CN108912007B - 一种右氯谷胺的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种右氯谷胺的制备方法，包括：N‑叔丁氧羰基‑D‑谷氨酸‑5‑苄酯与N‑(3‑甲氧基丙基)‑戊胺经混合酸酐法反应酰化后再脱除叔丁氧羰基，得到
Figure DDA0001701556440000011
再与3,4‑二氯苯甲酰氯反应生成

Description

一种右氯谷胺的制备方法
技术领域
本发明属于医药领域，具体涉及一种右氯谷胺的制备方法。
背景技术
胆囊收缩素(cholecystokinin,CCK)是广泛存在于胃肠内的重要肽类激素，主要调节胆囊收缩和胰腺酶的分泌。CCK的生物作用由I型胆囊收缩素(cholecystokinin type-1,CCK1)和II型胆囊收缩素(cholecystokinin type-2,CCK2)两种受体亚型与靶器官结合而介导。其中CCK1调节胃肠道功能，CCK2则主要存在于中枢神经系。右氯谷胺(Dexloxiglumide，分子结构如式1所示)是为一强效及选择性CCK1受体拮抗剂，主要用于治疗便秘型肠易激综合征，是临床胃肠病学研究最前沿的CCK1受体拮抗剂。
Figure BDA0001701556430000011
式1.右氯谷胺的分子结构式
目前，有关右氯谷胺的合成制备方法的文献并不多，主要有专利US5391574和US5602179，以及文献文献《J.Med.Chem.》Vol.35,(1992,28-38)，这三篇文献内容几乎相同(见反应路线1)，均报道了从化合物2开始合成目标产物1及其类似化合物的制备方法。
Figure BDA0001701556430000021
反应路线1
除此之外，从SciFinder数据库中也有一篇报道右氯谷胺合成的文献(见反应路线2)。该方法以D-谷氨酸为起始原料，经两步反应先合成中间体2，除最后一步合成1的方法与上述3篇文献不同之外，其余均相似。
Figure BDA0001701556430000022
反应路线2
概况起来，以上方法的主要缺点如下：
1.反应总收率极低，以D-谷氨酸为原料合成右氯谷胺1，总收率约10％左右。
2.在合成1时，由于中间体4有个未保护的羧基，与原料3,4-二氯苯甲酰氯反应生成酯，反应后需要用二环已基胺成盐纯化，然后再酸化成目标产物1，使得这一步后处理不仅繁琐，而且收率仅为63.8％。
发明内容
本发明的目的在于根据上述背景技术的现状，提供了一种操作简单、收率高的右氯谷胺的制备方法。
为了解决上述技术问题，本发明提供了如下的技术方案：
一种右氯谷胺的制备方法，包括：
(1)N-叔丁氧羰基-D-谷氨酸-5-苄酯与N-(3-甲氧基丙基)-戊胺经混合酸酐法反应得到酰胺化合物：
Figure BDA0001701556430000031
(2)脱去步骤(1)所述的酰胺化合物的叔丁氧羰基，得到
Figure BDA0001701556430000032
(3)步骤(2)得到的
Figure BDA0001701556430000033
与3,4-二氯苯甲酰氯反应，得到
Figure BDA0001701556430000041
(4)脱去步骤(3)所述的
Figure BDA0001701556430000042
苄基，即得到右氯谷胺。
进一步，步骤(1)所述混合酸酐法的过程包括：
在缚酸剂的存在下，N-叔丁氧羰基-D-谷氨酸-5-苄酯与氯甲酸酯反应生成混合酸酐，所得的混合酸酐再与N-(3-甲氧基丙基)-戊胺反应，得到所述的酰胺化合物：
Figure BDA0001701556430000043
上述反应较为剧烈，优选在-5～-20℃下进行。N-叔丁氧羰基-D-谷氨酸-5-苄酯、氯甲酸酯和N-(3-甲氧基丙基)-戊胺的摩尔用量可控制在1:1:1左右。
优选地，所述缚酸剂为N-甲基吗啉，所述氯甲酸酯为氯甲酸异丁酯。
进一步，在有机溶剂中，步骤(1)所述的酰胺化合物与HCl反应，脱去叔丁氧羰基，优选地，所述有机溶剂为乙酸乙酯。优选地，HCl的浓度为2～3mol/L。
脱叔丁氧羰基保护在室温下进行即可。反应完成后，体系加水稀释，调pH至9～10后，分液，所得有机相再经饱和NaCl洗涤、无水Na2SO4干燥，得到
Figure BDA0001701556430000044
进一步，在缚酸剂的存在下步骤(2)得到的
Figure BDA0001701556430000051
与3,4-二氯苯甲酰氯反应，得到
Figure BDA0001701556430000052
该反应可控制在0～5℃。
优选地，所述缚酸剂为碳酸钠。
进一步，在钯碳催化剂的催化下，所述
Figure BDA0001701556430000053
与H2反应脱去苄基，即得到右氯谷胺。
本发明的有益效果
1.每步收率均较高(均可达80％以上)，从而提高右氯谷胺1的总收率。
2.最后一步脱苄基保护后，所获得的目标产物1不仅较纯，而且收率较高，可直接用丙酮和水的混合溶剂重结晶，操作更简便。
具体实施方式
以下对本发明的优选实施例进行说明，应当理解，此处所描述的优选实施例仅用于说明和解释本发明，并不用于限定本发明。
部分化学术语可采用以下缩写符号表示：
乙基：Et；甲基：Me；乙酰基：Ac；苄氧羰基：Cbz；叔丁氧羰基：Boc；
三乙胺：TEA；四氢呋喃：THF；N,N-二甲基甲酰胺：DMF；N-甲基吗啉：NMM；
mol/L：M。
本发明右氯谷胺的反应路线如下：
Figure BDA0001701556430000061
实施例1.制备N-Boc-D-谷氨酸-5-苄酯(化合物6)
250mL的烧瓶中加入4.84g(0.02mol，98％)的D-谷氨酸5-苄酯(化合物5)、60mL的四氢呋喃和20mL的N,N-二甲基甲酰胺混合溶液，8.1g的三乙胺和6.55g的二碳酸二叔丁酯。加热至60℃反应4h后，减压蒸干四氢呋喃和N,N-二甲基甲酰胺，获得的油状物在冰浴条件下用100mL，浓度为0.25M的KHSO4溶液酸化至pH至2.0-3.0，搅拌15min。乙酸乙酯(30mL)萃取4次。干燥，减压蒸干溶剂，获得的油状液体直接用于下一步的反应，收率91％。IR(KBr):3421,2977,2930,1718,1508,1457,1393，1368,1251,1165,1054,750,698cm-1；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.23(d,J＝4.6Hz,5H),5.00(s,2H),4.19(s,1H),4.12(s,1H),2.38(d,J＝7.0Hz,3H),2.16-2.09(m,3H),1.32(s,10H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ176.42,173.14,155.91,135.77,128.56,128.35,128.25,80.09,66.52,53.32,30.39,30.11,28.33,27.52,18.01.
实施例2.制备化合物7
100mL的瓶中加入6.9g的N-Boc-D-谷氨酸-5-苄酯(化合物6)，溶于50mL的四氢呋喃中，搅拌冷却至-10℃，加入2.02g的N-甲基吗啉，剧烈搅拌的同时再滴加2.73g的氯甲酸异丁酯(10min内加完)。于-10℃搅拌反应20min后，分三批加入3.25g的N-(3-甲氧基丙基)-戊胺
Figure BDA0001701556430000071
该温度下反应5h。减压蒸干滤液，获得的残渣加入60mL的乙酸乙酯，先后用0.5M的盐酸(2×30mL)、1M碳酸氢钠(2×20mL)和饱和NaCl(2×20mL)分别萃取。无水Na2SO4干燥，蒸干溶剂，获得的粘稠状淡黄色液体中加入50mL浓度为2.4M的HCl乙酸乙酯溶液，室温反应1h。反应后，反应体系中加入20mL的水稀释。在冰浴的条件下用15-20mL浓度为5M的NaOH调pH至9-10，搅拌15min后分液。有机相再用15mL饱和NaCl洗2次，分离两相，有机相用无水Na2SO4干燥，蒸干，获得6.76g淡黄色油状液体(即化合物7)，收率92％。IR(KBr):3421,2958,2931,2872,1736,1711,1642,1497,1456,1389，1366,1249,1170,1119,1051,750,698cm-1；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.25(d,J＝4.6Hz,5H),5.05(s,2H),4.41(dt,J＝30.9,6.3Hz,1H),3.46(ddd,J＝30.1,14.6,7.4Hz,2H),3.34(dd,J＝20.0,6.8Hz,2H),3.33-3.15(m,4H),3.19-3.09(m,1H),3.13-2.99(m,1H),2.47-2.32(m,1H),2.28-2.22(m,2H),2.01(dd,J＝11.0,5.2Hz,1H),1.44(s,2H),1.22(ddt,J＝23.0,13.7,5.6Hz,5H).13CNMR(101MHz,CDCl3)δ177.35,170.33,134.95,127.53,127.15,125.88,69.25,67.70,65.22,57.56,52.69,46.56,42.94,29.14,28.08,26.02,24.57,21.40,12.95.
实施例3.制备化合物8
将7.56g的化合物7置于250mL的烧瓶中，加入40mL浓度为0.5M的Na2CO3和20mL的四氢呋喃。溶解后，于0-5℃滴加20mL含有3.89g 3,4-二氯苯甲酰氯的THF溶液(滴加超过30min)，并在此温度下继续反应1h。反应结束后蒸干四氢呋喃，获得的水相用60mL的二氯甲烷稀释，过滤除去不溶性杂质，滤液分离两相。有机相依次用20mL1M的NaHCO3、1M的盐酸和饱和的NaCl水溶液分别萃取2次，蒸干溶剂，获得9.71g淡黄色的油状液体(即化合物8)，收率为89％。IR(KBr):3422,2960,2931,2873,1735,1711,1642,1610,1497,1455,1387,1366,1250,1172,1118,1050,778,750,698cm-1；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.90(m,1H),7.70(m,1H),7.46(m,1H),7.25(d,J＝4.6Hz,5H),7.20(s,1H),5.05(s,1H),4.41(dt,J＝30.9,6.3Hz,1H),3.46(ddd,J＝30.1,14.6,7.4Hz,2H),3.34(dd,J＝20.0,6.8Hz,2H),3.33-3.15(m,4H),3.19-3.09(m,1H),3.13-2.99(m,1H),2.47-2.32(m,1H),2.28-2.22(m,2H),2.01(dd,J＝11.0,5.2Hz,1H),1.44(s,2H),1.22(ddt,J＝23.0,13.7,5.6Hz,5H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ176.32,170.92,164.22,134.99,134.91,132.30,131.76,129.37,128.55,127.54,127.19,125.82,125.65,69.16,67.95,57.54,47.77,43.27,28.59,27.94,27.80,26.66,26.18,21.43,12.98.
实施例4.制备右氯谷胺(化合物1)
250mL的瓶中加入11.03g的化合物8，加入150mL的甲醇，溶解后，在N2保护的条件下加入1g 10％的钯碳，在室温下通入H2(压力为3-5bar)反应3h。反应结束后过滤除去钯碳，减压蒸干甲醇，所得残渣用水和乙醇的混合溶液(2:1，v/v)重结晶，获得7.65g右氯谷胺，收率为85％。IR(KBr):3449,2961,2930,2868,1699,1645,1456,1431,1380,1265,1206,1117,738,700cm-1；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.61(s,1H),8.04(s,1H),7.92-7.82(m,1H),7.68(m,1H),7.47(m,1H),7.20(s,1H),5.14(s,1H),3.69-3.41(m,2H),3.39-3.19(m,6H),3.19-2.97(m,1H),2.43(s,2H),2.13-1.98(m,1H),1.97-1.79(m,2H),1.74(s,1H),1.58(dd,J＝14.4,5.5Hz,1H),1.46(s,1H),1.39-1.11(m,5H),0.79(t,J＝6.3Hz,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ175.61,170.92,164.22,134.99,132.30,131.76,129.37,128.55,125.65,69.06,68.25,57.54,47.89,43.31,28.68,28.00,27.84,26.67,26.09,21.33,12.93.
最后应说明的是：以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，对于本领域的技术人员来说，其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (4)

1.一种右氯谷胺的制备方法，包括：
（1）在缚酸剂的存在下，N-叔丁氧羰基-D-谷氨酸-5-苄酯与氯甲酸酯反应生成混合酸酐，所得的混合酸酐再与N-(3-甲氧基丙基)-戊胺反应，得到酰胺化合物：
Figure DEST_PATH_IMAGE002
；
（2）在有机溶剂中，步骤（1）所述的酰胺化合物与HCl反应，脱去叔丁氧羰基，得到
Figure DEST_PATH_IMAGE004
；
（3）在缚酸剂的存在下，步骤（2）得到的
Figure DEST_PATH_IMAGE004A
与3,4-二氯苯甲酰氯反应，得到
Figure DEST_PATH_IMAGE006
，反应温度为0～5℃；
（4）在钯碳催化剂的催化下，所述
Figure DEST_PATH_IMAGE007
与H2反应脱去苄基，即得到右氯谷胺。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤（1）中，所述缚酸剂为N-甲基吗啉，所述氯甲酸酯为氯甲酸异丁酯。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤（2）中，所述有机溶剂为乙酸乙酯。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤（3）中，所述缚酸剂为碳酸钠。
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SE01 Entry into force of request for substantive examination
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GR01 Patent grant
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