DE3224824A1 - Ester des 2-thenoylmercaptopropionylglycins mit substituierten hydroxybenzolen, verfahren zu deren herstellung und pharmazeutische zusammensetzungen, welche diese enthalten - Google Patents

Ester des 2-thenoylmercaptopropionylglycins mit substituierten hydroxybenzolen, verfahren zu deren herstellung und pharmazeutische zusammensetzungen, welche diese enthalten

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DE3224824A1 DE19823224824 DE3224824A DE3224824A1 DE 3224824 A1 DE3224824 A1 DE 3224824A1 DE 19823224824 DE19823224824 DE 19823224824 DE 3224824 A DE3224824 A DE 3224824A DE 3224824 A1 DE3224824 A1 DE 3224824A1
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Description

P1AT E N TAN WALT E
DR. ING. E. HOFFMANN (1930-197Ä) . DIPL.-ING. W. EITLE · D R. R E R. NAT. K. H O FFMAN N · DI PL.-1N G. W. LEHN
DlPL.-ING. K. FDCHSLE · DR. RER. NAT, B. HANSEN ARABELIASTRASSE 4 · D-8000 MO NCHEN 81 · TELEFON (OW) »Π087 · TELEX 05-29019 (PATHE)
SIGMA-TAU INDUSTRIE FARMACEUTICHE RIUNITE S.p.A., ROM / ITALIEN
Ester des 2-Thenoylmercaptopropionylglycins mit substituierten Hydroxybenzole!!/ Verfahren zu deren Herstellung und pharmazeutische Zusammensetzungen, welche diese enthalten
Die Erfindung betrifft eine neue Klasse von Estern des 2-Thenoylmercaptopropionylglycins mit substituierten Hydroxybenzölen der allgemeinen Formel (I)
CH-,
ν J—COS-CH-CONH-CH5COOr
worin R einen Rest/ ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus p-Acetamidophenyl, p-Propyloxycarbophenyl und o-Alkyloxycarbophenyl, worin der Oxyalkylrest 1 bis 4 Kohlenstoffatome hat und vorzugsweise Methoxy oder Ethoxy ist/ bedeutet.
Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung dieser Ester und pharmazeutischer Zusammensetzungen, welche diese enthalten.
Die Verbindungsklasse der allgemeinen Formel (I) enthält die folgenden Ester:
(1) Propyl~p-(2-thenoylmercaptopropionylglycil-
oxy)-benzoat,
(2) p-(2-Thenoylmefcaptopropionylglyciloxy)-
acetamidobenzol,
(3) Methyl-o-U-thenoylmercaptopropionylglyciloxy)~benzoat,
(4) Ethyl-o-(2-thenoylmercaptopropionylglyciloxy)*-benzoat,
(5) Propyl-o-· U-thenoylmercaptopropionylglyciloxyHbenzoat, und
(6) Butyl-o-(2-thenoylmercaptopropionylglyciloxy)-benzoat.
Ester von Mercaptopropionylglycin mit substituierten Hydroxybenzolen, insbesondere Guajacol, sind bereits bekannt (siehe europäische Patentanmeldung 79 830 052.1 der Anmelderin).
Es ist auch bekannt/ dass diese Verbindungen pharmakologische Aktivitäten als mucolytische Mittel aufweisen.
Obwohl diese Verbindungen ausgezeichnete mucolytische Eigenschaften aufweisen und dabei die Bronchialsekretion
nicht erhöhen, sind einige dieser Ester jedoch nicht ausreichend stabil. Infolgedessen können Arzneimittel, welche diese Ester enthalten, schon nach einer ver-♦ hältnismässig kurzen Lagerungszeit einen unangenehmen Geruch aufweisen, was sowohl für den Verbraucher unangenehm ist, als auch die therapeutische Wirksamkeit der Zusammensetzung nachteilig beeinflusst.
Dieser Nachteil wird noch grosser, wenn man diese Zusammensetzungen in tropischen Ländern lagert und anwendet. Ein weiterer Nachteil einiger der bekannten xGuajacolester besteht darin, dass sie ölige oder teerige Substanzen sind und man sie infolgedessen nur schwer verarbeiten und kompoundieren kann. 15
Es wurde nun gefunden, dass die neuen Ester der allgemeinen Formel (I) nicht nur eine ausgezeichnete mucolytische Aktivität ohne Erhöhung der Bronchialsekretion aufweisen, sondern dass sie auch im Vergleich zu den bekannten Guajacolestern stabiler sind und dass sie darüber hinaus feste pulverförmige Substanzen sind, die man leicht verarbeiten und kompoundieren kann.
Das Verfahren zur Herstellung der Ester der allgemeinen Formel (I) umfasst folgende Stufen:
(a) Umsetzen von 2-Thenoylmercaptopropionylglycin mit einem Alkylchloroformiat der allgemeinen Formel ClCOOR1, worin R1 Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, unter Erhalt des entsprechenden Mischanhydrids, und
(b) Umsetzen des Mischanhydrids der Stufe (a) mit einem substituierten Hydroxybenzole ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus p-Hydroxybenzolacetamid, Propyl-p-hydroxybenzoat und Alkyl-o-hydroxybenzoat, worin der Alkylrest 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweist.
Im einzelnen führt man das Verfahren wie folgt durch:
Bei der Stufe (a) gibt man 2-Thenoylmercaptopropionylglycin und eine wasserfreie organische Base/ die vorzugsweise Triethylamin oder Pyridin 1st, in äquimolekularen Mengen zu einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, Tetrahydrofuran und Dioxan. Die Lösung wird dann auf eine Temperatur, die im allgemeinen zwischen etwa 0 und etwa -200C liegt, gekühlt. Zu dieser Lösung gibt man eine Lösung von Alkylchloroformiat im gleichen Lösungsmittel, wie es verwendet wurde für die Auflösung von 2-Thenoylmercaptopropionylglycin, langsam und unter Rühren hinzu. Die Menge an Alkylchloroformiat ist vorzugsweise äquimolar in bezug auf 2-Thenoylmercaptopropionylglycin.
Die erhaltene Reaktionsmischung rührt man dann etwa 10 bis 60 Minuten und man erhält dabei das Mischanhydrid, das man entweder isoliert oder direkt in gelöster Form in der nachfolgenden Stufe (b) verwendet.
Bei der Stufe (b) gibt man zu der Lösung des Mischanhydrids, die bei einer Temperatur zwischen +5 und -200C gehalten wird, eine Lösung eines substituierten Hydroxybenzols und einer wasserfreien organischen
Base (z.B. Triethylamin) in einem inerten wasserfreien organischen Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, Tetrahydrofuran oder Dioxan. Das erhaltene Reaktionsgemisch wird bei einer niedrigen Temperatur (von etwa +5 bis etwa +150C) während etwa 15 bis 60 Minuten gerührt und anschliessend weitere 2 bis 24 Stunden bei Raumtemperatur.
Wird die Umsetzung in einem wasserunlöslichen Lösungsmittel,(z.B. CH2Cl2) durchgeführt, so wird die Lösung mit H2O, verdünnter HCl, H2O bis zur Neutralität gewaschen und dann getrocknet und im Vakuum konzentriert. Verwendet man andere Lösungsmittel (z.B. Tetrahydrofuran und Dioxan), so wird das Produkt nach dem Filtrieren von dem Hydrochlorid der organischen Base isoliert und im Vakuum unter Entfernung des Lösungsmittels konzentriert.
Die nachfolgenden Beispiele beschrieben die Herstellung einiger erfindungsgemässer Verbindungen.
Beispiel 1
25
5,4 g (0,02 0 mol) 2-Thenoylmercaptopropionylglycin und 2,0 g (0,20 mol) Triethylamin wurden zu 50 ml Tetrahydrofuran gegeben.
Die Temperatur der erhaltenen Mischung wurde auf O0C gehalten und dann wurde eine Lösung von Ethylchloroformiat (2,2 g, 0,020 mol) in 10 ml Tetrahydrofuran langsam zugegeben. Anschliessend wurde folgende Lösung langsam zugegeben:
Triethylamin Tetrahydrofuran Propyl-p-hydroxybenzoat
2,0g (0,020 mol) 20 ml 3,6 g (0,020 mol)
Das Reaktionsgemisch wurde 1 Stunde bei 50C und dann weitere 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde es filtriert und das Filtrat getrocknet und mehrere Male mit warmem Hexan extrahiert. Beim Abkühlen blieb ein gelbes öl zurück, das aus Hexan kristallisierte.
Schmelzpunkt: TLC:
HPLC: Säule
Eluiermittel
NMR (DMSO)
95-95°C Kieselgel, Toluol:Ether (60:40)
Lichrosorb RP H2O 65
CH3CN CH3COOH
35 1
UV-Detektor = 254 πιμ
1,03 (t, 3H/ CH2-CH3),
1,60 (d, 3H, CH-CH3),
1,73 (m, 2H, CH2-CH3),
4,23 (d, 2H, NH-CH2),
4,30 (t, 2H, CH2-CH2-CH3),
- 10 -
- iö <-
4,50 (q, 1H, CH-CH3), 7,10-8,03 (m, 3H, Thiophen), 7,26-813 (d, 4H, aromatisch)
Beispiel 2
5,4 ■/ (0,020 mol) 2-Thenoylmercaptopropionylglycin wurden zu 50 ml Tetrahydrofuran gegeben. Die Temperatur der Mischung wurde auf 00C gebracht und dann wurde eine Lösung aus Ethylchloroformiat (2,2 g, 0,020 mol) in 10 ml wasserfreiem CH2Cl2 langsam zugegeben. Zu der erhaltenen Lösung wurde dann die folgende Lösung langsam zugegeben:
- p-Hydroxyacetamidobenzol 3 /0 g (0 ,020 mol)
- Triethylamin 2 ,0 g (0 ,020 mol)
- Tetrahydrofuran 20 ml
Die Reaktionsmischung wurde 1 Stunde bei 50C und dann weitere 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das feste Reaktionsprodukt wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und dann aus Methanol umkristallisiert. Man erhielt ein festes kristallines,, weisses Produkt.
Schmelzpunkt: 203-2040C
TLC: Kieselgel, Toluol:Ether (60:40)
- 11 -
HPLC: Säule
Eluiermittel
Lichrosorb RP 18 65
35
CH3GN
CH3COOH
NMR (DMSO)
UV-Detektor = 250 πιμ
1 ,58 (d, 3H, CH-CH3) ,. 2,.Τ5 (s/ 3H, COCH3) , 4,26 (d, 2H, CH2), 4,56 (g, 1H, CH-CH3) , 7,20-7,80 (d, 4H, aromatisch), 7,26-8,30 (m, 3H, Thiophen), 9,05 (t, 1H, NH-CH2), 10,26 (s, 1H, NH-CO) -
Die akute Toxifcität, die schleimlösende und die mucolytische Aktivität, sowie die Wirkung auf die Ziliarmutilität der Verbindungen der Formel (I) wurde untersucht.
Akute Toxizität
LDcQ der Verbindungen der Formel (I) wurde nach der Weil-Methode ("Tables for convention calculation of median effective dose (LD50 or EDc0) a*id instructions in their usw", Biometrics, 249-253, 1952) durch e.p. Verabreichung bei Mäusen untersucht und die Ergebnisse werden in Tabelle t gezeigt.
- 12 -
Tabelle 1
LD50 und die Vertrauensgrenze mg/kg e.p. der Verbindungen der Formel (I). Weil-Methode N=4 K=4
Verbindung DL50 Vertrauensgrenzen
1 1580 (1260 - 1900)
2 1930 (1620 - 2240)
3 1780 (1440 - 2120)
4 2150 (1900 - 2400)
5 2080 (1800 - 2350)
6 1800 (1500 - 2100)
Schleimlösende Aktivität
Die Versuche wurden an männlichen Kaninchen mit einem Gewicht von 2 bis 3 kg, die mit Ethylurethan anästetisiert worden waren, nach der Methode von Perry et al (J, Pharm. Exp. Ther. 7V3/ 65 / 1941) durchgeführt.
Die anästetisierten Tiere wurden auf einem Operationstisch mit einer Neigung von 60° und dem Kopf nach unten festgebunden und eine Kanüle in deren Trachea eingeführt . Jede Kanüle war mit einer Zuführvorrichtung verbunden, aus welcher mit einer konstanten Fliessgeschwindigkeit vorerwärmte Luft (36 bis 380C) mit konstanter Feuchtigkeit (80 %) zugeführt wurde..Am unteren
- 13 -
Ende einer jeden Kanüle befand sich ein graduierter Zylinder, in welchem die Bronchialsekretion gesammelt wurde« Alle Tiere atmeten spontan und infolgedessen regulierte sich die Aufnahme der Luft, wie sie bei einer normalen Atmung erforderlich ist, von selbst. 1 Stunde nach dem Einführen der Kanüle erhielten die Tiere oral (mittels einer Magensonde) die Verbindungen der allgemeinen Formel (I), gelöst in destilliertem Wasser, in Dosen zwischen 20 und 40 mg. Jede der Dosen des Arzneimittels wurde 5 Tieren verabreicht. Die Kontrolltiere (8) erhielten nur Wasser. Die Menge der Sekretion wurde nach 1, 2 und 4 Stunden nach der Verabreichung bestimmt. Die Ergebnisse werden in Tabelle 2 zusammengefasst und zeigen, dass die Verbindüngen der allgemeinen Formel (I) keine schleimlösende Aktivität aufweisen.
Mucolytische Aktivität
Die Versuche wurden in vitro unter Anwendung der Methode von Morandini et al (Lotta contro la tubercolosi 47, n. 4, 1977) durchgeführt. Ein Thrombeoelastograph wurde zur Bestimmung der Veränderungen, die durch die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) und von Acetylcystein hinsichtlich der rheologischen Eigenschaften von Human-sputum eintraten, verwendet. Die erzielten Ergebnisse werden in Tabelle 3 umrissen und zeigen, dass die Verbindungen der Formel (I) eine grössere Abnahme der Dichte von Human-sputum ergeben, im Vergleich zu Acetylcystein.
- 14 -
Wirkung auf die Ziliaraktivität
Die Fähigkeit der Verbindungen der Formel (I), die Ziliarmotilität zu beeinflussen, wurde untersucht, indem man unter einem Mikroskop die Ziliarbewegung von Rattentrachea-Abschnitten, die in einer Lösung der Testverbindungen eingetaucht waren, beobachtete.
Durch diese Methode ist es möglich, unter Berücksichtigung der Konzentration der Verbindung und der Kontaktzeit die durch die Testverbindung hervorgerufene Blockierung der Ziliarbewegung in Beziehung zu der Mucusfreigabe aus dem Ziliarepithel zu untersuchen.
Verbindungen, die in Form einer Lösung verwendet werden, sollen die Blockade in nicht weniger als 15 Minuten ab·Kontaktierung inhibieren.
2 %-ige wässrige Lösungen der Verbindungen der Formel (X) ergaben eine Blockade der Ziliarbewegung nach 18 bis 20 Minuten.
Antitussive Aktivität
Die Husten-induzierende Irritation wurde an Meerschweinchen untersucht, indem man die Versuchstiere einer Umgebung aussetzte, in welcher 10 %-ige Zitronensäure mit einem unter konstantem Druck und komprimierter Luft betriebenen Aerosol zsrstäubt wurde. Die Versuchstiere wurden in eine glasumwandete Kammer
- 15 -
gegeben, die mit einer elektrischen Aufzeichnungsvorrichtung zum Zählen des Hustens versehen war.
Die Zeit, während der die Versuchstiere dem Husteninduzierenden Aerosol ausgesetzt waren, betrug 10 Minuten. Die Versuchstiere wurden, 7 Tage bevor sie oral 200 mg/kg der Verbindungen erhielten, einem Versuchstest unterworfen. Die Ergebnisse einiger der Versuche, die an behandelten sowie auch an Kontrolltieren vorgenommen wurden, werden in Tabelle 4 zusammengefasst und zeigen, dass die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) eine antitussive Aktivität aufweisen, wenn man sie einmal in einer Menge von 200 mg/kg 1 Stunde vor Beginn des Versuches verabreicht.
- 16 -
Tabelle
Wirkung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) auf die Bronchialsekretion
Verbindung prozentuale Veränderung + Standard
irrtum der Bronchialsekretion ge
genüber Basalwerten der nachfolgen
den Zeitintervalle nach der Verab
reichung		 2 Stunden 4 Stunden
1 Stunde +2,1+0,04 +3,2+0,05
Kontrolle (H-O) + 1 ,2+0,04 +2,1+0,01 +3,9+0,06
1 +0,9+0,05 + 1 ,2+0 ,04 +2,5+0,07
2 +0,8+0,03 +0,9+0,05 + 1 ,4 + 0,08
3 +0,3+0,05 + 1 ,9 + 0,06 +3,0+0,04
4 +0,8+0,03 + 1 ,7+0,05 +3,2+0,06
5 +0,9+0,06 + 1 ,0 + 0,06 + 1 ,9 + 0,04
6 +0,5+0,04
η = 6 Tiere pro Gruppe
- 17 -
- 17 -
Tabelle 3
Mucolytische Aktivität in vitro der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) und von Acetylcystein; Modifizierungen der Dichte von Human-sputum
Verbindung prozentualer Abfall + Standardirr
tum der Aufzeichnungen gegenüber
einem Maximalpeak* nach Verabrei
chung von 1 ml einer 10 %-igen Lö
sung der Testverbindung in der an
gegebenen Verdünnung
1/30 1/60		 60
1 75 65
2 86 65
3 85 60
4 82 57
5 78 55
6 75 22
Acetylcystein 75
* mucolytischer Aktivitätsindex
Wie die Versuche zeigen, können die erfindungsgemässen Verbindungen erheblich die rheologischen Eigenschaften des Sputums modifizieren. Die Auswertung der erzielten Ergebnisse ergibt eine Verminderung der Sputumdichte bei grosseren Dosen (oder niedrigeren Verdünnungen) und bei kleineren Dosen (oder höheren Verdünnungen) und konstant höhere Werte als man mit Acetylcystein erreicht,
- 18 -
Andererseits erhöht eine der Verbindungen die Bronchialsekretion und ist auch nicht in der Lage, die Ziliarbewegung von Tracheaepithel-Zubereitungen in kürzeren Intervallen als zugelassen, zu blockieren.
Tabelle
Antitussive Wirkung bei Meerschweinchen: Anzahl der Hustenanfälle und Prozentsatz der Inhibierung vor und nach der Verabreichung der Verbindungen der Formel (I)
Anzahl
der
Tiere		 Verbin
dung		 Anzahl d(
vor der
Behandl.		 är Husten
nach der
Behandl.		 % Inhibie
rung
10 45 44 3
6 1 61 39 37
6 2 55 30 46
6 3 60 31 49
6 4 62 30 52
6 5 54 28 49
6 6 49 25 49
- 19 -
Die erfindungsgemässen Verbindungen sind therapeutisch für die Behandlung von Krankheiten der Atmungswege geeignet. Den Patienten kann man die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) in einer therapeutisch wirksamen Menge oral oder parenteral verabreichen.
Die Menge des Guajacolesters der allgemeinen Formel (I), die man oral oder parenteral verabreicht, liegt im allgemeinen zwischen etwa 15 und etwa 70 mg/kg Körpergewicht/Tag, wobei jedoch auch grössere oder kleinere Dosen, je nach Angaben des Arztes und unter Berücksichtigung des Alters, des Gewichtes und des Allgemeinzustandes des Patienten, angewendet werden können.
In der Praxis werden die Guajacolester oral oder parenteral verabreicht und hierbei können alle pharmazeutischen Formen, wie sie Üblicherweise hergestellt werden und dem Pharmakologen bekannt sind, verwendet werden. Dazu gehören feste oder flüssige orale Dosierungsformen, wie Tabletten, Kapseln, Lösungen, Sirupe, sowie auch injizierbare Formen, wie sterile Lösungen in Ampullen oder Phiolen. Nachfolgend werden einige Beispiele für orale und parenterale Verabreichungen gegeben.
Pharmazeutische Zusammensetzungen
In den nachfolgenden Zusammensetzungen ist der aktive Bestandteil in allen Fällen p-(2-Theonylmercaptopropionylglyciloxy)-acetamidobenzol, wobei diese Verbindung nur als Beispiel gewählt wurde.
- 20 -
Ampullen für Aerosolverabreichung oder intramuskuläre Verabreichung
Jede Ampulle enthält:
aktiven Bestandteil 0,40 g
Natriummetabisulfit 10 mg
pyrogenfreies mestilliertes Wasser 3 ml
Sirup
aktiver Bestandteil Sorbit, 70 %
Saccharose
Ethanol
p-Hydroxybenzoat
Geschmacksmittel
destilliertes Wasser bis auf
Saccharin 0,20 g
Suppositorien für Erwachsene
aktiver Bestandteil 0,40 g
Natriummet abi sulfit 0,020 g
Exzipient für 1 Suppositorium 25
Pädiatrische Suppositorien
aktiver Bestandteil 0,20 g
Natriummetabisulfit 0,010g
Exzipient für 1 Suppositorium
4 /0 g
15 g
50 g
1 ml
0 ,2 mg
0 ,5 ml
100 ml
- 21 -
Suppositorlen für Brustkinder aktiver Bestandteil 0,10g
Natrxummetabisulf it 0,005 g
Exzipient für 1 Suppositorium
Einzeldosen-Duftkissen
jeweils 100 g enthalteni
aktiven Bestandteil 3,80 g
Saccharin 0,20 g
Orangengeruch 0,5 g
Orangenlyophilisat 10 g
Saccharose bis zu 100 g

Claims (9)

  1. PATENTiJNWÄLTE
    ING. E. HOFFMANN (1930-1976) . DlPl.-ING. W, EITLE . DR. RER. NAT. K. HOFFMANN · DIPl.-ING. W. LEHN
    OIPl.-ING. K. FOCHSLE . DR. RER. NAT. B. HANSEN ARABELLASTRASSE 4 . D-8OO0 MO NCHEN 81 . TELEFON (089) »11087 - TELEX 05-29619 (PATHE)
    37 126 o/wa
    SIGMA-TAU INDUSTRIE FARMACEUTICHE RIUNITE S.p.A.
    ROM / ITALIEN
    Ester des 2-Thenoylmercaptop'ropionylglycin3 mit substituierten Hydroxybenzole!!, Verfahren zu deren Herstellung und pharmazeutische Zusammensetzungen, welche diese enthalten
    PATENTANSPRÜCHE
    1 .J- Ester von 2-Thenoylmercaptopropionylglycin der allgemeinen Formel (I)
    CH-ι 3
    I I
    I—COS-CH-CONH-CH0COOr (I)
    worin R einen p-Acetamidophenyl-, p-Propyloxycarbophenyl- oder o-Alkyloxycarbophenylrest, worin der Oxyalkylrest 1 bis 4 Kohlenstoffatome
    enthält und vorzugsweise Methoxy oder Ethoxy ist, bedeutet.
  2. 2. Propyl-p-(2-thenoylmercaptopropionylglyciloxy)-benzoat gemäss Anspruch T.
  3. 3. ρ-(2-Thenoylmercaptopropionylglyciloxy)-acetamido-
    benzol gemäss Anspruch 1.
  4. 4. ο-(2-Thenoylmercaptopropionylglyciloxy)-benzoat gemä-s Anspruch 1.
  5. 5. o-(^-Thenoylmercaptopropionylglyciloxy)-benzoat ^, gemäss Anspruch 1 .
  6. 6. o-(2-Thenoylmercaptopropionylglyciloxy)-benzoat gemäss Anspruch 1.
  7. 7. Butyl-o-(2-Thenoylmercaptopropionylglyciloxy)-benzoat gemäss Anspruch 1 .
  8. 8. Verfahren zur Herstellung eines Esters von 2-Thenoylmercaptopropionylglycin der allgemeinen Forme (I) gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man
    (a) 2-Thenoylmercaptopropionylglycin mit einem Alkylchloroformiat der allgemeinen Formel ClCOOR1, worin R1 ein Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, unter Erhalt des entsprechenden Mischanhydrids umsetzt, und
    (b) das Mischanhydrid von Stufe (a) mit einem substituierten Hydroxybenzol aus der Gruppe
    ρ-Hydroxybenzolacetamid, Propyl-p-hydroxybenzoat und Aikyl-o-hydroxybenzoat f worin der Alkylrest 1 bis 4 Kohlenstoffatome hat, umsetzt.
  9. 9. Pharmazeutische Zusammensetzung mit mucolytischer und entzündungshemmender Aktivität/ dadurch gekennzeichnet ,- dass es als aktiven Bestandteil einen 2-Thenoylmercaptopropionylglycinester der allgemeinen Formel (I) gemäss Anspruch 1 und einen pharmakologisch annehmbaren Träger enthält
DE19823224824 1981-07-02 1982-07-02 Ester des 2-thenoylmercaptopropionylglycins mit substituierten hydroxybenzolen, verfahren zu deren herstellung und pharmazeutische zusammensetzungen, welche diese enthalten Ceased DE3224824A1 (de)

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