JPH0526782B2 - - Google Patents

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【発明の詳細な説明】 技術分野 本発明は、下記の一般式 〔上式中、R¹は、水素原子又は１個から５個
の炭素原子を有するアルキルを表わし、R²は、
水素原子、１個から９個の炭素原子を有するアル
キル、ヒドロキシメチル、フエニル又は隣接窒素
原子と共に環を形成するトリメチレン鎖若しくは
テトラメチレン鎖を表わし、ｎは、１〜３の整数
を表わす〕の生物学的に活性な２，５−ピペラジ
ンジオン誘導体に関するものである。又、本発明
は、これらの化合物の製法及びそれらを有する医
薬組成物に関する。 上記規定の一般式の２，５−ピペラジンジオ
ン誘導体は、新規化合物であり、薬理学的試験の
中で興味ありかつ価値ある生物学的特性を有する
ことが証明された。 従来技術 所定の２，５−ピペラジンジオン類は、すでに
適当な文献（J.Chem.Soc.2119，1960；J.Med.
Pharm.Chem.５，42，1962；Can.J.Chem.40，
2214，1962；Coll.Czechoslov.Chem.Commun.
35，619，1970）中に記載されている。これらの
文献は、所定の関連化合物の制癌性又は抗ウイル
ス性の特性（Czechoslovak certificate of
authorshipNo.210383）に基づいたいくらかの薬理
学的関心に焦点をあてており、又、分子配座の理
論的研究にも関連していた。 発明の目的、構成及び効果の説明 一般式の２，５−ピペラジンジオン誘導体
は、特に実験動物の記憶力における顕著な生物学
的効果を示す。当業者の間で公知のように、同様
な特性の物質を、ラツトでの条件付けられた逃避
反応の消失試験において及びラツトでの受動的回
避反応の持続時間試験において薬理学的に評価す
る（アール・ウオルター（R.Walter）他、Proc.
Natl.Acad.Sci.USA73，2493，1975；同72，
4180，1975；ジエイ・クレツチ（J.Krejci）他、
Neuropeptides and neural transmission、エ
ー・アジユモン・マルサル（A.Ajmone
Marsal）及びダブリユー・ズイー・トラクジク
（W.Z.Traczyk）編Raven Press，New
York1980）。これらの試験での最大活性は、
MSH（黒色素胞刺激ホルモン）抑制因子（MIF、
メラノスタチン（melanostatin））において観察
された。しかしながら、経口適用においてこの物
質は、胃腸管における急速な酵素の不活性化を伴
うので、これを非経口的に（好ましくは皮下的
に）投与すべきである。例えば、本発明の典型的
化合物シクロ（Ｌ−アラニル−１−アミノ−１−
シクロペンタンカルボニル）は、受動的回避試験
（この物質を１mg／Kgの投与量で皮下的に、練習
の直後又はこの保持力試験の30分前に投与した）
において高活性であるということが突然に見い出
された。今や最も驚くべきことは、この化合物
が、同程度の投与量の経口投与によつてさえ同様
に活性であり、これに加えて、この作用（投与量
レベル0.5〜10mg／Kgでの経口投与）が、練習又
は試験の前20時間程度にわたり延長されるという
ことである。 他の薬理学的分析評価に関して、顕著なのは、
この化合物が神経弛緩薬の反復投与後、カタレプ
シー作用に対する耐性の増進を抑制することであ
る。晩発性運動障害の進行度をはかるために用い
られる標準的実験モデルにおいて、この化合物を
毎日7.5mg／Kgの投与量で経口的に２度投与した
場合、６日間にわたり反復的に投与される長時間
活性の神経弛緩イソフルオキシセピン
（isofloxythepin）薬の適用後、この耐性は有意
に抑制された。 同様に調整された実験において、本発明の同一
な化合物は、一日当り10mg／Kgの投与量レベルで
の経口投与で、ラツトの線条体におけるホモバニ
リン酸の減少及び（3H−スピペロンの使用によ
る）ドパミン結合部位の最大カウントの増加を有
意に抑制した。又、経口投与されたこの物質は、
ラツト線条体におけるドパミン作用性受容体の過
敏性の増加をも抑制した。従つて、試験下のこの
化合物は、抗運動障害作用を有するものと期待で
きる。MSH抑制因子（MIF、メラノスタチン）
は、同一の実験条件下で、皮下投与後のみで活性
であつた。 前述した内容から導びかれるように、本発明の
２，５−ピペラジンジオン誘導体の主要な利益
は、メラノスタチンと比べて同一又はより高いレ
ベル活性でのそれらの作用が経口投与によつてさ
え十分に延長されるという事実に存している。従
つて、本発明の化合物は、記憶障害、晩発生運動
障害及びパーキンソン病の治療における用途を見
い出すことに期待が寄せられている。この目的に
対してこれらの化合物は、例えば、錠剤、被膜錠
剤、ゼラチンカプセル剤、又は皮下的、筋肉内的
若しくは静脈内的適用のための注射溶液のような
適切な通常の経口又は非経口の医薬投与形態に、
調製することができる。 経口投与形態の薬剤を、通常の顆粒剤化及び／
又は錠剤化助剤、例えば、ラクトース、サツカロ
ース、澱粉、ポリビニルピロリドン、ステアリ
ン、ステアリン酸カルシウム、ウルトラアミロペ
クチン、微晶質セルロース等を用いた有効成分の
配合による一般的方法に従つて製造することがで
きる。次いで、得られた顆粒剤化又は錠剤化粉末
を、有効成分の必要量と共に、ゼラチンカプセル
中に詰めるか、又は所望の大きさ及び重さの錠剤
にプレスする。同様にして、非経口的溶液及び非
経口的投薬形態の薬剤も又、薬剤調合の一般的な
方法によつて製造され得る。 本発明の２，５−ピペラジンジオン誘導体は、
一般式（式中、R²は、式における場合と同
一の意味を有し、及びＸは、保護基を表わし、好
ましくはベンジルオキシカルボニルを表わす）の
化合物と一般式（式中、R¹及びｎは、式に
おける場合と同一の意味を有し、及びR³は、メ
チル又はエチルを表わす）の化合物とを反応さ
せ、次いで保護基Ｘを脱離させ、環化させ、好ま
しくは触媒量の酢酸の存在下でトルエン中で沸騰
させて環化させることを含む方法によつて、有利
に調製され得る。 本発明の化合物のもう１つの製法は、一般式
（式中、R¹及びｎは、式における場合と同一の
意味を有し、及びＸは、式における場合と同一
の意味を有する）の化合物と一般式（式中、
R²は、式における場合と同一の意味を有し、
及びR³は、式における場合と同一の意味を有
する）の化合物とを反応させ、次いで原則的には
上記の方法により、保護基Ｘを脱離させ、環化さ
せることを含んで成る。 しかしながら、本発明の化合物は又、当業者、
特にペプチドの予備化学の分野の当業者に公知の
何らかの別の適切な方法によつても調製され得る
ことが理解されている。 実施例 本発明の化合物の調製並びに医薬投与形態への
調合に対して前述した有利な方法のなお一層の詳
細は、下記の実施例によつて説明される。生成物
の同一性及び純度を、特に元素分析により確認し
た。実測値は、狭い許容限界内で計算値と一致し
た。 実施例 １ シクロ（Ｌ−アラニル−１−アミノ−１−シク
ロヘキサンカルボニル） Ｎ−エチルピペリジン７mlを含むジメチルホル
ムアミド100ml中ベンジルオキシカルボニル−Ｌ
−アラニン11.2ｇ（50ミリモル）の溶液を−20℃
まで冷却し、クロル蟻酸エチルで処理した。−10
℃で20分間攪拌後、Ｎ−エチルピペリジン７mlを
添加することにより塩酸塩10.6ｇ（50ミリモル）
から遊離された１−アミノ−１−シクロヘキサン
カルボン酸エチルのジメチルホルムアミド100ml
溶液を加えた。０℃で１時間及び室温で２時間攪
拌した後、この反応混合物を減圧下で蒸発させ、
この残留物を酢酸エチル−水の混合物中に溶か
し、この有機相を、1M塩酸、水、５％炭酸水素
ナトリウム及び水と共に連続的に振盪し、無水硫
酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させて、非晶質の
残留物を得た。この乾燥を、テトラヒドロフラン
−ベンゼン混合物を用いた共沸蒸留によつて行な
つた。次いで、この残留物を氷酢酸中の35％臭化
水素溶液50mlで処理し、室温で１時間放置後、非
晶質のＬ−アラニル−１−アミノ−１−シクロヘ
キサンカルボン酸エチルの臭化水素塩を、石油エ
ーテル500mlで沈殿させた。R_f＝0.52／S₁、
0.68／S₂。S₁は、ｎ−ブタノール−酢酸−水４：
１：１、S₂は、ｎ−ブタノール−酢酸−ピリジン
−水15：３：10：６。 ここに得られた臭化水素塩を、０℃で飽和され
たクロロホルム−アンモニア溶液50ml中に懸濁さ
せ、５℃で20分間放置後、この臭化アンモニウム
の沈殿をろ過除去し、このクロロホルム溶液を蒸
発させ、テトラヒドロフラン−ベンゼン混合物を
用いて共沸的に乾燥させた。この残留物をトルエ
ン100ml中に溶かし、氷酢酸0.2mlを加え、この溶
液を１時間還流した。この溶液を室温まで冷却
し、０℃で２時間放置した後、結晶質生成物を分
離し、石油エーテルで洗浄した。表題の生成物で
38％の収率で得た。サンプルをジメチルホルムア
ミド−２−プロパノールから晶出させると、その
融点は319〜320℃であつた。 下記の化合物を、同様に調製した。 Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−１−アミノ−
シクロペンタンカルボン酸及びＬ−セリンメチル
エステルから調製したＮ−ベンジルオキシカルボ
ニル−Ｌ−セリル−１−アミノ−１−シクロペン
タンカルボン酸メチル、収率74％、融点117〜118
℃、〔α〕²⁵ _D＝−5.4°（Ｃ＝0.9、メタノール）。 シクロ（Ｌ−セリル−１−アミノ−１−シクロ
ペンタンカルボニル）、収率18％、融点267〜269
℃、〔α〕²⁵ _D＝＋24.4°（Ｃ＝1.3、酢酸）。 Ｎ−ベンジルオキシカルボニルグリシル−１−
アミノ−２−メチル−１−シクロヘキサンカルボ
ン酸メチル、収率43％（非晶質物質）、R_f＝
0.63／S₄、S₄は、クロロホルム−メタノール９：
１、質量スペクトル、ｍ／z362。 シクロ（グリシル−１−アミノ−２−メチル−
１−シクロヘキサンカルボニル）、収率26％、融
点333〜334℃（分解）、質量スペクトル、ｍ／
z196。 実施例 ２ シクロ（Ｌ−アラニル−１−アミノ−１−シク
ロペンタンカルボニル） クロロホルム20ml中ベンジルオキシカルボニル
−Ｌ−アラニン2.25ｇ（10ミリモル）の溶液を−
10℃まで冷却し、クロロホルム−アンモニア溶液
15mlによつて塩酸塩1.8ｇ（10ミリモル）から遊
離された１−アミノ−１−シクロペンタンカルボ
ン酸メチルのクロロホルム15mlの溶液で処理し、
Ｎ，N′−ジシクロヘキシルカルボジイミド2.3ｇ
を加えた。０℃で１時間攪拌し、３℃で12時間放
置した後、沈殿しているＮ，N′−ジシクロヘキ
シル尿素をろ過除去し、そのろ液を減圧下で蒸発
させ、その残留物を酢酸エチルに溶かし、その有
機相を1M塩酸、水、５％炭酸水素ナトリウム及
び水と共に連続的に振盪し、無水硫酸ナトリウム
で乾燥させ、蒸発させて非晶質の残留物を得た。
〔α〕²⁵ _D＝−17.6°（Ｃ＝1.46、メタノール）、R_f＝
0.74／S₃、S₃は、クロロホルム−メタノール−酢
酸14：２：１。 ここに得られた非晶質のジペプチド誘導体をメ
タノール30ml中に溶かし、酢酸0.1ml及びパラジ
ウム黒約250mgを添加し、水素ガスを攪拌下で１
時間反応器内に導入した。次いで、この触媒をろ
過分離し、このメタノール溶液を蒸発させ、そし
てその残留物をトルエン20mlに溶かした。１時間
の還流後、室温まで冷却し、２時間０℃で放置
し、次いで非晶質の物質を分離し、石油エーテル
で洗浄した。収率は39％であつた。ジメチルホル
ムアミド−２−プロパノールからの晶出による、
表題の生成物の融点は、279〜281℃であつた。
〔α〕²⁰ _D＝−8.4°（Ｃ＝1.12、酢酸）、R_f＝0.76／S₃
。 下記の化合物を同様に調製した。 ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−バリル−１−
アミノ−１−シクロペンタンカルボン酸メチル、
収率62％、融点139〜140℃、〔α〕²⁵ _D＝−17.5°（Ｃ
＝1.2、メタノール）、R_f＝0.68／S₃。 シクロ（Ｌ−バリル−１−アミノ−１−シクロ
ペンタンカルボニル）、収率31％、融点321℃、
〔α〕²⁵ _D＝＋4.6°（Ｃ＝2.1、酢酸）、R_f＝0.87／S₃
。 ベンジルオキシカルボニル−Ｄ−バリル−１−
アミノ−１−シクロペンタンカルボン酸メチル、
収率63％、融点139〜140℃、〔α〕²⁵ _D＝17.3°（Ｃ＝
1.3、メタノール）、R_f＝0.68／S₃。 シクロ（Ｄ−バリル−１−アミノ−１−シクロ
ペンタンカルボニル）、収率29％、融点320℃、
〔α〕²⁵ _D＝−4.7°（Ｃ＝2.1、酢酸）、R_f＝0.87／S₃
。 ベンジルオキシカルボニル−Ｄ−フエニルグリ
シル−１−アミノ−１−シクロペンタンカルボン
酸メチル、収率49％、融点156〜158℃、〔α〕²⁵ _D＝
−68.8°（Ｃ＝0.96、メタノール）、R_f＝0.71／S₃。 シクロ（Ｄ−フエニルグリシル−１−アミノ−
１−シクロペンタンカルボニル）、収率35％、融
点285〜287℃、〔α〕²⁵ _D＝−8.7°（Ｃ＝0.23、酢酸）
、
R_f＝0.89／S₃。 ベンジルオキシカルボニル−Ｄ−フエニルアラ
ニル−１−アミノ−１−シクロペンタンカルボン
酸メチル、収率59％、融点99〜101℃。 シクロ（Ｄ−フエニルアラニル−１−アミノ−
１−シクロペンタンカルボニル）、収率36％、融
点256℃、〔α〕²⁵ _D＝−66.1°（Ｃ＝0.3、酢酸）。 ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−プロリル−１
−アミノ−１−シクロペンタンカルボン酸メチ
ル、収率72％、融点126〜127℃、〔α〕²⁵ _D＝−40.5°
（Ｃ＝1.0、メタノール）。 シクロ（Ｌ−プロリル−１−アミノ−１−シク
ロペンタンカルボニル）、収率36％、融点127℃、
〔α〕²⁵ _D＝−122.8°（Ｃ＝1.4、酢酸）。 ベンジルオキシカルボニルグリシル−１−アミ
ノ−１−シクロブタンカルボン酸メチル、収率42
％、融点83〜86℃、R_f＝0.73／S₃。 シクロ（グリシル−１−アミノ−１−シクロブ
タンカルボニル）、収率74％、融点277〜278℃、
R_f＝0.50／S₃。 実施例 ３ 錠剤組成 シクロ（Ｌ−アラニル−１−アミノ−１−シク
ロペンタンカルボニル） 25.0mg ラクトース 300.6mg サツカロース 44.0mg トウモロコシ澱粉 192.0mg ポリビニルピロリドン 12.0mg ステアリン 2.4mg ウルトラアミロペクチン 24.0mg 有効成分を、ラクトース、サツカロース及びト
ウモロコシ澱粉と連続的に混合し、その混合物を
粗砕し、乾燥の粗砕物をステアリン及びウルトラ
アミロペクチンで均質化し、直径13mm及び重量
600mgの錠剤を、ロータリータブレツト成形機上
でプレスした。 下記に、前述した一般式〜の化学構造を示
す。 一般式 一般式 一般式 一般式

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 下記の一般式 〔上式中、R¹は、水素原子又は１個から５個
   の炭素原子を有するアルキルを表わし、R²は、
   水素原子、１個から９個の炭素原子を有するアル
   キル、ヒドロキシメチル、フエニル又は隣接窒素
   原子と共に環を形成するトリメチレン鎖若しくは
   テトラメチレン鎖を表わし、ｎは、１から３の整
   数を表わす〕で示される、生物学的に活性な２，
   ５−ピペラジンジオン誘導体。 ２ シクロ（Ｌ−アラニル−１−アミノ−１−シ
   クロヘキサンカルボニル）である、特許請求の範
   囲第１項記載の誘導体。 ３ シクロ（Ｌ−アラニル−１−アミノ−１−シ
   クロペンタンカルボニル）である、特許請求の範
   囲第１項記載の誘導体。 ４ シクロ（Ｌ−バリル−１−アミノ−１−シク
   ロペンタンカルボニル）である、特許請求の範囲
   第１項記載の誘導体。 ５ シクロ（Ｄ−バリル−１−アミノ−１−シク
   ロペンタンカルボニル）である、特許請求の範囲
   第１項記載の誘導体。 ６ シクロ（Ｄ−フエニルグリシル−１−アミノ
   −１−シクロペンタンカルボニル）である、特許
   請求の範囲第１項記載の誘導体。 ７ シクロ（Ｄ−フエニルアラニル−１−アミノ
   −１−シクロペンタンカルボニル）である、特許
   請求の範囲第１項記載の誘導体。 ８ シクロ（Ｌ−プロピル−１−アミノ−１−シ
   クロペンタンカルボニル）である、特許請求の範
   囲第１項記載の誘導体。 ９ シクロ（Ｌ−セリル−１−アミノ−１−シク
   ロペンタンカルボニル）である、特許請求の範囲
   第１項記載の誘導体。 １０ シクロ（グリシル−１−アミノ−１−シク
   ロブタンカルボニル）である、特許請求の範囲第
   １項記載の誘導体。 １１ シクロ（グリシル−１−アミノ−２−メチ
   ルシクロヘキサンカルボニル）である、特許請求
   の範囲第１項記載の誘導体。 １２ 下記の一般式 〔上式中、R¹は、水素原子又は１個から５個
   の炭素原子を有するアルキルを表わし、R²は、
   水素原子、１個から９個の炭素原子を有するアル
   キル、ヒドロキシメチル、フエニル又は隣接窒素
   原子と共に環を形成するトリメチレン鎖若しくは
   テトラメチレン鎖を表わし、ｎは、１から３の整
   数を表わす〕で示される、生物学的に活性な２，
   ５−ピペラジンジオン誘導体を製造するに当り、
   下記の一般式 〔上式中、R²は、式における場合と同一の
   意味を有し、及びＸは保護基を表わす〕で示され
   る化合物と、下記の一般式 〔上式中、R¹及びｎは、式における場合と
   同一の意味を有し、及びR³は、メチル又はエチ
   ルを表わす〕で示される化合物とを反応させ、次
   いで保護基Ｘを脱離させ、環化させることを含む
   方法。 １３ 下記の一般式 〔上式中、R¹は、水素原子又は１個から５個
   の炭素原子を有するアルキルを表わし、R²は、
   水素原子、１個から９個の炭素原子を有するアル
   キル、ヒドロキシメチル、フエニル又は隣接窒素
   原子と共に環を形成するトリメチレン鎖若しくは
   テトラメチレン鎖を表わし、ｎは、１から３の整
   数を表わす〕で示される、生物学的に活性な２，
   ５−ピペラジンジオン誘導体を製造するに当り、
   下記の一般式 〔上式中、R¹及びｎは、式における場合と
   同一の意味を有し、及びＸは保護基を表わす〕で
   示される化合物と、下記の一般式 〔上式中、R²は、式における場合と同一の
   意味を有し、R³は、メチル又はエチルを表わす〕
   で示される化合物とを反応させ、次いで保護基Ｘ
   を脱離させ、環化させることを含む方法。 １４ 通常の医薬用賦形剤、担体及び／又は助剤
   とともに投与形において、下記の一般式 〔上式中、R¹は、水素原子又は１個から５個
   の炭素原子を有するアルキルを表わし、R²は、
   水素原子、１個から９個の炭素原子を有するアル
   キル、ヒドロキシメチル、フエニル又は隣接窒素
   原子と共に環を形成するトリメチレン鎖若しくは
   テトラメチレン鎖を表わし、ｎは、１から３の整
   数を表わす〕で示される、生物学的に活性な２，
   ５−ピペラジンジオン誘導体を含む、記憶障害、
   晩発性運動障害及びパーキンソン病の治療のため
   の医薬組成物。