DE2503992C2 - Tyrosinamide und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel - Google Patents
Tyrosinamide und diese Verbindungen enthaltende ArzneimittelInfo
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Description
R1 —O
eine unverzweigte, endständig durch eine Dimethylamine-, Diäthylamino-, Di-(n-propyl)-amino-,
Pyrrolidino-, Piperidino- oder eine durch eine Methyl-, 2-Hydroxyäthyl- oder
Benzylgruppe N-substituierte Piperazinogruppe substituierte Alkylengruppe mit 2 bis 6
Kohlenstoffatomen bedeutet,
R2 für eine unsubstituierte Phenylgruppe oder eine
in ortho-, meta- oder para-Stellung durch Cl, Br, NO2, OCH3, CH3 oder CF3 substituierte Phenylgruppe
steht.
R3 eine unverzweigte oder verzweigtkettige Monoalkylaminogruppe
mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Dialkylaminogruppe mit insgesamt 2 bis 8 Kohlenstoffatomen, eine Pyrrolidino-,
Piperidino- oder Morpholinogruppe bedeutet,
und deren Salze mit pharmazeutisch annehmbaren Säuren.
2. Tyrosinamide nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R3 eine Methylamino-, Äthylamino-,
n-Propylamino-, n-Butylamino-, N-Hexylamino-,
Isopropylamino- oder Isobutylaminogruppe
3. Tyrosinamide nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R3 eine Dimethylamine-, Diäthylamino-,
Di-n-propylamino-, Di-n-butylamino-, Diisobutylamino- oder Methyläthylaminogruppe ist.
4. Tyrosinamide nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R1 eine unverzweigte, endständig
durch eine Diäthylamino-Pyrrolidino- oder 4-Methylpiperazinogruppe substituierte Alkylengruppe
mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet, daß R2 für eine unsubstituierte oder in p-Stellung durch
Chlor oder Methyl substituierte Phenylgruppe steht und daß R3 eine Monoalkylaminogruppe mit 3 bis 4
Kohlenstoffatomen oder eine Dialkylaminogruppe mit insgesamt 4 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet.
5.0-(2-Diäth>iaminoäthyl)-N-benzoyl-DL-tyrosin-di-(n-propyl)-amid
sowie dessen Salze mit pharmazeutisch annehmbaren Säuren.
6.0-[3-(4-Methylpiperazino)-propyl]-N-(p-chlorbenzoyl)-DL-tyrosin-di-(n-propyl)-amid
sowie dessen Salze mit pharmazeutisch annehmbaren Säuren.
7.O-(2-Diäthylaminoäthyl)-N-(p-chlorbenzoyl)-DL-tyrosin-di-(n-propyl)-amid
sowie dessen Salze mit pharmazeutisch annehmbaren Säuren.
8.0-(3-Dimethylaminopropyl)-N-benzoyl-DL-tyrosin-di-(n-propyl)-amid
sowie dessen Salze mit pharmazeutisch annehmbaren Säuren.
9.0-(2-Pyrrolidinoäthyl)-N-(p-toluoyl)-DL-tyrosin-n-butylamid
sowie dessen Salze mit pharmazeutisch annehmbaren Säuren.
-CH2-CH-CO-R3
NH
CO
NH
CO
eine unverzweigte, endständig durch eine Dimethylamino-,
Diäthylamino-, Di-(n-propyl)-amino-, Pyrrolidino-, Piperidino- oder eine durch eine
Methyl-, 2-Hydroxy-äthyl- oder Benzylgruppe N-substituierte Piperazinogruppe substituierte Alkylengruppe
mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R2 für eine unsubstituierte Phenylgruppe oder eine in ortho-, meta- oder para-Stellung durch Cl, Br, NO2,
OCH3, CH3 oder CF3 substituierte Phenylgruppe
steht,
eine unverzweigte oder verzweigtkettige Monoalkylaminogruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen,
eine Dialkylaminogruppe mit insgesamt 2 bis 8 Kohlenstoffatomen, eine Pyrrolidino-, Piperidino-
oder Morpholinogruppe bedeutet,
und deren Salze mit pharmazeutisch annehmbaren Säuren.
Diese Tyrosinamide können vorzugsweise mit pharmazeutisch annehmbaren Säuren in ihre Salze überführt
werden, wodurch sie wasserlöslich und daher für die Lagerung stabiler werden. Solche Säuren können sein:
(a) anorganische Säuren, z. B. Salzsäure, Phosphorsäure oder Schwefelsäure;
(b) organische Säuren, z. B. Citronensäure, Oxalsäure, Essigsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Salicylsäure
und Nicotinsäure.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben bei Tierversuchen eine hohe antispastische Aktivität gezeigt.
Beim Menschen ist diese Aktivität mit einer indirekten analgetischen Aktivität kombiniert, die auf
die Auflösung der spastischen Syndrome zurückzuführen ist. Weiterhin zeigen viele dieser Verbindungen eine
vasodilatatorische Wirkung auf den peripheren und
bo zerebralen Kreis, was für einige dieser Verbindungen von besonderer Signifikanz ist.
Am meisten bevorzugt werden Verbindungen, bei denen
(a) R1 eine unverzweigte Alkylgruppe mit 2 bis 3
Kohlenstoffatomen ist und die tertiäre Aminogruppe entweder Diäthylamino, Pyrrolidino oder
4-Methylpiperazino ist;
3 4
(b) R2 eine Phenylgruppe ist, die entweder unsubstitu- mit insgesamt 4 bis 6 Kohlenstoffatomen ist
iert oder in para-SteHung durch Chlor oder Methyl
substituiert ist; und Das Herstellungsverfahren für die erfindungsgemä-
(c) R3 eine Monoalkylaminogruppe mit 3 bis 4 ßen Verbindungen wird im folgenden erläutert
Kohlenstoffatomen oder eine Dialkylaminogruppe 5
Schema
^CHj-CH-COOH
NH2
NH2
Ο,Ν-Diacylierung
Tyrosin
VcH2-CH-COOH
Verbindungen des Typs A
Arnidierung
R2-CO-oV VcH, -CH-CO-R3
Verbindungen des Typs B
Abspaltung
der O-Acylgruppe
-> HO
CH2-CH-CO-R3 NH
CO
CO
Verbindungen des Typs C
Veretherung
R'-O^VcHj-CH-CO-R3
NH
CO
R2
CO
R2
Verbindungen des Typs D
DL-Tyrosin wird nur mit 2 Mol eines geeigneten Benzoylchlorids bei Bedingungen der Schotten-Baumann-Reaktion
bei Temperaturen zwischen O und 100C während einer Zeit von 2 bis 12 Stunden umgesetzt,
wodurch die Verbindungen des Typs A, d. h. die Ο,Ν-Diacyltyrosine, erhalten werden.
Diese Verbindungen werden dann nach der Methode der gemischten Anhydride in einem inerten Lösungsmittel,
z. B. Aceton, Chloroform, Dioxan, Tetrahydrofuran, bo Äthylacetat, bei einer Temperatur zwischen —15 und
+ 150C und über einen zwischen 2 und 24 Stunden variierenden Zeitraum amidiert, wodurch die entsprechenden
Amide des Typs B erhalten werden.
Diese Ο,Ν-Diacyltyrosinamide der allgemeinen Formel
B werden in einem wäßrigen oder wäßrig-alkoholischen Medium selektiv in Gegenwart von Basen, wie
von Hydroxiden, Carbonaten oder Bicarbonaten von Alkalimetallen, bei Temperaturen zwischen 20 und 600C
und während eines Zeitraums zwischen 2 und 24 Stunden selektiv hydrolysiert, wodurch die N-Acyltyrosinamide
der Formel C erhalten werden.
Schließlich werden Verbindungen der allgemeinen Formel D durch Umsetzung der N-Acyl-tyrosinamide
der allgemeinen Formel C mit endständig durch eine tertiäre Aminogruppe gemäß eier Bedeutung von R1
substituierten Halogenalkanen in Gegenwart von Natriummetall, Natriummethylat oder Natriumamid in
organischen Lösungsmitteln, wie Aceton, Benzol, ToIug!, Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid oder Äthylenglykoldimethyläther
durch 2- bis 48stündiges Erhitzen unter Rückfluß hergestellt.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung. Verbindungen der allgemeinen Formel A (O1N-Diacyltryosine)
sind in Tabelle A zusammengefaßt und werden entsprechend dem folgenden, allgemeinen
Verfahren hergestellt
Zu einer Lösung von 18,: g (0,1 Mol) L-Tyros'n in 100 ecm INNaOH von 5° C gibt man während etwa
30 min gleichzeitig unter Rühren und Halter; der Reaktionsiemperatur zwischen 5 und 10° C 200 ecm
1N NaOH und 0,2 Mol eines geeigneten Benzoylchlorids.
Das Gemisch wird dann 12 h gerührt. Es wird mit
2N HCL angesäuert und filtriert. Der Rückstand wird umkristallisiert.
Ο,Ν-Diacyl-tyrosine der allgemeinen Formel
R2— C-O -Vj^-CH2-CH- COOH
O NH
O NH
CO-R2
Verbindungen R2
I-
(0C) umkristallisiert aus [a] ;,"
Ausbeule
(Bsp. 1)
(Bsp. 50)
(Bsp. 64)
(Bsp. 80)
(Bsp. 50)
(Bsp. 64)
(Bsp. 80)
(Bsp. 84)
(Bsp. 88)
(Bsp. 92)
(Bsp. 96)
(Bsp. 88)
(Bsp. 92)
(Bsp. 96)
F3C
H3CO
208-21;
176-178
207-209
177-180
210-213
205-210
187-190
171 -174
Äthanol (95 %ig) 29"
Äthanol
Äthanol
Äthanol
Äthanol
Äthanol
Methanol
23")
6")
9')
3")
Äthanol/Wasser -10")
16")
20')
88
89
87
81
80
77
79
71
") jeweils ± 2° (in Tetrahydrofuran)
Verbindungen der allgemeinen Formel B (O,N-Diacyltyrosinamide)
sind in Tabelle B zusammengefaßt und werden entsprechend dem folgenden, allgemeinen
Verfahren hergestellt.
0,1 Mol eines geeigneten Ο,Ν-Diacyltyrosins (vgl.
Formel A) werden in 300 ml wasserfreiem Aceton gelöst. Die Lösung wird auf — 10°C gekühlt, und dazu
gibt man unter Rühren 10,1 g (0,1 Mol) Triäthylamin. Dann gibt man, noch bei -100C, 10,8 g (0,1 Mol)
Äthylchlor-carbonat zu.
Die Temperatur wird 20 min bei - 10°C gehalten, und dann wird 0,1 Mol eines geeigneten Amins zugegeben.
Das Gemisch wird 6 h gerührt. Die Temperatur wird auf Zimmertemperatur erhöht. Das Material wird eingedampft
und der Rückstand wird in Äthylacetat
Verbindungen entsprechend der Formel aufgenommen. Dann wird mit 2N HCI, Natriumbicarbonat
und schließlich mit Wasser gewaschen und dann über wasserfreiem Na2SC>4 getrocknet. Durch Konzentrieren
auf ein niedriges Volumen und Zugabe von ■") Petroläther fällt das Produkt aus.
R-- C— O-
CH2- CH- CO-R'
NH
CO-R2
Vorhindiingen
| ,CH | ,CH, | I (0C) |
umkrisKillisicrt aus |
Ausbeute | |
| CH | |||||
| ,CH, | 193-195 | Äthanol 95 %ig |
93 | ||
| CH | |||||
(Bsp. 2)
— N
(Bsp. 19)
(Bsp. 22)
— N
CH,
CH, H
-N
237-239 Methanol 94
240-243
76
(Bsp. 26)
(Bsp. 29)
/
-N 221-224
-N 221-224
CH:-CH,—CH;
C;H,
— N 154-157
78
(Bsp. 33)
(Bsp. 38)
-N
— N (CH;),- CH,
H
H
\CH,)5— CH, 189-192
163-165
Äthanol
Äthanol
80
74
Fortsetzung
Ver- R-
bindungcn 1-(0C)
umkristallisiert Ausbeute
(Bsp. 44) (Bsp. 47) (Bsp. 51) CH;
(Bsp. 56) CH; (Bsp. 61) CH,
(Bsp. 65) Cl-(Bsp. 71) Cl-(Bsp. 74) Cl-(Bsp. 81)
CI CH,- CH,
CH2-CH2
CH2-CH,
/ \
/ \
-N VO 229-231
CH,— CH2
CH2-CH2-CH3
-N 169-173
CHj-CH2-CH3
-N 190-193
(CH2)3 — CH3
-N 177-180
(CH2J5-CH3
CH2-CH2-CH3
-N 148-151
CH2-CH2-CH3
160-163 Äthanol 74
196-200
-CH3
199-202
(CH2)J-CH3
(CH2)J-CH3
(CHj)3-CHj
Äthanol 89
Äthanol 80
Äthanol 85
Methanol 76
Äthanol 81
76
79
113-116 Äthanol 74
11
Fortsetzung
12
Ver- R2
bindungcn
(0C)
umkristallisiert Ausheule
ULIS .„,.
(Bsp. 85) Br
y ν
(Bsp. 89) O2N-
(Bsp. 93) F3C
(Bsp. 97) H3CO
CH2-CH2-CH3
— N 161-163 Methanol
CH2-CH2-CH3
CH2-CH2-CH3
— N 136-140 Älhaiiül
CH2-CH2-CH3
CH2-CH2-CH3
— N 180-184 Äthanol
CH2-CH2-CH3
CH CH,- CH3
— N 66- 72 -
CH2—CH2-CH3
Verbindungen der Formel C (N-Acyl-tyrosinamide) π B) in 300 ecm Methanol gibt man unter Rühren 100 ecm
sind in Tabelle C aufgeführt und werden entsprechend IN NaOH. Das Gemisch wird 6 h gerührt, mit 500 ecm
dem folgenden, allgemeinen Verfahren hergestellt. H2O verdünnt und mit 2N HCl angesäuert. Der
Zu einer Lösung aus 0,1 Mol eines geeigneten ausgefallene Feststoff wird abfiltriert und umkristalli-
O,N-(Di-acylamido)-Derivats von Tyrosin (vgl. Formel siert.
Verbindungen entsprechend der Formel
HO-
CH2-CH-CO-R3
NH CO-R2
Verbindungen
| F (0C) |
umkristallisiert aus |
Ausbeute (%) |
|
| CH2CH2CH3 | |||
| CH2CH2CH3 | 193-195 | Äthanol 95%ig |
93 |
| CH3 |
(Bsp. 3)
(Bsp. 20)
—N
237-239 Methanol
CH3
| Fortsetzung | R2 | 13 | y | R1 | 25 | H / |
/ \ |
(CH2K | 03 992 | I" (0C) |
14 | Ausheule (%) |
| Ver bindungen |
/ \ |
(CH2), | CH2- / |
unikristullisierl ULIS |
||||||||
| C | — N | \ CjII5 |
H / |
/ \ |
200-203 | 91 | ||||||
| (Bsp. 23) | \ | H / |
/ | \ CH2- |
Methanol | |||||||
| / \ |
CH2- | |||||||||||
| — N | \ CH2- |
/ \ CH2- |
4 | 169-171 | 92 | |||||||
| (Bsp. 27) | y | C2H, / |
CH2- / |
Aliuinul | ||||||||
| / \ |
/ \ |
-CH2-CH3 | ||||||||||
| C | — N | \ C2Ih |
\ CH,- |
196-198 | 93 | |||||||
| (Bsp. 30) | H | H / |
Älhanol/H2O | |||||||||
| / \ |
||||||||||||
| C | — N | 158-160 | 92 | |||||||||
| (Bsp. 34) | Äthanol 80%ig |
|||||||||||
| -CH, | ||||||||||||
| C | — N | 163-165 | 74 | |||||||||
| (Bsp. 39) | Äthanol | |||||||||||
| -CH3 | ||||||||||||
| C | ^ | -CH2 | 200-202 | 88 | ||||||||
| (Bsp. 45) | - | |||||||||||
| C | — N | -CH2 | 229-231 | 89 | ||||||||
| (Bsp. 48) | -CH2 | Methanol | ||||||||||
| CH3 | — N | \ O / -CH2 |
193-196 | 91 | ||||||||
| (Bsp. 52) | -CH2-CH3 | Äthanol | ||||||||||
| CH3 | — N | -CH2-CH3 | 174-176 | 91 | ||||||||
| (Bsp. 57) | Äthanol | |||||||||||
| \ (CH2).,— CH3 |
||||||||||||
15
Fortsetzung
16
Verbindungen
(0C)
umkristallisiert Ausbeute (%)
(Bsp. 62) CH3-(Bsp. 66) Cl-(Bsp. 72) Cl-(Bsp.
75) Cl
y ν
(Bsp. 82)
'Cl
(Bsp. 86) Br
(Bsp. 90) O2N-(Bsp. 94) CF,
(Bsp. 98) CH3O
-N 162-164
(CHj)5-CH3
CH, — CH2—CH3
/
-N 202-204
-N 202-204
CH2-CH2-CH3
| CH2- | -CH3 | CH3 | 190-192 | |
| H / |
||||
| / N \ |
CH3 | |||
| (CH2)3—CH3 | 151-153 | |||
| (CH2X, / |
||||
| / N \ |
||||
| (CH2X, | 207-210 | |||
| CH,- / |
||||
| / N \ |
||||
| \ CH2- |
||||
| -CH3 | ||||
| -CH, | ||||
| -CH2- | ||||
| -CH2- | ||||
CH2-CH2-CH3
/
-N 193-195
-N 193-195
CH2-CH2-CH3
CH2-CH2-CH,
/
-N 203-206
-N 203-206
CH2-CH2-CH3
CH2- CH,- CHj
/
-N 121-124
-N 121-124
CH2-CH2-CH3
Methanol 90
Methanol 90
171-173 Äthanol 92
Äthanol
95 %ig
95 %ig
90
Äthanol 89
Methanol 88
Äthanol 90
Äthanol 90
Äthanol 87
130 263/1S
Die Verbindungen der Formel D sind in der folgenden Tabelle D angegeben und werden entsprechend dem
folgsnden, allgemeinen Verfahren hergestellt
0,1 Mol eines geeigneten Tyrosin-N-acylamidderivats (vergl. Formel C) wird in 350 ecm Toluol suspendiert
Dann gibt man unter Rühren 5,4 g (0,1 Mol) Natriummethylat und 50 ecm einer titrierten Toluollösung des
geeigneten Haloalkylamins hinzu. Die Temperatur wird auf 105° C erhöht und die Lösung wird 12 h bei dieser
Temperatur unter Rühren stehengelassen. Die Toluollösung wird mit 2N HCI extrahiert Die wäßrige saure
Phase wird bei niedriger Temperatur mit Natriumcarbo-
nat alkalisch gemacht und dann erneut mit Portionen von Äthylacetat extrahiert
Die vereinigten organischen Phasen werden über wasserfreiem Na2SC>4 getrocknet filtriert und zur
Trockene eingedampft Man erhält einen öligen Rückstand, der nach dem Stehenlassen während einiger
Stunden krümelig wird.
Die freie Base kann angesäuert werden, so daß sie wasserlöslich ist Zu diesem Zweck wird sie in Aceton
gelöst und z. B. als Oxalat Citrat, Hydrochlorid ausgefällt
| Tabelle D | entsprechend der Formel | R1 | R2 | R3 | — N | CH2-CH2-CH3 | F (0C) |
Salz | umkristallisiert UUS |
Ausbeute | vü | Oi |
| Verbindungen | \^CH2— CH- CO — R3 — / |
C2H5 N-CH2-CH2- C2H5 |
O | Cri2 CH2 C H 3 — N \ CH2-CH2-CH3 |
65-67 181-183 159-162 |
(Freie Base) Hydro- chlorid Oxalat |
Petroläther Äthanol- Aceton Äthanol |
84 | )3 992 | |||
| NH-CO —R2 | CH3 N-CH2-CH2- |
O | CH2-CH2-CH3 — N |
169-171 | Oxalat | Äthanol | 84 | |||||
| CH3 | CH2-CH2-CH3 | |||||||||||
| Verbindungen | CH3-(CH2), \ |
CH2-CH2-CH, | ||||||||||
| (Bsp. 4) | \ N CH3-(CH2), |
O | —n' C H 2— C H 2— C H 3 |
128-130 | Oxalat | Aceton | 79 | |||||
| (Bsp. 5) | C2H5 \ |
CH2-CH2-CH3 | ||||||||||
| \ N—(CH2)3 — |
112-114 | Oxalat | Aceton | 81 | ||||||||
| C2H5 | ||||||||||||
| (Bsp. 7) | ||||||||||||
| (Bsp. 8) | ||||||||||||
| R1 R- | N-(CH2),- \/~ | CH, | R' | CH2-CH2-CH3 / |
CH2-CH2-CH, | CH2-CH2-CH, | F (0C) |
Salz | Li m kristal lisic rl aus |
Ausbeute | Ui | NJ | |
| Verbindungen | C2H5 | CH2-CH, | / | CH2-CH2-CH, / |
CH2-CH2-CH, / |
O U) |
|||||||
| N-(CHz)4- \/~ | / — N \ |
107-110 | Oxalat | Aceton- Äther |
76 | to | |||||||
| (Bsp. 9) | C2H5 | N-CH2-CH2- <T>~ / \=/ |
CH2-CH2-CH, | \ CH2-CH2-CH, |
K) | ||||||||
| CH, | CH2-CH, | CH2-CH2-CH, S |
CH2-CH2-CH, / |
||||||||||
| CH2-CH2 / \ |
/ ~ N \ |
/ | 120-123 | Oxalat | Aceton | 83 | |||||||
| (Bsp. 10) | CH2 N-CH2-CH2- ^ V- | CH2-CH2-CH, | |||||||||||
| \ / CH2-CH2 |
CH2-CHz-CH, / |
||||||||||||
| HO-CH2 CH2CH2 | / — N \ |
\ CH2-CHz-CH, |
185-187 | Oxalat | Äthanol- Aceton |
80 | |||||||
| (Bsp. 11) | CH2-N N-(CH2),- <(~\— | ||||||||||||
| CH2CH2 | |||||||||||||
| CH2CH2 | / — N |
175-177 | Oxalat | - | 79 | ||||||||
| (Bsp. 12) | ~~ CH7CH, ~~ | \ | |||||||||||
| / | |||||||||||||
| — N \ |
193-195 | Oxalal | Äthanol | 78 | |||||||||
| (Bsp. 13) | |||||||||||||
| / — N |
242-245 | Oxalat | 75 | ||||||||||
| (Bsp. 14) | \ | ||||||||||||
24
Cr-
U ~
U ~
I U
1JZ
Z I
U ~
ι U
Fortsetzung
Verbindungen R1
R-
R-'
SaI/ unikrisliillisiert Ausheule
aus
I")
CH2-CH2
(Bsp. 36) CH3-N N-(CH2),-
CH2-CH,
C2H5
(Bsp. 37) N-CH2-CH2-
C2H5
— N
223-225 Oxalat
CH3-CH2
(CH,),-CH, H
\cH,),—CH, H
123-125 (als Base)
Aceton/ Lieroin
(Bsp. 40)
N-CH2-CH2-
— N
82
81
135-137 (als Base) Aceton 74
| / CH3-CH2 C2H5 (Bsp. 46) N-CH2-CH2- C2H5 |
O | (CHj)5-CH, CH,— CH2 / — Ν |
170-174 | Oxalat | K) 79 |
| CH3 \ (Bsp. 49) N-CH2-CH2- CH3 |
CH2-CH, | ||||
| CH, \ (Bsp. 53) N — CH2—CH,- |
O | CH,- CH, / \ — N O |
196-197 | Hydro chloric! |
80 |
| / CH3 |
CH2-CH2 | ||||
| H3C--^ | CH2-CH2-CH, — N \ |
185-187 | Oxalat | 82 | |
| \ CH,-CH,-CH, |
|||||
| > | |||||
| Fortsetzung | R1 | N-CH2-CH2- | CH3-CH2 CH3-CH2 |
R: | — N | CH2-CH2-CH3 | F (0C) |
Salz | umkrislallisierl aus |
Ausbeule | K) | K> Oi |
K) OO |
| Verbindungen | CH3-CH2 N-CH2-CH2- |
\ N-(CH2),- CH3-CH2 |
O OJ |
||||||||||
| CH3-CH2 | CH3-CH2 | H3C-\/— | CH2-CH2-CH3 | 159-161 | Oxalat | Aceton/ Alkohol |
77 | KJ | |||||
| (Bsp. 54) | C2H5 | N—(CH2)2 — CH3-CH2 |
— N | CH2-CH2-CH3 | |||||||||
| N-CH2-CH2- C2H5 |
C2H5 N-CH2-CH2- C2H5 |
\ NCH2—CH2-CH3 |
|||||||||||
| CH3-CH2 | H3C^~X- | — N | H | 146-149 | Oxalat | - | 83 | ||||||
| (Bsp. 55) | |||||||||||||
| CH3-<^^>— | — N | (CH2Jj-CH3 H |
161-163 | Oxalat | - | 80 | |||||||
| (Bsp. 58) | |||||||||||||
| (CH2)3—CH3 | 147-150 | Oxalat | - | 78 | |||||||||
| (Bsp. 59) | — N | H | |||||||||||
| CH3-/~X- | — N | (CH2)J-CH3 | 137-139 | (als Base) | Aceton | 74 | |||||||
| (Bsp. 63) | CH2-CH2-CH3 | ||||||||||||
| CH2-CH2-CH3 | 128-130 | Oxalat | Aceton | 83 | |||||||||
| (Bsp. 67) | |||||||||||||
29
30
C
O
C O
OQ
C O
C O
O OO
I σ
On O
G- -T
X
U
X U
χ u
X U
χ u
χ υ
χ υ
X
U
X
U
X U
Z Z
υ uu u
X U
χ υ
OO
-ο
31
32
< C
O OO
| £ | £ | U | χ | υ | G | |
| υ | υ | U | L | [ | ||
| £ | ||||||
| £ | £ | £ | X | υ | I | |
| υ | U | υ | U | χ | χ | I X |
| X | υ | U | υ | |||
| υ | "T" | |||||
| £ | υ | |||||
χ υ
X U
Vj
O υ'
X CJ
X/ \Χ
U U
Die antispastische Aktivität der erfindungsgemaßen Verbindungen zeigt sich an der peripheren glatten
Muskulatur mit einem papaverinähnlichen Wirkungsmechanismus.
Wenn man die erfindungsgemaßen Produkte mit dem derzeit in den Therapie des spastischen Syndroms
häufig eingesetzten Papaverin vergleicht, dann wird aus Tabelle I ersichtlich, daß die meisten der erfindungsgemäßen
Verbindungen eine antispastische Aktivität besitzen, die je nach der Substanz und dem betreffenden
Test ein- oder zweimal größer ist als diejenige des Papaverins.
In dieser Tabelle (N. 1) werden die Verbindungen, die in den Beispielen beschrieben sind, mit ihren entsprechenden
Seriennummern, die akute Toxizität, die antispastische Aktivität, die bei zwei experimentellen
Tests, nämlich einem in vivo-Test und einem in vitro-Test, beobachtet wurde, angegeben. Darüber
hinaus werden weiterhin zwei therapeutische Ind'zes angegeben, die die Toxizität dieser Verbindungen
bezüglich der in vivo- und in vitro-Aktivität betreffen.
Genauer handelt es sich um folgendes:
A) Die DL50 ist bekanntlich die Menge der Substanz, ausgedrückt in mg/kg Körpergewicht des Tieres, die bei
50% der behandelten Tiere den Tod bewirkt.
B) Die in vivo durchgeführte Holzkohlenmethode, die in der Weise durchgeführt wird, daß man Ratten, die
24 Std gefastet haben, peroral 0,3 ml/pro Ratte eines Gemisches aus 10 g Holzkohle und 5 g Gummi
arabicum, suspendiert in einem Volumen von 100 ecm H2O, verabreicht und zur gleichen Zeit die zu prüfende
Substanz i. v. verabreicht. Nach 2 Std werden die Tiere getötet und diejenigen werden als negativ angenommen,
bei denen die Holzkohle den ersten Teil des Colons erreicht hat. Die anderen werden in dem Sinne als
positiv angesehen, daß die verabreichte Substanz den Darmdurchgang der Holzkohle verlangsamt hat
Die mit einer physiologischen Lösung behandelten Tiere (Kontrolltiere) sind alle nach 2 Std negativ.
C) Als invitro-Methode wird diejenige von Magnus mit dem Ileum von Meerschweinchen verwendet, wie es
üblicherweise für alle Bewertungen der Fall ist Dabei extrahiert man das Ileum aus der Höhlung und bringt es
in ein Aufnahmegefäß, das eine in geeigneter Weise mit Sauerstoff versorgte Nährflüssigkeit enthält. Es werden
die Bewegungen des Organs registriert, das mehrere Std am Leben bleibt, wenn es bei einer Temperatur von
370C gehalten wird. Nach der herkömmlichen Weise, der hier gefolgt wird, wird in das Bad als Spasmen
erzeugendes Mittel BaCb eingegeben. Als Reaktion erfolgt eine heftige Kontraktion des Organs. Diese
Kontraktion kann verhindert werden, indem man zuvor Arzneimittel zufügt, die Spasmen inhibieren. Im
vorliegenden Falle werden die erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet.
Die aufgenommenen Werte werden als Beziehung zwischen Papaverin und den EDso-Werten der erfindungsgemäßen
Verbindungen ausgedrückt (bekanntlich ist die ED50 diejenige Dosis, die eine 50%ige
Verminderung der spastischen Kontraktion ergibt).
D) I.T1 ist der therapeutische Index der antispastischen in vivo-Aktivität Er wird erhalten, indem man die
DL50 (Spalte 2) durch die ED50 des Holzkohlentests
(Spalte 3) dividiert.
E) I.T.2 ist der therapeutische Index der antispastischen in vitro-Aktivität. Er wird durch das Produkt aus
dem entsprechenden antispastischen in vitro-Aktivitätsindex (Spalte 4) und der entsprechenden DL50 (Spalte 2)
erhalten.
Antispustischc in-vivo- und in-vitro-Aklivität der Verbindungen und ihre relativen therapeutischen Indizes
| Verbindung | CR 605 | I)L„| bei der | Anlispastischc | Antispastische | I. T1: | I. T.,: |
| 592 | Ratte | Aktivität beim | in-vitro-Aktivilät | 5„ (DL5„CR)X | ||
| 823 | mg/kg i. v. | Ratlcn-llolz- | beim Ileum einer | in vivo | ( ED51I Papaverin \ | |
| 816 | kohlcndurch- | Höhlung durch | I IiD51, CR ) | |||
| 829 | gangstcst: IiD50 | Stimulierung mit | ||||
| 607 | mg/kg i. v. | BaCI2 | ||||
| 625 | IiD51, Pap./ | |||||
| 630 | IiD51, CK | |||||
| Bsp. 4 | 609 | 33,9 | 10,6 | 1,25 | 3,2 | 42,5 |
| 5 | 619 | 58,1 | 47,5 | 0,25 | 1,2 | 14,0 |
| 7 | 738 | 23,0 | 16,2 | 1,48 | 1,4 | 34,1 |
| 8 | 608 | 16,0 | 5,5 | 2,00 | 2,9 | 32,0 |
| 9 | 821 | 20,1 | 15,2 | - | 1,3 | - |
| IO | 734 | 32,4 | 26,7 | 0,41 | 1,2 | 13,3 |
| Il | 736 | 32,6 | 21.1 | 0,52 | 1,5 | 16,9 |
| 12 | 36,1 | 40,1 | - | 0,9 | - | |
| 13 | 138,7 | 50,5 | 0,68 | 2,7 | 94,0 | |
| 14 | 110,2 | 67,8 | - | 1,6 | - | |
| 21 | 85,3 | 50,6 | 0,14 | 1,7 | 11,9 | |
| 24 | 162 | 104,3 | - | 1,5 | - | |
| 28 | 53 | 15,6 | 0,13 | 3,4 | 6,9 | |
| 31 | 62,2 | 33,4 | 0,52 | 1,8 | 32,3 | |
| 32 | 102.0 | 39.6 | 0.04 | 2.5 | 4.0 | |
Fortsetzung
36
Verbindung
L51I bei der Aniispaslischc
RaHc
mg/kg i. v.
mg/kg i. v.
Aktivität beim
Ratlen-Ilolzkohlendurchgangstest: ED^n
mg/kg i. v.
Ratlen-Ilolzkohlendurchgangstest: ED^n
mg/kg i. v.
Anlispaslische in-vitro-Aklivitäl beim Ileum einer
Höhlung durch Stimulierung mit BaCI2 F.D5„ PapV
ED511 CR
DL5I,/ED51, (DL511CR)X
in vivo /ED-;,, Papaverin\
I, ED51, CR )
| 35 | 648 | 35,6 | 10,7 |
| 36 | 702 | 81,4 | 62,5 |
| 37 | 786 | 38,0 | 34,3 |
| 40 | 825 | 42,0 | 14,8 |
| 46 | 614 | 58,7 | 53,2 |
| 49 | 611 | 108,5 | 59,8 |
| 53 | 615 | 48,1 | inaktiv |
| 54 | 650 | 17,5 | 18,4 |
| 55 | 807 | 31,5 | 21 |
| 58 | 651 | 34,1 | 16,3 |
| 59 | 797 | 20,6 | 12,0 |
| 63 | 826 | 41 | 17,0 |
| 67 | 716 | 56,4 | 26,5 |
| 68 | 725 | 62,6 | 12,2 |
| 70 | 733 | 43,5 | 16,7 |
| 73 | 714 | 111 | inaktiv |
| 76 | 705 | 80 | 31 |
| 77 | 729 | 38,6 | 23 |
| 78 | 730 | 50 | 30,2 |
| 79 | 812 | 27 | 21 |
| 83 | 731 | 61 | 39,4 |
| 87 | 631 | 60,2 | 40,4 |
| 91 | 620 | 116,7 | inaktiv |
| 95 | 635 | 38,7 | 25,6 |
| 99 | 644 | 56,4 | 20,2 |
| 132 | 804 | 33,5 | 16,1 |
| 134 | 831 | 35,0 | 24,4 |
| Papaverin | 27,2 | '22,5 |
0,16 0,11 0,17
| 3,3 | 5,7 |
| 1,3 | 9,0 |
| 1,1 | 6,5 |
| 2,8 U |
75,7 |
| 1,8 | 33.2 |
| 0,95 | 20,5 |
| 1,5 | 10,7 |
| 2,1 | 55,0 |
| 1,7 | 27,2 |
| 2,4 | 49,2 |
| 2,1 | 89,1 |
| 5,1 | 200 |
| 2,6 | 57 |
| - | 34,4 |
| 2,1 | 126 |
| 1,'j | 94,6 |
| ',6 | 49,5 |
| 1,3 | 27,8 |
| 1,5 | 106,7 |
| 1,5 | 73,1 |
| - | 41,8 |
| 1,5 | 36,8 |
| 2,8 | 25,3 |
| 2,1 | 29,8 |
| 1,4 | 45,5 |
| 1,2 | 27,2 |
Die Betrachtung der Tabelle zeigt, daß die Hauptzahl der geprüften Verbindungen im Vergleich zu Papaverin
mindestens einen der folgenden Vorteile besitzt:
1. Größere Aktivität,
2. die therapeutischen Indizes sind günstiger, d. h. im Vergleich zu Papaverin sind diese Verbindungen
stärker aktiv und weniger toxisch.
Die Aktivitäten, die sowohl in vitro als auch in vivo bestimmt wurden, können bestätigt werden, wenn man
verschiedene Tiere oder verschiedene Organe verwendet. Diese Aktivitäten werden weiterhin verbessert,
wenn man anstelle von BaCb andere Spasmen erregende Mittel, z. B. Serotonin, Histamin und Oxytoein
(vgl. Tabelle II), verwendet.
Diese breite Bewertung ist insbesondere vorgesehen, um die charakteristischen Eigenschaften der erfindungsgemäßen
Verbindungen darzulegen, so daß ersichtlich wird, wie sie auf verschiedene Komponenten der
Spasmen der glatten Muskulatur in vivo einwirken können.
Die Betrachtung dieser Tabelle macht ersichtlich, daß diese Verbindungen nicht nur eine papaverinartige
Aktivität besitzen, sondern daß sie auch dazu imstande sind, mit variierendem Grad die Spasmen erzeugende
Aktivität von Serotonin, Histamin und Oxytocin zu
bo inhibieren.
So ist z. B. die Antiserotoninaktivität ähnlich wie diejenige von Methysergid (ein anerkannt gutes
Arzneimittel, das eines der wirksamsten Antiserotoninmittel ist), während die antihistaminische Wirkung
b5 etwas schlechter ist als diejenige von Prometazin (das
ein als Antihistaminikum verwendetes Arzneimittel ist).
Somit ist eine Eirisatzmöglichkeit der Verbindungen
die Therapie der schmerzvollen Spasmen beim Men-
sehen, die auf verschiedene physiologische Gründe zurückzuführen sind, da manchmal hormonelle Situationen
vorliegen können, (die analog sind wie die durch
BaCb hervorgerufenen Spasmen) oder eine andere endogene Freisetzung von Histamin oder Serotonin.
Antispastische in-vitro-Aktivität beim Hohlraumileum, Rattenuterus
| Verbindung | Hohlraumileum | Serotonin | Histamin | Rattenulerus |
| BaCl2 | 0,69 | 0,17 | Oxylocin | |
| CR 605 | 1,25 | 1,2 | 0,24 | 0,09 |
| CR 725 | 3,20 | 0,74 | 0.08 | 0,18 |
| CR 716 | 1,58 | 0,87 | 0,09 | 0,06 |
| CR 603 | 2,4 | _ | 0,008 | |
| Papaverin | 1 (1,29· 10 *) |
1 (0,49 · 10 ") |
- | 1 (26,607 · 10 ") |
| Methysergid | - | 1 | - | |
| Prometazin | _ | _ | ||
(1,758)
Die in der Tabelle enthaltenen Werte werden als Vergleich zwischen der EDo0 der Testsubstanz, die
gleich 1 gesetzt wird, und der ED50 der untersuchten
Substanz angegeben und stellen daher die Aktivitäi der Verbindungen im Vergleich zu bekannten, sehr aktiven
Substanzen dar.
Ein weiterer Aspekt der antispastischen Aktivität dieser Verbindungen ist die Aktivität, die sowohl in vivo
als auch in vitro im Ureter und in der Blase erhalten werden kann.
Die in vivo-Untersuchung erfolgt mit der Harnblase einer anaesthäsierten Ratte in einer Umgebung, die auf
die Körpertemperatur der Tiere erhitzt worden war. in Die Blase, die freigelegt ist, ist an ein System
angeschlossen, das ihre Bewegung registriert. Die Arzneimittel wurden den Tieren durch intravenöse
Zufuhr verabreicht.
Die in vitro-Untersuchung erfolgte an Rattenuretern. Ii die in einem Bad aus einer physiologischen Flüssigkeit
aufgehängt waren. Die Untersuchung erfolgte nach einer ähnlichen Methode, wie die oben beschriebene
Magnus-Methode.
In Tabelle III sind einige Beispiele dieser Aktivität
(i angegeben.
| Tabelle III | llrinriium tier | Ureter der |
| Verbindung | Ratte in vivo | Ratte in vitro |
| IM),,, my/kg | 1-:ΐ)5(1 v.g/ml | |
| in vivo | in vilro | |
| 6,25 | 74,2 | |
| CR 605 | 8,32 | 27,3 |
| CR 725 | 6,90 | 86 |
| CR 603 | - | inaktiv |
| Atropin | inaktiv | - |
| llyoscin Bulylbromid | 7,59 | 45,2 |
| Papaverin | ||
Von besonderem Interesse ist, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen in vivo indirekt aktiver sind als
das Papaverin.
Diese Aktivität ist umso mehr interessant, wenn man beachtet, daß anticholinergische Substanzen, wie
Atropin und Hyoscin-N-Butylbromid (Arzneimittel, die für die Therapie von spastischen Formen im weilen
Ausmaß verwendet werden) bei diesen Tests inaktiv Eine weitere interessante Eigenschaft der Verbindungen
besteht darin, daß sie den physiologischen Rhythmus der Organe, auf die sie einwirken, im
allgemeinen nicht stören, sondern daß sie im Gegensatz "ine gute Aktivität zeigen wenn diese Organe Spasmen
unterworfen sind.
Die in Tabelle IV angegebenen Ergebnisse sind in dieser Hinsicht besonders sienifikant.
Aktivität der Verbindungen auf gastropylorische und Gallengangspasmen
| Verbindung Nr. | mg/kg | Magen und | Pylorus | prozentuale | Gallengang | nach der | prozentuale |
| nach der | nach der | Veränderung | nach der | 2. Std. | Veränderung | ||
| 1. Std. | 2. Std. | zwischen der | 1. Std. | zwischen der | |||
| 1. und der | (ml) | 1. und der | |||||
| (ml) | (ml) | 2. Std. | (ml) | 2. Std. | |||
Vergleich
Morphin
CR 605
Morphin +
CR 605
CR 605
Morphin +
CR 605
CR 725
Morphin +
CR 725
CR 603
Morphin +
CR 603
Morphin +
CR 725
CR 603
Morphin +
CR 603
physiologische
Lösung
Lösung
250 ixg
250 ag + 5
10
250 ag + 10
12,5
250 ag+ 12,5
185,2
213,1
131,2
171,3
131,2
171,3
167,2
187,6
187,6
157,0
147,6
147,6
153,7
96,9 132,9 186,6
165,5 191,2
160,8 154,3
-17
-54,5 + 1,2 + 8,9
- 1,0
+ 1,9
+ 2,4 + 4,5 41,7
38,5
- 8,6
| 49,5 | 25,6 | -48,3 |
| 46,6 | 56,6 | + 21,5 |
| 50,8 | 58,3 | + 14,9 |
| 49,7 | 53,2 | + 7,2 |
| 47,2 | 51,0 | + 10,8 |
| 50,3 | 48,8 | - 3,0 |
| 44,0 | 39,5 | -10,2 |
Die in dieser Tabelle gezeigten Ergebnisse wurden erhalten, indem der Magen bzw. die Gallengänge mit
einer physiologischen Lösung getränkt wurden und indem die Flüssigkeit gesammelt wurde, die aus dem
Pylorus und dem Sphinkter-Oddi heraustrat. Es wird ersichtlich, daß keine signifikanten Fließvariierungen
zwischen der 1. und der 2. Sammelstunde vorliegen.
Wenn die erfindungsgemäßen Verbindungen intravenös verabreicht werden, wobei einige der Verbindungen
in Tabelle IV präzis beispielhaft angegeben sind, dann treten beim Ausstrom der Flüssigkeit keine signifikanten
Variierungen auf, jedoch ist, wenn unmittelbar nach der ersten Stunde des Sammelns die angegebene
Morphindosis verabreicht wird, eine starke Verminderung des Flusses in der zweiten Stunde festzustellen, was
ein Anzeichen für eine Spasmensituation der Gänge ist, die zu dem Sphinkter führen.
Wenn die Verbindungen zur gleichen Zeit mit Morphin und in den angegebenen Dosen verabreicht
werden, dann machen sie diesen Spasmus zunichte.
Diese charakteristische Eigenschaft, die für diese Verbindungen eigentümlich ist, ist im therapeutischen
Profil von spezieller Wichtigkeit, da sie darauf hinweist, daß diese Verbindungen nur in Gegenwart einer
pathologischen Komponente aktiv sind und die normale Funktion des Organismus ungestört lassen.
Diese Verbindungen sind auch aktiv, umjSpasmen in der glatten Muskulatur der Blutgefäße zu vermindern.
Bei wenigen dieser Verbindungen ist diese Aktivität von solchem Interesse, daß sie therapeutisch verwendet
werden können.
Die in vitro-Untersuchung dieser Aktivität erfolgte mit der kaudalen Arterie einer Ratte, die aufgehängt
war, so daß die Variierung des Innendrucks registriert werden konnte, und die mit Ergotamintartrat, welches in
Arterienlumen des Gefäßes mit einer Dosis von 350μ§/πι1 der Perfusionsflüssigkeit eingegeben wird,
kontrahiert war.
Der Spasmus wurde mit den zu untersuchenden Verbindungen antagonisiert Die Untersuchung erfolgte
anhand der ED50, d. h. einer Konzentration des Produkts
in der Perfusionsflüssigkeit, ausgedrückt als μg/πlL die
dazu imstande war, die auf diese Weise induzierte Kontraktion um 50% zu vermindern.
In Tabelle V sind einige wenige Beispiele dieser Aktivität angegeben.
Antispastische Aktivität einiger der erfindungsgemäßen Verbindungen auf die kaudale Arterie einei
Ratte, die mit Ergotamintartrat stimuliert ist. Die Werte sind als ED50 ausgedrückt (vgl. Beschreibung)
60
Verbindung
40 ,Mg/ml
CR CR CR 105
37
12
37
12
45 Bei einem weiteren Versuch wurde die kaudale Arterie der Ratte elektrisch stimuliert und sodann
wurden die Arzneimittel zu dem Bad gegeben. Die so Aktivität wurde als ED5O ausgedrückt, d. h. als diejenige
Menge des Arzneimittels, ausgedrückt in μg/ml, der
Perfusionsflüssigkeit, die dazu imstande war, um die Hälfte die Ansprechung auf die elektrische Stimulierung
im Vergleich zu den Vergleichsversuchen zu vermindern.
Antispastische Aktivität einiger der erfindungsgemäßen Verbindungen auf die elektrisch stimulierte kaudale
Arterie der Ratte. Die Werte sind als ED50 ausgedrückt
(vgl. Beschreibung)
ED5
65
CR CR CR 76
19
19
Charakteristische
Stimulie:
Stimulie:
Frequenz
Dauer
Spannung
Eigenschaften
20Hz
20 msec
lOOV
20 msec
lOOV
der elektrischen
Die Verwendung einiger der erfindungsgemäßen Verbindungen in verschiedenen unterschiedlichen Formen
ist für die Behandlung des Menschen vorgesehen. So sind z. B. orale und parenterale Arzneimittelformen
vorgesehen, die aus wenigstens einer der Verbindungen zusammen mit pharmazeutisch annehmbaren Trägern
und dergleichen bestehen.
Für die Verbindung CR 605 sind z. B. unter anderem die folgenden pharmazeutischen Formen möglich:
a) Ampullen für die intravenöse Verabreichung mit 5 bis 10 ml, die 50 mg der Verbindung und physiologische
Lösung q. b. bzw. auf 5 oder 10 ml enthalten. Dabei können täglich 1 bis 3 Ampullen verwendet
werden.
b) Ampullen für die intramuskuläre Verabreichung mit 3 ml, die 30 mg Verbindung und physiologische
Lösung q. b. auf 3 ml enthalten. Die empfohlene Dosis ist die gleiche wie diejenige bei den Ampullen
für die intravenöse Verabreichung.
c) Tabletten mit 100 mg der Verbindung, welche durch Verpressen des Wirkstoffs mit einem
geeigneten Trägerpulver, z. B. Amidoprodukt, Laktose, Talk, Magnesiumstearat und dergleichen,
erhalten werden. Die empfohlene Minimumdosis ist 3 Tabletten pro Tag. Erforderlichenfalls kann sie
verdoppelt werden.
d) Suppositorien mit 200 mg Wirkstoff, der mit einem
pharmazeutisch annehmbaren Träger kombiniert ist. Diese Suppositorien können als eine bis drei pro
Tag verabreicht werden.
Ähnliche pharmazeutische Zubereitungsformen mit entsprechenden therapeutischen Indizes variierenden
Dosen sind für die weiteren Verbindungen vorgesehen.
Untersuchungen der Toleranz bei Tieren und beim
Menschen sowie der chronischen Toxizität bei Tieren zeigen bei diesen Verbindungen keine negativen
ίο Gesichtspunkte.
Die therapeutische Verwendung der oben beschriebenen pharmazeutischen Formen gibt ausgezeichnete
Ergebnisse bei folgenden pathologischen Zuständen: Nieren- und Leberkoliken, Spasmen der Gefäße, der
Blase und der Harnleiter, Gastralgie, Cystitis, Colitis und allgemein pathologische spastische und schmerzvolle
Syndrome der folgenden Organe und Systeme:
a) Des gastrointestinalen Systems,
b) der Gallengänge und des Gallen-Blasen-Trakts,
c) des Harn- und Blasentrakts,
d) des weiblichen Genitalsystems.
Die Aktivität wird sowohl in akuten Formen bei schmerzvollen Spasmen mit hoher Intensität, bei denen
die parenteralen Zubereitungsformen besonders aktiv sind, als auch bei chronischen Formen, bei denen
selektiv orale Formen vorgesehen sind, gezeigt.
Interessante Ergebnisse für jede dieser Verbindungen werden auch bei menschlichen Gefäßleiden, z. B. bei
verödeten Arteriopathien von skierotischem oder diabetischem Ursprung, bei der Bürger'schen Krankheit,
bei der Rayraud'schen Krankheit, bei Acrocyanose, bei nächtlichen Krämpfen, bei Parestesien und Claudicatio
intermittens, beschrieben.
Claims (1)
- Patentansprüche: l.Tyrosinamide der allgemeinen Formelworin
R10. Antispastisches Arzneimittel, dadurch gekennzeichnet, daß es wenigstens eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 9 enthält11. Vasodilatatorisches Arzneimittel, dadurch gekennzeichnet, daß es wenigstens eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 9 enthält-CH2-CH-CO-R3 NH CO R2Die Erfindung betrifft Tyrosinamide der allgemeinen Formel
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