ステアリン酸フィチル ９　　　エライジン酸フィチル １０　　　　リノール酸フィチル　　　　　　　　　　
　　　　１１１　　　　ペトロセリン酸フィチル １２　　　リシノール酸フィチル　　　　　　　　　　
　　　　１１３　　　　９．１０−エポキシステアリン
酸フィチル１４　　　エルカ酸フィチル １５　　　　ブラシジン戯フィチル １６　　　　ステアリン酸ジヒドロフィチル　　　　　
　１７４０　　　−１７　　　　オレイン酸ジヒドロフ
ィチル　　　　１７４０　　　−１８　　　　オレイン
酸フィチル　　　　　　　　１７３０　１６７０８０．
９３　　１２．３１　　８０．９４　　１２．１６　　
　Ｃ３２Ｈ５８０２８０，６１１２，６８Ｂｏ、８８　
　１２．２９　　　Ｃ３２Ｈ６ｏＯ２８０，８５１２，
２５Ｂｏ、９６　　１２．７６　　　Ｃ３２Ｈ５８０２
８０，７５１３，０７８２，１２１３，２４Ｃ４２Ｈ８
００２８４，８０１２，０６Ｂ４．６６　　１１．７４
　　０７２Ｈ１２２０２８０，２６１３，０５Ｂｏ、２
３　１３．１　ｉ　　　Ｃ３２Ｈ６２０２８０，８３１
３，１９Ｂｏ、７４　　１３．０６　　　Ｃ３６Ｈ７ｏ
○２８１．０７　　１３．２５　　８１．３８　　１３
．０２　　　Ｃ３ＢＨｖｑＯ２８１，３６１２，９４８
１，４２１３，１５Ｃ５８Ｉ（７２０２８１，６５１２
，６２８１，６３１２，４７Ｇ５８Ｈ７７０２８１，３
６１２，９４Ｂ１．４１　　１２．９１　　　ｃ５ＢＨ
７２ｏ２７９．１０　　１２．５８　　７８．７０　　
１２．２５　　　Ｃ５８Ｈ７２０３７９，１０１２，５
８７９，１９１２，６４Ｃ３ＢＨｙ２ｏ５８１．７５　
　１３．０７　　８１．６９　　１２．９１　　　Ｃ４
２Ｈ８ｏ０２８１．７５　　１３．０７　　８１．８４
　　１２．９５　　　Ｃａ２ＨａｏＯ２８０，７８１３
，５６Ｂｏ、９１　　１３．５８　　０３ａＨ７６０２
８１，０７１３，２５８１，２２１３，３６Ｃ３８Ｈ７
４０２８１，３６１２，９４８１，５２１３，０５Ｃ５
ＢＨｙ２０２製造例３　オレイン酸ソラネシル オレイン酸ナトリウム塩６．４１を無水ベンゼン６０−
および無水ピリジン１−に分散させ。

これに塩化オキザリル７−を水冷攪拌下に加え更に２時
間室温で攪拌する。反応物を減圧濃縮した後、無水ベン
ゼン８０−を加えよく攪拌し、可溶部を、ソラネソール
１５Ｆを無水ベンゼン１００ｒｎｔおよび無水ピリジン
８７！の混液に溶かした溶液に水冷攪拌下約２０分かけ
て加え、更に２時間室温で攪拌する。反応物を氷水１５
０−に攪拌下にあけ、エーテルを加え抽出し、エーテル
層を水、希塩酸、飽和重曹水および飽和食塩水で屓次洗
った後溶剤を減圧留去する。残渣をシリカゲルカラムク
ロマトで精製し、無色油状のオレイン酸ソラネシル１．
４ＪＦを得た。

ｊＲｕｍａｘ　ｃｍ−’　：　１７３０　（Ｃ＝＝Ｏ）
、　　１６７０　（Ｃ＝＝ＣりＣ１＋Ｈ，、芙） 元素分析（Ｃ６３Ｈ１０６０２） 計算値　Ｃ：８４．５０　　Ｈｌｌ、９３（至）実測値
　Ｃ！：８４．７ｔ　　Ｈ：？１．９５開また前記と同
様の方法により下記の化合物を製造した。各化合物の元
素分析値を第５表に。

核磁気共鳴（ＮＭＲ）吸収値を第６表に示した。

第　　６　　表 ２−−１．６０１．９８２．３０４．４５（Ｚ／）　５
．０７（１２Ｈ）３０．８５１２３１．６０２．００２
．２０４．４５（／／）　５．０５（１０Ｈ）４−−１
．６０１．９７２．３０４．５０（ｔｔ　）　５．０５
（１８Ｅｒ）５−−１．６０１．９８２．３０４．４５
（／／）　５．０５（＋９Ｈ）６０．８５１．２５１．
５８１．９７２，２５４．４５（／ｌ）　５．０３（＋
２Ｈ）７０．８５１．３０１，６５２．０５２．２０４
．６０（／／）　５．＋４（１２Ｈ）８０．８７１．３
Ｇ　１．６０２，００２．３０４．５５（／７）　５．
０５（１２Ｅｆ）９０．８５１．３σ１．６０１．９５
２．２０４．５０（ｐ）　５．１０（？２Ｈ）１０−−
１．６０２．００２３０４．４５（／／）　５．０５（
１２Ｈ）Ｎ　−−１，５８１，９７２，３０４，４５（
／／）　５．０５（＋３ＥＩ）１２０．８５１．２０１
．６０１．９８２．２０４．４５（（１）　５．０５（
１１°Ｒ）１３−−　’１．６０１．９７２．３０４．
５０（ｔｔ）　５．０５（１９Ｈ）１４−−１．６０１
．９８２３［１４，４５（／／）　５．０５（２０Ｈ）
化合物先は第５表と同じである。

製剤例１　経口用硬カプセル剤 ゲラニル酢酸フィチル２５Ｆおよびポリオキシエチレン
ヒマシ油７５　ｆ　ヲアセトンＫｉ解り。

次に無水けい酸２５９を混合する。アセトンを蒸発した
後さらにカルボキシメチルセルロースカルシウム５１．
とうもろこし澱粉５９．７・イドロキシグロビルセルロ
ース７．５　ｆおよヒ微結晶セルロース２０ノを混合し
３０艷の水を加えて練合し、粒状化する。こｎを翫２４
メツシュ（Ｂ、　３．　）のスクリーンを付した造粒機
（エツクペレツター、不二パウダル社ｇ）にて造粒した
。

顆粒は水分５％以下に乾燥しＮａ１６メツシユ（Ｅ、　
Ｅ、　）のふるいでふるった。次にとの粉子をカプセル
充てん機にて１カプセルに１９０ＩＩＩＰ充てんした。

製剤例２　経口用硬カプセル剤 オレイン酸ソラネシル２５９およびポリオキシエチレン
ヒマシ油７．５９をアセトン［溶解１．。

次に無水けい酸２５ｆを混合する。アセトンを蒸発した
後さらにカルボキシルメチルセルロースカルシウム５９
．とうもろこし澱粉５ｆ、）・イドロキシブロビルセル
ロース７．５９おヨヒ微結晶セルロース２０Ｆを混合し
３０−の水を加えて練合し１粒状化する。こｎを嵐２４
メツシュ（Ｂ、Ｅ、）のスクリーンを付した造粒機（エ
ツクペレツター、不二バウダル社Ｍ）にて造粒した。

顆粒は水分５％以下に乾燥しＮａ　１６メツシユ（Ｂ、
Ｅ、）のふるいでふるった。次にこの粒子をカプセル充
てん機にて１カプセルに１９０〜充てんした。

製剤例３　経口用軟カプセル剤 デカプレニル酢酸フィチル５０ノおよび分別ココナツト
油１３０ノを混合し均一な溶液とする。

別にゼラチン９３ｙ、グリセリン１９Ｆ、Ｄ−ンルピト
ールｉｏｙ、パラオキシ安息香酸エテルＱ、４ｔ、パラ
オキシ安息香酸プロピル０．２ダおよび酸化チタン０．
４Ｆの組成からなるゼラチン溶液を調製しこｎをカプセ
ル皮膜剤として手動式平板打抜法によシ内容物１８０〜
を含有するソフトカプセルを製造した。

製剤例４　経口用軟カプセル剤 フィチル酢酸デカブレニル５０ｙおよび分別ココナツト
油１３０ノを混合し均一な溶液とする。

別にゼラチン９３ｙ、グリセリン１９ノ、Ｄ−ソルビト
ール１０ｙ、パラオキシ安息香酸エチル０−４　ｆ　＊
　ハラオキシ安息香酸プロピル０．２１および酸化チタ
ン０．４ノの組成からなるゼラチン溶液を調製しこれを
カプセル皮膜剤として手動式平板打抜法により内容物１
８０ηを含有するソフトカプセルを製造した。

製造例５注射剤 オレイン酸フィチル５ｙ、落花生油適量およびベンジル
アルコール１１を混合し、さらにラッカセイ油を使用し
て全量を１００　ｃｃ　とする。

本溶履を無菌操作によシアンプルに１ＣＣ分注し溶閉す
る。

製造例６注射剤 オレイン酸デカプレニル５ｙ、落花生油適量およびベン
ジルアルコール１ｆを混合し、さらにラッカセイ油を使
用して全量を１００　ＣＣとする。本溶液を無菌操作に
よシア／プルに１ｃｃ分注し溶閉する。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）ゲラニル酢酸フィチル、シトロネリル酢酸フィチル
   、フィチル酢酸フィチル、エルカ酸フィチル、ブラシジ
   ン酸フィチル、デカプレニル酢酸フィチル、フィチル酢
   酸ソラネシル、ソラネシル酢酸ソラネシル、デカプレニ
   ル酢酸ソラネシル、エライジン酸デカプレニル、オレイ
   ン酸デカプレニル、フィチル酢酸デカプレニル、オレイ
   ン酸フィチル、エライジン酸フィチル、ペトロセリン酸
   フィチル、リシノール酸フィチル、ゲラニル酢酸ソラネ
   シル、ゲラニル酢酸デカプレニル、フアルネシル酢酸デ
   カプレニル、ペトロセリン酸デカプレニル、ブラシジン
   酸デカプレニル、ソラネシル酢酸デカプレニルおよびデ
   カプレニル酢酸デカプレニルから成る群から選ばれる化
   合物。 ２）ゲラニル酢酸フィチル、シトロネリル酢酸、フィチ
   ル、フィチル酢酸フィチル、エルカ酸フィチル、ブラシ
   ジン酸フィチル、デカプレニル酢酸フィチル、フィチル
   酢酸ソラネシル、ソラネシル酢酸ソラネシル、デカプレ
   ニル酢酸ソラネシル、エライジン酸デカプレニル、オレ
   イン酸デカプレニル、フィチル酢酸デカプレニル、オレ
   イン酸フィチル、エライジン酸フィチル、ペトロセリン
   酸フィチル、リシノール酸フィチル、ゲラニル酢酸ソラ
   ネシル、ゲラニル酢酸デカプレニル、フアルネシル酢酸
   デカプレニル、ペトロセリン酸デカプレニル、ブラシジ
   ン酸デカプレニル、ソラネシル酢酸デカプレニルおよび
   デカプレニル酢酸デカプレニルから成る群から選ばれる
   化合物を活性成分とする潰瘍治療剤。