DE3522506A1 - Derivate von glutaminsaeure und asparaginsaeure mit antagonistischer wirkung gegen bioaktive polypeptide und verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents

Derivate von glutaminsaeure und asparaginsaeure mit antagonistischer wirkung gegen bioaktive polypeptide und verfahren zu ihrer herstellung

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Abstract

Gegenstand der Erfindung sind neue Derivate von D,L-Glutaminsäure und D,L-Asparaginsäure der allgemeinen Formeln IA und IB (IA) (IB) sowie pharmazeutisch verträgliche Salze davon. Die Verbindungen der Erfindung besitzen antagonistische Wirkung gegen bioaktive Polypeptide und eignen sich insbesondere zur Behandlung von Erkrankungen des Verdauungssystems und des Zentralnervensystems, zur Schmerzlinderung und zur Behandlung von Anorexie und anderen Erkrankungen, wie Tumoren, bei denen exogene oder endogene bioaktive Polypeptide eine Rolle spielen.

Description

Gegenstand der Erfindung sind Derivate von D,L-Glutaminsäure und D,L-Asparaginsäure der allgemeinen Formeln IA und IB (IA) (IB)
in denen n den Wert 1 oder 2 hat, R[tief]1 eine Phenylgruppe bedeutet, die mit eins bis drei gleichen oder verschiedenen, unverzweigten oder verzweigten C[tief]1-C[tief]4-Alkylresten, oder mit Halogenatomen, einer Cyano- oder einer Trifluormethylgruppe substituiert ist, und R[tief]2 eine Morpholino-, Piperidino- oder Aminogruppe darstellt, die einen oder zwei gleiche oder verschiedene, unverzweigte, verzweigte oder cyclische Alkylreste mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen als Substituenten aufweist, und pharmazeutisch verträgliche Salze davon.
Die Verbindungen der Erfindung zeigen wertvolle pharmakologische Eigenschaften bei Säugern. Eine dieser Eigenschaften ist Ihre Fähigkeit zur Potentiierung der analgetischen Aktivität von Morphin und anderen Analgetika.
Diese Eigenschaften können mindestens teilweise einer starken Antagonistenwirkung gegen Cholezystokinin (CCK) oder andere bioregulierende Peptide zugeschrieben werden, die von vielen der Verbindungen der Erfindung ausgeübt wird.
Die Verbindungen der Erfindung können somit in vorteilhafter Weise zur Behandlung von verschiedenen Krankheitszuständen beim Menschen, wie Erkrankungen des Verdauungstraktes, beispielsweise zur Behandlung von Kolitis und Gallenfunktionsstörungen, oder zur Behandlung von Schmerzzuständen beliebiger Ursache und Intensität verwendet werden.
Aufgrund ihrer pharmakologischen Eigenschaften kommt auch ihre Verwendung bei der Behandlung psychischer Störungen in Betracht, die auf ein Ungleichgewicht des physiologischen Neuronenspiegels von CCK und anderer bioaktiver Polypeptide zurückzuführen sind. Ferner können sie sich zur Behandlung von Anorexie, zur Steigerung der Gewichtszunahme von Zuchttieren oder zur Behandlung von Erkrankungen eignen, bei denen ein durch bioaktive Peptide gesteuertes pathologisches Zellwachstum stattfindet (beispielsweise Tumore).
Die Verbindungen der Erfindung zeigen, wie bereits erwähnt, in verschiedenen Versuchsmodellen sowohl in vitro als auch in vivo starke anti-CCK-Aktivität. Sie vermindern durch CCK in der Gallenblase des Meerschweinchens verursachte Kontraktionen sowohl in vitro als auch in vivo. Ferner inhibieren sie induzierte Kontraktionen des Kaninchen-Kolons und erhöhen die Gallensekretion bei Ratten.
Wertvoll ist auch ihre potentierende Wirkung auf die analgetische Aktivität von narkotischen und nicht-narkotischen Schmerzmitteln.
Diese potenzierende Wirkung erlaubt tatsächlich in erster Linie eine beträchtliche Verminderung der Dosierung von Opiaten und begrenzt damit die bekannten unerwünschten Nebenwirkungen dieser Stoffe, ohne ihren therapeutischen Index wesentlich zu vermindern. Die Verbindungen der Erfindung können auch zur Wiederherstellung der analgetischen Wirksamkeit von Opiaten verwendet werden, wenn deren pharmakologische Wirkung als Ergebnis der bekannten Gewöhnungserscheinungen verschwunden ist, ohne daß ein Bedürfnis zur Erhöhung der therapeutischen Dosis besteht. Diese günstigen therapeutischen Eigenschaften können auch zur schrittweisen Entgiftung von Patienten dienen, die infolge längeren Gebrauchs von Opiaten abhängig sind.
Im Fall von nicht-narkotischen Analgetika geht die günstige Wirkung der Verbindungen der Erfindung über die Erhöhung ihrer analgetischen Wirksamkeit, welche als solche bereits wertvoll ist, hinaus, da sie außerdem die Magenschleimhaut schützen, die normalerweise von solchen Stoffen geschädigt wird.
Die Potenzierung der Wirksamkeit von Analgetika steht unter anderem in Beziehung mit der Fähigkeit der Verbindungen der Erfindung, den hydrolytischen Abbau von Enzephalinen, das sind endogene physiologische Peptide mit kräftiger analgetischer Wirkung, zu blockieren. Dadurch erhalten die Enzephaline selbst eine größere Halbwertszeit und dadurch höhere Aktivität.
Die Verbindungen der Erfindung können in üblicher Weise zu Arzneimitteln konfektioniert werden, beispielsweise Tabletten, Kapseln, Suspensionen, Lösungen und Suppositorien. Sie können oral, parenteral oder rektal verabreicht werden.
Der Wirkstoff wird in den Arzneimitteln gewöhnlich in einer Menge von 0,1 bis 10 mg/Körpergewicht pro Dosierung an den Patienten verabreicht.
Zur parenteralen Verabreichung ist die Verwendung eines wasserlöslichen Salzes der Verbindungen bevorzugt. Beispiele für geeignete Salze sind die Natriumsalze sowie andere nicht toxische pharmazeutisch verträgliche Salze. Zur Herstellung der Arzneimittel können die üblicherweise in der pharmazeutischen Technik verwendeten Träger, Bindemittel, Geschmacksstoffe, Dispergiermittel, Farbstoffe und Netzmittel verwendet werden.
Das Verfahren zur Herstellung der Glutaminsäure- und Asparaginsäure-Derivate der Erfindung umfaßt folgende Stufen:
a) ein inneres Anhydrid der Formel Il (II)
in der n und R[tief]1 die vorstehend angegebene Bedeutung haben, wird mit einem Amin der Formel R[tief]2H, in dem R[tief]2 die vorstehend angegebene Bedeutung hat, in einem Molverhältnis von 1 bis 5 bei einer Temperatur von -20 bis +30°C umgesetzt. Die erhaltenen Verbindungen IA bzw. IB werden aus dem Reaktionsgemisch gewonnen und in die Verbindungen IA und IB aufgetrennt.
Die Reaktionstemperatur liegt vorzugsweise bei -10 bis + 10°C.
Die inneren Anhydride der Formel II sind neue Verbindungen.
Die inneren Anhydride II werden auf folgende Weise hergestellt:
b) Glutaminsäure oder Asparaginsäure wird unter den Bedingungen der Schotten-Baumann-Reaktion mit einer äquimolaren Menge Acylchlorid der Formel R[tief]1-CO-Cl, in dem R[tief]1 die vorstehend angegebene Bedeutung hat, bei einer Temperatur von -20 bis +30°C umgesetzt. Es wird die N-acylierte Verbindung der Formel III erhalten.
(III)
c) Die Verbindung der Formel III wird durch Umsetzung in Gegenwart von Essigsäureanhydrid in einem Molverhältnis von 1 bis 10 dehydriert. Die Verbindung wird entweder alleine umgesetzt, oder in Gegenwart eines inerten, damit mischbaren Lösungsmittels. Die Umsetzungstemperatur beträgt -10°C bis zur Rückflußtemperatur.
Die Stufenfolge des Verfahrens der Erfindung ist in nachstehendem Reaktionsschema dargestellt.
Die Acylierungsstufe b) wird vorzugsweise bei einer Temperatur von 0 bis 15°C innerhalb von 1 bis 24 Stunden durchgeführt. Besonders günstig ist eine Temperatur von etwa 5°C und eine Reaktionsdauer von 12 Stunden.
In der Stufe c) ist die Reaktionsdauer gewöhnlich 30 Minuten bis 12 Stunden, vorzugsweise etwa 3 Stunden. Die Menge an verwendetem Essigsäureanhydrid beträgt vorzugsweise 3 Mol pro Mol Verbindung III.
In der Amidierungsstufe a) wird das Amin der Formel R[tief]2H vorzugsweise in einem Molverhältnis von 2,5 bis 1, bezogen auf das innere Anhydrid II eingesetzt. Die Reaktion dauert etwa 30 Minuten bis 12 Stunden, vorzugsweise etwa 3 Stunden.
Die relativen Mengen der Verbindungen der Formeln IA und IB sind eine Funktion der Art der verwendeten Substituenten R[tief]1 und R[tief]2. Die Isomeren IA und IB können entweder durch fraktionierte Kristallisation (mit denen in den Tabellen C und D angegebenen Lösungsmitteln) oder durch Extraktion in ein basisches Medium getrennt werden, wobei die Verbindungen der Formel IB im Durchschnitt saurer sind.
Die Beispiele erläutern die Erfindung.
Beispiel 1
Herstellung von 3,4-Dichlor-N-benzoylglutaminsäure (Verbindung A-4)
In eine auf 5°C gekühlte Lösung von 14,7 g (0,1 Mol) L-Glutaminsäure in 200 ml 1N Natriumcarbonatlösung werden gleichzeitig 100 ml 1N Natriumcarbonatlösung und 21 g (0,1 Mol) 3,4-Chlorbenzoylchlorid eingebracht. Das Gemisch wird etwa 30 Minuten gekühlt und gerührt. Dann wird das Gemisch 12 Stunden reagieren gelassen. Anschließend wird es mit konzentrierter Salzsäure gegen Kongorot angesäuert. Der entstandene Niederschlag wird abfiltriert. Der Rückstand wird aus Wasser umkristallisiert. Das erhaltene Produkt hat den F. 141 bis 145°C. TLC (siehe Fußnote der Tabelle): R[tief]f = 0,46.
Ausbeute: 24,5 g (76,4 %).
Nach dem vorstehend beschriebenen Verfahren werden weitere Verbindungen der Formel III hergestellt. In nachstehender Tabelle A sind die erhaltenen Verbindungen zusammen mit verschiedenen Eigenschaften, den erhaltenen Ausbeuten und den zur Kristallisation verwendeten Lösungsmitteln aufgeführt.
Tabelle A: D,L-N-Acyl-Derivate von Glutamin- und Asparaginsäuren:
Beispiel 2
Herstellung von 3,4-Dichlor-benzoyl-glutaminsäureanhydrid (Verbindung B-4 in Tabelle B)
30,6 g (0,3 Mol) Essigsäureanhydrid und 60 ml Isopropyläther werden zu 32,0 g (0,1 Mol) 3,4-Dichlor-benzoyl-glutaminsäure gegeben. Die Masse wird 2 Stunden unter Rückfluß (73 bis 77°C) erhitzt. Dann wird das Reaktionsgemisch abgekühlt, filtriert, mit einer kleinen Menge Diäthyläther zur Entfernung überschüssigen Essigsäureanhydrids gewaschen und getrocknet. Ausbeute: 27,0 g (89,3 %) Produkt vom F. 188 bis 190°C.
Die Verbindungen der Formel II werden nach dem gleichen Verfahren hergestellt (vgl. Schema). Beispiele für diese Verbindungen sind in Tabelle B zusammen mit verschiedenen ihrer Eigenschaften und den erhaltenen Ausbeuten aufgeführt.
Tabelle B: Derivate von N-Acyl-glutamin- und -asparaginsäureanhydriden der Formel:
Beispiel 3
Herstellung von D,L-4-(3,4-Dichlor-benzoyl-amino)-5-(di-n-butylamino)-5-oxo-pentansäure (Verbindung C-6 in Tabelle C)
30,2 g (0,1 Mol) 3,4-Dichlor-benzoyl-glutaminsäureanhydrid werden in einen Reaktor eingebracht und in 100 ml Wasser suspendiert. Das Gemisch wird auf etwa 5°C gekühlt und dann tropfenweise innerhalb von 15 Minuten mit 32,2 g (0,25 Mol) Di-n-butylamid versetzt. Das Gemisch wird dann 3 Stunden bei dieser Temperatur umgesetzt und mit Eisessig angesäuert. Danach wird das Reaktionsgemisch filtriert, der Rückstand bis zur neutralen Reaktion mit Wasser gewaschen und getrocknet. Ausbeute: 16,4 g (38 %) Produkt vom F. 81 bis 83°C (kristallisiert aus Isopropyläther).
TLC: R[tief]f = 0,92.
Die Verbindungen der Formeln IA und IB werden nach den gleichen Verfahren hergestellt (vgl. vorstehendes Schema). Beispiele für diese Verbindungen sind in den folgenden Tabellen C und D mit einigen ihrer Eigenschaften und den erhaltenen Ausbeuten angegeben.
Tabelle C: Derivate der Formel:
Tabelle D: Derivate der Formel:
Die analgetische Wirksamkeit der Verbindungen der Erfindung wird mit Hilfe einer Reihe von pharmakologischen Tests erläutert. Die Tests zeigen sowohl die Potenzierung der analgetischen Wirksamkeit von Opiaten, als auch den Mechanismus dieser Potenzierung.
Versuch Nr. 1
Erhöhung der analgetischen Wirkung von analgetischen Narkotika bei Ratten im Schwanz-Bewegungstest
Das Verfahren ist von Harris und Mitarb., J. Pharmacol. Exp. Ther. Bd. 143 (1964), S. 141 - 148 beschrieben.
Es werden männliche Ratten mit einem Gewicht von etwa 150 bis 200 g verwendet, die normal Futter erhielten. Ein Punkt auf dem Schwanz wird ausgewählt und mit einer Wärmequelle (75°C) bestrahlt. Die Zeit (in Sekunden), während der das Tier den Schwanz nicht bewegt, wird gemessen.
Die Höchstdauer des Experiments beträgt 8 Sekunden unter der Wärmequelle. Danach wird das Tier in jedem Fall entfernt, um eine Gewebsschädigung zu vermeiden. Die Messung wird vor (Vergleich) und nach der Behandlung mit den Arzneistoffen durchgeführt.
Die Verabreichung der zu prüfenden Arzneistoffe erfolgt intraperitoneal (10 mg/kg) 10 Minuten und unmittelbar vor der Gabe von Morphin (2 mg/kg). Die prozentuale Änderung wird für jedes Tier nach folgender Gleichung berechnet:
Die Messungen werden 10, 20, 30, 45, 60 und 90 Minuten nach der Behandlung mit den Analgetika vorgenommen. Die erhaltenen Ergebnisse sind in Tabelle I zusammengefaßt. In dieser Tabelle sind die behandelten Gruppen von Tieren und die verabreichten Dosierungen, die durchschnittliche prozentuale Änderung (berechnet für Gruppen von 5 Tieren) der Verzögerung des Schmerzgefühls, die für die Dauer von 1 bis 90 Minuten (+/- S.E.) berechneten Durchschnittswerte und das Wirksamkeitsverhältnis von Morphin bei alleiniger Gabe bzw. zusammen mit einer Verbindung der vorliegenden Erfindung aufgeführt.
Aus den Werten in Tabelle I ist zu sehen, daß die Verbindungen der Erfindung bei der geprüften Dosierung (10 mg/kg i.p.) die Wirksamkeit von Morphin bis zum etwa 3-fachen (bei den am stärksten aktiven Verbindungen) erhöhen.
Tabelle I: Potenzierende Wirkung auf analgetische Opiate im Schwanz-Bewegungstest
Versuch Nr. 2
Heiße Platte-Test
Das Verfahren ist von Eddy und Mitarb., J. Pharmacol. Exp. Ther. Bd. 107 (1953), S. 385 beschrieben.
Verwendet werden Gruppen von fünf männlichen Ratten mit einem Gewicht von etwa 150 g, die normal Nahrung erhielten.
Die Tiere werden auf eine Metallplatte auf dem Grund eines durchsichtigen Zylinders gebracht, der durch ein azeotrop siedendes Gemisch von Aceton und Ameisensäureäthylester im Verhältnis 1 : 1 auf 55 +/- 1°C erhitzt wird.
Die Reaktionszeit wird als die Zeit definiert, die zwischen dem Moment, in dem das Tier auf die heiße Platte gestellt wird, und dem Moment, an dem es entweder seine Pfoten hebt oder aus dem Zylinder zu springen versucht, verstreicht. Die Vergleichs-Reaktionszeit wird 10 und 5 Minuten vor Verabreichung der Arzneistoffe und 10, 20, 30, 45, 60 und 90 Minuten danach gemessen. Die Tiere werden höchstens 30 Sekunden auf der Platte belassen.
Die Antwort auf die Verabreichung des Arzneistoffs gilt als positiv, wenn mindestens eine Verdoppelung der normalen Reaktionszeit zu sehen ist. Die Ergebnisse sind in den Tabellen IIa und IIb angegeben, in denen die behandelten Gruppen, die verabreichten Dosierungen und die Verweildauer auf der Platte, ausgedrückt als Zahl der positiven Antworten über der behandelten Anzahl Tier aufgeführt ist.
Tabelle IIa
Potenzierende Wirkung bei analgetischen Arzneistoffen im Heiße Platte-Test
Aus den in vorstehender Tabelle aufgeführten Ergebnissen ist zu sehen, daß die Verbindung C-20 noch in einer Dosis von 3 mg/kg i.p. die analgetische Wirkung von Propoxyphen verdoppelt. In der Praxis tritt die höchste Wirkung bei einer Dosis von 10 mg/kg i.p. auf.
Tabelle IIb
Die Ergebnisse in Tabelle lIb zeigen, daß die Verbindungen der Erfindung sogar bei einer Dosierung von 1 mg/kg i.p. die analgetische Wirksamkeit von Propoxyphen und Methadon mindestens verdoppeln.
Zur Erhöhung der analgetischen Wirksamkeit nicht narkotischer Arzneistoffe sind höhere Dosierungen der Arzneistoffe der Erfindung notwendig und ihre Signifikanz ist dann bei der höheren Dosierung allgemein vergleichbar.
Versuch Nr. 3
Einfluß der Verbindungen der Erfindung auf die analgetische Aktivität von endogenen Opiaten, die durch transkutanen Schock bei Ratten freigesetzt und nach dem Schwanz-Bewegungstest gemessen werden.
Das Verfahren ist von Lewis und Mitarb., J. Neurosc. Bd. 1 (1961), S. 358 beschrieben. Verwendet werden männliche Ratten mit einem Gewicht von etwa 200 g, die normal Futter erhielten.
Die Tiere werden über die Vorderpfote einem Strom von 60 Hz und 2,5 mA in Stößen mit einer Dauer von 1 Sekunde 20 Minuten lang alle 5 Sekunden ausgesetzt. Diese Belastung induziert die Freisetzung endogener Opiate. Unmittelbar nach der elektrischen Stimulierung wird mit den Tieren der Schwanz-Bewegungstest zu den in der Tabelle angegebenen Zeiten durchgeführt.
Die Verbindungen werden i.v. unmittelbar vor dem elektrischen Schock in den in Tabelle III angegebenen Dosierungen verabreicht.
Tabelle III
Durchschnittliche Latenzzeit (in Sekunden) bestimmt nach dem Schwanz-Bewegungstest zu verschiedenen Zeiten (Minuten) nach dem elektrischen Schock (Durchschnittswerte für Gruppen von 5 Tieren +/- ES)
Die in Tabelle III angegebenen Werte zeigen, daß die Verbindungen der Erfindung noch in einer Dosis von 1 mg/kg die analgetische Wirksamkeit der endogenen Enzephaline erhöhen können, und zwar allgemein in einem deutlich sichtbaren Ausmaß. Die Erhöhung ist dosisabhängig, wobei die Wirkung sowohl hinsichtlich Intensität als auch Dauer in Abhängigkeit von der Dosierung zunimmt.
Versuch Nr. 4
Potenzierung der analgetischen Wirkung von Enzephalinen
Zur Prüfung eines der möglichen Wirkungsmechanismen der Verbindungen der Erfindung, d.h. ihre mögliche Inhibierung des enzymatischen Abbaus endogener Enzephaline, wird folgender Versuch durchgeführt. Eine Kanüle wird in die rechte seitliche Hirnhöhle von männlichen Ratten mit einem Gewicht von 150 bis 200 g (Gruppen von 5 Tieren) implantiert, um die intracerebroventrikuläre (i.c.v.) Verabreichung der Arzneistoffe nach dem Verfahren von Noble und Mitarb., Life Science Bd. 6 (1970) S. 281 - 91 zu ermöglichen.
Die Tiere werden anschließend i.c.v. mit 3 µg D-ala-Methionin-enzephalinamid (DALA) unmittelbar nach einer Injektion (i.c.v.) der zu prüfenden Verbindungen in der in Tabelle IV angegebenen Dosierung behandelt. Die analgetische Wirkung wird mit dem bereits erwähnten Schwanz-Bewegungstest zu den in der Tabelle angegebenen Zeiten gemessen.
Die erhaltenen Werte zeigen die potenzierende Wirkung der geprüften Verbindungen auf die analgetische Wirkung des Enzephalinamids (DALA) sowohl hinsichtlich Intensität als auch Dauer. Diese Wirksamkeit, die noch bei einer Dosierung von 0,01 µg/kg sehr deutlich ist, beruht vermutlich auf einer inhibierenden Wirkung auf das oder die für den Metabolismus des Enzephalins verantwortliche Enzym(e).
Tabelle IV
Erhöhung der analgetischen Wirksamkeit von DALA, bestimmt nach dem Schwanz-Bewegungstest bei Ratten
Versuch Nr. 5
Antagonismus der Verbindungen der Erfindung gegen die durch wiederholte Verabreichung von Morphin-HCl bei Ratten induzierte Gewöhnung
Die Verbindungen der Erfindung werden daraufhin geprüft, ob sie die durch Morphin induzierte Gewöhnung antagonisieren können. Dazu werden Gruppen von sechs männlichen Ratten mit einem Gewicht von etwa 200 bis 250 g verwendet.
In Zeitabständen von 24 Stunden nach der ersten Behandlung (Zeit 0) erhält jedes Tier (mit Ausnahme einer physiologisch behandelten Vergleichsgruppe) 5 g/kg Morphin-HCl i.p. zusammen mit 10 mg/kg i.p. der zu prüfenden Verbindung (mit Ausnahme einer Gruppe, die nur mit Morphin behandelt wird).
Die Bestimmung der Schmerzschwelle wird 15, 30, 45 und 60 Minuten nach der Behandlung durch den Schwanz-Bewegungstest vorgenommen.
Die in Tabelle V aufgeführten Werte stellen die Durchschnittswerte dieser vier Bestimmungen dar und zeigen die prozentuale Änderung der Latenzzeit (Auftreten von Schmerz) vor und nach der Behandlung mit den Arzneistoffen.
In der Tabelle sind auch die t-Werte nach Student angegeben, die mehrmals für die mit den Arzneistoffen behandelten Gruppen im Vergleich zur Vergleichsgruppe und der mit Morphin behandelten Gruppe bestimmt werden.
Tabelle V: Antagonismus gegen die durch wiederholte Gabe von Morphin-HCl induzierte Gewöhnung
Aus den in Tabelle V angegebenen Werten und aus den berechneten Regressions-Geraden ist zu sehen, daß die Gruppen C bis G von der dritten Behandlung bis zum Ende des Versuchs deutlich aktiver sind als die nur mit Morphin behandelte Gruppe B.
Von der fünften Behandlung ab unterscheidet sich die mit Morphin behandelte Gruppe nicht mehr wesentlich von der Vergleichsgruppe, während die Gruppen C bis G eine bedeutende Aktivität im Vergleich zu der Vergleichsgruppe bis zum Ende der Behandlung nach 168 Stunden beibehalten.
Aus den berechneten Regressionsgeraden ist auch zu sehen, daß die Gruppen C bis G Inaktivität erst zwischen dem 9. und 17. Tag erreichen, während die Aktivität der Morphingruppe bereits am 6. Tag auf 0 gefallen ist.
Nachstehend werden die anti-CCK-Aktivität, die antispastische Aktivität und die choleretische Aktivität der Verbindungen der Erfindung erläutert.
Anti-CCK-Aktivität auf die Gallenblase des Meerschweinchens in vitro
Ein länglicher Streifen der Gallenblase vom Meerschweinchen wird in Gegenwart von Krebs-Henseleit Pufferlösung bei einer Temperatur von 32°C unter kontinuierlicher Sauerstoffzufuhr mit einem Sauerstoff-CO[tief]2-Gemisch (95-5V/V) in ein Bad für isolierte Glieder gebracht. Die isometrischen Kontraktionen werden mit Hilfe einer Kraft-Übertragungseinrichtung bestimmt und aufgezeichnet.
Die Kontraktion der Gallenblase wird durch 10 ng/ml CCK-8 ausgelöst. Die Antagonistenwirkung der Verbindungen der Erfindung auf die durch CCK verursachten Kontraktionen wird unter Anwendung unterschiedlicher Konzentrationen bestimmt.
Ferner wird der Wert ED[tief]50, d.h. die Konzentration in µg/ml einer Verbindung bestimmt, die 50 % der Kontraktionswirkung des CCK antagonisiert.
Die Ergebnisse sind in Tabelle VI zusammengefaßt. Dort sind die geprüften Verbindungen und die Werte ED[tief]50 aufgeführt, die nach dem Regressionsverfahren aus einem Test mit mindestens drei Versuchen für jede geprüfte Verbindung berechnet wurden.
Tabelle VI
Anti-CCK-8-Aktivität der Verbindungen der Erfindung (Konzentration 10 ng/ml) in vitro an der Gallenblase des Meerschweinchens, ausgedrückt als ED[tief]50 in µg/ml.
Die Werte in vorstehender Tabelle zeigen, daß die Verbindungen der Erfindung 50 % der Wirksamkeit von CCK-8 bei einer Konzentration antagonisieren, welche für die aktiveren Verbindungen, beispielsweise die Verbindung C-7, nur etwa 10 mal größer ist als diejenige des spezifischen Antagonisten. Dies zeigt eine außergewöhnlich spezifische Wirkung.
Zur Bestätigung der in vitro gewonnenen Erkenntnisse werden einige der besten Verbindungen in vivo an der Gallenblase des Meerschweinchens in situ geprüft. Das Verfahren ist von Ljungberg, Svensk. Farm. Tidskr. Bd. 68, (1964), S. 351 - 354 beschrieben.
Meerschweinchen mit einem Gewicht von etwa 400 g werden mit Urethan anästhetisiert. Der zu prüfende Stoff wird intravenös in die Halsvene verabreicht. Die Antwort der Gallenblase auf die zu prüfenden Stoffe wird mit Hilfe eines Kraftübertragungsgerätes aufgenommen und mit einem Mikrodynamometer aufgezeichnet. Als günstigste Dosis für die Kontraktion erweist 10 ng/kg CCK-8. Die als Antagonisten wirkenden Verbindungen werden in ansteigender Dosierung derart verabreicht, daß die Berechnung des Wertes ED[tief]50 ermöglicht wird, d.h. der Dosis in mg/kg i.v., die 50 % der Kontraktionswirkung von 10 ng/kg i.v. von CCK-8 inhibiert.
Die Ergebnisse sind in Tabelle VII aufgeführt. Dort sind die Dosierungen und die als prozentuale Inhibierung der Kontraktionswirkung von CCK-8 ausgedrückten Ergebnisse sowie die Werte ED[tief]50 angegeben.
Tabelle VII
Anti-CCK-8-Aktivität der Verbindungen der Erfindung (Konzentration 10 ng/kg) an der Gallenblase des Meerschweinchens in situ, ausgedrückt als ED[tief]50 in mg/kg i.v.
Die erhaltenen Ergebnisse bestätigen im wesentlichen die in vitro-Versuche. Einige der Verbindungen der Erfindung erweisen sich als starke CCK-Antagonisten, die sogar bei der niedrigen Dosierung von 0,1 mg/kg im Fall der Verbindungen C-6 und C-7 die von CCK-8 induzierten Kontraktionen der Gallenblase blockieren, auch wenn dieses in höherer als der physiologischen Konzentration gegeben wird.
Die antispastische Wirksamkeit, die die Verbindungen der Erfindung auf das gesamte Verdauungssystem ausüben, ist nicht merklich. Gemessen an Mäusen mit dem Gemüse-Kohlenstoff-Test (Geschwindigkeit des Durchgangs durch den Magen und Darm), wird diese Aktivität in nachstehender Tabelle VIII aufgezeigt.
Tabelle VIII
Antispastische Aktivität der Verbindungen der Erfindung bei intraperitonealer Gabe an Mäuse. Werte als ED[tief]50 in mg/kg, d.h. Dosis, die den Durchgang des Kohlenstoffs durch den Darm um 50 % vermindert.
Eine spezifischere antispastische Wirkung, die der physiologischen Situation stärker angenähert ist, wird durch folgenden Versuch erläutert.
Das Abdomen eines anästhetisierten Kaninchens wird aufgeschnitten, um das transversale Colon freizulegen. Ein kleiner, mit Wasser gefüllter Ballon wird an einem festgelegten Punkt inseriert und über eine mit Wasser gefüllte PoIythenkanüle mit einer Druck-Übertragungseinrichtung verbunden.
Die stärkste Sensibilität wird in Beziehung zu den physiologischen Bedingungen festgelegt. Die Produkte werden durch die Femoralvene verabreicht. Kontraktionen werden durch Gabe von 100 ng/kg CCK induziert. Die Aktivität der Produkte ist in Tabelle IX dargestellt.
Tabelle IX
Antispastische Aktivität im Kolon von mit CCK-8 stimulierten Kaninchen
Die erhaltenen Werte zeigen, daß verschiedene untersuchte Verbindungen der Erfindung auch antagonistisch, wie bereits für die Gallenblase gezeigt, gegen Darmkontraktionen wirken, die von CCK in hoher Dosierung (100 ng/kg) induziert werden.
Antispastische Aktivität zeigt sich bei den besten eingesetzten Verbindungen bereits bei der sehr niedrigen Dosierung von 1 bis 3 mg/kg.
Eine weitere interessante Eigenschaft der Verbindungen der Erfindung ist ihre Fähigkeit zur Erhöhung des Gallenflusses.
Folgendes Experiment wurde durchgeführt. Eine Kanüle wird in den Gallengang einer mit Urethan anästhetisierten Ratte zusammen mit einer mit einem Polythenrohr verbundenen kleinen Nadel eingeführt. Auf diese Weise wird die Gallenflüssigkeit gesammelt. Der Versuch wird 1 Stunde lang durchgeführt, bevor die zu prüfende Verbindung intravenös verabreicht wird, und dann weitere 2 Stunden nach der Gabe. Die gesammelten Proben werden in Abständen von 30 Minuten gewogen.
Um mögliche Dehydratation der Tiere zu verhindern, wird 0,5 ml physiologische Salzlösung im Abstand von 30 Minuten bis zu einer Gesamtmenge von 3 ml gegeben.
Die erhaltenen Ergebnisse sind in nachstehender Tabelle X in Form der Werte ED[tief]50 angegeben, d.h. als diejenige Stoffmenge in mg/kg i.v., die 50 % Anstieg des Gallenflusses nach der Behandlung mit dem Arzneistoff (innerhalb von 2 Stunden bestimmter Durchschnittswert) im Hinblick auf Vergleichswerte verursachen kann. Der Vergleichswert wird durch eine Stunde Sammlung vor der Behandlung mit dem Arzneistoff bestimmt.
Aus den Ergebnissen ist zu erkennen, daß die Verbindungen der Erfindung kräftige choleretische Wirkung aufweisen. Die Durchschnittswerte ED[tief]50 betragen für die geprüften Verbindungen 5 bis 25 mg/kg i.v. Es besteht ein merklicher Zusammenhang zwischen der Dosierung und der pharmakologischen Antwort (die Korrelationskoeffizienten sind in allen Fällen größer als 0,90).
Tabelle X
Prozentuale Änderung des Gallenflusses in Ratten
Zur Prüfung der Hypothese, dass die anti-CCK-Aktivität der Verbindungen der Erfindung in vorteilhafter Weise zur Behandlung von Anorexie beim Menschen oder zur Appetitanregung bei Haustieren benutzt werden kann, wurde folgender Versuch durchgeführt:
Männliche Ratten mit einem Gewicht von etwa 160 g werden in Gruppen von 10 Tieren eingeteilt. Jede Gruppe erhält den Arzneistoff drei Wochen lang täglich in der angegebenen Dosierung.
Der Arzneistoff wird in Form des Natriumsalzes in Wasser gelöst und in einer Menge von 10 ml H[tief]2O/kg verabreicht, während eine Vergleichsgruppe das gleiche Volumen Lösungsmittel allein erhält.
Die nachstehenden Tabellen zeigen die Durchschnittswerte der Futteraufnahme und das Durchschnittsgewicht jeder Tiergruppe, berechnet wöchentlich sowie den t-Wert nach Student, berechnet aus den verschiedenen behandelten Gruppen und der Gruppe der Vergleichstiere.
Aus den Daten in den Tabellen XI und XII ist zu sehen, daß eine Tagesdosis von 0,3 mg/kg der Verbindung C-7 eine Erhöhung der Futterverwertung im Vergleich zu den Vergleichstieren von etwa 15 % bewirkt. Diese Erhöhung beträgt etwa 30 % für die anderen geprüften Dosierungen und ist in allen Fällen sehr deutlich.
Die Gewichtszunahme der behandelten Tiere im Vergleich zur Gewichtszunahme der Vergleichstiere nimmt einen ähnlichen Verlauf. Alle mit C-7 behandelten Gruppen zeigen eine deutlich größere Gewichtszunahme als die Kontrolltiere bei jeder Überprüfung.
Tabelle XI
Bestimmung des Körpergewichts (g) der verschiedenen Gruppen zu verschiedenen Zeiten
Tabelle XII
Futterverbrauch (g/Woche) der verschiedenen behandelten Gruppen zu unterschiedlichen Zeiten
Inhibierung des Wachstums eines durch CCK-8 induzierten Pankreas-Adenocarcinoms
Die anti-Cholecystokininwirkung der wirksamsten Verbindung der Erfindung, d.h. der Verbindung C-7, auf die trophische Wirkung von CCK auf normale Pankreaszellen und auf solche eines Pankreas-Adenocarcinoms wird untersucht.
Männliche Hamster werden in die Backentasche mit einer Suspension von 1 x 10[hoch]5 Tumorzellen eines Pankreas-Adenocarcinom überimpft. 5 Tage nach der Überimpfung werden die Tiere willkürlich in 4 Gruppen von jeweils 10 Tieren unterteilt, nämlich eine Vergleichsgruppe, eine 3 mal täglich mit 10 µg/kg CCK-8 behandelte Gruppe von Tieren, eine 3 mal täglich mit 5 ml/kg i.p. der Verbindung C-7 behandelte Gruppe von Tieren und eine gleichzeitig mit der Verbindung C-7 und CCK-8 in vorstehender Weise behandelte Gruppe.
15 Tage nach dieser Behandlung werden die Tiere getötet und der normale Pankreas sowie die überimpften Pankreastumoren in den Backentaschen entnommen und gewogen. Die DNA wird extrahiert und nach üblichen Verfahren bestimmt. Die erhaltenen Ergebnisse sind in Tabelle XIII in Form von Mittelwerten (+/- S.E.) zusammengefaßt.
Die Werte in Tabelle XIII zeigen, daß das Cholecystokininhormon (dessen biologisch aktive Komponente CCK-8 ist), das eine trophische Wirkung auf normale Pankreaszellen ausübt, auch das Wachstum eines Pankreas-Adenokarzinom stimuliert. Die Verbindung C-7, die ein kräftiger spezifischer CCK-Antagonist ist, antagonisiert diese beiden Wirkungen von CCK-8 in bedeutender Weise.
Die vorstehend angegebenen Versuchsdaten geben Anlaß zur Annahme, daß die Verwendung der Verbindung C-7 sowie anderer Anti-cholecystokinin-Verbindungen, die Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind, sehr günstige Ergebnisse bei der Behandlung von Tumoren zeigen, die durch endogene bioaktive Polypeptide, wie insbesondere CCK, erhalten werden, wie Tumore des Gastrointestinaltrakts und des Pankreas.
Die vorstehend angegebenen Versuchsdaten geben auch Anlaß zu der Vermutung, daß die Verwendung der Arzneistoffe der Erfindung zusammen mit Morphin oder anderen Analgetika (narkotischen oder nicht) eine wesentliche therapeutische Neuerung darstellt, die für die Behandlung von Schmerz jeder Äthiologie von erheblichem Interesse ist. Diese Behandlung erscheint insbesondere im Fall der Langzeittherapie mit Opiaten angebracht, bei der ein hohes Bedürfnis nach einem Stoff besteht, der Gewöhnung verhindern oder diese doch wenigstens innerhalb erträglicher Grenzen halten kann. Auch die mögliche Verwendung der Verbindungen der Erfindung zur Entgiftung von drogenabhängigen Patienten erscheint von erheblichem therapeutischem und sozialem Interesse.
Die vorstehend angegebenen Versuchsdaten zeigen auch die Brauchbarkeit der Verbindungen der Erfindung bei der Behandlung verschiedener pathologischer Zustände des Magen-Darm-Trakts, z.B. von Krampferscheinungen, und bei der Beseitigung von Schmerzen im allgemeinen und insbesondere bei der Behandlung von Gallenfunktionsstörungen und Reizkolon.
Die starke anti-CCK-Aktivität zahlreicher Verbindungen der Erfindung läßt sich ferner zur therapeutischen Verwendung bei der Behandlung von Anorexie oder bestimmter pathologischer Zustände des Zentralnervensystems ausnutzen, die mit einem Ungleichgewicht des physiologischen Neuronenspiegels von CCK oder anderen bioaktiven Peptiden verbunden sind.
Tabelle XIII
Inhibierende Wirkung der Verbindung C-7 auf das von CCK-8 induzierte Wachstum von normalen und Tumor-Pankreaszellen

Claims (13)

1. Derivate von D,L-Glutaminsäure und D,L-Asparaginsäure der allgemeinen Formeln IA und IB (IA) (IB)
in denen n den Wert 1 oder 2 hat, R[tief]1 eine Phenylgruppe bedeutet, die mit eins bis drei gleichen oder verschiedenen, unverzweigten oder verzweigten C[tief]1-C[tief]4-Alkylresten, oder mit Halogenatomen, einer Cyano- oder einer Trifluormethylgruppe substituiert ist, und R[tief]2 eine Morpholino-, Piperidino- oder Aminogruppe darstellt, die einen oder zwei gleiche oder verschiedene, unverzweigte, verzweigte oder cyclische Alkylreste mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen als Substituenten aufweist, und pharmazeutisch verträgliche Salze davon.
2. Glutaminsäurederivate nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel IA, in der n den Wert 2 hat, R[tief]1 eine 3,4-Dimethylphenyl- oder 3,4-Dichlorphenylgruppe bedeutet und R[tief]2 eine mit linearen C[tief]4-C[tief]5-Alkylresten disubstituierte Aminogruppe darstellt, und pharmazeutisch verträgliche Salze davon.
3. Glutaminsäurederivate nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel IB, in der n den Wert 2 hat, R[tief]1 die 4-Cyanphenylgruppe bedeutet und R[tief]2 eine mit unverzweigten C[tief]4-C[tief]5-Alkylresten disubstituierte Aminogruppe darstellt und pharmazeutisch verträgliche Salze davon.
4. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung nach Anspruch 1 bis 3 oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon und übliche Träger-, Hilfs- und Zusatzstoffe.
5. Verbindungen nach Anspruch 1 bis 3 zur Verwendung bei der Behandlung von Erkrankungen des Zentralnervensystems, die mit einem Ungleichgewicht im physiologischen Neuronenspiegel von bioaktiven Polypeptiden, insbesondere Cholezystokinin verbunden sind.
6. Verbindungen nach Anspruch 1 bis 3 zur Verwendung bei der Behandlung von spastischen Zuständen.
7. Verbindungen nach Anspruch 1 bis 3 zur Verwendung bei der Behandlung von Erkrankungen der Gallenblase und -wege.
8. Verbindungen nach Anspruch 1 bis 3 zur Verwendung bei der Behandlung von Anorexie.
9. Verbindungen nach Anspruch 1 bis 3 zur Verwendung bei der Behandlung von Tumoren, an deren Entwicklung bioaktive Polypeptide, wie Cholezystokinin, beteiligt sind.
10. Verbindungen nach Anspruch 1 bis 3 zur Verwendung bei der Behandlung von Schmerzzuständen beim Menschen, gegebenenfalls zusammen mit anderen schmerzstillenden Arzneistoffen.
11. Verwendung der Verbindungen nach Anspruch 1 bis 3 zur Erhöhung der Futteraufnahme bei Haustieren zur Steigerung ihrer Gewichtszunahme.
12. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formeln 1A und 1B sowie von pharmazeutisch verträglichen Salzen davon, dadurch gekennzeichnet, daß man ein inneres Anhydrid der allgemeinen Formel II (II)
in der n und R[tief]1 die vorstehend angegebenen Bedeutungen haben, mit einem Amin der allgemeinen Formel R[tief]2H, in der R[tief]2 die vorstehend angegebene Bedeutung hat, bei einer Temperatur von -20 bis +30°C in einem Molverhältnis von 1 bis 5 umsetzt, die Verbindungen 1A und 1B aus dem Reaktionsgemisch gewinnt und voneinander trennt und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung in ein Salz überführt.
13. Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß man ein inneres Anhydrid der allgemeinen Formel II einsetzt, das hergestellt wurde durch
Umsetzung von Glutaminsäure oder Asparaginsäure unter den Bedingungen der Schotten-Baumann-Reaktion mit einer äquimolaren Menge eines Acylchlorids der Formel R[tief]1-CO-Cl, in der R[tief]1 die vorstehend angegebene Bedeutung hat, bei einer Temperatur von -20 bis +30°C, und
Dehydratisierung der erhaltenen Verbindung der allgemeinen Formel III (III)
durch Umsetzung in Gegenwart von Essigsäureanhydrid in einem Molverhältnis von 1 bis 10, entweder allein oder in Gegenwart eines damit mischbaren inerten Lösungsmittels bei einer Temperatur von -10°C bis zur Rückflußtemperatur.
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Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT1215169B (it) * 1985-12-17 1990-01-31 Rotta Research Lab Derivati alchil ossigenati degli acidi glutammico ed aspartico ad attivita antagonista su polipeptidi bioattivi e procedimento per la loro preparazione
US5089638A (en) * 1986-06-16 1992-02-18 Merck & Co., Inc. Amino acid analogs as CCK-antagonists
US4880938A (en) * 1986-06-16 1989-11-14 Merck & Co., Inc. Amino acid analogs
IT1196849B (it) * 1986-12-16 1988-11-25 Rotta Research Lab Nuovi derivati degli acidi 5 pentilammino 5 oxo pentaoico e 4 pentilammino 4 oxo butanoico ad attivita antagonista della colecistochinina e procedimento per la loro preparazione
IT1217123B (it) * 1987-02-05 1990-03-14 Rotta Research Lab Derivati otticamente attivi dell acido 5 pentilammino 5 oxo pentanoico r ad attivita antagonista della colecistochinina e procedimento per la loro preparazione
US4971978A (en) * 1987-09-21 1990-11-20 Nadzan Alex M Derivatives of D-glutamic acid and D-aspartic acid
JPH06504031A (ja) * 1988-09-30 1994-05-12 オーストレイリアン・コマーシヤル・リサーチ・アンド・デイベロツプメント・リミテツド アミノ酸輸送蛋白質、アミノ酸アナログ、アッセイ装置並びにその癌の治療及び診断への使用
FR2643371B1 (fr) * 1989-02-17 1993-11-05 Roussel Uclaf Nouveaux derives de l'acide 2-amino pentanedioique, leur procede de preparation et leur application comme medicaments
EP0411668B2 (de) * 1989-08-04 1998-11-11 MERCK SHARP & DOHME LTD. Zentrale Cholecystokinin-Antagonisten zur Behandlung von psychiatrischen Krankheiten
IE912285A1 (en) * 1990-07-12 1992-01-15 Black James Foundation Amino acid derivatives
IT1241029B (it) * 1990-12-11 1993-12-27 Rotta Research Lab Derivati amidici biciclici e policiclici degli acidi glutammico, aspartico e 2-ammino adipico ad attivita' antigastrinica e procedimento per la loro preparazione
US5217957A (en) * 1991-08-20 1993-06-08 Warner-Lambert Company Cholecystokinin antagonists useful for treating depression
US5153191A (en) * 1991-08-20 1992-10-06 Warner-Lambert Company Cholecystokinin antagonists useful for treating depression
JPH07507993A (ja) * 1991-12-20 1995-09-07 メルク　シヤープ　エンド　ドーム　リミテツド 医薬活性を有する中枢神経系コレシストキニンアンタゴニスト
US5716958A (en) * 1994-10-27 1998-02-10 Tobishi Pharmaceutical Co., Ltd. Amino acid derivative having anti-CCK activity
GB9721746D0 (en) * 1997-10-15 1997-12-10 Panos Therapeutics Limited Compositions
CN102274130B (zh) * 2003-11-27 2013-06-12 株式会社资生堂 N-苯磺酰基-l-谷氨酸或其盐的应用
CN108912007B (zh) * 2018-06-20 2021-02-26 中国农业科学院兰州畜牧与兽药研究所 一种右氯谷胺的制备方法
CN110325052B (zh) * 2018-11-05 2022-11-18 彭险峰 天门冬氨酸脂肪酰基衍生物在制备动物饲料添加剂中的应用
EP3888471A4 (de) * 2018-12-18 2021-12-22 Peng, Xianfeng Verwendung eines glutaminderivats zur herstellung von tierfutterzusatz
WO2021028106A2 (en) * 2019-08-15 2021-02-18 Firmenich Sa Taste-modifying compounds and uses thereof

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2828327A (en) * 1953-12-17 1958-03-25 Monsanto Chemicals Esters of n-aroylaspartic acids
US3551419A (en) * 1964-07-31 1970-12-29 Rotta Research Lab Amino acid amides and process for their production
JPS5111608B2 (de) * 1972-06-07 1976-04-13

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
NICHTS-ERMITTELT *

Also Published As

Publication number Publication date
CA1325633C (en) 1993-12-28
ATA186985A (de) 1990-01-15
US4791215A (en) 1988-12-13
AU566601B2 (en) 1987-10-22
DK285685A (da) 1985-12-26
DE3522506C2 (de) 1988-03-10
IE57892B1 (en) 1993-05-05
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SE8503097L (sv) 1985-12-26
BE902726A (fr) 1985-10-16
DK285685D0 (da) 1985-06-24
AT390949B (de) 1990-07-25
CH674203A5 (de) 1990-05-15
NL8501829A (nl) 1986-01-16
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IE851502L (en) 1985-12-22
GB8515555D0 (en) 1985-07-24
GB2160869B (en) 1988-03-16
FR2566397B1 (fr) 1988-08-05
ES8604859A1 (es) 1986-03-16
SE8503097D0 (sv) 1985-06-20
GB2160869A (en) 1986-01-02
ES544462A0 (es) 1986-03-16
NZ212436A (en) 1989-04-26

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