JPS6157285B2

JPS6157285B2 -

Info

Publication number: JPS6157285B2
Application number: JP15587377A
Authority: JP
Inventors: Yoshuki Tawara; Michiko Nagai; Katsura Kogure; Shigeo Kawase; Teruto Yamaguchi
Original assignee: Nisshin Seifun Group Inc
Current assignee: Nisshin Seifun Group Inc
Priority date: 1977-12-24
Filing date: 1977-12-24
Publication date: 1986-12-06
Also published as: JPS5489038A

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は、イソプレニルアルコールのカルボン
酸エステルに属する酢酸フイチル、ラウリン酸フ
イチル、パルミチン酸フイチル、オレイン酸イソ
フイチル、酢酸ソラネシルおよび酢酸デカプレニ
ルから成る群から選ばれる化合物を活性成分とす
る潰瘍治療剤に関する。従来、胃潰瘍、十二指腸潰瘍等の治療剤とし
て、例えばゲフアルナート〔住友化学工業(株)商標
名；ゲフアニール、化学名；３・７−ジメチル−
２・６−オクタジエニル−５・９・13−トリメチ
ル−４・８・12−テトラデカトリエノエート〕等
数多くの抗潰瘍性を有する化合物が報告されてい
るが未だ画期的なものは見出されていない。本発
明者等はさらに優れた潰瘍治療剤を見出すべく
種々研究を重ねた結果極めて効果のある一群の化
合物を見出した。本発明の前記したイソプレニルアルコールのカ
ルボン酸エステルの製造法としては対応する有機
酸とイソプレニルアルコールを原料とする公知の
方法例えば酸クロライド法、酸無水物法、直接エ
ステル化法、置換法、エステル交換法等でエステ
ル結合させることによつて行われるが、副反応を
防止するためには、なるべく温和な条件によるこ
とが望ましい。例えば酸クロライド法によつて行
う場合には、まず有機酸またはその金属塩をベン
ゼン、トルエン等の溶媒に溶解または分散させ冷
却しつつ撹拌下に塩化オキザリル、塩化チオニ
ル、五塩化リン等のハロゲン化剤を徐々に添加
し、さらに室温で１〜６時間撹拌することによつ
て酸ハロゲン化物を製造する。次に得られた酸ハ
ロゲン化物とフイトール等のアルコールとを無溶
媒下あるいはベンゼン、トルエン、キシレン等の
反応に関与しない溶媒下に塩基の存在下により反
応させることによつてエステルを製造する。この
時の塩基としては、ピリジン、キノリン、トリエ
チルアミン、Ｎ・Ｎ−ジメチルアニリンのような
３級有機塩基、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、
炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウムのようなア
ルカリ金属、アルカリ土類金属の炭酸塩、水酸化
ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム
ようなアルカリ金属、アルカリ土類金属の水酸化
物などを用いることができるが、ピリジン等の３
級有機塩基系が好ましい。反応は通常０〜80℃に
おいて１〜５時間で行われる。反応終了後、反応
混合物を水にあけ、常法によりエチルエーテルの
ような有機溶媒を用いて抽出し、水で洗滌後脱水
乾燥させ、次に溶媒を減圧下に留去すると本発明
の目的化合物が得られる。得られたエステルは必
要に応じて減圧蒸留またはカラムクロマトグラフ
イーなどにより精製することができる。もう一例
としてたとえば直接エステル化法であるジシクロ
ヘキシルカルボジイミドを縮合剤として使用する
場合はフイトール等のアルコールとジシクロヘキ
シルカルボジイミドを触媒量の塩化第１銅の存在
下に反応させ、この反応物にイソプレニル酢酸等
の有機酸を添加混合することによつて行う。この
反応の反応溶媒としてはベンゼン、トルエンなど
の非プロトン性の溶媒を使用することができる
が、本反応は反応溶媒を必ずしも使用する必要は
ない。またこの反応は通常80〜100℃において２
〜10時間で実施するのが適当である。なお反応の
際に生ずるジシクロヘキシル尿素はｎ−ヘキサン
を加え結晶として除去することが可能である。こ
のようにして得られたエステルも必要に応じて前
述した場合と同様に減圧蒸留またはカラムクロマ
トグラフイーにより精製することができる。次に本発明に係る活性成分の生理学的活性を以
下に示す。なお検定方法はレセルピン潰瘍の場合
はArch.Int.Pharmacodym.Ther.147、113
（1964）に記載された方法に準じて行い、また酢
酸潰瘍はJap.J.Pharmac.、19、418（1969）に記
載された方法に準じてラツトに実験潰瘍を発生さ
せ供試化合物の投与効果を測定した。 () レセルピン潰瘍１群６匹の体重150〜200ｇの雄性SD系ラツ
トを24時間絶食させた後、供試化合物100mg/Kg
を経口投与し、30分後にレセルピン15mg/Kgを
腹腔内注射する。投与18時間後にラツトをクロ
ロホルムで致死させた後胃を摘出し潰瘍の面積
を測定する。なお治癒率は対照としてレセルピン15mg/Kg
を腹腔内注射したラツト群の潰瘍面積より次式
により算出した。治癒率＝対照値−試験値／対照値×100（％）次にその試験結果を次表に従つて示せば下記
第１表のとうりである。

【表】表示 ± ＋＋＋＋＋＋
() 酢酸潰瘍１群６匹の体重150〜200ｇの雄性SD系ラツ
トをエーテル麻酔下に胃をひき出し、血管に注
意しつつ15％の酢酸水溶液0.05mlを漿膜下に注
射する。注射後14日間供試化合物100mg/Kgを経
口投与し、14日目にラツトをクロロルムで致死
させた後、胃を摘出し、潰瘍面積を測定する。なお治癒率は供試化合物無投与の対照群を測
定し、前記レセルピン潰瘍試験における計算式
により求めた。次にその試験結果を次表に従つ
て示せば下記第２表のとおりである。

【表】表示 ± ＋＋＋＋＋＋

【表】

【表】以上の試験結果から明らかなように本発明に係
る活性成分は極めて優れた抗潰瘍性作用を有する
ことがわかる。さらに本発明の化合物はレセルピ
ン潰瘍および酢酸潰瘍だけでなくその他各種の潰
瘍に対しても優れた作用を有している。また本発
明の有効成分たるエステルの腹腔内投与における
マウス急性毒性は第１表および第２表に記載した
如く著しく低い。本発明の活性成分化合物は、静
脈内注射、皮下注射、筋肉内注射、経口等の方法
で投与され、特に経口投与、筋肉内注射が好まし
い。活性成分化合物の投与量は成人の治癒に用い
られる場合１日100〜1000mgの範囲特に200〜300
mgが好ましい。本発明の活性成分を経口投与する場合には錠
剤、顆粒剤、粉末剤とすればよく特に顆粒剤およ
び粉末剤は必要に応じてカプセル剤として単位量
投与形態とすることができる。これら経口投与用
固形剤は通常用いられる賦形剤、例えば無水けい
酸、メタけい酸アルミン酸マグネシウム、合成け
い酸アルミニウム、乳糖、砂糖、とうもろこし殿
粉、微結晶セルロース、ハイドロキシプロピル−
スターチ、またはグリシン、結合剤例えばアラビ
ヤゴム、ゼラチン、トラガント、ハイドロキシプ
ロピルセルロースまたはポリビニルピロリドン、
潤滑剤例えばステアリン酸マグネシウム、タルク
またはシリカ、崩壊剤例えば馬鈴薯殿粉、カルボ
キシメチルセルロースカルシウムあるいは湿潤剤
例えばポリエチレングリコール、ソルビタンモノ
オレート、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ラ
ウリル硫酸ナトリウム等を含有してもよい。錠剤
は常法に従つてコーテイングしてもよい。経口用液体製剤は水性または油性乳濁剤溶液、
シロツプ剤等にすればよく、あるいは使用する前
に適当なビヒクルで再溶解し得る乾燥生成物にし
ても良い。このような液体製剤は普通に用いられ
る添加剤例えば乳化補助剤であるソルビツトシロ
ツプ、メチルセルロース、ゼラチン、ハイドロキ
シエチルセルロースなど、また乳化剤例えばレシ
チン、ソルビタンモノオレート、ポリオキシエチ
レン硬化ヒマシ油、非水性ビヒクル例えば分別コ
コナツト油、アーモンド油、落花生油、防腐剤例
えばｐ−ヒドロキシ安息香酸メチル、ｐ−ヒドロ
キシ安息香酸プロピルまたはソルビン酸を添加し
てもよい。さらにまたこれらの経口投与用製剤に
は必要に応じて保存剤、安定化剤などを含有せし
めても良い。次にこの化合物を注射剤に用いる場合には油溶
液、乳化液、水溶液のような形態にすれば良く、
これらの溶剤は通常用いられる乳化剤、安定化剤
などを含有させても良い。これら組成物は投与方法により当該化合物を１
％以上、好ましくは５％〜50％を含有させること
ができる。次に本発明の具体的な製造例および、製剤例を
挙げる。製造例１オレイン酸フイチルおよびオレイン酸イソフイ
チルの製造オレイン酸フイチルオレイン酸イソフイチルフイトール15ｇ、ジシクロヘキシルカルボジイ
ミド11ｇおよび塩化第１銅0.1ｇを窒素気流下に
90〜100℃で２時間かくはんする。これにオレイ
ン酸16ｇを加え90〜100℃で２時間かくはんし
た。冷却後ｎ−ヘキサン100mlを加え不溶物を
過して除き液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲ
ルカラムで精製し、初めに流出する区分からオレ
イン酸イソフイチル12.6ｇおよび後から流出する
区分からオレイン酸フイチル5.9ｇを得た。オレイン酸フイチルの物性値 IR νmaxcm^-1；1730（Ｃ＝Ｏ）、1670（Ｃ＝
Ｃ）、970 NMR δ^{ＣＤＣｌ３} _ＴＭＳ；0.88

【式】1.25

【式】 1.68

【式】2.0

【式】 2.30（CH₂CO）、4.60（2H、CH₂O）、 5.35

【式】元素分析（C₃₈H₇₂O₂）計算値Ｃ：81.36 H12.94（％）実測値Ｃ：81.49 Ｈ：3.08（％）オレイン酸イソフイチルの物性値 IR νmaxcm^-1；3100（＝CH₂）、1730（Ｃ＝
Ｏ）、1640（Ｃ＝Ｃ）、995、925 NMR δ^ＣＣｌ４ _ＴＭＳ；0.87

【式】1.25

【式】1.46

【式】 2.0

【式】2.20（CH₂CO）、 5.1（4H、

【式】および＝CH₂）、 5.9（1H、−CH＝）元素分析（C₃₈H₇₂O₂）計算値Ｃ：81.36 Ｈ：12.94（％）実測値Ｃ：81.51 Ｈ：12.87（％）製造例２（参考例）デカプレニル酢酸フイチルの製造金属ナトリウム0.23ｇを無水エタノール100ml
に溶解させ、これにデカプレニル酢酸6.1ｇを加
えてしばらくかくはんした後、エタノールを減圧
留去する。残渣を無水ベンゼン80mlに分散させ、
これに氷冷かくはん下塩化オキザリル５mlを約15
分間かけて加え、更に１夜室温でかくはんする。
反応物を減圧濃縮した後無水塩化エチレン100ml
を加え、可溶部をフイトール2.9ｇを無水塩化エ
チレン50mlおよびピリジン３mlに溶かした溶液へ
氷冷かくはん下約15分間かけて滴下し、更に３時
間室温でかくはんする。反応物を氷水100mlにか
くはん下にあけ、エーテルを加え抽出し、エーテ
ル層を水、５％塩酸、飽和重曹水および飽和食塩
水で順次洗つた後溶剤を減圧留去する。残渣をシ
リカゲルカラムクロマトで精製し、無色油状のデ
カプレニル酢酸フイチル5.2ｇを得た。 IR νmaxcm^１；1740（Ｃ＝Ｏ）、1660（Ｃ＝
Ｃ） NMR δ^{ＣＤＣｌ３} _ＴＭＳ；0.85

【式】 1.20

【式】1.60

【式】 2.0

【式】2.30（CH₂CO）、 4.55（2H、CH₂O）、5.10（11H、

【式】）元素分析（C₇₂H₁₂₂O₂）計算値Ｃ：84.80 Ｈ：12.06（％）実測値Ｃ：84.96 Ｈ：12.21（％）製造例３ラウリン酸フイチルおよびパルミチン酸フイチ
ルの製造前記と同様の方法により下記の化合物を製造し
た。各化合物の赤外線（IR）吸収値および元素
分析値を第３表に、核磁気共鳴（NMR）吸収値
を第４表に示した。

【表】

【表】製剤例１経口用硬カプセル剤酢酸フイチル25ｇおよびポリオキシエチレンヒ
マシ油7.5ｇをアセトンに溶解し、次に無水けい
酸25ｇを混合する。アセトンを蒸発した後さらに
カルボキシメチルセルロースカルシウム５ｇ、と
うもろこし澱粉５ｇ、ハイドロキシプロピルセル
ロース7.5ｇおよび微結晶セルロース20ｇを混合
し30mlの水を加えて練合し、粒状化する。これを
No.24メツシユ（B.S.）のスクリーンを付した造
粒機（エツクペレツター、不二パウダル社製）に
て造粒した。顆粒は水分５％以下に乾燥しNo.16
メツシユ（B.S.）のふるいでふるつた。次にこの
粒子をカプセル充てん機にて１カプセルに190mg
充てんした。製剤例２経口用硬カプセル剤酢酸ソラネシル25ｇおよびポリオキシエチレン
ヒマシ油7.5ｇをアセトンに溶解し、次に無水け
い酸25ｇを混合する。アセトンを蒸発した後さら
にカルボキシルメチルセルローススカルシウム５
ｇ、とうもろこし澱粉５ｇ、ハイドロキシプロピ
ルセルロース7.5ｇおよび微結晶セルロース20ｇ
を混合し30mlの水を加えて練合し、粒状化する。
これをNo.24メツシユ（B.S.）のスクリーンを付
した造粒機（エツクペレツター、不二パウダル社
製）にて造粒した。顆粒は水分５％以下に乾燥し
No.16メツシユ（B.S.）のふるいでふるつた。次
にこの粒子をカプセル充てん機にて１カプセルに
190mg充てんした。製剤例３経口用軟カプセル剤ラウリン酸フイチル50ｇおよび分別ココナツト
油130ｇを混合し均一な溶液とする。別にゼラチ
ン93ｇ、グリセリン19ｇ、Ｄ−ソルビトール10
ｇ、パラオキシ安息香酸エチル0.4ｇ、パラオキ
シ安息香酸プロピル0.2ｇおよび酸化チタン0.4ｇ
の組成からなるゼラチン溶液を調製しこれをカプ
セル皮膜剤として手動式平板打抜法により内容物
18mgを含有するソフトカプセルを製造した。製剤例４経口用軟カプセル剤酢酸デカプレニル50ｇおよび分別ココナツト油
130ｇを混合し均一な溶液とする。別にゼラチン
93ｇ、グリセリン19ｇ、Ｄ−ソルビトール10ｇ、
パラオキシ安息香酸エチル0.4ｇ、パラオキシ安
息香酸プロピル0.2ｇおよび酸化チタン0.4ｇの組
成からなるゼラチン溶液を調製しこれをカプセル
皮膜剤として手動式平板打抜法により内容物180
mgを含有するソフトカピセルを製造した。製剤例５注射剤オレイン酸イソフイチル５ｇ、落花生油適量お
よびベンジルアルコール１ｇを混合し、さらにラ
ツカセイ油を使用して全量を100c.c.とする。本溶
液を無菌操作によりアンプルに１c.c.分注し溶閉す
る。製剤例６注射剤パルミチン酸フイチル５ｇ、落花生油適量およ
びベンジルアルコール１ｇを混合し、さらにラツ
カセイ油を使用して全量を100c.c.とする。本溶液
を無菌操作によりアンプルに１c.c.分注し溶閉す
る。

Claims

【特許請求の範囲】

１酢酸フイチル、ラウリン酸フイチル、パルミ
チン酸フイチル、オレイン酸イソフイチル、酢酸
ソラネシルおよび酢酸デカプレニルから成る群か
ら選ばれる化合物を活性成分とする潰瘍治療剤。