DE2503992A1 - Thyrosinderivate und diese verbindungen enthaltende arzneimittel - Google Patents

Thyrosinderivate und diese verbindungen enthaltende arzneimittel

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DE2503992A1 DE19752503992 DE2503992A DE2503992A1 DE 2503992 A1 DE2503992 A1 DE 2503992A1 DE 19752503992 DE19752503992 DE 19752503992 DE 2503992 A DE2503992 A DE 2503992A DE 2503992 A1 DE2503992 A1 DE 2503992A1
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Description

Patentanwälte Dipl.-Ing. F. Wj ickmann,
Dipl.-Ing. H.WkiCkmann, Dii-l.-Phys. DivK.Fincke Dipl.-Ing. F. A.Weickkanx, Dipl.-Chew. B. Huber
8 MÜNCHEN 86, DEN
POSTFACH 860 820
MÖHLSTRASSE 22, RUFNUMMER 9839 21/22
CR.605-Products/K/KR
Rotta Research Laboratorium S.p.A., San Fruttuäso di Monza
(Mailand),- Italien
Thyrοsinderivate und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel -
Die Erfindung betrifft Tyrosinderivate in der L; D,L; und D-Form der allgemeinen Formel:
ITH CO
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-2-
worin R1 eine lineare oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, die durch eine tertiäre Aminogruppe terminiert ist, bedeutet, z.B. eine Dimethylamino-, Diäthylamino-, Di-n-propylamino-, Diisopropylamino-, Diisobutylamino-, Methylamino-, Pyrrolidino-, Piperidino-, oder mit Alkyl-, Hydroxyalkyl- oder Benzylgruppen N-substituierte Piperazinogruppe, R2 folgendes sein kann:
A?: eine einfache Phenylgruppe, die in ortho-, meta- oder para-Stellung mit
-Cl, -Br, -NO2, -OCH3, -CH3 und/oder -CF3
mono- oder disubstituiert sein kann,
B2: eine einfache Benzyloxygruppe, die in ortho-, meta- oder para-Stellung mit -Cl, -Br, -NO2, -OCH3, -CH3 und/ oder -CF^ mono- oder disubstituiert sein kann, und
worin R3 folgendes sein kann:
A3: eine primäre Aminogruppe,
B3: eine sekundäre Aminogruppe, insbesondere eine lineare oder verzweigte aliphatische Monoalkylaminogruppe mit 1 bis 6-Kohlenstoffatomen (z.B. eine Methylamino-, Äthylamono-, n-Propylamino-, n-Butylamino-, n-Hexylamino-, Isopropylamino- und/oder Isobutylaminogruppe),
C3: eine tertiäre Aminogruppe, insbesondere eine aliphatische oder alicyclische Dialkylaminogruppe mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen (z.B. eine Dirnethylamino-, Diäthylamino-, dtn-Propylamino-, Di-n-Butylamino-, Diisobutylamino-, Methyläthylamino-, Pyrrolidin-, Piperidin- und/oder Morpholingruppe),
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D-*: eine Aryl alkyl amino gruppe mit 7 bis 9 Kohlenstoffatomen (z.B. eine Benzylamino- oder Phenyläthylaminogruppe).
Diese Tyrosinderivate können vorzugsweise mit pharmazeutisch annehmbaren Säuren in ihre Salze überführt werden, wodurch sie wasserlöslich und daher für die Lagerung stabiler werden. Solche Säuren können sein:
a) anorganische Säuren, z.B. Salzsäure, Phosphorsäure oder Schwefelsäure,
b) organische Säuren, z.B. Zitronensäure, Oxalsäure, Essigsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Salicylsäure, und Nikotinsäure.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben bei Tierversuchen eine hohe antispastische pharmazeutische Aktivität gezeigt. Beim Menschen ist diese Aktivität mit einer indirekten analgetisehen Aktivität kombiniert, die auf die Auflösung der spastischen Syndrome zurückzuführen ist. Weiterhin zeigen viele dieser Verbindungen eine vasodilatorische Wirkung auf den peripher en und zerebralen Kreis, was für diese Verbindungen von besonderer Signifikanz ist. -
Am meisten bevorzugt werden Verbindungen, bei denen:
a) R. eine lineare Alkylgruppe mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen ist und die tertiäre Aminogruppe entweder Diäthylamin, Pyrrolidin oder N-Methylpiperazin ist.
b) Rp eine Phenyl- oder Benzyloxygruppe ist, die entweder unsubstituiert oder in para-Stellung mit
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Chlor oder Methyl substituiert sein kann, und
c) Ry, eine sekundäre Aminogruppe mit 3 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine tertiäre Aminogruppe mit 4 bis 6 Kohlenstoffatomen ist.
Das Herstellungsverfahren derjenigen Tyrosinderivate, bei denen R2 = A2; R-Z=A,, B^, C,, D, in der DL-Form, und derjenigen Tyrosinderivate, bei denen R2 = B2; R^ = A^, B-z, C-z, D,, in den L-, DL- und D-Formen besteht aus einer Reihe von Umwandlungen, die Im Schema 1 dargestellt sind:
Schema 1
HO-
-CH2-CH-COOH
-CH0-CH-COOH
*■ I
NH
c'o
TYROSIIi
Aiaidierting
-CHo-CH-CO-S-IiH
II
Hydrolyse
-CH2-CH-CO-R3 _ WH CO III
Veresterung, r _o-
-CH2-CH-CO-H3 NH
R2
-5-
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Das Tyrosin wird somit mit nur 2 Mol eines geeigneten Acylchlorids bei Bedingungen der Schotten-Baumann-Reaktion bei Temperaturen zwischen O und 1O0C und über einen Zeitraum von zwischen 2 und 12 std umgesetzt, wodurch die Verbindungen der Formel I, d.h. die N-O-(Diacylderivate) des Tyrosins, erhalten werden.
Diese Verbindungen werden dann nach der Mischanhydridmethode gemischt in einem inerten Lösungsmittel, z.B. Aceton, Chloroform, Dioxan, Tetrahydrofuran, Äthylacetat etc., bei einer Temperatur zwischen -15 und +150C und über einen zwischen 2 und 24 std variierenden Zeitraum amidiert, wodurch die entsprechenden Amide der Formel II erhalten werden.
Diese Amidoäthertyrosinderivate der Formel II werden in einem wäßrigen oder wäßrig-alkoholischen Medium selektiv in Gegenwart von Basen, wie von Hydroxiden, Carbonaten oder Bicarbonaten von Alkalimetallen, bei Temperaturen zwischen 20 und 60°C und während eines Zeitraums zwischen 2 und 24 std selektiv hydrolysiert, wodurch die Diami— dintyrosinderivate der Formel III erhalten werden.
Schließlich werden Verbindungen der Formel IV durch Umsetzung der Tyrosindiamide der Formel III mit Halogenalkylamin in Gegenwart von Natriummetall, Natriummethylat oder Natriumamid in organischen Lösungsmitteln, wie Aceton, Benzol, Toluol, Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid oder Äthylglykoldimethyläther, während eines Zeitraums von 2 bis 48 std hergestellt.
Das Herstellungsverfahren für Tyrosinderivate, bei denen
R0 = A0: R-Z=A--,, Β-,, C-,, D-,, in den L- und D-Formen beil tL j j j5 j1 ρ
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steht aus einer Reihe von Schritten, die in dem Schema 2 dargestellt sind:
H-O// \V C H2-C H-CO-R \/
katalytische
Hydrierung HC
f\.
CH2-CH-CO-R3
II
worin R2 = B2 (hergestellt gemäß Schema 1).
Acylierung
HO
-CH2-CH-CO-R3 NH CO
Veresterung
CH2-CH-CO-R
cjo
Ro
III
iv
worin R2 = A2
worin R2 =
Die N-Carbobenzyloxyamide des Tyrosine (I) fcur Herstellung dieser Verbindungen vgl. Schema 1, Verbindungen des Typs III), bei denen R2 gleich B2 ist, werden durch katalytische Hydrierung bei Raumtemperatur und Atmosphärendruck decarbobenzyloxyliert, wobei als Katalysator 10%
Palladium auf Kohlenstoff oder Palladiumchlorid verwendet wird, wodurch die entsprechenden Tyrosinamide (II)
erhalten werden. Diese Amide (II) werden mit 1 Mol eines geeigneten Acylchlorids bei Schotten-Baumann-Bedingungen und Temperaturen zwischen 0 und 20°C über Zeitspannen
von 2 bis 12 std acyliert, wodurch die entsprechenden N-Acyltyrosinamide der Formel III (worin R2 gleich A2 ist) erhalten werden.
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Schließlich werden die Verbindungen der Formel IV (worin Rp = Ap) hergestellt, indem die N-Acyltyrosinamide (III) mit den geeigneten Halogenalkylaminen in Gegenwart von Natriummetall, Natriummethylat oder Natriumamid in organischen Lösungsmitteln, wie Aceton, Benzol, Toluol, Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid oder Äthylglykoldimethyläther, bei Reaktionsbedingungen und über Zeitspannen zwischen 2 und 48 std miteinander umgesetzt werden.
Die Erfindung wird in den Beispielen erläutert.
Beispiel 1
O, N- (Dibenzoyl) -L-tyrosin:
Zu einer Lösung von 18,1 g (0,1 Mol) L-Tyrosin in 100 ecm In-NaOH von 5°C werden in etwa 30 min gleichzeitig unter Rühren und unter Aufrechterhaltung der Reaktionstemperatur zwischen 5 und 100C 200 ecm In-NaOH und 28,1 g (0,2 Mol) Benzoylchlorid gegeben. Das Gemisch wird 12 std lang gerührt. Es wird mit 2n-HCl angesäuert und filtriert. Der Niederschlag wird aus 959&Lgem Äthanol umkristallisiert.
Es werden 35 g Produkt mit einer Ausbeute von QQ% und einem Fp. von 208 bis 2110C erhalten.
(oO)|° = 29 * 2° (in Tetrahydrofuran).
Beispiel 2
0, N- (Dibenzoyl) -DL-tyrosyl-di-n-propylamids
38,8 g (0,1 Mol) 0,N-(Dibenzoyl)-L-tyrosin werden in 300 ml wasserfreiem Aceton aufgelöst. Die Lösung wird auf -10°C
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abgekühlt und unter Rühren mit 10,1 g (0,1 Mol) Triäthylamin versetzt. Sodann werden immer noch bei -100C 10,8 g (0,2 Mol) Äthylchlorcarbonat zugesetzt. Die Temperatur •wird 20 min bei -100C gehalten und sodann werden 10,1 g (0,1 Mol) Di-n-propylamin zugesetzt. Das Gemisch wird 6 std lang gerührt, wobei die Temperatur auf Raumtemperatur absteigen gelassen wird. Das Produkt wird entnommen, wenn es trocken ist, und der Rückstand wird mit Äthylacetat wiedergewonnen.
Er wird mit 2n-HCl, Natriumbicarbonatlösung und schließlich mit Wasser gewaschen und sodann mit wasserfreiem Na^S getrocknet. Durch Einengung auf ein geringes Volumen und Zugabe von Äthylalkohol wird das Produkt ausgefällt.
Das Produkt wird in einer Menge von 38,2 g und mit einer Ausbeute von 81% erhalten. Fp 114 bis 1160C (kristallisiert mit Äthanol auf 95%).
Beispiel 3
N-Benzoyl-DL-tyrosyl-dtn-propylamid:
Zu einer Lösung von 47,2 g (0,1 Mol) 0,N-Dibenzoyl-DL-tyrosyl-di-n-propylamid in 300 ecm Methanol werden unter Rühren 100 ecm In-NaOH gegeben. Das Gemisch wird 6 std lang gerührt. Die Lösung wird mit 500 ecm Wasser verdünnt und mit 2n-HCl angesäuert.
Der ausgefällte Niederschlag wird filtriert und in Äthanol bis zu einer Reinheit von 95% umkristallisiert.
Das Produkt wird in einer Menge von 34,2 g und einer Ausbeute von 93% erhalten. Fp 193 bis 1950C.
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Beispiel 4 (CR 605)
O-(2-Diäthylaminoäthyl)-N-benzoyl-DL-tyrosyl-di-n-propylamid:
36,8 g (0,1 Mol) N-Benzoyl-DL-tyrosyl-di-n-propylamid werden in 350 ecm Toluol suspendiert. Sodann werden unter Rühren 5,4 g (0,1 Mol) Natriummethylat und 50 ecm (0,1 Mol) einer titrierten Toluollösung von 2-Diäthylaminoäthylchlorid zugesetzt. Die Temperatur wird auf 1050C erhöht und das Gemisch wird bei dieser Temperatur 12 std unter Rühren gehalten. Die Toluollösung wird mit 2n-HCl. extrahiert. Die wäßrige saure Phase wird in der Kälte mit Natriumcarbonat alkalisch gemacht und sodann mit aufeinanderfolgenden Teilen von Äthylacetat wieder extrahiert.
Die vereinigten organischen Phasen werden auf wasserfreiem Na2SO, getrocknet, filtriert und zum Trocknen entnommen. Der ölige Rückstand, der erhalten wird, bildet nach dem Stehenlassen über wenige std Krümel. Das Produkt wird in einer Menge von 39,2 g mit einer Ausbeute von 84%. erhalten. Fp. 65 bis 670C (kristallisiert mit Petroläther).
Die freie Base kann in das Salz übergeführt werden, um sie wasserlöslich zu machen. Hierzu wird sie z.B. in Aceton aufgelöst und als Oxalat durch Zugabe einer Lösung von Oxalsäure in Äthanol ausgefällt. Es wird in Äthanol umkristallisiert. Fp. (Oxalat) 159 bis 162°C. Alternativ kann sie auch in Aceton aufgelöst und mit einer acetonischen HCl-Lösung ausgefällt werden. Es wird mit Aceton/ Äthanol umkristallisiert. Fp. (Chlorhydrat) 181 bis 183°C
Beispiel 5 (CR 592)
0-(2-Dimethylaminoäthyl)-N-benzoyl-DL-tyrosyl-di-n-propylamid:
509833/1039 _10_
Es wird wie im Beispiel 4 unter Verwendung von 2-Dimethylaminoäthylchlorid anstelle von 2-Diäthylaminoäthylchlorid vorgegangen. Schließlich wird die ölige Base in das Oxalat umgewandelt.
Ausbeute 84%, Fp.- (Oxalat) 169 bis 171 °C (kristallisiert durch Äthanol).
Beispiel 6 (CR 624) .
0-(2-Diis opropylaminoäthyl)-N-benzoy1-DL-tyrο syl-di-npropylamid:
Es wird wie im Beispiel 4 verfahren, wobei 2-Diisopropylaminoäthylchlorid anstelle von 2-Diäthylaminoäthylchlorid verwendet wird. Schließlich wird die ölige Base in das Oxalat umgewandelt. " ...
Ausbeute 78%. Fp. (Oxalat) 154 bis 155°C (durch Aceton kristallisiert). .
Beispiel 7 (CR 823) *
0-(2-Di-n-propylaminoäthyl)-N-benzoyl-DL-tyrosyl-di-npropylamid:
Es wird wie im Beispiel 4 verfahren, wobei 2-Di-n-propylaminoäthylchlorid anstelle von 2-Diäthylaminoäthylchlorid verwendet wird. Schließlich wird die ölige Base in das Oxalat umgewandelt.
Ausbeute 79%. Fp. (Oxalat) 128 bis 1300C (durch Aceton . kristallisiert).
-11-
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Beispiel 8 (CR 816}
O- C 3-Diäthylaminopr opyl) -N-Tsenzoyl-DL-tyrosyl-di-n-p^opylamid:
Es wird wie im Beispiel 4 Verfahren, wobei 3-Bimetlaylami-nopropylchlorid anstelle von 2-DiätnylamiB.oäitl3.ylßlilo3r>id verwendet wird. Schließlich wird die ölige Base in das Oxalat umgewandelt.
Ausbeute 8190. Fp. (Oxalat) 112 bis 114°C (durch Aceton kristallisiert). .
Beispiel 9 (CR 829)
0-(4-Diäthylaminobutyl)-N-benzoyl-DL-tyrosyl-di-n-propylamid:
Es wird wie im Beispiel 4 verfahren, wobei 4—Diäthylaminobutylchlorid anstelle von 2-Diäthylaminoäthylchlorid verwendet wird. Schließlich wird die ölige Base in das Qxalat umgewandelt.
Ausbeute 76%. Fp. (Oxalat) 107 bis 11O0C (durch Aceton/ Äther kristallisiert).
Beispiel 10 (CR 607)
0-(3-Dimethylaminopropyl)-N-benzcvl-DL-tyrosyl-di-n-propylamid:
Es wird wie im Beispiel 4 verfahren, wobei 3-Dimethylami·- nopropylchlorid anstelle von 2-D.imethylaminoäthylichlorid- .:
-12-
verwendet wird. Schließlich wird die ölige Base direkt in das Oxalat umgewandelt.
Ausbeute 83%. Fp. (Oxalat) 120 bis 123°C (durch Aceton kristallisiert).
Beispiel 11 (CR 625)
O-(2-Pyrrolidyl-N'-äthyl)-N-benzoyl-DL-tyrosyl-dl-n-propylamid:
Es wird wie im Beispiel 4 verfahren, wobei N-(2-Chloräthyl)-pyrrolidin anstelle von 2-Diäthylaminoäthylchlorid verwendet wird. Schließlich wird die ölige Base direkt in das Oxalat umgewandelt.
Ausbeute 80%. Fp. (Oxalat) 185 bis 187°C (durch Äthanol/ Aceton kristallisiert).
Beispiel 12 (CR 630)
0-(2-Piperidyl-N'-äthyl)-N-benzoyl-DL-tyrosyl-di-n-propylamid:
Es wird wie im Beispiel 4 verfahren, wobei N-(2-Chlor äthyl)-, piperidin anstelle von 2-Diäthylaminoäthylchlorid verwendet wird. Schließlich wird die ölige Base direkt in das Oxalat umgewandelt.
Ausbeute 79%. Fp. (Oxalat) 175 bis 177°C. Beispiel 13 (CR 609)
0-/3-(N"-Hydroxyäthylpiperazin)-N'-propylJ-N-benzoyl-DL-tyrosyl-di-n-propylamid:
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Es wird wie im Beispiel 4 verfahren, wobei N-3-Chlorpropyl-N'-2-hydroxyäthylpiperazin anstelle von 2-Diäthylaminoäthylchlorid verwendet v/ird. Schließlich wird die ölige Base direkt in das Oxalat umgewandelt.
Ausbeute 73%. Fp. (Oxalat) 193 bis 195°C (durch Äthanol kristallisiert).
Beispiel 14 (CR 619)
0-/3-(N"-Benzoylpiperazin)-NT-propyl7-N-benzoyl-DL-tyrosyldi-n-propylamid:
Es wird wie im Beispiel 4 verfahren,,wobei N-3-Chlorpropyl-N'-benzylpiperazin anstelle von 2-Diäthylaminoäthylchlorid verwendet wird. Schließlich, wird die ölige Base direkt in das Oxalat umgewandelt.
Ausbeute 75%. Fp. (Oxalat) 242 bis 2450C . . Beispiel 15 (CR 700)
O-(3-Diäthylamino-i,2-dimethylpropyl)-N-benzoyl-DL-tyrosyldi-n-propylamid:
Es wird wie im Beispiel 4 verfahren, wobei 3-Diäthylamino-1,2-dimethylpropylchlorid anstelle von 2-Diäthylaminoäthylchlorid verwendet wird. Schließlich wird die ölige Base direkt in das Oxalat umgewandelt.
Ausbeute 69%. Fp. (Oxalat) 103 bis 1060C.
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Beispiel 16
O,N-(Dibenzoyl)-DL-tyro sylamid:
Es wird wie im Beispiel 2 verfahren, wobei wäßriges Ammoniak anstelle von Di-n-propylamin verwendet wird.
Ausbeute 70%. Fp. 246 bis 24O°C.
Beispiel 17
N-Benzoyl-DL-tyrosylamid:
Es wird wie im Beispiel 3 verfahren.
Ausbeute 94%. Fp. 234 bis 236°C.
Beispiel 18 (CR 740)
0-(2-Diäthylaminoäthyl)-N-benzoyl-DL-tyrοsylamid:
Es wird wie im Beispiel 4 verfahren, wobei N-Benzoyl-DL-tyrosylamid anstelle von N-Benzoyl-DL-tyrosyl-di-n-propylamid verwendet wird. Schließlich wird die feste Base durch Umkristallisation mit Aceton erhalten.
Ausbeute 77%. Fp. (Base) 155 bis 158°C.
Beispiel 19
0,N-(Dibenzoyl)-DL-tyrosyl-di-n-methylamid:
Es wird wie im Beispiel 2 verfahren, wobei Dimethylamin anstelle von Di-n-propylamin verwendet wird.
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Ausbeute 78$. Fp. 212 Ms 215°C. Beispiel 20 N-Benzoyl-DL-tyrosyl-di-methylamid: Es wird wie im Beispiel 3 verfahren.
Ausbeute Sk%. Fp. 237 bis 239°C (durch Methanol kristallisiert).
Beispiel 21 (CR 738}
0- {2-Diäthylaminoäthyl) -N-benzoyl-DL-tyrosyl-di-methylamid:
Es wird wie im Beispiel 4 verfahren, wobei M-Benzoyl-BL-tyrosyl-di-methylamid anstelle von N-Benzoyl-DL-tyrosyldi-n-propylamid verwendet wird. Schließlich wird die ölige Base direkt in das Oxalat umgewandelt.
Ausbeute 80%. Fp. (Oxalat) 86 bis 88°C.
Beispiel 22
0,N-(Dibenzoyl)-DL-tyrosyläthylamid:
Es wird wie im Beispiel 2 verfahren, wobei Äthylamin anstelle von Di-n-propylamin verwendet wird.
Ausbeute 76#. Fp. 240 bis 243°C.
Beispiel 23
N-Benzoyl-DL-tyrosyläthylamid:
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Es wird wie im Beispiel 3 verfahren.
Ausbeute 9196. Fp. 200 bis 203°C (durch Methanol kristallisiert).
Beispiel 24 (CR 608)
0-(2-Dimethylarainoäthyl)-N-benzoyl-DL-tyrosyläthylamid:
Es wird wie im Beispiel 4 verfahren, wobei N-Benzoyl-DL-tyrosyläthylamid anstelle von N-Benzoyl-DL-tyrosyl-di-npropylamid und 2-Dimethylaminoäthylchlorid anstelle von 2-Diäthylaminoäthylchlorid verwendet wird. Schließlich wird die ölige Base direkt in das Oxalat umgewandelt.
Ausbeute 81%. Fp. (Oxalat) 148 bis 149°C Beispiel 25 (CR 711)
0-(2-Diisopropylaminoäthyl)-N-benzoyl-DL-tyrosyläthylamid:
Es wird wie im Beispiel 4 verfahren, wobei N-Benzoyl-DL-tyrosyläthylamid anstelle von N-Benzoyl-DL-tyrosyl-di-npropylamid und 2-Diisopropylaminoäthylchlorid anstelle von 2-Diäthylaminoäthylchlorid verwendet wird. Schließlich wird die feste Base durch Umkristallisation mit Aceton erhalten.
Ausbeute 76%. Fp. (Base) 173 bis 175°C Beispiel 26
0,N-(Dibenzoyl)-DL-tyrosyl-n-propylamid:
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Es wird wie im Beispiel 2 verfahren, wobei n-Propyleamj.n anstelle von Di-n-propylamin verwendet wird.
Ausbeute 7Q%. Fp. 221 bis 224°C. Beispiel 27
N-Benzoyl-DL-tyrosy1-n-propylamid: Es wird wie im Beispiel 3 verfahren.
Ausbeute 92%. Fp. 169 bis 171°C (durch Äthanol kristallisiert) .
Beispiel 28 (CR 821)
O-(2-Pyrrolidyl-N·-äthyl)-N-benzoyl-DL-tyro syl-n-propylamid:
Es wird wie im Beispiel 4 verfahren, wobei N-Benzoyl-DL-tyrosyl-n-propylamid anstelle von N-Benzoyl-DL-tyrosyl-din-propylamid und N-(2-Chloräthyl)-pyrrolidin anstelle von 2-Diäthylaminoäthylchlorid verwendet wird. Schließlich wird die feste Base durch Umkristallisation mit Aceton erhalten.
Ausbeute 76%. Fp. (Base) 169 bis 172OC.
Beispiel 29
O,N-(Dibenzoyl)-DL-tyrosyl-diäthylamid:
Es wird wie im Beispiel 2 verfahren, wobei Diäthylamin anstelle von Di-n-propylamin verwendet wird.
-18-
509833/1039
Ausbeute 82%. Fp. 154 bis 1570C.
Beispiel 30
N-Benzoyl-DL-tyrosyl-diäthylamid:
Es wird wie im Beispiel 3 verfahren.
Ausbeute 93%. Fp. 196 bis 198°C (durch Äthanol/H20 kristallisiert).
Beispiel 31 (CR 734)
0- ( 2-Diäthylaminoäthyl) -N-benzoyl-DL-tyrosyl-diäthylamid:
Es wird wie im Beispiel 4 verfahren, wobei N-Benzoyl-DL-tyrosyl-diäthylamid anstelle von N-Benzoyl-DL-tyrosyl-din-propylamid verwendet wird. Schließlich wird die ölige Base direkt in das Oxalat umgewandelt.
Ausbeute 82%. Fp. (Oxalat) 115 bis 117°C Beispiel 32 (CR 736)
Q)-[I- (N"-Methylpiperazin)-N · -athylZ-N-benzoyl-DL-tyrosyldiäthylamid:
Es wird wie im Beispiel 4 verfahren, wobei N-Benzoyl-DL-tyrosyl-diäthylamid anstelle von N-Benzoyl-DL-tyrosyl-din-propylamid und N-2-Chloräthyl-N'-methylpiperazin anstelle von 2-Diäthylaminoäthylchlorid verwendet wird. Schließlich wird die feste Base durch Umkristallisation mit Aceton erhalten.
-19-509833/1039
Ausbeute 75%. Fp. (Base) 98 Ms 10O0C.
Beispiel 33
0,N-(Dibenzoyl)-DL-tyrοsyl-n-butylamid:
Es wird wie im Beispiel 2 verfahren, wobei n-Butylamin anstelle von Di-n-propylamin verwendet wird.
Ausbeute 80%. Fp. 189 bis 192°C (durch Äthanol kristallisiert).
Beispiel 34
N-Benzoyl-DL-tyrosyl-n-butylamid:
Es wird wie im Beispiel 3 verfahren.
Ausbeute 92%. Fp. 158 bis 16O°C ( durch Äthanol 80% kristallisiert).
Beispiel 35 (CR 648)
0-(2-Pyrrolidyl-N'-äthyl)-N-benzoyl-DL-tyrosyl-n-butyramid:
Es wird wie im Beispiel 4 verfahren, wobei N-Benzoyl-DL-tyrosyl-n-butylamid anstelle von N-Benzoyl-DL-tyrοsyl-din-propylamid und N-(2-Chloräthyl)-pyrrolidin anstelle von 2-Diäthylaminoäthylchlorid verwendet wird. Schließlich wird die ölige Base direkt in das Oxalat umgewandelt.
Ausbeute 79%. Fp. (Oxalat) 182 bis 184°C.
-20-
509833/ 1039
Beispiel 36 (CR 702)
0-/3-(N"-Methylpiperazin)-Nl-propyl7-N-benzoyl-DL-tyrosyln-butylamid:
Es wird wie im Beispiel 4 verfahren, wobei N-Benzoyl-DL-tyrosyl-n-butylamid anstelle von N-Benzoyl-DL-tyrosyl-din-propylamid und N-3-Chlorpropyl-N'-methylpiperazin anstelle von 2-Diäthylaminoäthylchlorid verwendet wird. Schließlich wird die ölige Base direkt in das Oxalat umgewandelt .
Ausbeute 82%. Fp. (Oxalat) 223 bis 2250C.
Beispiel 37 (CR 786)
0-(2-Diäthylaminoäthyl)-N-benzoyl-DL-tyrosyl-n-butylamid:
Es wird wie im Beispiel 4 verfahren, wobei N-Benzoyl-DL-tyrosyl-n-butylamid anstelle von N-Benzoyl-DL-tyrosyl-din-propylamid verwendet wird. Schließlich wird die feste Base durch Umkristallisation mit Aceton/Ligroin erhalten.
Ausbeute 81%. Fp. (Base) 123 bis 125°C Beispiel 38
0,N-(Dibenzoyl)-DL-tyrosyl-n-hexylamid:
Es wird wie im Beispiel 2 verfahren, wobei n-Hexylamin anstelle von Di-n-propylamin verwendet wird.
Ausbeute 74%. Fp. 163 bis 1650C (durch Äthanol kristallisiert) .
-21-509833/1039
Beispiel 39
N-Benzoyl-DL-tyrosyl-n-hexylamid: Es wird wie im Beispiel 3 verfahren.
Ausbeute 89%. Fp. 153 Ms 155°C (durch Äthanol kristallisiert).
Beispiel 40 (CR 825)
0-(2-Pyrrolidyl-N·-äthyl)-N-benzoyl-DL-tyrosyl-n-hexylamid;
Es wird wie im Beispiel 4 verfahren, wobei N-Benzoyl-DL-tyrosyl-n-hexylamid anstelle von N-Benzoyl-DL-tyrosyl-din-propylamid und N-2-Chloräthylpyrrolidin anstelle von 2-Diäthylaminoäthylchlorid verwendet wird. Schließlieh wird die feste Base durch Umkristallisation mit Aceton erhalten.
Ausbeute 74%. Fp. (Base) 135 bis 137°C
Beispiel 41
0,N-(Dibenzoyl)-DL-tyrosylbenzylamid:
Es wird wie im Beispiel 2 verfahren, wobei Benzylamin anstelle von Di-n-propylamin verwendet' wird.
Ausbeute 77%. Fp. 262 bis 265°C (durch Methanol kristallisiert).
-22-
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Beispiel 42
N-Benzoyl-DL-tyrosylbenzylamid:
Es wird wie im Beispiel 3 verfahren.
Ausbeute 90%. Fp. 238 bis 240°C (durch Methanol kristallisiert).
Beispiel 43 (CR 616) 0-(2-Dimethylaminoäthyl)-N-benzoyl-DL-tyrο sylbenzylamid:
Es wird wie im Beispiel 4 verfahren, wobei N-Benzoyl-DL-tyrosylbenzylamid anstelle von N-Benzoyl-DL-tyrosyl-di-npropylamid und 2-Dimethylaminoäthylchlorid anstelle von 2-Diäthylaminoäthylchlorid verwendet wird. Schließlich wird die ölige Base direkt in das Chlorhydrat umgewandelt.
Ausbeute 82%. Fp. (Chlorhydrat) 189 bis 190°C.
Beispiel 44
0,N-Di-benzoyl-DL-tyro sylpyrrolidylamid:
Es wird wie im Beispiel 2 verfahren, wobei Pyrrolidin anstelle von Di-n-propylamin verwendet wird.
Ausbeute 74%. Fp. 160 bis 163°C (durch Äthanol kristallisiert.
Beispiel 43 N-Benzoyl-DL-tyrosyl-pyrrolidylamid:
-23-509833/1039
Es wird wie im Beispiel 3 verfahren.
Ausbeute 88%. Fp. 200 bis 202°C.
Beispiel 46 (CR 614)
O-(2-Diäthylaminoäthyl)-N-benzoyl-DL-tyrosylpyrrolidylamid:
Es wird wie im Beispiel 4 verfahren, wobei N-Benzoyl-DL-tyrosylpyrrolidylamid anstelle von N-Benzoyl-DL-tyrosyl-din-propylamid verwendet wird. Schließlich wird die ölige Base direkt in das Oxalat umgewandelt.
Ausbeute 79%. Fp. (Oxalat) 170 bis 174°C. Beispiel 47
0,N-(Dibenzoyl)-DL-tyrosylmorpholylamid: Es wird wie im Beispiel 3 verfahren.
Ausbeute 89%. Fp. 229 bis 2310C (durch Methanol kristallisiert).
Beispiel 48
N-Benzoyl-DL-tyrosylmorpholylamid: Es wird wie im Beispiel 3 verfahren.
Ausbeute 89%. Fp. 229 bis 231°C (durch Methanol kristallisiert).
-24-
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Beispiel 49 (CR 611)
0-(2-Dimethylaminoäthyl)-N-benzoyl-DL-tyrosylmorpholylamid3
Es wird wie im Beispiel 4 verfahren, wobei N-Benzoyl-DL-tyrosylmorpholylamid anstelle von N-Benzoyl-DL-tyrosyldi-n-propylamid und 2-Dimethylaminoäthylchlorid anstelle von 2-Diäthylaminoäthylchlorid verwendet wird. Schließlich wird die ölige Base direkt in das Chlorhydrat umgewandelt.
Ausbeute 80%. Fp. (Chlorhydrat) 196 bis 197°C
Beispiel 50
0,N-(Ditoloyl)-L-tyrosin:
Es wird wie im Beispiel 1 verfahren, wobei Toluoylchlorid anstelle von Benzoylchlorid verwendet wird.
Ausbeute 89%. Fp. 176 bis 1780C (durch Äthanol kristallisiert), (dl )ß = +23 - 2 (in Tetrahydrofuran).
Beispiel 51
0,N-(Ditoluoyl)-DL-tyrosyl-di-n-propylamid:
Es wird wie im Beispiel 2 verfahren, wobei 0,N-(Ditoluoyl)-L-tyrosin anstelle von 0,N-(Dibenzoyl)-L-tyrosin verwendet wird.
Ausbeute 80%. Fp. 169 bis 173°C (durch Äthanol kristallisiert).
-25-
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Beispiel 52
N-Toluoyl-DL-tyrosyl-di-n-propylamid: Es wird wie im Beispiel 3 verfahren.
Ausbeute 91%. Fp. 193 bis 196°C (durch Äthanol kristallisiert).
Beispiel 53 (CR 615)
O-(2-Dimethylaminoäthyl)-N-toluoyl-DL-tyrosyl-di-n-propylamid:
Es wird wie im Beispiel 4 verfahren, wobei N-Toluoyl-DL-gyrosyl-di-n-propylamid anstelle von N-Benzoyl-DL-tyrosyldi-n-propylamid und 2-Dimethylaminoäthylchlorid anstelle von 2-Diäthylaminoäthylchlorid verwendet wird. Schließlich wird die ölige Base direkt in das Oxalat umgewandelt.
Ausbeute 82%. Fp. (Oxalat) 185 bis 187°C. Beispiel 54 (CR 650)
0-(2-Pyrrolidyl-N'-äthyl)-N-toluoyl-DL-tyro syl-di-n-propylamid:
Es wird wie im Beispiel 4 verfahren, wobei N-Toluoyl-DL-tyrosyl-di-n-propylamid anstelle von N-Benzoyl-DL-tyrosyldi-n-propylamid und W-(2-Chloräthyl)-pyrrolidin anstelle von 2-Diäthylaminoäthylchlorid verwendet wird. Schließlich wird die ölige Base direkt in das Oxalat umgewandelt.
Ausbeute 77%. Fp. (Oxalat) 159 bis 161°C (durch Aceton/Alkohol kristallisiert).
-26-509833/1039
Beispiel 55 (CR 807) .
0-(2-Diäthylaminoäthyl)-N-toluoyl-DL-tyrosyl-di-n-propylamid:
Es wird wie im Beispiel 4 verfahren, wobei N-Toluoyl-DL-tyrosyl-di-n-propylamid anstelle von N-Benzoyl-DL-tyrosyldi-n-propylamid verwendet wird. Schließlich wird die ölige Base direkt in das Oxalat umgewandelt.
Ausbeute 83%. Fp. (Oxalat) 146 bis 149°C
Beispiel 56
0,N-(Ditoluoyl)-DL-tyrosyl-n-butylamid:
Es wird wie im Beispiel 2 verfahren, wobei O,N-(Ditoluoyl)-L-tyrosin anstelle von 0,N-(Dibenzoyl)-L-tyrosin verwendet wird.
Ausbeute 85%. Fp. 190 bis 193°C (durch Äthanol kristallisiert).
Beispiel 57
N-Toluoyl-DL-tyrosyl-n-butylamid:
Es wird wie im Beispiel 3 verfahren.
Ausbeute 91%. Fp. 174 bis 176°C (durch Äthanol kristallisiert).
-27-
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Beispiel 58 (CR 651) · .
O-(2-Pyrrolidyl-N'-äthyl)-N-toluoyl-DL-tyrosyl-n-butylaraid:
Es wird wie im Beispiel 4 verfahren, wobei N-Toluoyl-DL-tyrosyl-n-butylamid anstelle von N-Benzoyl-DL-tyrosyl-din-propylamid und N-(2-Chloräthyl)-pyrrolidin anstelle von 2-Diäthylaminoäthylchlorid verwendet wird. Schließlich wird die ölige Base direkt in das Oxalat umgewandelt.
Ausbeute 80%. Fp. (Oxalat) 161 bis 163°C. Beispiel 59 (797)
0-(3-Pyrrolidyl-N' -propyl) -N-tciuoyl-DL-tyrosyl-n-butylamid:
Es wird wie im Beispiel 4 verfahren, wobei N-Toluoyl-DL-tyrosyl-n-butylamid anstelle von N-Benzoyl-DL-tyrosyl-din-propylamid und N-(3-Chlorpropyl)-pyrrolidin anstelle von 2-Diäthylaminoäthylchlorid verwendet wird. Schließlich wird die ölige Base direkt in das Oxalat umgewandelt.
Ausbeute 78%. Fp. (Oxalat) 147 bis 1500C. Beispiel 60 (CR 709)
0-(2-Diisopropylaminoäthyl)-N-toluoyl-DL-tyrosyl-n-butylamid:
Es wird wie im Beispiel 4 verfahren, wobei N-Toluoyl-DL-tyrosyl-n-butylamid anstelle von N-Benzoyl-DL-tyrosyl-di-
-28-
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■-' - 28 -
n-prqpylamid land ^-Diisopropylaminoäthylchlorid anstelle von 2-Diäthylaminoäthylchlorid verwendet wird. Schließ- -.-. lieh wird die feste Base durch Umkristallisation mit Aceton/Äther-/Isopropanol erhalten. · ; ;
Ausbeute 73%. Fp. (Base) 145 Ms 147°C.
Beispiel 61 . .
0,N-(Ditoluoyl)-DL-tyrosyl-n-hexylamid:
Es wird wie im Beispiel 2 verfahren, wobei 0,N-(Ditoluoyl)-L-tyrosin anstelle von 0,N-(Dibenzoyl)-L-tyrosin und n-Hexylamin anstelle von Di-n-propylamin verwendet wird.
Ausbeute 76%. Fp. 177 bis 1800C (durch Methanol kristallisiert).
' - - - -■ - - f Beispiel 62
N-Toluoyl-DL-tyrosyl-n-hexylainid: ■ = -
Es wird wie im Beispiel 3 verfahren.
Ausbeute 90%. Fp, 162 bis 164°C (durch Methanol kristallisiert).
Beispiel 63 (CR 826)
0-(2-Pyrrolidyl-N'-äthyl)-N-toluoyl-DL-tyro syl-n-hexylamid:
Es wird wie im Beispiel 4 verfahren, wobei N-Toluoyl-DL-tyrοsyl-n-hexylamid anstelle von N-Benzoyl-DL-tyrosyl-di-
-29-
5 0 9833/1039
n-propylamid und N-(2-Chloräthyl)pyrrolidin anstelle von 2-Diäthylaminoäthylchlorid verwendet wird. Schließlich wird die feste Base durch Umkristallisation mit Aceton erhalten.
Ausbeute 7k%. Fp. (Base) 137 bis 139°C
Beispiel 64
O, N-Di- (p-chlort>enzoyl) -L- tyrosin:
Es wird wie im Beispiel 1 verfahren, wobei p-Chlorbenzoylchlorid anstelle von Benzoylchlorid verwendet wird.
Ausbeute Ql%. Fp.207 bis 209°C (durch Äthanol kristaliisiert). (φ )ß° = +6^2 (in Tetrahydrofuran).
Beispiel 65 0,N-(Di-p-chlorbenzoyl)-DL-tyrosyl-di-n-propylamid:
Es wird wie im Beispiel 2 verfahren, wobei 0,N-(Di-p-chlorbenzoyl)-L-tyrosin anstelle von 0,N-(Dibenzoyl)-L-tyrosin verwendet wird.
Ausbeute 81%. Fp. 148 bis 1510C (durch Äthanol kristallisiert).
Beispiel 66
N-(p-Chlorbenzoyl)-DL-tyrosyl-di-n-propylamid: Es wird wie im Beispiel 3 verfahren.
-30-
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Ausbeute 90%. Fp. 202 bis 204°C (durch Methanol kristallisiert).
Beispiel 67 (CR 716)
0-(2-Diäthylaminoäthyl)-N-(p-chlorbenzoyl)-DL-tyrosyl-din-propylamid:
Es wird wie im Beispiel 4 verfahren, wobei N-(p-Chlorbenzoyl)-DL-tyrosyl-di-n-propylamid anstelle von N-Benzoyl-DL-tyrosyl-di-n-propylamid verwendet wird. Schließlich wird die ölige Base direkt in das Oxalat umgewandelt.
Ausbeute 83%. Fp. (Oxalat) 128 bis 1300C (durch Aceton kristallisiert).
Beispiel 68
0-/3-(N"-Methylpiperazin)-N'-propylZ-N-(chlorbenzoyl)-DL-tyrosyl-di-n-propylamid:
Es wird wie im Beispiel 4 verfahren, wobei N-(p-Chlorbenzoyl)-DL-tyrosyl-di-n-propylamid anstelle von N-Benzoyl-DL-tyrosyl-di-n-propylamid und N-3-Chlorpropyl-N1-methylpiperazin anstelle von 2-Diäthylaminoäthylchlorid verwendet wird. Schließlich wird die ölige Base direkt in das Zitrat umgewandelt.
Ausbeute 84%. Fp. (Zitrat) 117 bis 119°C (durch Aceton kristallisiert).
Beispiel 69 (CR 727)
0-(2'-Diisopropylaminoäthyl)-N-(p-chlorbenzoyl)-DL-tyrosyldi-n-propylamid:
5098 33/1039
Es wird wie im Beispiel 4 verfahren, wobei N^Cp zoyl)-DL-tyrosyl-di-n-propylamid anstelle von N-Benzoyl- " DL-tyrosyl-di-n-propylamid und 2-Diisopropylaminoäthylchlorid anstelle von 2-Diäthylaminoäthylchlorid verwendet. wird. Schließlich wird die ölige Base direkt in das Oxalat umgewandelt. ■ . " .. --■"-■■ - ^:.. > ; .; =
Ausbeute 75%. Fp. (Oxalat) 154 bis 156°C. Beispiel 70 (CR 735)
- (N" -Methylpiperazin) -N -· -äthyl7-N- (p-chlorbenzoyl)-DL-tyrosyl-di-n-propylamid:
Es wird wie im Beispiel 4 verfahren, wobei N-(p-Chlorberi zoyl)-DL-tyrosyl-di-n-propylamid anstelle von N-Benzoyl-DL-tyrosyl-di-n-propylamid und N-2-Chloräthyl-Nf-methylpiperazin anstelle von 2-Diäthylaminoäthylchlorid verwen det wird. Schließlich wird die ölige Base direkt in das Zitrat umgewandelt. .
Ausbeute 79%. Fp. (Zitrat) 99 bis 1010C. - ' Beispiel 71 ';.-
OjN-iDi-p-chlorbenzoylJ-DL-tyrosyläthylamid: .
Es wird wie im Beispiel 2 verfahren, wobei O,N-{Di-pchlorbenzoyi)-L-tyrosin anstelle von 0,N*-(Dibenzoyl):>-L-tyrosin verwendet wird. ; ■
Ausbeute 76%. Fp. 196 bis 200°C. r'! · ;
509833/103S·-r
Beispiel 72
N-(p-Chlorbenzoyl)-DL-tyrosyläthylamid:
Es wird wie im Beispiel 3 verfahren.
Ausbeute 92%. Fp. 171 bis 1730C (durch Äthanol kristallisiert) .
Beispiel 73 (CR 714)
0-/3-(N"-Methylpiperazin)-N'-propylZ-N-(p-chlorbenzoyl)-DL-tyrο syläthylamid:
Es wird wie im Beispiel 4 verfahren, wobei N-(p-Chlorbenzoyl)-DL-tyrosyläthylamid anstelle von N-Benzoyl-DL-tyrosyl-di-n-propylamid und N-3-Chlorpropyl-N'-methylpiperazin anstelle von 2-Diäthylaminoäthylchlorid verwendet wird. Schließlich wird die feste Base durch Umkristallisation mit Aceton erhalten.
Ausbeute 70%. Fp. (Base) 178 bis 1800C.
Beispiel 74
0,N-(Di-p-chlorbenzoyl)-DL-tyrosyl-n-butylamid:
Es wird wie im Beispiel 2 verfahren, wobei 0,N-Di-(p-chlorbenzoyl) -L- tyro sin anstelle von 0,N-(Dibenzoyl)-L-tyrosin und n-Butylamin anstelle von Di-n-propylamin verwendet wird.
Ausbeute 79%. Fp. 199 bis 2020C.
-33-
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Beispiel 75
N-(p-Chlorbenzoyl)-DL-tyrosyl-n-butylamid:
Es wird vrie im Beispiel 3 verfahren.
Ausbeute 90%. Fp. 190 bis 1920C (durch Äthanol 95Jo kristallisiert).
Beispiel 76 (CR 705)
Q-£3-(N"-Methylpiperazin)-N'-propylJ-N-(p-chlorbenzoyl)-DL-tyrosyl-n-butylaraid: .
Es vrird wie im Beispiel 4 verfahren, wobei N-(p-Chlorbenzoyl)-DL-tyrosyl-n-butylamid anstelle von N-Benzoyl-DL-tyrosyl-di-n-propylamid und N-3-Chlorpropyl-N'-methylpiperazin anstelle von 2-Diäthylaminoäthylchlorid verwendet wird. Schließlich wird die feste Base durch Umkristallisation mit Aceton erhalten.
Ausbeute 73%. Fp. (Base) 149 bis 151°G. Beispiel 77 (CR 729)
0-(2-Diäthylaminoäthyl)-N-(p-chlorbenzoyl)-DL-tyrosyl-nbutylamid:
Es wird wie im Beispiel 4 verfahren, wobei N-(p-Chlorbenzoyl)-DL-tyrosyl-n-butylamid anstelle von N-Benzoyl-DL-tyrosyl-di-n-propylamid verwendet wird. Schließlich wird die feste Base durch Umkristallisation mit Aceton erhalten.
-34-
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Ausbeute 76$. Fp. (Base) 109 bis 1120C. Beispiel 78 (CR 730)
0-/5-(N"-Methylpiperazin)-N'-äthylJ-N-(p-chlorbenzoyl)-DL-tyrosyl-n-butylamid:
Es wird wie im Beispiel 4 verfahren, wobei N- (p-Chlorbenzoyl)-DL-tyrosyl-n-butylamid anstelle von N-Benzoyl-DL-tyrosyl-di-n-propylamid und N-2-Chloräthyl-N'-methylpiperazin anstelle von 2-Diäthylaminoäthylchlorid verwendet wird. Schließlich wird die feste Base durch Umkristallisation mit Aceton erhalten.
Ausbeute 74%. Fp. (Base) 147 bis 149°C. Beispiel 79 (CR 812)
0-(2 r-Pyrrolidyl-Nf-äthyl)-N-(p-chlorbenzoyl)-DL-tyrosyln-butylamid:
Es wird wie im Beispiel 4 verfahren, wobei N-(p-Chlorbenzoyl)-DL-tyrosyl-n-butylamid anstelle von N-Benzoyl-DL-tyrosyl-di-n-propylamid und N-(2-Chloräthyl)-pyrrolidin anstelle von 2-Diäthylaminoäthylchlorid verwendet wird. Schließlich wird die feste Base durch Umkristallisation mit Äthylacetat erhalten.
Ausbeute 72%. Fp. (Base) 162 bis 164°C. Beispiel 80
O,N-0i-o-chlorbenzoyl)-L-tyrosin:
-35-
509833/10 3 9
Es wird wie im Beispiel 1 verfahren, wobei o-Chlorbenzoylchlorid anstelle von Benzoylchlorid verwendet wird.
Ausbeute 81%. Fp. 177 bis 1800C (durch Äthanol 99% kristallisiert). (oO )q° = +9 - 2 (in Tetrahydrofuran).
Beispiel 81
0,N-(Di-o-chlorbenzoyl)-DL-tyrosyl-di-n-butylamid:
Es wird wie im Beispiel 2 verfahren, wobei 0,N-(Di-o-chlorbenzoyl) -L- tyrosin anstelle von 0,N-(Dibenzoyl)-L-tyrosin und Di-n-butylamin anstelle von Di-n-propylamin verwendet wird.
Ausbeute 74%. Fp. 113 bis 116°C (durch Äthanol kristallisiert) .
Beispiel 82
N-(o-Chlorbenzoyl)-DL-tyrosyl-di-n-butylamid:
Es wird wie im Beispiel 3 verfahren.
Ausbeute 89%. Fp. 151 bis 153°C (durch Äthanol kristallisiert).
Beispiel 83 (CR 731)
0-^3-(N"-Methylpiperazin)-N'-propyl^-N-(o-chlorbenzoyl) DL-tyrosyl-di-n-butylamid:
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Es wird wie im Beispiel 4 verfahren, wobei N-(o-Chlorbenzoyl)-DL-tyrosyl-di-n-butylamid anstelle von N-Benzoyl-DL-tyrosyl-di-n-propylamid und N-2-Chloräthyl-N1-methylpiperazin anstelle von 2-Diäthylaminoäthylchlorid verwendet wird. Schließlich wird die ölige Base direkt in das Zitrat umgewandelt.
Ausbeute 69%. Fp. (Zitrat) 109 bis 1110C (durch Aceton kristallisiert).
Beispiel 84
0,N-(Di-p-brombenzoyl)-tyrosin:
Es wird wie im Beispiel 1 verfahren, wobei Di-p-brombenzoylchlorid anstelle von Benzoylchlorid verwendet wird.
Ausbeute 80%. Fp. 210 bis 213°C (durch Äthanol kristallisiert). (oCj)q° = +3 - 2 (in Tetrahydrofuran).
Beispiel 85
0,N-(Di-p-brombenzoyl)-DL-tyrosyl-di-n-propylamid:
Es wird wie im Beispiel 2 verfahren, wobei 0,N-Di-(p-brombenzoyl)-L-tyrosin anstelle von 0,N-Dibenzoyl-L-tyrosin verwendet wird.
Ausbeute 75%. Fp. 161 bis 163°C (durch Methanol kristallisiert) .
Beispiel 66
N-(p-Brombenzoyl)-DL-tyrosyl-di-n-propylamid:
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Es wird wie im Beispiel 3 verfahren.
Ausbeute 88%. Fp. 207 bis 210°C (durch Methanol kristallisiert).
Beispiel 87 (CR 631)
0-(2-Diäthylaminoäthyl)-N-(p-brombenzoyl)-DL-tyrosyl-din-propylamid:
Es wird wie im Beispiel 4 verfahren, wobei N-(p-Brombenzoyl)· DL-tyrosyl-di-n-propylamid anstelle von N-Benzoyl-DL-tyrosyl-di-n-propylamid verwendet wird. Schließlich wird die feste Base durch Umkristallisation mit Äthylacetat erhalten.
Ausbeute 78%. Fp. (Base) 118 bis 1200C.
Beispiel 88
0, N- (Di-p-nitrobenzoyl) -L- tyrosin':
Es wird wie im Beispiel 1 verfahren, wobei'p-Nitrobenzoylchlorid anstelle von Benzoylchlorid verwendet wird.
Ausbeute 77%. Fp. 205 bis 2100C (durch Äthanol/H20 kristallisiert). (ot')^° = -10 - 2 (in Tetrahydrofuran). .
Beispiel 89
0,N-(Di-p-nitrobenzoyl)-DL-tyrosyl-di-n-propylamid:
Es wird wie im Beispiel 2 verfahren, wobei 0,N-(Di-p-nitro-
-38-
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benzoyl)-L-tyrosin anstelle von 0,N-(Dibenzoyl)-L-tyrosin verwendet wird.
Ausbeute 74%. Fp. 136 bis 14O°C (durch Äthanol kristallisiert) .
Beispiel 90
N-(p-Nitrobenzoyl)-DL-tyrosyl-di-n-propylamid: Es wird wie im Beispiel 3 verfahren.
Ausbeute 90%. Fp. 193 bis 1950C (durch Äthanol kristallisiert).
Beispiel 91 (CR 620)
0-(2-Dimethylaminoäthyl)-N-(p-nitrobenzoyl)-DL-tyrosyldi-n-propylamid:
Es wird wie im Beispiel 4 verfahren, wobei N-(ρ-Nitrobenzoyl)-DL-tyrosyl-di-n-propylamid anstelle von N-Benzoyl-DL-tyrosyl-di-n-propylamid und 2-Dimethylaminoäthylchlorid anstelle von 2-Diäthylaminoäthylchlorid verwendet wird, Schließlich wird die ölige Base direkt in das Oxalat umgewandelt.
Ausbeute 80%. Fp. (Oxalat) 136 bis 1380C (durch Aceton kristallisiert).
Beispiel 92
0, N-2pi-(p-tr if luormethyl) -benzoylZ-DL-tyrosyl-di-n-propylamid:
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Es wird wie im Beispiel 1. verfahren, wobei p-(Trifluormethyl)-benzoylChlorid anstelle von Benzoylchlorid verwendet wird.
Ausbeute 79%. Fp. 187 bis 19O0C (durch Äthanol kristallisiert). (oO )q° = +16 - 2 (in Tetrahydrofuran).
Beispiel 95
0,N-/Di-(p-trifluormethyl)-benzoyl7-DL-tyrosyl-di-n-propylaraid: .
Es wird wie im Beispiel 2 verfahren, wobei O,N-Di-p-(trifluormethyl)-benzoyl-L-tyrosin anstelle von 0,N-Di-benzoyl-L-tyrosin verwendet wird.
Ausbeute 76%. Fp. 180 bis 1840C (durch Äthanol kristallisiert).
Beispiel 94
N-/p-(Trifluormethyl)-benzoyl7-DL~tyrosyl-di-n-propylamid:
Es wird wie im Beispiel 3 verfahren.
Ausbeute 90%. Fp. 203 bis 206°C (durch Äthanol kristallisiert) .
Beispiel 95 (CR 635)
0-(2-Diäthylaminoäthyl)-N-/p-(trifluormethyl)-benzoyl7-DL-tyrosyl-di-n-propylamid:
-40-
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Es wird wie im Beispiel 4 verfahren, wobei N-/p-(Trifluormethyl)-benzo3?"l7-DL-tyrosyl-di-n-propylamid anstelle von N-Benzoyl-DL-tyrosyl-di-n-propylamid verwendet wird,Schließ lich wird die ölige Base direkt in das Oxalat umgewandelt.
Ausbeute 79%. Fp. (Oxalat) 190 bis 1930C (durch Aceton/ Äthanol kristallisiert).
Beispiel 96
0,N-Di-(p-methoxybenzoyl)-L-tyrosin:
Es wird wie im Beispiel 1 verfahren, wobei Di-p-methoxybenzoylchlorid anstelle von Benzoylchlorid verwendet wird.
Ausbeute 71#. Fp. 171 bis 174°C (durch Methanol kristallisiert), (oo )-q° = +20 - 2 (in Tetrahydrofuran).
Beispiel 97 0,N-(Di-p-methoxybenzoyl)-DL-tyrosyl-di-n-propylamid:
Es wird wie im Beispiel 2 verfahren, wobei OjN-(Di-p-methoxybenzoyl) -L- tyrosin anstelle von 0,N-(Dibenzoyl)-L-tyrosin verwendet wird.
Ausbeute 68%, Fp. 66 bis 72°C. Amorphe Substanz. Beispiel 98 N-(p-Methoxybenzoyl)-DL-tyrosyl-di-n-propylamid: Es wird wie im Beispiel 3 verfahren.
-41-
5 09833/1039
Ausbeute 87%. Fp. 121 bis 124°C (durch Äthanol kristallisiert).
Beispiel 99 (CR 644)
O-(2-Diäthylaminoäthyl)-N-(p-methoxybenzoyl)-DL-tyrosyldi-n-propylamid:
Es wird wie im Beispiel 4 verfahren, wobei N-(p-Methoxybenzoyl)-DL-tyrosyl-di-n-propylamid anstelle von N-Benzoyl-DL-tyrosyl-di-n-propylamid verwendet wird. Schließlich wird die ölige Base direkt in das Oxalat umgewandelt.
Ausbeute 74%. Fp. 112 bis 115°C (durch Aceton kristallisiert).
Beispiel 100
O,N-(Di-3,4-dimethylbenzoyl)-L-tyrosin:
Es wird wie im Beispiel 1 verfahren, wobei 3,4-Dimethylbenzoylchlorid anstelle von Benzoylchlorid verwendet wird.
Ausbeute 73%. Fp. 206 bis 209°C (durch Äthanol 95% kristallisiert). (o0)^° = 22,5 - 2 (in Tetrahydrofuran).
Beispiel 101
0,N-(Di-3,4-dimethylbenzoyl)-DL-tyrosyl-di-n-propylamid:
Es wird wie im Beispiel 2 verfahren, wobei 0,N-(Di-3,4-dimethylbenzoyl)-L-tyrosin anstelle von 0,N-(Dibenzoyl)-L-tyrosin verwendet wird.
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Ausbeute 70%. Fp. 174 bis 178°C.
Beispiel 102
N- (3,4-Dimethylbenzoyl)-DL-tyrosyl-di-n-propylamid:
Es wird wie im Beispiel 3 verfahren.
Ausbeute 88%. Fp. 190 bis 1920C (durch Äthanol 95% kristallisiert) .
Beispiel 103 (CR 632)
0-(2-Diäthylaminoäthyl)-N-(3,4-dimethylbenzoyl)-DL-tyrosyldi-n-propylamid:
Es wird wie im Beispiel 4 verfahren, wobei N-(3,4-Dimethylbenzoyl) -DL-tyrosyl-di-n-propylamid anstelle von N-Benzoyl-DL-tyrosyl-di-n-propylamid verwendet wird. Schließlich wird die ölige Base direkt in das Oxalat umgewandelt.
Ausbeute 76%. Fp. (Oxalat) 168 bis 1710C (durch Aceton kristallisiert) .
Beispiel 104
0,N-(Dicarbobenzoxy)-L-tyrosin:
Es wird wie im Beispiel 1 verfahren, wobei Carbobenzoxychlorid anstelle von Benzoylchlorid verwendet wird.
Ausbeute 78%. Fp. 86 bis 87°C (durch Tetrachlorkohlenstoff kristallisiert). (oC)^° = +21 - 2 (in Tetrahydrofuran).
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Beispiel 105
0,N-(Dicarbobenzoxy)-L-tyrosyl-di-n-propylamid:
Es wird wie im Beispiel 2 verfahren, wobei O,M-(Dicarbobenzoxy)-L-tyrosin anstelle von 0,N-(Dibenzoyl)-L-tyrosin verwendet wird.
Ausbeute 78%. Das Produkt ist ein nicht-kristallisierendes Öl.
Beispiel 106
N-Carbobenzoxy-L-tyrosyl-di-n-propylamid: Es wird wie im Beispiel 3 verfahren.
Ausbeute 86%. Fp. 138 bis 14O°C (durch Äthanol 95% kristallisiert), (du )D =-6^2 (in Tetrahydrofuran).
Beispiel 107 (CR 603)
0-(2-Dimethylaminoäthyl)-N-carbobenzoxy-L-tyrosyl-di~npropylamid:
Es wird wie im Beispiel 4 verfahren, wobei H-Carbobenzoxy-L-tyrosyl-di-n-propylamid anstelle von N-Benzoyl-DL-tyrosyldi-n-propylamid und 2-Dimethylaminoäthylchlorid anstelle von 2-Diäthylaminoäthylchlorid verwendet wird. Schließlich wird die ölige Base direkt in das Oxalat umgewandelt.
Ausbeute 74%. Fp. (Oxalat) 100 bis 1020C (durch Aceton/ Äther kristallisiert). (οθ)ί: = +11 - 2 (in H9O).
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Beispiel 108 (CR 830)
0-(2-Diäthylaminoäthyl)-N-carbobenzoxy~L-tyrosyl-di-npropylamid:
Es wird wie im Beispiel 4 verfahren, wobei N-Carbobenzoxy-L-tyrosyl-di-n-propylamid anstelle von N-Benzoyl-DL-tyrosyl-di-n-propylamid verwendet wird. Schließlich wird die
ölige Base direkt in das Oxalat umgewandelt.
Ausbeute 70%. Fp. (Oxalat) 87 bis 900C (durch Aceton/Äther kristallisiert), (oü )^°- = +8-2 (in H2O).
Beispiel 109
0,N-(Dicarbobenzoxy)-L-tyrosylmorpholylamid:
Es wird wie im Beispiel 2 verfahren, wobei 0,N-(Dicarbobenzoxy) -L- tyrosin anstelle von 0,N-(Dibenzoyl)-L-tyrosin und Morpholin anstelle von Di-n-propylamin verwendet wird.
Ausbeute 79%. Das Produkt ist ein nicht-kristallisierendes Öl.
Beispiel 110
N-Carbobenzoxy-L-tyrosylmorpholylamid:
Es wird wie im Beispiel 3 verfahren.
Ausbeute 82%. Fp. 65 bis 76°C (amorphe Substanz). (cO)^0 = -6 ί 2 (in Tetrahydrofuran).
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Beispiel 111 (CR 606)
O-(2-Dimethylaminoäthyl)-N-carbobenzoxy-L-tyrosylmorpholylamid:
Es wird wie im Beispiel 4 verfahren, wobei N-Carbobenzoxy-L-tyrosylmorpholylamid anstelle von N-Benzoyl-DL-tyrosyldi-n-propylamid und 2-Dimethylaminoäthylchlorid anstelle von 2-Diäthylaminoäthylchlorid verwendet wird. Schließlich wird die ölige Base direkt in das Oxalat umgewandelt.
Ausbeute 71Ji. Fp. (Oxalat) 85 bis 86°C (durch Aceton kristallisiert), (du )q =+4^2 (in Tetrahydrofuran).
Beispiel 112 .
0,N-(Dicarbobenzoxy)-L-tyrosyläthylamid:
Es wird wie im Beispiel 2 verfahren, wobei 0,N-(Dicarbobenzoxy) -L- tyrosin anstelle von 0,N-(Dibenzoyl)-L-tyrosin und Äthylamin anstelle von Di-n-propylamin verwendet wird.
Ausbeute 72Ji. Fp. 189 bis 1910C. (ot )^° = +5 - 2 (in Tetrahydrofuran) .
Beispiel 113
N{Carbobenzoxy)-L-tyrosyläthylamid:
Es wird wie im Beispiel 3 verfahren;
Ausbeute 3h%. Fp. 152 bis 1540C (durch Äthanol/H20 kristallisiert). pJ )^° = +7 - 2 (in Tetrahydrofuran).
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Beispiel 114 (CR 610) O- (2-Dimethylaminoäthyl) -N-carbobenzoxy-L-tyrosyläthylamid:
Es wird wie im Beispiel 4 verfahren, wobei N-(Carbobenzoxy)-L-tyrosyläthylamid anstelle von N-Benzoyl-DL-tyrosyl-di-npropylamid und 2-Dimethylaminoäthylchlorid anstelle von 2-Diäthylaminoäthylchlorid verwendet wird. Schließlich wird die ölige Base direkt in das Oxalat umgewandelt.
Ausbeute 73%. Fp. (Oxalat) 98 bis 1000C (durch Aceton kristallisiert). (<**)ß° = +10 ί 2 (in H2O). '
Beispiel 115
0,N-(Dicarbobenzoxy)-L-tyro syIbenzylamid:
Es wird wie im Beispiel 2 verfahren, wobei 0,N-(Dicarbobenzoxy)-L-tyrosin anstelle von 0,N-(Dibenzoyl)-L-tyrosin und Benzylamin anstelle von Di-n-propylamin verwendet wird.
Ausbeute 76%. Fp. 184 bis 1880C. (co )^° = +1 ■ ± 2 (in Tetrahydrofuran).
Beispiel 116
N-Carbobenzoxy-L-tyrosylbenzylamid: Es wird wie im Beispiel 3 verfahren.
Ausbeute 88%. Fp. 157 bis 16O°C (durch Äthanol kristallisiert). (0O)q° = +3 - 2 (in Tetrahydrofuran).
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Beispiel 117 (CR 612)
0-(2-Dimethylaminoäthyl)-N-carTDobenzoxy-L-tyrosylbenzylamid:
Es wird wie im Beispiel 4 verfahren, wobei N-Carbobenzoxy-L-tyrosylbenzylamid anstelle von N-Benzoyl-DL-tyrosyl-din-propylamid und 2-Dimethylaminoäthylchlorid anstelle von 2-Diäthylaminoäthylchlorid verwendet wird? Schließlich\ird die ölige Base direkt in das Chlorhydrat umgewandelt.
Ausbeute 71%. Fp. (Chlorhydrat) 205 bis 2080C (durch Ätnanol kristallisiert). (<& )gu = +6 - 2 (in H2O).
Beispiel 118
0,N-(Di-p-nitrocarbobenzoxy)-L-tyro sin:
Es wird wie im Beispiel 1 verfahren, wobei p-Nitrocarbobenzoxychlorid anstelle von Benzoylchlorid verwendet wird.
Ausbeute 73%. Fp. 150 bis 153°C (durch Äthanol/H20 kristallisiert). (oG )^° = +10 - 2 (in Tetrahydrofuran).
Beispiel 119
0,N-(Di-p-nitrocarbobenzoxy)-L-tyrosyl-di-n-propylamid:
Es wird wie im Beispiel 2 verfahren, wobeo 0,N-(Di-p-nitro carbobenzoxy) -L- tyrosin anstelle von 0,N-(Dlbenzoyl)-L-tyrosin verwendet wird.
Ausbeute 77%. Das Produkt ist ein nicht-kristallisierendes Öl.
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Beispiel 120 .
N-(p-Nitrocarbobenzoxy)-L-tyrosyl-di-n-propylainid:
Es wird wie im Beispiel 3 verfahren.
Ausbeute 84%. Fp. 160 bis 163°C (durch Äthanol 95% kristal-
?o +
lisiert). (oü)ß = -4 - 2 (in Tetrahydrofuran).
Beispiel 121 (CR 613)
0-(2-Dimethylaminoäthyl)-N-p-nitro-carbobenzoxy)-L-tyrosyldi-n-propylamid:
Es wird wie im Beispiel 4 verfahren, wobei N-(p-Nitrocarbobenzoxy)-L-tyrosyl-di-n-propylamld anstelle von N-Benzoyl-DL-tyrosyl-di-n-propylamid und 2-Dimethylaminoäthyl-.chlorid anstelle von 2-Diäthylaminoäthylchlorid verwendet wird.
Ausbeute 70%. Fp. 124 bis 127°C (durch Aceton kristallisiert). (oü)ß° = +5 - 2 (in H2O).
Beispiel 122
0,N-(Dicarbobenzoxy)-DL-tyrosin:
Es wird wie im Beispiel 1 verfahren, wobei DL-Tyrosin anstelle von L-Tyrosin und Carbobenzoxychlorid anstelle von Benzoylchlorid verwendet wird.
Ausbeute 81%. Fp. 144 bis 1460C (durch Äthanol 95% kristallisiert).
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Beispiel 125
O,N-(Dicarbobenzoxy)-DL-tyro syl-di-n-propylamid:
Es wird wie im Beispiel 2 verfahren, wobei 0,N-(Dicarbobenzoxy) -DL- tyrosin anstelle von 0,N-(Dibenzoyl)-L-tyrosin verwendet wird.
Ausbeute 7795. Fp. 83 bis 850C (durch Äthanol 95% kristallisiert).
Beispiel 124
N-Carbobenzoxy-DL-tyrosyl-di-n-propylamid:
Es wird wie im Beispiel 3 verfahren.
Ausbeute 87%. Fp. 104 bis 106°C (durch Äthanol 95% kristallisiert).
Beispiel 125 (CR 832)
0-(2-Diäthylaminoäthyl)-N-carbobenzoxy-DL-tyrosyl-di-npropylamid: .""■--.
Es wird wie im Beispiel 4 verfahren, wobei N-Carbobenzoxy-DL-tyro syl-di-n-propylamid anstelle von N-Benzoyl-DL-tyrosyl-di-n-propylamid verwendet wird. Schließlich wird die
ölige Base direkt in das Oxalat umgewandelt.
Ausbeute 76%. Fp. (Oxalat) 148 bis 15O0C (durch Äthanol kristallisiert) .
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Beispiel 126
0,N-(Dicarbobenzoxy)-D-tyrosin:
Es wird wie im Beispiel 1 verfahren, wobei D-Tyrosin anstelle von L-Tyrosin und Carbobenzoxychlorid anstelle von Benzoylchlorid verwendet wird.
Ausbeute 78%. Fp. 83 bis 86°C (durch Tetrachlorkohlenstoff kristallisiert). (dJ)^° = -16 - 2 (in Tetrahydrofuran).
Beispiel 127
0,N-(Dicarbobenzoxy)-D-tyrosyl-di-n-propylamid:
Es wird wie im Beispiel 2 verfahren, wobei 0,N-(Dicarbobenzoxy) -D- tyrosin anstelle von 0,N-(Dibenzoyl)-L-tyrosin verwendet wird.
Ausbeute 71%. Das Produkt ist ein nicht-kristallisierendes Öl.
Beispiel 128
N-Carbobenzoxy-D-tyrosyl-di-n-propylamid: Es wird wie im Beispiel 3 verfahren.
Ausbeute 86%. Fp. 129 bis 133°C (durch Äthanol/H20 kristallisiert). (oG )p° = +5 - 2 (in Tetrahydrofuran).
Beispiel 129 (CR 627)
0-(2-Diäthylaminoäthyl)-N-carbobenzoxy-D-tyrosyl-di-npropylamid:
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Es wird wie im Beispiel 4 verfahren, wobei N-Carbobenzoxy-D-tyrosyl-di-n-propylamid anstelle von N-Benzoyl-DL-tyrosyl-di-n-propylamid verwendet wird. Schließlich wird die ölige Base direkt in das Oxalat umgewandelt.
Ausbeute 72%. Fp. (Oxalat) 90 bis 93°C (θϋ)^° = -7 J 2 (in Tetrahydrofuran).
Beispiel 150
L-Tyrosyl-di-n-propylamid:
39,8 g (0,1 Mol) N-Carbobenzoxy-L-tyrosyl-di-n-propylamid werden in 400 ecm Methanol und 100 ecm H2O aufgelöst. Es werden 4 g 10% Palladium auf Kohlenstoff zugesetzt und sodann wird Wasserstoff durch die Lösung 6 std lang unter Rühren perlen gelassen. An diesem Punkt wird der Katalysator abfiltriert und das Lösungsmittel wird abgedampft. Der erhaltene Rückstand wird in 200 ecm H2O gegossen. Hierdurch wird rasch ein kristalliner Niederschlag gebildet, der abfiltriert und aus Äthanol/H20 umkristallisiert wird.
Ausbeute 92%. Fp. 108 bis 1100C. (φ )^° = +70^ 2 (in Tetrahydrofuran).
Beispiel 131 N-Benzoyl-L-tyrosyl-di-n-propylamid:
Zu einer Lösung von 248 g (0,1 Mol) L-Tyrosyl-dl-n-propylamid, gelöst in 300 ecm Chloroform, werden gleichzeitig unter Rühren im Verlauf von etwa 30 min und unter Aufrechterhaltung der Reaktionstemperatur zwischen 5 und TO0C
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100 ecm In-NaOH und 14,O5 g (0,1 Mol) Benzoylchlorid gegeben. Das Gemisch wird 12 std lang gerührt. Die organische Phase wird zweimal mit 2n-HCl extrahiert, mit Wasser neutral gewaschen, auf CaCl2 getrocknet und zu einem kleinen Volumen eingeengt. Durch Zugabe von Petroläther wird das Produkt ausgefällt.
Ausbeute 89%. Fp. 192 bis 195°C (durch Äthanol kristall!- siert). CcO )jn ~27>5 - 2 (in Tetrahydrofuran).
Beispiel 152 (CR 804)
0-(2-Diäthylaminoäthyl)-N-benzoyl-L-tyrosyl-di-n-propylamid:
Es wird wie im Beispiel 4 verfahren, wobei N-Benzoyl-L-tyrosyl-di-n-propylamid anstelle von N-Benzoyl-DL-tyrosyldi-n-propylamid verwendet wird. Schließlich wird die ölige Base direkt in das Oxalat umgewandelt.
Ausbeute 80%. Fp. (Oxalat) 82 bis 85°C (durch Aceton/Äther kristallisiert). (^ )^° = -1.7 - 2 (in. H2O).
Beispiel 153
N-(p-Chlorbenzoyl)-L-tyrosyl-di-n-propylamid:
Es wird wie im Beispiel 130 verfahren, wobei p-Chlorbenzoylchlorid anstelle von Benzoylchlorid verwendet wird.
Ausbeute 86%. Fp. 199 bis 2020C (durch Äthanol kristallisiert). (00)^° = -12 ί 2 (in Tetrahydrofuran).
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Beispiel 154 (CR 831)
O-(2-Diäthylaminoäthyl)-N-(p-chlorbenzoyl)-L-tyrοsyl-din-propylamid:
Es wird wie im Beispiel 4 verfahren, wobei N-(p-Chlorbenzoyl)-L-tyrosyl-di-n-propylamid anstelle von N-Benzoyl-DL-tyrosyl-di-n-propylamid verwendet wird. Schließlich wird die ölige Base direkt in das Oxalat umgewandelt.
Ausbeute 79%. Fp. (Oxalat) 89 bis 92°C. (durch Aceton/lther kristallisiert). (q£/)§° = -10 £ 2 (in H2O).
Die antispastische Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen zeigt sich in der peripheren glatten Muskulatur mit einem Wirkungsmechanismus, der - obgleich er davon zum Teil abweicht - demjenigen ähnelt, der üblicherweise als papaverinartig definiert wird.
Wenn man die erfindungsgemäßen Produkte mit einem derzeit in der Therapie des spastischen Syndroms weit verbreite- ten Papaverinarzneimittel vergleicht, dann wird aus Tabelle I ersichtlich, daß die meisten der erfindungsgemäßen Verbindungen eine antispastische Aktivität besitzen, die je nach der Substanz und dem betreffenden Test ein- oder zweimal größer ist als diejenige des Papaverins.
In dieser Tabelle (Nr. I) werden die Verbindungen, die in den Beispielen beschrieben sind, mit ihren entsprechenden Seriennummern, die akute Toxizität, die antispastische Aktivität, die bei zwei experimentellen Tests, nämlich
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e.inem in-vivo-Test und einem in-vitro~Test, beobachtet wurden, angegeben. Darüber hinaus werden weiterhin zwei therapeutische Indizes angegeben, die die Toxizität dieser Verbindungen bezüglich der in-vivo- und in-vitro-Aktivität betreffen. Genauer handelt es sich um folgendes:
A) Die DL1-Q ist bekanntlich die Menge der Substanz, ausgedrückt in mg/kg Körpergewicht des Tieres, die dazu imstande ist, bei 50% der behandelten Tiere den Tod zu bewirken.
B) Die in vivo durchgeführte Pflanzenkohlenstoff methode (Holzkohlenmethode), die in der Weise durchgeführt wird, daß man Ratten, die 24 std lang gefastet haben, peroral 0,3 ml/pro Rate eines Gemisches aus 10 g Holzkohle und 5 g Gummi arabikum, suspendiert in einem Volumen von 100 ecm H^O, verabreicht und zur gleichen Zeit die Untersuchungssubstanz je nach dem, wie es gewünscht wird, im allgemeinen i.v.V s.c. oder peroral verabreicht. Nach 2 std werden die Tiere getötet und diejenigen werden als negativ angenommen, bei denen die Holzkohle den ersten Teil des Colons erreicht hat. Die anderen werden in dem Sinne als positiv angesehen, daß die verabreichte Substanz den Darmdurchgang der Holzkohle verlangsamt hat.
Die mit einer physiologischen Lösung behandelten Tiere (Kontrolltiere) sind alle nach 2 std negativ.
C) Als in-vitro-Methode wird diejenige von Magnus mit dem Ileum der Höhlung verwendet, wie es üblicherweise für alle Bewertungen der Fall ist. Dabei extrahiert man das Ileum aus der Höhlung und bringt es in ein Aufnahmege-
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faß, das eine in geeigneter Weise mit Sauerstoff versorgte Nährflüssigkeit enthält. Es werden die Bewegungen des Organs registriert, das mehrere std am Leben bleibt, wenn es bei einer Temperatur von 37 C gehalten wird. Nach der herkömmlichen Weise, der hier gefolgt wird, wird in das Bad als Spasmen erzeugendes Mittel BaCl2 eingegeben. Als : Reaktion erfolgt eine heftige Kontraktion des Organs. Diese Kontraktion kann verhindert werden, indem man zuvor Arzneimittel zufügt, die Spasmen inhibieren. Im vorliegenden Falle werden die erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet .
Die aufgenommenen Werte werden als Beziehung zwischen Papaverin und den EDcQ-Werten der erfindungsgemäßen Verbindungen ausgedrückt (bekanntlich ist die EDc0 diejenige Dosis, die eine 50%ige Verminderung des spastischen Kontraktion ergibt).
D) I.T.,] ist der therapeutische Index unter dem Profil der antispastischen in-vivo-Aktivität. Er wird erhalten, indem man die DL^q (Spalte 2) mit der ED50 des Holzkohlentests (Spalte 3) aufnimmt.
E) I.T.2 ist der therapeutische Index unter dem Profil der antispastischen in-vitrο-Aktivität. Er wird durch das Produkt aus dem entsprechenden antispastischen in-vitro-Aktivitätsindex (Spalte 4) und der entsprechenden (Spalte 2) erhalten.
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Tabelle I
Antispastische in-vivo- und in-vitrc—Aktivität der Verbindungen Und ihre relativen therapeutischen Indizes
Verbindung
DL50 bei,der
Ratoe
mg/kg i.V.
cn Beisp, 4 (OR 592) 33,9
σ 605) 624) 58,1
co " 5 (CR 823) 24,4
OO « 6 (GR 816) 23,0
co 11 η (OR 829) 16,0
CO " 8 (GR 607) 20,1
» 9 (CR 625) 32,4
CjO »10 (GR £30) 32,6
CD «11 (OR m) 36,1
» 1g (CR 619) 138,7
M 13 (OR ?00) 110,2
ii -i4 (GR 740) 19,3
ii -15 (OR 102
11 18 (OR
Antispastische Aktivität beim Ratten-Holzkohlendurchgangs test: ED
jag/kg i
Antispästische in-vitro-Aktivi-^ tat beim Ileum einer Höhlung durch Stimulierung mit BaClρ
ED50 Pap./ED50 CR
J. · J. · A I
in vivo
ED50CR
10,6 47,5
inaktiv 16,2 5,5 15,2 26,7 21,1 40,1 50,5 67, Ö 20,4
inaktiv
1,25 0,25 1,12 1,48 2,00
mm
0,41
0,52..
3,2 1,2
1,4
1,3 1,2 1,5 0,9 2,7 1,6 0,95
42,5 cn
O
14,0 co
27,5 co
34,1
32,0
13,3
16,9
94,0
0,36
36,4
-57-,
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(OOOrrvfVOIBWVOlftVO'Cl'rlOOISrS CJNVO ro ο ν- cm to to -4- o er j cm ν- ν- ν- v- in o in cn ο cm
ISVO O-CO ISISVD NNCOVOVOVOVDVO CO VO IS- IS CO OOÜCJOÜOÜÜOOOUÜOOOOOCJ
(\ΐΝ(\ΐ(νιοιοιακ\ΐΛ4<τ·ί<ΐ"ΐΛΐηιηιη in vo vo
ft
Q)
509833/1039
Fortsetzung Tabelle I
Beisp .67 (CR 716) 56,4 26,5 1,58 2,1 89,1
It 68 (CR 725) 62,6 12,2 3,20 5,1 200
It 69 (CR 727) . 26,3 24,9 .1,52 1,05 40
It 70 (CR 733) 43,5 16,7 1,31 2,6 57
ti 73 (CR 714) 111 inaktiv 0,42 - . 34,4
Il 76 (CR 705) 80 31 1,57 2,1 . . 126
cn Il 77 (CR 729) 38,6 23 2,45 1,6 94,6
O
/Λ		 It 78 (CR 730) 50 30,2 0,99 1,6 49,5
\JLJ
OO 		It 79 (CR 812) 27 21 1,03 1,3 27,8
co
co		 It 83 (CR 731) 61 39,4 1,75 1,5 106,7
Il 87 (CR 631) 60,2 40,4 1,22 1,5 73,1
CD Il 91 (CR 620) 116,7 inaktiv . 0,36 41,8
CO
CD 		Il 95 (CR 635) 38,7 25,6 0,95 1,5 36,8
Il 99 (CR 644) 56,4 20,2 0,45 2,8 25,3
Il 103 (CR 632) 38,1 26,0 0,40 1,4 15,2
-59-
CD OO CO CD N5
on ο to oo co co
108 (CR 603) 63,0 Fortsetz ung ..Tabelle I 2,05 151
111 (CR 830) 31,5 30,5 2,40 1 ,-8 ■ 47,2
Beisp,107 114 (CR 606) 127,8 17,3 i,49 24,3
It 117 (CR 610) 139,4 inaktiv ■ 0,19 2,4 18,2
ti 121 (CR 612) 87,7 •58,1 0,13 3,8 30,5
Il 125 (CR 613) 100,4 23,0 0,35 1,7 68,2
ti 129 (CR 832) 32,4 58,7 0,68 1,9 45,3
U 132 (CR 627) 34,0 16,3 1,40 1,6 48,9
Il 134 (CR 804) 33,5 20,8 1,44 2,1 ' 29,8
ti Papaverin (CR 831) 35,0 16,1 0,89 1,4 45,5
U 27,2 24,4 1,30 1,2 27,2
Il 22,5 ■ 1
«-SO
OJ CO CD
Die Betrachtung der Tabelle zeigt, daß die Hauptzahl der betrachteten Verbindungen im Vergleich zu Papaverin mindestens einen der folgenden Vorteile besitzt:
1, Größere Aktivität,
2. die therapeutischen Indizes sind günstiger, d.h. im Vergleich zu Papaverin sind diese Verbindungen stärker aktiv und weniger toxisch.
Die Aktivitäten, die sowohl in vitro als auch in vivo bestimmt wurden, können bestätigt werden, wenn man verschiedene Tiere oder verschiedene Organe verwendet. Diese Aktivitäten werden weiterhin verbessert, wenn man anstelle von BaCIp andere Spasmen erregende Mittel, z.B. Serotonin, Histamin und Oxytocin (vgl. Tabelle 2), verwendet.
Diese breite Bewertung ist insbesondere vorgesehen, um die charaktertistischen Eigenschaften der erfindungsgemäßen Verbindungen darzulegen, so daß ersichtlich wird, wie sie auf verschiedene Komponenten der Spasmen der glatten Muskulatur in vivo einwirken können.
Die Betrachtung dieser Tabelle macht ersichtlich, daß diese Verbindungen nicht nur eine papaverinartige Aktivität besitzen, sondern daß sie auch" dazu imstande sind, mit variierendem Grad die Spasmen erzeugende Aktivität von Histamin und Oxytocin zu inhibieren.
So ist z.B. die Antiserotoninaktivxtat ähnlich wie diejenige von Methysergid (ein anerkannt gutes Arzneimittel, das eines der wirksamsten Antiserotoninmittel ist), während die antihistamlnische Wirkung etwas schlechter ist
-61-
509833/1039
als diejenige von Prometazin (das ein als Antihistaminikum verwendetes Arzneimittel ist).
Somit ist eine Einsatzmöglichkeit der Verbindungen die Therapie der schmerzvollen Spasmen beim Menschen, die auf verschiedene physiologische Gründe zurückzuführen sind, da manchmal hormonelle Situationen vorliegen können, (die analog sind wie die durch BaCIp hervorgerufenen Spasmen) oder eine andere endogene Freisetzung von Histamin oder Serotonin.
Tabelle II
Antispastische in-vitro-Aktivität beim Hohlraumileum, Rattenuterus
Verbindung BaCl Hohlraumileum
2 Serotonin		 ~8) —1 —
(0,49-1Ο"9)		 Histamin Rattenuterus
Oxytoein
CR 605 1,25 0,69 0,17 0,09
CR 725 3,20 1,2 0,24 0,18
CR 716 1,58 0,74 0,08 0,0.6
CR 603 2,4 0,87 0,09 0,008
Papaverin -1- —1 —
(1,29·10 - (26,607·10~9)
Methysergid — - - " . " -
Prometazin - -1- -
(1,758)
Die in der Tabelle enthaltenen Werte werden als Vergleich zwischen der ED,-q der gemachten Testsubstanz, die gleich 1 gesetzt wird, und der EDc0 der untersuchten Substanz
■-62-
509833/1039
angegeben und stellen daher die Aktivität der Verbindungen im Vergleich zu bekannten, sehr aktiven Substanzen dar.
Ein weiterer Aspekt der antispastischen Aktivität dieser Verbindungen ist die Aktivität, die sowohl in vivo als auch in vitro im Urin (Harnröhrentrakt) und in der Blase erhalten werden kann.
Die in-vivo-Untersuchung erfolgte mit der Urinblase einer anaesthäsierten Ratte in einer Umgebung, die auf die Körpertemperatur der Tiere erhitzt worden war. Die Blase, die freigelegt ist, ist an ein System angeschlossen, das ihre Bewegung registriert. Die Arzneimittel wurden den Tieren durch intravenöse Zufuhr verabreicht.
Die in-vitro-Untersuchung erfolgte mit Rattenuterie, die in einem Bad aus einer physiologischen Flüssigkeit aufgehängt waren. Die Untersuchung erfolgte nach einer ähnlichen Methode, wie die oben beschriebene Magnus-Methode.
In Tabelle III sind einige Beispiele dieser Aktivität angegeben.
Tabelle III
Verbindung Urinraum der Ratte
in vivo
^50 mg/kg in vivo		 Uterus der Ratte in
vitro
EDcq u g/ml in vitro
CR 605 6,25 74,2
CR 725 8,32 27,3
CR 603' 6,90 86
Atropin - inaktiv
Joscin Butylbromid inaktiv -
Papaverin 7,59 45,2
50M33/1Q3· ·
Von besonderem Interesse ist, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen in vivo indirekt aktiver sind als das Papaverin.
Diese Aktivität ist umso mehr interessant, wenn man beachtet, daß antikolinergische Substanzen, wie Atropin und Joscin-N-Butylbromid (Arzneimittel, die für die Therapie von spastischen Formen im weiten Ausmaß verwendet werden) bei diesen Tests inaktiv sind.
Eine weitere interessante Eigenschaft der Verbindungen besteht darin, daß sie den physiologischen Rhythmus der Organe, auf die sie einwirken, im allgemeinen nicht stören, sondern daß sie im Gegensatz energetisch wirken, wenn diese Organe Spasmen unterworfen sind.
Die in Tabelle IV angegebenen Ergebnisse sind in dieser Hinsicht besonders signifikant*
-64-
509833/1039
Tabelle.IV
Aktivität der Verbindungen auf gastropylorisehe und Gallengangspasmen
Verbindung Nr.
mg/kg
Magen und Pylorus
nach der nach der prozentuale Ver-1. std 2. std änderung zwischen (ml) (ml) der 1. und atf
2. std
Gallengang
nach der nach der prozentuale Ve 1. std 2. std änderung zwi-(ml) (ml) sehen der 1. U"
der 2. std
cn ο co oo co co
O CO CO
Vergleich
Morphin CR
Morohin + CR
CR
Morphin + CR
CR
Morphin + CR
physiologische Lösung 185,2 153,7
250 ^g 213,1 96,9
5 131,2 132,9
250 ^g + 5 171,3 186,6
10 167,2 165,5
' 250 jxg + 10 187,6 191,2
12,5 157,0 160,8
250
+ 12,5 147,6 154,3
- 54,5
+ ' 1,2
+ 8,9
- 1,0
+ 1,9
+ 2,4
+ ; 4,5
41,7 38 .5
49,5 25 -.6
46,6' 56 ,6
50,8 58 ,3
49,7 53 ,2
47,2 ' 51 ,0
50,3. 48 ,8
44,0
39,5
- 48,3 + 21,5
+ 14,9 + 7,2
+ 10,8
- 3,0
- 10,2
-65-
Die in dieser Tabelle gezeigten Ergebnisse wurden erhalten, indem der Magen bzw. die Gallengänge mit einer physiologischen Lösung durchströmt wurden und indem die Flüssigkeit gesammelt wurde, die aus dem Pylorus und dem Sphinkter-Oddi heraustrat. Es wird ersichtlich, daß keine signifikanten Fließvariierungen zwischen der 1. und der 2. Sammelstunde vorliegen.
Wenn die erfindungsgemäßen Verbindungen intravenös verabreicht werden, wobei einige der Verbindungen in Tabelle IV präzis beispielhaft angegeben sind, dann treten beim Ausstrom der Flüssigkeit keine signifikanten Variierungen auf, jedoch ist, wenn unmittelbar nach der ersten Stunde des Sammelns die angegebene Morphindosis verabreicht wird, eine starke Verminderung des Flusses in der zweiten Stunde festzustellen, was ein Anzeichen für eine Spasmensituation der Gänge ist, die zu dem Sphinkter führen.
Wenn die Verbindungen zur gleichen Zeit mit Morphin und in den angegebenen Dosen verabreicht werden, dann machen sie diesen Spasmus zunichte.
Diese charakteristische Eigenschaft, die für diese Verbindungen eigentümlich ist, ist im therapeutischen Profil von spezieller Wichtigkeit, da sie darauf hinweist, daß diese Verbindungen nur in Gegenwart einer pathologischen Komponente aktiv sind und die normale Funktion des Organismus ungestört lassen.
Diese Verbindungen sind auch aktiv, um Spasmen in der glatten Muskulatur der Blutgefäße zu vermindern. Bei wenigen dieser Verbindungen ist diese Aktivität von
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solchem Interesse, daß sie therapeutisch verwendet werden können.
Die in-vitro-Untersuchung dieser Aktivität erfolgte mit der kaudalen Arterie einer Ratte, die aufgehängt war, so daß die Variierung des Innendrucks und die Zusammenziehung mit Ergotamintartrat registriert werden kann, welches in das Arterienlumen des Gefäßes mit einer Dosis von 350 u g/ml der Perfusionsflüssigkeit eingegeben wird»
Der Spasmus wurde mit den zu untersuchenden Verbindungen antagonisiert. Die Untersuchung erfolgte anhand der EDc0," d.h. einer Konzentration des Produkts in der Perfusionsflüssigkeit, ausgedrückt als ug/ml, die dazu imstande war, die auf diese Weise induzierte Kontraktion um 50% zu vermindern.
In Tabelle V sind einige wenige Beispiele dieser Aktivität angegeben.
Tabelle V
Antispastische Aktivität einiger der erfindungsgemäßen Verbindungen auf die kaudale Arterie einer Ratte, die mit Ergotamintartrat stimuliert ist. Die Werte sind als ausgedrückt (vgl. Beschreibung)
Verbindung -^
50
CR 603 105
CR 651 37
CR 816 12
■67-
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Bei einem weiteren Versuch wurde die kaudale Arterie der Ratte elektrisch stimuliert und sodann wurden die Arzneimittel zu dem Bad gegeben. Die Aktivität wurde als EDcq ausgedrückt, d.h. als diejenige Menge des Arzneimittels, ausgedrückt in μ g/ml, der Perfusionsflüssigkeit, die dazu imstande war, um die Hälfte die Ansprechung auf die elektrische Stimulierung im Vergleich zu den Vergleichsversuchen zu vermindern.
Tabelle VI
Antispastische Aktivität einiger der erfindungsgemäßen Verbindungen auf die elektrisch stimulierte kaudale, Arterie derjRatte. Die Werte sind als ED50 ausgedrückt (vgl. Be-" Schreibung)
Verbindung
CR 603 76 :■·■-■■
CR 651 19
CR 816 7
Charakteristische Eigenschaften der
elektrischen Stimulier Frequenz 20 Hz
Dauer 20 msec Spannung 100 V
Die Verwendung einiger der erfindungsgemäßen Verbindungen in verschiedenen unterschiedlichen Formen ist für die Behandlung des Menschen vorgesehen. So sind z.B. orale und parenterale Arzneimittelf ormen vorgesehen, die aus wenigstens einer der Verbindungen zusammen mit pharmazeutisch annehmbaren Trägern und dergleichen bestehen.
-68-
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Für die Verbindung CR 605 sind z.B. unter anderem die folgenden pharmazeutischen Formen möglich:
a) Ampullen für die intravenöse Verabreichung mit 5 bis 10 ml, die 50 mg der Verbindung und physiologische Lösung q.b. bzw. auf 5 oder 10 ml enthalten. Diese Ampullen können in variierender Menge für ein bis drei Tage verwendet werden.
b) Ampullen für die intramuskuläre Verabreichung mit 3 ml, die 30 mg Verbindung und physiologische Lösung q.b. auf 3 ml enthalten. Die empfohlene Dosis ist die gleiche wie diejenige bei den Ampullen für die intravenöse Verabreichung.
c) Tabletten mit 100 mg der Verbindung, welche durch Verpressung des Wirkstoffs mit einem geeigneten Trägerpulver, z.B. Amidoprodukt, Laktose, Talk, Magnesiumstearat und dergleichen, erhalten werden. Die empfohlene MinimumtSosis ist 3 Tabletten pro Tag. Erforderlichenfalls kann sie verdoppelt werden.
d) Suppositorien mit 200 mg Wirkstoff, der mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger kombiniert ist. Diese Suppositorien können als eine bis drei pro Tag verabreicht werden.
Ähnliche pharmazeutische Zubereitungsformen mit entsprechenden therapeutischen Indizes variierenden Dosen sind für die weiteren Verbindungen vorgesehen.
Untersuchungen der Toleranz bei Tieren und beim Menschen sowie der chronischen Toxizität bei Tieren zeigen bei
-69-509833/10 39
diesen Verbindungen keine negativen Gesichtspunkte.
Die therapeutische Verwendung der oben beschriebenen pharmazeutischen Formen gibt ausgezeichnete Ergebnisse bei folgenden pathologischen Zuständen: Nieren- und Leberkoliken, Spasmen der Gefäße, der Blase und der Harnleiter, Gastralgie, Cystitis, Colitis und allgemein pathologische spastische und schmerzvolle Syndrome der folgenden Organe und Systeme:
a) Des gastrointestinalen Systems,
b) der Gallengänge und des Gallen-Blasen-Trakts,
c) des Harn- und Blasentrakts,
d) des weiblichen Genitalsystems.
Die Aktivität wird sowohl in akuten Formen bei schmerzvollen Spasmen mit hoher Intensität, bei denen die parenteralen Zubereitungsformen besonders aktiv sind, als auch bei chronischen Formen, bei denen selektiv orale Formen vorgesehen sind, gezeigt.
Interessante Ergebnisse für jede dieser Verbindungen werden auch bei menschlichen Gefäßleiden, z.B. bei verödeten Arteriopathien von skierotischem oder diabetischem Ursprung, bei der Bürger'sehen Krankheit, bei der Rayraud'schen Krankheit, bei Acrocyanose, bei nächtlichen Krämpfen,, bei Parestesien und Claudicatio intermittens, beschrieben.
-70-
509833/ 1039

Claims (15)

  1. Patentansprüche
    [1. Tyrosinderivate mit pharmakologische Aktivität
    auf die glatte Muskulatur der allgemeinen Formel:
    -CH2-CH-CO-R3 ITH
    E2
    R,, eine lineare oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, welche durch eine tertiäre Aminogruppe beendigt ist, bedeutet,
    R2 für eine unsubstituierte, monosubstituierte oder disubstituierte Phenyl- oder Benzyloxygruppe steht, wobei der Substituent bzw. die Substituenten -Cl, -Br, -NO2, -OCH,, -CH^ und/oder -CF^ ist bzw. sind, und
    R^ eine primäre, sekundäre oder tertiäre Aminagruppe oder eine Arylalkylaminogruppe mit 7 bis 9 Kohlenstoffatomen bedeutet,
    und die Salze dieser Tyrosinderivate mit pharmazeutisch annehmbaren Säuren.
  2. 2. Tyrosinderivate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die tertiäre Aminogruppe in dem Substituenten R. eine Dimethylamino-, Diäthyl-
    509833/ 1 039
    amino-, Di-n-propylamino-, Diisopropylamino? Diisobutylamino-, Methyläthylamino-, Pyrrolidino- oder Piperidinogruppe oder durch einen1 Alkyl-, Hydroxyalkyl- oder Benzylrest N'-substituierte Piperazinogruppe bedeutet.
  3. 3. Tyrosinderivate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß FU eine aliphatische Mono alkyl amino gruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet,
  4. 4. Tyrosinderivate nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet , daß die aliphatische Monoalkylaminogruppe eine Methylamino-, Äthylamino-, n-Propylamino-, n-Butylamino-, n-Hexylamino-, Isopropylamino- oder Isobutylaminogruppe ist.
  5. 5. Tyrosinderivate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß FU eine aliphatische oder cycloaliphatische Dialkylaminogruppe mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen ist.
  6. 6. Tyrosinderivate nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet , daß die Dialkylaminogruppe eine Dimethylamine-, Diäthylamino-, Di-n-propylamino-, Di-n-butylamino-, Diisobutylamino-, Methyläthylamino-, Pyrrolidin-, Piperidin- oder Morpholingruppe ist.
  7. 7. Tyrosinderivate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß FU eine Benzylamino- oder Phenyläthylaminogruppe ist.
  8. 8. Tyrosinderivate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R^ eine lineare Alkyl-
    -72-
    509833/1039
    gruppe mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen, die durch eine Diäthylamino-, Pyrrolidino- oder N'-Methylpiperazinogruppe terminiert ist, bedeutet, daß Rp für unsubstituierte oder monosubstituierte Phenyl- oder Benzyloxygruppen steht,
    wobei der Substituent in p-Stellung vorliegt und Chlor
    oder Methyl ist, und daß FU eine sekundäre Aminogruppe
    mit 3 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine tertiäre Aminogruppe mit 4 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet.
  9. 9. O-(2-Diäthylaminoäthyl)-M-benzoyl-DL-tyrosyl-din-propylamid sowie die Salze mit pharmazeutisch annehmbaren Säuren.
  10. 10. 0-/3- (N"-Methylpiperazino ) -Nf -propylZ-N- (p-chlorbenzoyl)-DL-tyrosyl-di-n-propylamid sowie die Salze mit
    pharmazeutisch annehmbaren Säuren.
  11. 11. 0-(2-Diäthylaminoäthyl)-N-(p-chlorbenzoyl)-DL-tyrosyl-di-n-propylamid sowie die Salze mit pharmazeutisch annehmbaren Säuren.
  12. 12. 0-(3-Diäthylaminopropyl)-H-benzoyl-DL-tyrosyl-din-propylamid sowie die Salze mit pharmazeutisch annehmbaren Säuren.
  13. 13. 0-(2-Pyrrolidyl-N'-äthyl)-M-toluoyl-DL-tyrosyl-nbutylamid sowie die Salze mit pharmazeutisch annehmbaren Säuren.
  14. 14. Antispastisches Arzneimittel, dadurch g e k e η η zeichnet, daß es in wirksamer Menge wenigstens eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 13 enthält.
    -73-
    509833/1039
    -ν-
  15. 15. Vasodilatorisches Arzneimittel, dadurch?-, ge kenn zeichnet , daß es in wirksamer Menge wenigstens eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 "bis 13 enthält.
    509833/1039
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