DE2336560A1 - Arzneimittel, enthaltend (1-(2hydroxy-2-indanyl)-propylamin - Google Patents

Arzneimittel, enthaltend (1-(2hydroxy-2-indanyl)-propylamin

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DE2336560A1 DE19732336560 DE2336560A DE2336560A1 DE 2336560 A1 DE2336560 A1 DE 2336560A1 DE 19732336560 DE19732336560 DE 19732336560 DE 2336560 A DE2336560 A DE 2336560A DE 2336560 A1 DE2336560 A1 DE 2336560A1
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Description

DR.-ING. VON KREISLER DR.-ING. SCHÖN WALD
DR.-ING.TH. MEYER DR.FUES DI PL.-CH EM. ALEK VON KREIS LER DIPL.-CHEM. CAROLA KELLER DR.-ING. KLÖPSCH DIPL.-ING. SPItimp.
KÖLN 1, DEICHMANNHAUS
Kola, den 17.7.73
AvK/Ax
Laboratoires Jacques Lo^eals, 71, Avenue du General de Gaulle,92I3O Issy-les-Moullneaux (Frankreich).
Arzneimittel, enthaltend 1-(2-Hydroxy-2-indanyl)-
propylamin
Die Erfindung betrifft ein Arzneimittel, das insbesondere eine anorexigene und lipolytische Wirkung hat und dadurch gekennzeichnet ist, daß es als Wirkstoff 1-(2-Hydroxy-2-indanyl)propylamin der Formel
oder ein therapeutisch unbedenkliches Salz dieser Verbindung enthält.
1-(2-Hydroxy-2-indanyl)-propylamin ist eine bekannte chemische Verbindung (J.Maillara, M.Vincent, K.Rapin, Vo Van Tri und G.Remond, Bull. Soc.Chim., 1967, 2110). Es kann aus dem Cyanhydrin von 2-Indanon, dessen Hydroxylgruppe durch Pyranylierung geschützt ist, durch Umsetzung mit einem Äthylmagnesiumhalpgenid, Hydrolyse, anschliesoende Reduktion mit Lithiumalurainiumhydrid und durch Entfernung der Schutzgruppe oder Depyranilierung durch saure Hydrolyse gemäß dem folgenden Schema· hergestellt werden:
4098T1/1142
23365-n
1)
2) LiAlH4 yi H2O + HCl
Die Base ist ein weißer kristalliner Feststoff, der einen Schmelzpunkt von 98 bis 99°C hat.
Es wurde gefunden, da3 1-(2-Hycroxy-2-indanyl)-propylamin und seine therapeutisch unbedenklichen Salze wertvolle anorexigene und lipolytische Eigenschaften aufweisen.
Die am häufigsten in der Therapie verwendeten Anorexigene sind die Phenyläthylamine und hauptsächlich die Amphetaminderivate, die zwei große Nachteile aufweisen: Sie wirken stark erregend auf das Zentralnervensystem und "bewirken eine Steigerung der Kerzfrequenz. Da sie andererseits auf das Zentralnervensystem einwirken, ist der Gewichtsverlust, den sie mit sich bringen, hauptsächlich mit einer Herabsetzung des Appetits ohne einen wesentlichen direkten Einfluß auf das Fettgewebe verbunden.
1-(2'-Kydroxy-2l-indanyl)-propylamin hat dage£en gleichzeitig anorexigene und lipolytische Sigenschaften, die an der Ratte und am Fettgewebe in vitro nachrewiesen werden können. Ferner sind seine Wirkungen auf das Zentralnervensystem und das kardiovaskuläre Sys.em unbeachtlich - und vernachlässigbar. Es hat sich vielmehr
11/114
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2 3 j 61J D O
gezeigt, daB diese Verbindung nicht erregend, sondern sedierend wirkt, und daß die einzige offensichtliche Wirkung auf das Herz ein Schutz gegen gewisse Arten von experimentellen Arrhythmien beim Tier ist.
Die nachstehend beschriebenen pharmakologiscben und toxikologischen Versuche wurden mit dem Hydrochlorid von 1-(2-Bydroxy-2-indanyl)-propylaain durchgeführt.
1) Anorexigene Wirkung bei der Ratte (siehe R.Chaillet und Kitarbeiter, Arch. Int. Pharaiaco., 1966, 144, 451)
Männliche Ratten von HO bis 160 g werden in Gruppen von je 6 Tieren auf Einzelkäfige aufgeteilt. Die Tiere erhalten 48 Stunden kein Futter, jedoch Trinkwasser nach Belieben. Das Produkt wird 30 Minuten vor dem Versuch oral verabreicht. Das Putter, das den Tieren in Trögen gegeben wird, wird während einer Zeit von 6 Stunden jede Stunde gewogen. Für jede Gruppe von Tieren wird die Putterauif nähme zu 100 g Körpergewicht in Beziehung gebracht und jede Stunde mit dem Verbrauch einer Vergleichsgruppe verglichen.
Ergebnisse:
30 mg/kg: Verminderung der Putteraufnähme um 30$, Dauer
1 Stunde
60 mg/kg: Verminderung der Putteraufnähme um 25 bis 30p, Dauer 6 Stunden.
Während der gesamten Versuchsdauer behalten die Tiere das gleiche Verhalten und die gleiche Aktivität wie die Vergleichstiere.
2) Lipolytische Wirkung In vivo:
Da3 Produkt wird subkutan männlichen und weiblichen Ratten von 170 bis 180 g (5 bis 15 Tiere pro Dosis) injiziert. Das Blut wird 60 Minuten nach der Injektion und nach Dekapitation entnommen. Die durch Lipolyse freige-
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setzten Fettsäuren werden ic Heparinplasma nach der klassischen Methode von Duncombe quantitativ bestimmt.
Dosis Konzentration der freien $, mg/kg Fettsäuren, uMol/ml bezogen auf die Behandelte Vergleichstiere Vercleichotiere Tiere .
10 284 + 56 325 + 27 -12,6
30 262 + 30,7 192 + 14 +36
100 354 + 21,7 232 + 24 +54
Die lipolytische Wirkung beläuft sich somit auf 30 mg/kg.
In vitro:
200 mg Nebenhodenfett einer männlichen nüchternen Ratte von 200 g werden bei 37°C unter Rühren mit einer Krebs-Ringer-Pufferlösung, die Aft Albumin enthält, inkubiert. Der Versuch umfaßt
a) eine Yergleicbsprobe, die mit der Pufferlösung inkubiert wird,
b) eine Vergleichsprobe, die lloradrenalin in einer Kon-. zentration von 10 Mol enthält,
c) den Test mit dem untersuchten Produkt in verschiedenen Konzentrationen.
Die freigesetzten Fettsäuren werden an 0,5 ml nach der Methode von Duncombe quantitativ bestimmt.
Zugesetzte Verbindung Konzentration Freie Fettsäuren
(uMol/g Gewebe pro 1 Stunde)
— - Mol 2,63
Noradrenalin 10"5 Mol 9,43
Testverbindung 10"8 Mol 2,03
It 10"7 Mol 3,97
H 10"6 Mol 4,26
It 10"5 4,70
4098 11/1U2
2336-hO
Das Produkt hat somit ab 10 lytische Wirkung.
Mol eine sehr starke llpo
3) Wirkungen auf das Zentralnervensystem
Die Spontanmotalität von Mäusen, die in Gruppen von jo 12 Tieren eingeteilt sind, wird 25 "bis 25 Minuten nach der Verabreichung des Produkts gemessen.
Veränderung gegenüber den Vergleichstieren
- 6,7#
- 29fo
- 445*
Veränderung gegenüber den Vergleichs τιere η
- 465*
Orale Verabreichung
25 mg/kg 50 mg/kg
100 mg/kg
Intraperitoneale Verabreichung
25 mg/kg ·
50 mg/kg ■ 100 mg/kg
Zugtest (siehe S.Courvoisier, J.Clin.Exp.Psychopath. 1356, 17, 25), bei dem die Gewandtheit und die Koordination der Bewegungen bei Mäusen, die mit den Vorderpfoten an einem Faden aufgehängt sind, ermittelt wird: Keine Wirkung bei 60 mg/kg i.p.
Drehstabtest: Keine Wirkung bei 60 mg/kg Wirkung als Antikonvulsiva (Maus): Kein Schutz gegen
Elektroschock bei 25 mg/kg i.p.
Schutz gegen künstliche Ulzer (Ratte): 0 bei 60 rng/kg i.p.
Verstärkung des durch Barbiturate hervorgerufenen Schlafs bei der Maus, die eine nicht-hypnotische Dosis von Nembutal (25 mg/kg i.p.) erhalten hat: Im wesentlichen null
bei 50 mg/kg i.p.
Analgesie (Maus): Tests nach d'Amour und Smith (J.Pharmacol, Exp. Ther., 1941, TZ1 74) und Koster (E.Koster und M.Anderson, Fed.Proc, 1959, -18, 4T2): Keine Wirkung bei
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233C-S0
— b —
60 ng/ks i.p. oder oral.
4) Kardiovaskuläre Wirkungen
Schutz gegen Extrasyatolen und ventrikuläre Tachykardic; bei der Ratte, hervorgerufen durch Injektion von Aconitinnitrat: Bei 30 mg/kg bei duodenaler Verabreichung schützt die Testverbindung die Tiere fast vollständig gegen diese Symptome.
Schutz gegen Eerzflimaern, das bei der Maus durch Einsetzen in eine mit Chloroform gesättigte Atmosphäre hervorgerufen wird: Null,
Elektrosystolische Schrittmacherwirkung beim Kaninchen: Eine elektrische Doppelsonde wird in die Kerzblutader des rechten Ventrikels eingeführt. Die elektrische Schrittmachung des Herzens wird auf eine Frequenz, die um 5f> über der normalen Frequenz liegt, eingestellt. Durch allnähliche Steigerung der Frequenz wird der maximale Vi'ert, dem das Herz folgen kann, alle 5 Minuten ermittelt und auf den Oszillcskcp nachgeprüft. Die Testvercincung vermindert bei einer Dosis von 60 mg/kg (Duodenal) die gefolste Maximalfrequenz um 50>ί gegenüber der normalen Frequenz (Verminderung der Kerzerregbarkeit).
Aufzeichnung des Blutdrucks, des Elektrokardiogramms, der Herzfrequenz und der aus den: Herzen ausgetriebenen Blutmenge und der DurchflUi3menge der Femoralarterie beia Hund, der mit Nembutal narkotisiert ist: 3is 5 ng/kg (i.v.) der Testverbindung wird keinerlei Veränderung dieser Parameter festgestellt. Ab 5 mg/kg i.v. wird eine leichte Verminderung des an der Karotis gemessenen Blutdrucks beobachtet.
Keine choleretische Wirkung (bei dar Ratte), keine diuretische \virkung (bei der Ratte) und keine Antihistar.inwirkung (bein Meerschweinchen).
0 9 ö 1 1 / 1 1 4 2
Toxizität
Akute Toxizität, i.p. Haus: 185 mg/kg
Ratte: 165 mg/kg
oral Maus: 450 mg/kg
Rattes 540 mg/kg
Chronische Toxizität
Kännliche Ratten von 80 bis 100 g erhalten die Verbindung in Mischung mit dem Futter in Kegen von 100, 30 und 10 mg Verbindung pro Tag. Für jede Dosis werden 10 Ratten verwendet. Käuse werden in der gleichen Weise behandelt. Pro Dosis werden 10 Tiere verwendet.
liach 4-, 8 und 12 Wochen werden das Blut und die Organe entnommen. Die Untersuchungsergebnisse werden mit den Ergebnissen bei Vergleichstieren verglichen. Die Untersuchungen auf Glykämie, Urämie, Cholesterinämie, Calcänie, Phosphorämie, Proteinämie und Albuminämie sowie die histolögischen Untersuchungen von liieren, Nebennieren, Leber, Pankreas, Mils, Herz, Lungen, Thymus und Hoden ergeben bei allen behandelten Tieren in wesentlichen keine Anomalität.
Dagegen hat die Konzentration an freien Fettsäuren in Blutplasma selbst bei 10 mg/kg eine starke Steigerung erfahren. Der Futterverbrauch der behandelten Tiere ist wesentlich geringer als bei den Vergleichstieren. Außerdem zeigen die Ratten, die fünfmal wöchentlich über einen Zeitraum von 6 Wochen 60 mg/kg Produkt als Suspension in Carboxymethylcellulose mit der Magensonde erhalten haben, normale biologische Konstanten und Organe.
Die klinischen Versuche bestätigten die Ergebnisse der pharcakologischen Versuche. Das Produkt wurde Patienten in Form von Tabletten mit 50 oder 100 mg Wirkstoff in einer Dosis von 100 bis 500 mg/Tag verabreicht. Nach einer Behandlunesdauer von 2 bis 6 Tagen mit 150 mg/Tag wurde bei allen Patienten ein Widerwillen gegen Nahrungsauf-
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nähme und eine Gewichtsabnahme um 1 "bis 3 kg festgestellt, Bei Dosen t>i3 500 mg/Tag wurde keinerlei Unyerträglichkeitserscheinunß beobachtet.
Das untersuchte Produkt hat einen gewissen therapeutischen V/ert für die Behandlung von Fettleibigkeit, ohne daß nervöse Erscheinungen oder kardiovaskuläre Störungen zu befürchten sind.
Das Arzneimittel gemäß der Erfindung kann vorteilhaft oral insbesondere in Kapseln oder Tabletten mit 20 bis 200 mg Wirkstoff verabreicht werden.
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Claims (1)

  1. (4Τ ' V
    Patentanspruch
    Arzneimittel mit insbesondere anorexigener und lipolytischer Wirkung, enthaltend 1-(2-Kydroxy-2-indanyl)-propylamin oder ein therapeutisch unbedenkliches Salz dieser Verbindung und einen pharmazeutisch unbedenklichen Träger.
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DE2336560A 1972-07-20 1973-07-18 Arzneimittel, enthaltend l-(2-Hydroxy-2-indanyl)-propylamin Expired DE2336560C2 (de)

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