DE3335891C2 - 2,5-Dioxopiperazinderivate, ihre Herstellung und ihre pharmazeutische Verwendung - Google Patents

2,5-Dioxopiperazinderivate, ihre Herstellung und ihre pharmazeutische Verwendung

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    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system

Description

Die Erfindung betrifft biologisch wirksame 2,5-Dioxopiperazinderivate der allgemeinen Formel I
in der bedeuten:
R¹ Wasserstoff oder C₁- bis C₅-Alkyl,
R² Wasserstoff, C1-9-Alkyl, Hydroxymethyl, Phenyl oder Benzyl oder eine zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom einen Ring bildende Tri- oder Tetramethylenkette und
n 1, 2 oder 3,
wobei folgende Verbindungen ausgenommen sind:
  • (a) Verbindungen der Formel I mit den nachstehenden Merkmalskombinationen: und
  • (b) Cyclo-(L-valyl-1-amino-1-cyclopentancarbonyl) im Fall R¹=H, R²=Isopropyl und n=2.
Die oben unter (a) genannten Verbindungen Nr. 1 und 4 sind aus J. Chem. Soc. (1960), Seiten 2119-2132, bekannt (Verbindung Nr. 1=Verbindung III von Seite 2120; Verbindung Nr. 4=Verbindung VII von Seite 2121).
Die Verbindungen Nr. 2, 3 und 5 sind in Can. J. Chem. 40 (1962), Seiten 2214-2217, beschrieben (Verbindungen Nr. 2, 3 und 5 auf Seite 2217, dortige Verbindungen XV, XVIII bzw. XIX). In beiden Publikationen finden sich keine Angaben zur pharmakologischen Wirksamkeit.
Die oben unter (b) genannte Verbindung ist in J. Med. Pharm. Chem. 5 (1962), Seiten 42-49, genannt (Seite 47, dortige Verbindung XIII). Auch hierzu sind keine pharmakologischen Angaben gemacht.
Die Erfindung betrifft ferner die Verwendung von 2,5-Dioxopiperazinderivaten der Formel I
in der R¹, R² und n folgende Bedeutung besitzen:
wobei im Fall R¹=H, R²=Isopropyl und n=2 das Isomer Cyclo-(L-valyl-1-amino-1-cyclopentancarbonyl) vorliegt, als pharmazeutische Wirkstoffe zur Behandlung von Gedächtnisstörungen, tardiven Dyskinesien und der Parkinson-Krankheit.
Die Erfindung betrifft ferner Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen sowie pharmazeutische Zusammensetzungen mit diesen Verbindungen als Wirkstoffe.
2,5-Dioxopiperazinderivate sind ferner bereits in Coll. Czechoslov. Chem. Commun. 35 (1970), Seite 619 beschrieben worden. Die bekannten Verbindungen sind zum Teil als Tumorwachstumsinhibitoren und antivirale Wirkstoffe (CS-Urheberschein 210 383) von pharmakologischem Interesse, an anderen Verbindungen wurden theoretische Studien zur molekularen Konformation bzw. zum sterischen Aufbau vorgenommen.
Die erfindungsgemäßen 2,5-Dioxopiperazinderivate der Formel I weisen dagegen andere bemerkenswerte biologische Wirkungen auf, und zwar unter anderem auf das Gedächtnis von Versuchstieren. Bekanntermaßen werden Substanzen mit solchen Eigenschaften pharmakologisch günstigerweise im Test der Auslöschung der bedingten Fluchtreaktion (conditioned excape response extinction test) und im Test der Dauer der passiven Ausweichreaktion (passive avoidance response duration test) an Ratten bewertet (E. Walter et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 75 (1975), 2493; ibidem 72 (1975), 4180; J. Kreji et al., Neuropeptides and neural transmission, C. Ajmone Marsal and W. Z. Traczye eds., Raven Press, New York 1980). Die in diesen beiden pharmakologischen Tests wirksamste Verbindung ist das gegen MSH, d. h. das melanostimulierende Hormon, wirkende MIF, Melanostatin, d. h. der Inhibitionsfaktor des melanostimulierenden Hormons. Diese Substanz mußte allerdings parenteral injiziert werden, da sie nach peroraler Verabreichung im Verdauungstrakt rasch enzymatisch abgebaut und so inaktiviert wird.
Im Rahmen der Erfindung erwies es sich in völlig unerwarteter Weise als z. B. Cyclo-(L-alanyl-1-amino-1-cyclopentancarbonyl), eine der typischen Verbindungen gemäß der Erfindung, im Test der Dauer der passiven Ausweichreaktion besonders wirksam ist. Die genannte Verbindung verabfolgt man subcutan in einer Dosis von 1 mg/kg entweder unmittelbar nach der Einübung oder 30 min vor dem Retentionstest. Dabei ist höchst überraschend, daß diese Verbindung eine ähnliche Wirksamkeit auch nach peroraler Verabreichung von Dosen in der gleichen Größenordnung aufweist. Überraschenderweise ist ferner die Wirkung nach einer Dosis von 0,5 bis 10 mg/kg noch zeitlich protrahiert und hält bis zu 20 h nach der Einübung bzw. dem Retentionstest an.
Hinsichtlich der anderen pharmakologischen Eigenschaften ist es noch von besonderer Bedeutung, daß die oben genannte Substanz daneben auch auf die Entwicklung der Toleranz gegenüber dem kataleptischen Effekt nach wiederholter Verabreichung von Neuroleptika inhibierend wirkt. So inhibierte diese Verbindung bei einer Dosis von dreimal täglich je 7,5 mg/kg p. o. die Katalepsietoleranzentwicklung nach 6tägiger Verabreichung des Langzeit-Neuroleptikums Isogloxythepin signifikant.
In einem analog durchgeführten Tierversuch inhibierte die erfindungsgemäße Verbindung bei einer Tagesdosis von 10 mg/kg p. o. auch die Senkung des Homovanillinsäurespiegels im Corpus striatum von Ratten sowie die Zunahme der Maximalzahl von Dopaminbindungsstellen unter Verwendung von ³H-Spiperon bedeutend. Der Wirkstoff verhinderte bereits nach peroraler Darreichung die Entwicklung von Überempfindlichkeit der dopaminergen Rezeptoren im Rattenstriatum, was auf eine perorale antidyskinetische Wirksamkeit hindeutet. Demgegenüber ist Melanostatin unter diesen Bedingungen lediglich nach subcutaner Verabreichung wirksam.
Die Vorteilhaftigkeit der 2,5-Dioxopiperazinderivate nach der Erfindung besteht daher insbesondere darin, daß ihre Wirkung, bei etwa gleich großer oder sogar höherer Wirksamkeit im Vergleich mit Melanostatin, wesentlich protrahiert ist, d. h. über längere Zeit anhält, und ferner, daß sie im Unterschied zu Melanostatin bereits nach peroraler Verabreichung erreicht wird.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich daher vorteilhaft zur Therapie von Gedächtnisstörungen, tardiven Dyskinesien und der Parkinson-Krankheit. Zu diesem Zweck können sie zu geeigneten peroralen oder parenteralen Darreichungsformen, wie z. B. Tabletten, Gelatinekapseln oder Injektionslösungen, zur subcutanen, intramuskulären oder intravenösen Applikation formuliert werden.
Die peroralen Darreichungsformen lassen sich in bekannter Weise herstellen.
Die 2,5-Dioxopiperazinderivate gemäß der Erfindung lassen sich so herstellen, daß in an sich bekannter Weise eine Verbindung der allgemeinen Formel II,
in der R² dasselbe wie in Formel I bedeutet und X eine Schutzgruppe, vorzugsweise Benzyloxycarbonyl, darstellt, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III,
in der R¹ und n dasselbe wie in Formel I bedeuten und R³ Methyl oder Ethyl ist, umgesetzt wird, wonach die Schutzgruppe X abgespalten und das gebildete Zwischenprodukt cyclisiert wird, vorzugsweise durch Kochen einer entsprechenden Lösung in Toluol in Gegenwart einer katalytischen Menge Essigsäure.
Ein anderes Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen besteht darin, daß man in an sich bekannter Weise eine Verbindung der allgemeinen Formel IV,
in der R¹ und n dasselbe wie in Formel I bedeuten und X dasselbe wie in Formel II darstellt, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel V
mit R² wie in Formel I und R³ wie in Formel III
umsetzt, wonach man wiederum die Schutzgruppe X abspaltet und das gebildete Zwischenprodukt, in der Regel wie oben beschrieben, cyclisiert.
Die Identität und Reinheit der im folgenden angeführten Verbindungen wurde u. a. durch Elementaranalyse bestätigt; die gefundenen Werte stimmten innerhalb enger Toleranzgrenzen mit den berechneten überein.
A Herstellungsbeispiele Beispiel 1 Cyclo-(L-alanyl-1-amino-cyclohexancarbonyl)
Eine Lösung von 11,2 g (50 mmol) Benzyloxycarbonyl-L-alanin in 100 ml Dimethylformamid mit 7 ml N-Ethylpiperidin wird auf -20°C abgekühlt und mit 5 ml Chlorameisensäureethylester versetzt. Nach 20 min Rühren bei -10°C wird eine Lösung von Ethyl-1-amino-1-cyclohexancarboxylat, das aus 10,6 g (50 mmol) seines Hydrochlorids durch Einwirkung von 7 ml N-Ethylpiperidin freigesetzt wurde, in 100 ml Dimethylformamid zugefügt. Nach 1 h Rühren bei 0°C und 2 h bei Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand in Ethylacetat-Wasser gelöst; die organische Phase wird nacheinander mit 1 M Salzsäure, Wasser, 5%iger Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser ausgeschüttelt, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der erhaltene nichtkristalline Rückstand wird durch azeotrope Destillation mit einem Tetrahydrofuran-Benzol-Gemisch nachgetrocknet, mit einer 35%igen Bromwasserstofflösung (50 ml) in Eisessig versetzt und nach 1 h Stehen bei Raumtemperatur mit 500 ml Petrolether verdünnt. Daraufhin fällt nichtkristallines rohes Ethyl-L-alanyl-1-amino-1-cyclohexancarboxylat-hydrobromid aus; Rf=0,52/S₁, 0,68/S₂ (S₁: n-Butanol-Eisessig-Wasser 4 : 1 : 1, S₂: n-Butanol-Eisessig-Pyridin-Wasser 15 : 3 : 10 : 6).
Das erhaltene Hydrobromid wird in 50 ml einer bei 0°C gesättigten Ammoniaklösung in Chloroform suspendiert; nach 20 min Stehen bei 5°C wird das ausgeschiedene Ammoniumbromid abfiltriert und die Chloroformlösung eingeengt und azeotrop mit Tetrahydrofuran-Benzol getrocknet. Der Rückstand wird in 100 ml Toluol gelöst; dann werden 0,2 ml Eisessig zugefügt und das Gemisch 1 h am Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühlen der Lösung auf Raumtemperatur und weiteren 2 h Stehen bei 0°C wird das auskristallisierte Produkt abgesaugt und mit Petrolether gewaschen. Auf diese Weise wird die angestrebte Verbindung in einer Ausbeute von 38% gewonnen. Nach Umkristallisieren aus Dimethylformamid-2-Propanol schmilzt das reine Produkt bei 319-320°C.
In ähnlicher Weise werden folgende Verbindungen hergestellt:
Methyl-N-benzyloxycarbonyl-L-seryl-1-amino-1-cyclopentancarboxylat aus N-Benzyloxycarbonyl-1-amino-1-cyclopentancarbonsäure und L-Serin-methylester, Ausbeute 74%, F. 117-118°C; =-5,4° (c=0,9, Methanol);
Cyclo-(L-seryl-1-amino-1-cyclopentancarbonyl), Ausbeute 18%, F. 267-269°C; =+24,4° (c=1,3, Eisessig);
Methyl-N-benzyloxycarbonylglycyl-1-amino-2-methyl-1-cyclohexancarbox-ylat, Ausbeute 43% (nichtkristalline Substanz);
Rf=0,63/S₄ (S₄: Chloroform-Methanol 9 : 1); Massenspektrum m/z=362;
Cyclo-(glycyl-1-amino-2-methyl-1-cyclohexancarbonyl), Ausbeute 26%, F. 333-334°C (unter Zersetzung); Massenspektrum: m/z=196.
Beispiel 2 Cyclo-(L-alanyl-1-amino-1-cyclopentancarbonyl)
Eine auf -10°C abgekühlte Lösung von 2,25 g (10 mmol) Benzyloxycarbonyl-L-alanin in 20 ml Chloroform wird mit einer Lösung von Methyl-1-amino-1-cyclopentancarboxylat, die aus 1,8 g (10 mmol) Hydrochlorid mit 15 ml gesättigter Ammoniaklösung in Chloroform freigesetzt wurde, in 15 ml Chloroform vermischt, worauf 2,3 g N,N′-Dicyclohexylcarbodiimid zugegeben werden. Nach 1 h Rühren bei 0°C und 12 h Stehen bei 3°C wird der ausgefallene Dicyclohexylharnstoff abfiltriert; das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingeengt, der Rückstand in Ethylacetat aufgenommen und die organische Phase nacheinander mit 1 M Salzsäure, Wasser, 5%iger Natriumhydrogencarbonatlösung und mit Wasser gewaschen, worauf über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft wird. Man erhält einen nichtkristallinen Rückstand; =-17,6° (c=1,46, Methanol); Rf=0,74/S₃ (S₃: Chloroform-Methanol-Eisessig 14 : 2 : 1).
Das erhaltene nichtkristalline Dipeptidderivat wird in 30 ml Methanol gelöst; nach Zusatz von 0,1 ml Eisessig und etwa 250 mg Palladiumschwarz wird 1 h Wasserstoffgas unter Rühren in das Reaktionsgefäß eingeführt. Der Katalysator wird dann abfiltriert, die Methanollösung unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand in 20 ml Toluol aufgenommen. Nach 1 h Kochen am Rückfluß, anschließendem Abkühlen auf Raumtemperatur und 2 h Stehen bei 0°C wird das auskristallisierte Produkt abgesaugt und mit Petrolether gewaschen; die Ausbeute beträgt etwa 39%. Nach Umkristallisieren aus Dimethylformamid-2-Propanol schmilzt die reine Verbindung bei 279-281°C; =-8,4° (c=1,12, Eisessig); Rf=0,76/S₃.
In ähnlicher Weise werden folgende Verbindungen erhalten:
Methyl-N-benzyloxycarbonyl-D-valyl-1-amino-1-cyclopentancarboxylat; Ausbeute 63%; F. 139-140°C; =+17,3° (c=1,3, Methanol); Rf=0,68/S₃;
Cyclo-(D-valyl-1-amino-1-cyclopentancarbonyl); Ausbeute 29%; F. 320°C; =-4,7° (c=2,1, Eisessig); Rf=0,87/S₃;
Methyl-N-benzyloxycarbonyl-D-phenylglycyl-1-amino-1-cyclopentancarbo-xylat; Ausbeute 49%; F. 156-158°C; =-68,8° (c=0,96, Methanol); Rf=0,71/S₃;Cyclo-(D-phenylglycyl-1-amino-1-cyclopentancarbonyl); Ausbeute 35%; F. 285-287°C; =-8,7° (c=0,23, Eisessig); Rf=0,89/S₃;Methyl-N-benzyloxycarbonyl-L-prolyl-1-amino-1-cyclopentancarboxylat;- Ausbeute 72%; F. 126-127°C; =-40,5° (c=1,0, Methanol);
Cyclo-(L-prolyl-1-amino-1-cyclopentancarbonyl); Ausbeute 36%; F. 127°C; =-122,8° (c=1,4, Eisessig);
Methyl-N-benzyloxycarbonylglycyl-1-amino-1-cyclobutancarboxylat; Ausbeute 42%; F. 83-86°C; Rf=0,73/S₃; sowie
Cyclo-(glycyl-1-amino-1-cyclobutancarbonyl); Ausbeute 74%; F. 277-278°C; Rf=0,50/S₃.
B Beispiel für eine Tablettenformulierung
(mg)
Cyclo-(L-alanyl-1-amino-1-cyclopentancarbonyl)
25,0
Lactose 300,6
Saccharose 44,0
Maisstärke 192,0
Polyvinylpyrrolidon 12,0
Stearin 2,4
Ultraamylopectin 24,0
Der Wirkstoff wird mit Lactose, Saccharose und Maisstärke vermischt; dann wird das Gemisch granuliert und das trockene Granulat mit Stearin und Ultraamylopectin homogenisiert und auf einer Rotationstablettiermaschine zu Tabletten von 13 mm Durchmesser und 600 mg Masse gepreßt.
C Pharmakologische Untersuchungen
Wirkung von Cyclo-(L-alanyl-1-amino-1-cyclopentancarbonyl) (c(Acp-Ala)) auf die Dauer der passiven Auusweichreaktion (passive avoidance test) bei Ratten.
Tiere
Es wurden 340 männliche Wistar-Ratten mit einer Körpermasse von etwa 200 g verwendet, die Wasser und Nahrung ad libitum erhielten. Sie wurden in Gruppen von je 10 Tieren eingeteilt.
Vorrichtung und Verfahren
Die passive Ausweichreaktion wurde gemäß Ader et al. (1072) untersucht. Die Apparatur bestand aus einer dunklen Kammer mit einem Bodengitter, die mit einer erhöhten, beleuchteten Laufbahn verbunden war. Eine 25-W-Birne wurde über der Laufbahn angebracht, wobei die Kammer dunkel blieb.
Um die Tiere mit dem System vertraut zu machen, wurden sie in Zyklus 1 2 min in die dunkle Kammer gesetzt. Bei zwei weiteren Versuchen wurden die Ratten in die Laufbahn der Vorrichtung eingebracht. Beim Eintreten der Ratten in die Kammer wurde der Eingang mit einer Schiebetür verschlossen; die Tiere blieben 10 s in der Kammer. Die Wartezeit bis zum Eintreten in die Kammer wurde bestimmt.
Im Zyklus 2 wurden zwei weitere Versuche mit jedem Tier durchgeführt. Die Ratten erhielten beim Eintreten in die Kammer während des zweiten Versuchs einen 3 s dauernden Fußschock von 0,18 mA durch das Bodengitter (Akquisitionsversuch).
Im Zyklus 3 wurde die Merkfähigkeit (Retention) der Ratten getestet. Jede Retentionsphase dauerte höchstens 180 s.
Die Ratten wurden mindestens 1 h vor Beginn jedes Versuchs in den Versuchsraum eingebracht. Um die protrahierte Wirkung von c(Acp-Ala) als auch die Wirkung der Verabreichung in verschiedenen Phasen des Versuchsablaufs zu bestimmen, wurden die Zyklen 1 und 2 bzw. 2 und 3 mit verschiedenen Zeitabständen durchgeführt. Diese Abstände wie auch die Verabreichungszeit wurden in einzelnen Versuchen bestimmt, die als Blindversuche durchgeführt wurden.
In den Versuchen, in denen die Tiere einen Elektroschock erhielten, war der Ablauf identisch. Der Elektroschock wurde unmittelbar nach dem Akquisitionsversuch durchgeführt, d. h., der Schock wurde beim zweiten Eintritt in die dunkle Kammer im Zyklus 2 verabreicht. Die Tiere erhielten den Elektroschock durch einen 500 V/55 mA-Strom während 300 ms durch Ohrclips. Die Ratten befanden sich dabei unter einer schwachen Ethernarkose.
Behandlung
c(Acp-Ala) wurde in Salzlösung für die subkutane und in Wasser für die orale Verabreichung gelöst. Als Placebo wurden entsprechende Trägerlösungen verwendet.
Statistische Analyse
Die Wartezeiten wurden als Mittelwerte angegeben. Der Mann-Whitney-U-Test wurde für die Berechnung von Zwischengruppenunterschieden verwendet; p-Werte von 0,05 oder darunter wurden als signifikant angesehen.
Ergebnisse
c(Acp-Ala) erleichtert die passive Ausweichreaktion, wenn es nach dem Akquisitionsversuch verabreicht wird (vgl. Tabelle 1). Durch diese Verabreichung wird der direkte Einfluß des Mittels auf die Tiere während des Trainings ausgeschlossen.
Wird c(Acp-Ala) oral 20 h vor dem Schockversuch (Zyklus 2) verabreicht, so ist die Wartezeit bis zum Eintritt in die Kammer während des Retentionsversuchs (Zyklus 3) verlängert. Zugleich verändert das Mittel aber die Wartezeiten im Zyklus 2 nicht, d. h. vor der Schockbehandlung. Die mittlere Wartezeit bei dem dritten und vierten Eintritt betrug 1,0 bzw. 2,0 s für die Kontrollgruppen und 1,0 bzw. 2,5 s für die behandelten Tiere.
Die Verabreichung des Mittels vor dem Retentionstest kann die Verfügbarkeit der gespeicherten Information beeinflussen. c(Acp-Ala) erhöht die Ausweichwartezeiten, wenn es oral 24 h vor dem Versuch verabreicht wird. Der Abstand zwischen dem Schockversuch und der Behandlung betrug 24 h.
Es wurde auch die mögliche Wirkung der Verbindung auf die passive Ausweichreaktion bei oraler oder subkutaner Verabreichung vor dem Erstkontakt der Tiere mit der Vorrichtung untersucht. Es wurden erhöhte Wartezeiten im Retentionstest gefunden, wenn die Verbindung 0,5 oder 20 h vor dem Zyklus 1 verabreicht wurde. Der Abstand zwischen den Zyklen 1 und 2 betrug 96 h. Auch hier wurde kein Unterschied festgestellt zwischen den Wartezeiten von Kontrolltieren und behandelten Tieren im Zyklus 1.
Die Versuche, in denen eine Amnesie induziert wurde, zeigten, daß der Elektroschock die Wartezeit der Tiere im 48 h später durchgeführten Retentionstest verkürzte (vgl. Tabelle 2). Die Vorbehandlung der Tiere entweder vor dem Elektroschock oder vor dem Zyklus 1 schwächt die Amnesie deutlich ab. Eine längere Wartezeit trat sogar dann auf, wenn c(Acp-Ala) 20 h vor dem Zyklus 1 verabreicht wurde und wenn der Abstand zwischen den Zyklen 1 und 2 144 h betrug. Auch hier bestand kein Unterschied zwischen den Wartezeiten von behandelten und Kontrolltieren beim Eintritt vor der Verabreichung des Fußschocks.
Somit verlängert c(Acp-Ala) die Ausweichwartezeiten, wenn es sofort nach dem Fußschock verabreicht wird, was die übliche Verabreichungsart im passiven Ausweichversuch ist. Unter identischen Versuchsbedingungen wurde mit MIF (Melanostatin, Prolyl-leucyl-glycinamid) eine entsprechende Verlängerung der Wartezeit erreicht (I. Kreÿci, B. Kupkov, E. Kasafirekt, T. Barth und K. Jet in "Neuropeptides and neural Transmission", C. Ajmone Marsan und W. Z. Traczyk, S. 301-306, Raven Press, New York, 1980).
Obwohl c(Acp-Ala) nur in einigen Fällen oral verabreicht wurde, zeigen die Ergebnisse, daß die Wirkung der der subkutanen Verabreichung entspricht, was für die klinische Anwendung von Vorteil ist.
Auch Cyclo-(glycyl-1-amino-1-cyclopentancarbonyl) verlängert die Wartezeiten, wenn es oral in Dosen von 0,5 bis 10,0 mg/kg verabreicht wird.

Claims (13)

1. 2,5-Dioxopiperazinderivate der allgemeinen Formel I in der bedeuten:
R¹ Wasserstoff oder C1-5-Alkyl,
R² Wasserstoff, C1-9-Alkyl, Hydroxymethyl, Phenyl oder Benzyl oder eine zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom einen Ring bildende Tri- oder Tetramethylenkette und
n 1, 2 oder 3,
wobei folgende Verbindungen ausgenommen sind:
  • (a) Verbindungen mit den nachstehenden Merkmalskombinationen: und
  • (b) Cyclo-(L-valyl-1-amino-1-cyclopentancarbonyl) im Fall R¹=H, R₂=Isopropyl und n=2.
2. Cyclo-(D-valyl-1-amino-1-cyclopentancarbonyl).
3. Cyclo-(L-alanyl-1-amino-1-cyclohexancarbonyl).
4. Cyclo-(D-phenylglycyl-1-amino-1-cyclopentancarbonyl).
5. Cyclo-(L-prolyl-1-amino-1-cyclopentancarbonyl).
6. Cyclo-(L-seryl-1-amino-1-cyclopentancarbonyl).
7. Cyclo-(glycyl-1-amino-1-cyclobutancarbonyl).
8. Cyclo-(glycyl-1-amino-2-methylcyclohexancarbonyl).
9. Cyclo-(L-alanyl-1-amino-1-cyclopentancarbonyl).
10. Verfahren zur Herstellung der 2,5-Dioxopiperazinderivate nach einem der Ansprüche 1 bis 9, gekennzeichnet durch folgende an sich bekannte Maßnahmen:
  • - Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel II, in der R² dasselbe wie in Formel I in Anspruch 1 und
    X eine an sich bekannte Schutzgruppe bedeuten,
    mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III, in der R¹ und n dasselbe wie in Formel I in Anspruch 1 und
    R³ Methyl oder Ethyl bedeuten,
  • - Abspaltung der Schutzgruppe X und
  • - Cyclisierung des erhaltenen Zwischenprodukts.
11. Verfahren zur Herstellung der 2,5-Dioxopiperazinderivate nach einem der Ansprüche 1 bis 9, gekennzeichnet durch folgende an sich bekannte Maßnahmen:
  • - Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel IV, in der R¹ und n dasselbe wie in Formel I in Anspruch 1 und
    X dasselbe wie in Formel II in Anspruch 10 bedeuten,
    mit einer Verbindung der allgemeinen Formel V, in der R² dasselbe wie in Formel I in Anspruch 1 und
    R³ dasselbe wie in Formel III in Anspruch 10 bedeuten,
  • - Abspaltung der Schutzgruppe X und
  • - Cyclisierung des erhaltenen Zwischenprodukts.
12. Pharmazeutische Mittel, gekennzeichnet durch mindestens ein 2,5-Dioxopiperazinderivat der Formel I nach einem der Ansprüche 1 bis 9 als Wirkstoff zusammen mit pharmazeutisch geeigneten Hilfs- und/oder Trägerstoffen.
13. Verwendung von 2,5-Dioxopiperazinderivaten der Formel I in der R¹, R² und n folgende Bedeutung besitzen: wobei im Fall R¹=H, R²=Isopropyl und n=2 das Isomer Cyclo-(L-valyl-1-amino-1-cyclopentancarbonyl) vorliegt,
als pharmazeutische Wirkstoffe zur Behandlung von Gedächtnisstörungen, tardiven Dyskinesien und der Parkinson-Krankheit.
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