KR20200014935A - 리피테그라스트 및 이의 중간체를 제조하는 방법 - Google Patents

리피테그라스트 및 이의 중간체를 제조하는 방법 Download PDF

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KR20200014935A
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밍-치 우
성-유 샤오
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시노팜 타이완 리미티드
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Abstract

본 기재내용은 리피테그라스트 및 이의 중간체를 합성하기 위한 효율적이고 경제적이고 개선된 방법을 제공한다. 현재 기재된 방법은 보호 또는 탈보호 단계를 회피하는 직접 합성 경로를 제공한다. 현재 기재된 방법은 또한 감소된 수의 합성 단계를 이용하여 리피테그라스트를 합성하기 위한 방법을 제공한다.

Description

리피테그라스트 및 이의 중간체를 제조하는 방법
관련 출원의 교차-참조
본 출원은 2017년 6월 30일 출원된 미국 특허 가출원 62/527,868의 이익을 주장하며, 이는 모든 목적상 그 전체가 본원에 참조로서 통합된다.
연방 후원 연구 및 개발하에 만들어진 발명에 대한 권리에 관한 진술
해당사항 없음
컴팩트 디스크에서 제공된 "서열 목록", 표 또는 컴퓨터 프로그램 목록 부록 참조
해당사항 없음
발명의 배경
리피테그라스트(lifitegrast)(상표명 Xiidra)는 건성각결막염(안구건조증)의 치료를 위한 약물이다. 리피테그라스트의 화학명은 (S)-2-(2-(벤조푸란-6-카르보닐)-5,7-디클로로-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-카르복사미도)-3-(3-(메틸설포닐)페닐)프로판산이다. 리피테그라스트의 분자식은 C29H24Cl2N2O7S이며, 이의 분자량은 615.5이다. 리페테그라스트는 물에 가용성인 백색 내지 회백색 분말로서, 하기 제시된 화학식을 갖는다:
Figure pct00001
.
이는 원래 샤이어(Shire)가 2013년에 개발하였다. 1일 2회 Xiidra(리피테그라스트 안과용액) 5% 점안액에 대한 약물 투여(FDA) 승인은 2016년 7월 성인 환자에서 건성안 질환의 징후 및 증상의 치료를 나타내었다.
미국 특허 번호 8080562B2는 일반적인 리피테그라스트 합성법에 대한 2가지 접근법을 밝히고 있다. IM1 또는 IM3은 커플링 시약으로서 HATU의 존재하에 IM4와 반응하여 IM5 또는 IM5a를 제공한다. 이후 가수분해 단계에서, IM5 또는 IM5a를 디옥산 중의 HCl로 처리하여 IM6을 제공한다. 다음으로, 원위치에서 생성된 벤조푸라노일 클로라이드(IM7으로부터)를 IM6와 조합하여 IM8 (R1=Bn) 또는 IM8a를 제공하였다. 마지막으로, 리피테그라스트는 탈보호(즉, 가수분해를 사용함으로써 Bn 기의 제거)에 의해 수행된다. 하기 반응식 1 참조.
반응식 1: US8080562B2에 기재된 리피테그라스트의 제조
Figure pct00002
미국 특허 번호 9353088B2는 리피테그라스트를 수득하기 위해 염기로서 수산화나트륨을 사용함으로써 IM8 또는 IM8a의 가수분해를 기재한다. 미국 특허 번호 8378105B2는 비양자성 용매(즉, 디옥산)의 존재하에 산(즉, HCl) 또는 염기(즉, NaOH)를 사용에 의한 가수분해 공정을 기재하였다. 미국 특허 출원 공개 번호 20150336939A1은 또한 가수분해 동안 반응 혼합물이 이상성임을 기재하였다. 또한, 미국 특허 번호 8871935B2는 용매로서 MeOH/THF (5:1)의 존재하에 팔라듐 촉매로 에스테르(IM8)의 수소화분해를 기재하였다. 이러한 전달 수소화분해 공정을 고려할 때, (S)-거울상이성질체의 높은 광 순도(98.5%)를 갖는 리피테그라스트가 상응하는 메틸 에스테르의 가수분해에 의해 수득된 79% 내지 94.5% (S)-거울상이성질체 광학 순도 대비 수득되었다. 하기 반응식 2 참조:
반응식 2: US 9353088B2 , US 8378105B2 , US20150336939A1 및 US 8871935B2에 기재된 리피테그라스트의 제조
Figure pct00003
상기 기술된 공정에도 불구하고, 리피테그라스트의 제조를 위한 더욱 효율적이고 개선된 공정의 개발에 대한 필요성이 여전히 남아있다. 본 기재내용은 이러한 필요를 해결하고, 관련된 이점도 제공한다.
발명의 개요
일 양태에서, 본 발명은 하기 리피테그라스트(화학식 I) 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제조하는 방법으로서,
하기 화학식 IV의 화합물을 활성화 용매 중의 활성화 시약과 접촉시켜 하기 화학식 IVa의 활성화된 중간체를 제공하고,
화학식 IVa의 활성화된 중간체를 커플링 용매 중의 하기 화학식 V 또는 V'의 화합물과 접촉시켜 화학식 I의 화합물을 제공하는 것을 포함하는 방법을 제공한다:
Figure pct00004
Figure pct00005
Figure pct00006
Figure pct00007
상기 식에서, AG2는 Cl 또는 활성화된 하이드록실 모이어티이고, X-는 Cl-, Br-, I- 또는 CF3C(O)O-이다.
또 다른 양태에서, 본 출원은 하기 리피테그라스트(화학식 I) 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제조하는 방법으로서,
a) 하기 화학식 II의 화합물을 제1 활성화 용매 중의 제1 활성화 시약과 접촉시켜 하기 화학식 IIa의 활성화된 중간체를 제공하고,
화학식 IIa의 활성화된 중간체를 제1 커플링 용매 중의 하기 화학식 III 또는 III'의 화합물과 접촉시켜 하기 화학식 IV의 화합물을 제공하고;
b) 화학식 IV의 화합물을 제2 활성화 용매 중의 제2 활성화 시약과 접촉시켜 하기 화학식 IVa의 활성화된 중간체를 제공하고,
화학식 IVa의 활성화된 중간체를 제2 커플링 용매 중의 하기 화학식 V 또는 V'의 화합물과 접촉시켜 하기 화학식 I의 화합물을 제공하는 것을 포함하는 방법을 제공한다:
Figure pct00008
Figure pct00009
Figure pct00010
Figure pct00011
Figure pct00012
Figure pct00013
Figure pct00014
상기 식에서, AG1 및 AG2는 각각 독립적으로 Cl 또는 활성화된 하이드록실 모이어티이고, X-는 Cl-, Br-, I- 또는 CF3C(O)O-이다.
도면의 간단한 설명
해당사항 없음
상세한 설명
I. 일반적 사항
본 발명은 리피테그라스트 및 이의 중간체의 제조를 위한 개선된 방법을 제공한다. 특히, 본원에 기재된 방법은 어떠한 보호 또는 탈보호 단계도 필요하지 않으며, 본 방법은 요망되는 생성물에 도달하는데 필요한 합성 단계의 총 수를 감소시킨다. 합성 단계의 제거는 전에 필요한 과정 및 조작 단계를 제거함으로써 현저한 양의 시간 및 자원을 절약한다.
II. 정의
본원에 사용된 바와 같은 용어 "반응 혼합물 형성"은 적어도 2개의 별개의 종이 접촉되어 함께 혼합하고 반응하여 초기 반응물 중 하나를 변형시키거나 제3의 별개의 종의 생성물을 형성할 수 있게 하는 공정을 나타낸다. 그러나, 생성된 반응 생성물은 첨가된 시약 간의 반응으로부터 직접적으로 생성되거나, 반응 혼합물 중에 생성될 수 있는 첨가된 시약 중 하나 이상으로부터의 중간체로부터 생성될 수 있음이 이해될 것이다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "접촉"은 적어도 2개의 별개의 종이 접촉하여 반응할 수 있게 하는 공정을 나타낸다. 그러나, 생성된 반응 생성물은 첨가된 시약 간의 반응으로부터 직접적으로 생성되거나, 반응 혼합물중에 생성될 수 있는 첨가된 시약 중 하나 이상으로부터의 중간체로부터 생성될 수 있음이 이해될 것이다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "알킬" 자체 또는 다른 치환기의 일부로서의 "알킬"은 달리 언급되지 않는 한, 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 라디칼을 의미한다. 알킬 치환기는 물론 다른 탄화수소 치환기는 치환기에서 탄소 원자의 수를 나타내는 지시 숫자를 함유할 수 있으나(즉, C1-C4는 1 내지 4개 탄소를 의미함), 이러한 지시 숫자는 생략될 수 있다. 달리 명시되지 않는 한, 본 발명의 알킬 기는 1 내지 12개의 탄소 원자를 함유한다. 예를 들어, 알킬 기는 1-2, 1-3, 1-4, 1-5, 1-6, 1-7, 1-8, 1-9, 1-10, 1-11, 1-12, 2-3, 2-4, 2-5, 2-6, 3-4, 3-5, 3-6, 4-5, 4-6 또는 5-6개의 탄소 원자를 함유할 수 있다. 알킬 기의 예로는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, t-부틸, 이소부틸, sec-부틸, n-펜틸 등을 포함한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "알킬-알콜"은 수소를 대체하는 하이드록실 치환기를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 라디칼을 나타낸다. 알킬-알콜 모이어티는 상기 "알킬"에 대해 정의된 바와 같은 알킬 길이를 가질 수 있다. 알킬-알콜의 예로는 메탄올, 에탄올, 1-프로판올, 2-프로판올, 1-부탄올, 2-부탄올, tert-부틸 알콜 등을 포함한다.
III. 구체예의 설명
일 양태에서, 본 출원은 리피테그라스트(화학식 I) 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제조하는 방법으로서,
a) 하기 화학식 II의 화합물을 제1 활성화 용매 중의 제1 활성화 시약과 접촉시켜 하기 화학식 IIa의 활성화된 중간체를 제공하고,
화학식 IIa의 활성화된 중간체를 제1 커플링 용매 중의 하기 화학식 III 또는 III'의 화합물과 접촉시켜 하기 화학식 IV의 화합물을 제공하고;
b) 화학식 IV의 화합물을 제2 활성화 용매 중의 제2 활성화 시약과 접촉시켜 하기 화학식 IVa의 활성화된 중간체를 제공하고,
화학식 IVa의 활성화된 중간체를 제2 커플링 용매 중의 하기 화학식 V 또는 V'의 화합물과 접촉시켜 하기 화학식 I의 화합물을 제공하는 것을 포함하는 방법을 제공한다:
Figure pct00015
Figure pct00016
Figure pct00017
Figure pct00018
Figure pct00019
Figure pct00020
Figure pct00021
상기 식에서, AG1 및 AG2는 각각 독립적으로 Cl 또는 활성화된 하이드록실 모이어티이고, X-는 Cl-, Br-, I- 또는 CF3C(O)O-이다.
일부 구체예에서, 제1 활성화 용매 및 제1 커플링 용매는 각각 제1 용매이며, 제2 활성화 용매 및 제2 커플링 용매는 각각 제2 용매이다.
일부 구체예에서, 방법은 화학식 II의 화합물, 제1 활성화 시약 및 제1 용매를 포함하는 제1 반응 혼합물을 형성시켜 화학식 IV의 화합물을 제공하고; 화학식 IV의 화합물, 제2 활성화 시약 및 제2 용매를 포함하는 제2 반응 혼합물을 형성시켜 화학식 I의 화합물을 제공하는 것을 포함한다.
일부 구체예에서, 본 출원은 리피테그라스트(화학식 I) 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제조하는 방법으로서,
a) 하기 화학식 II의 화합물을 제1 활성화 시약과 접촉시켜 하기 화학식 IIa의 활성화된 중간체를 제공하고,
화학식 IIa의 활성화된 중간체를 하기 화학식 III 또는 III'의 화합물과 접촉시켜 하기 화학식 IV의 화합물을 제공함으로써 제1 반응 혼합물을 형성시키고;
b) 화학식 IV의 화합물을 제2 활성화 시약과 접촉시켜 하기 화학식 IVa의 활성화된 중간체를 제공하고,
화학식 IVa의 활성화된 중간체를 하기 화학식 V 또는 V'의 화합물과 접촉시켜 하기 화학식 I의 화합물을 제공함으로써 제2 반응 혼합물을 생성시키는 것을 포함하는 방법을 제공한다:
Figure pct00022
Figure pct00023
Figure pct00024
Figure pct00025
Figure pct00026
Figure pct00027
Figure pct00028
상기 식에서, AG1 및 AG2는 각각 독립적으로 Cl 또는 활성화된 하이드록실 모이어티이고, X-는 Cl-, Br-, I- 또는 CF3C(O)O-이다.
일부 구체예에서, 제1 반응 혼합물은 제1 용매를 포함하며, 제2 반응 혼합물은 제2 용매를 포함한다.
다양한 용매가 제1 용매 및/또는 제2 용매에 적합하다. 일부 구체예에서, 제1 용매 및/또는 제2 용매는 C1-4 알킬-알콜, 디옥산, N-메틸-2-피롤리돈(NMP), 디메틸아세트아미드(DMAc), N,N-디메틸메탄아미드(DMF), 에틸 아세테이트, 아세토니트릴, 테트라하이드로푸란(THF), 디메틸 설폭사이드(DMSO), 디클로로메탄(DCM), 톨루엔, 물 및 이의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택된다. 일부 구체예에서, 제1 용매와 제2 용매는 동일하다. 일부 구체예에서, 제1 용매 및 제2 용매는 둘 모두 THF이다. 일부 구체예에서, 제1 용매는 DMF, THF 또는 이의 혼합물로부터 선택된다. 일부 구체예에서, 제1 용매는 DMF, 톨루엔 또는 이의 조합물로부터 선택된다. 일부 구체예에서, 제2 용매는 DCM, 아세토니트릴 및 이의 혼합물로부터 선택된다.
일부 구체예에서, 제1 활성화 용매는 화학식 II의 화합물의 화학식 IIa의 화합물로의 전환에 사용되며, 제1 커플링 용매는 화학식 IIa의 화합물을 화학식 III 또는 III'의 화합물과 접촉시켜 화학식 IV의 화합물을 형성시킬 때 사용된다. 일부 구체예에서, 제1 활성화 용매 및 제1 커플링 용매는 각각 독립적으로 C1-4 알킬-알콜, 디옥산, N-메틸-2-피롤리돈(NMP), 디메틸아세트아미드(DMAc), N,N-디메틸메탄아미드(DMF), 에틸 아세테이트, 아세토니트릴, 테트라하이드로푸란(THF), 디메틸 설폭사이드(DMSO), 디클로로메탄, 톨루엔, 물 및 이의 혼합물로부터 선택된다. 일부 구체예에서, 제1 활성화 용매와 제1 커플링 용매는 동일하다. 일부 구체예에서, 제1 활성화 용매는 DMF/THF, DMF/DCM 및 DMF/톨루엔으로부터 선택된다. 일부 구체예에서, 제1 커플링 용매는 THF 또는 톨루엔이다. 일부 구체예에서, 제1 커플링 용매는 THF이다. 일부 구체예에서, 제1 커플링 용매는 톨루엔이다. 일부 구체예에서, 제1 활성화 용매는 DMF/THF이며, 제1 커플링 용매는 THF이다. 일부 구체예에서, 제1 활성화 용매는 DMF/톨루엔이며, 제1 커플링 용매는 톨루엔이다.
일부 구체예에서, 제2 활성화 용매는 화학식 IV의 화합물의 화학식 IVa의 화합물로의 전환에 사용되며, 제2 커플링 용매는 화학식 IVa의 화합물을 화학식 V 또는 V'의 화합물과 접촉시켜 화학식 I의 화합물을 형성시킬 때 사용된다. 일부 구체예에서, 제2 활성화 용매 및 제2 커플링 용매는 각각 독립적으로 C1-4 알킬-알콜, 디옥산, N-메틸-2-피롤리돈(NMP), 디메틸아세트아미드(DMAc), N,N-디메틸메탄아미드(DMF), 에틸 아세테이트, 아세토니트릴, 테트라하이드로푸란(THF), 디메틸 설폭사이드(DMSO), 디클로로메탄, 톨루엔, 물 및 이의 혼합물로부터 선택된다. 일부 구체예에서, 제2 활성화 용매와 제2 커플링 용매는 동일하다. 일부 구체예에서, 제2 활성화 용매는 DMF, DCM, 톨루엔 및 이의 혼합물로부터 선택된다. 일부 구체예에서, 제2 활성화 용매는 DMF/톨루엔이다. 일부 구체예에서, 제2 활성화 용매는 THF이다. 일부 구체예에서, 제2 커플링 용매는 아세토니트릴 또는 THF이다. 일부 구체예에서, 제2 커플링 용매는 아세토니트릴이다. 일부 구체예에서, 제2 커플링 용매는 THF이다. 일부 구체예에서, 제2 활성화 용매와 제2 커플링 용매는 둘 모두 THF이다.
일부 구체예에서, 본 출원은 리피테그라스트(화학식 I) 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제조하는 방법으로서,
a) 하기 화학식 II의 화합물을 제1 활성화 용매 중의 제1 활성화 시약과 접촉시켜 하기 화학식 IIa의 활성화된 중간체를 제공함으로써 제1 활성화 반응 혼합물을 형성시키고,
화학식 IIa의 활성화된 중간체를 제1 커플링 용매 중의 하기 화학식 III 또는 III'의 화합물과 접촉시켜 하기 화학식 IV의 화합물을 제공하여 제1 커플링 반응 혼합물을 형성시키고;
b) 화학식 IV의 화합물을 제2 활성화 용매 중의 제2 활성화 시약과 접촉시켜 하기 화학식 IVa의 활성화된 중간체를 제공함으로써 제2 활성화 반응 혼합물을 형성시키고,
화학식 IVa의 활성화된 중간체를 제2 커플링 용매 중의 하기 화학식 V 또는 V'의 화합물과 접촉시켜 하기 화학식 I의 화합물을 제공함으로써 제2 커플링 반응 혼합물을 형성시키는 것을 포함하는 방법을 제공한다:
Figure pct00029
Figure pct00030
Figure pct00031
Figure pct00032
Figure pct00033
Figure pct00034
Figure pct00035
상기 식에서, AG1 및 AG2는 각각 독립적으로 Cl 또는 활성화된 하이드록실 모이어티이고, X-는 Cl-, Br-, I- 또는 CF3C(O)O-이다.
제1 활성화 용매, 제1 커플링 용매, 제2 활성화 용매 및 제2 커플링 용매는 본원에 정의되고 기술된 바와 같다.
일부 구체예에서, 단계 a) 및/또는 단계 b)의 전환은 비-친핵성 염기를 추가로 포함한다. 일부 구체예에서, 비-친핵성 염기는 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민(DIPEA) 및 N-메틸모르폴린으로 구성된 군으로부터 선택된다. 일부 구체예에서, 비-친핵성 염기는 N,N-디이소프로필에틸아민(DIPEA)이다. 비-친핵성 염기는 단계 a) 및/또는 b)의 활성화 또는 커플링 부분 동안 첨가될 수 있다.
일부 구체예에서, 제1 활성화 시약은 제1 염소화 시약이다. 일부 구체예에서, 제1 염소화 시약은 (COCl)2(옥살릴 클로라이드), SOCl2(티오닐 클로라이드), POCl3(포스포릴 클로라이드) 및 PCl5(포스포러스 클로라이드)로 구성된 군으로부터 선택된다. 일부 구체예에서, 제1 염소화 시약은 (COCl)2(옥살릴 클로라이드)이다. 일부 구체예에서, 제1 염소화 시약은 (SOCl)2(티오닐 클로라이드)이다.
일부 구체예에서, 제2 활성화 시약은 제2 염소화 시약이다. 일부 구체예에서, 제2 염소화 시약은 (COCl)2(옥살릴 클로라이드), SOCl2(티오닐 클로라이드), POCl3(포스포릴 클로라이드) 및 PCl5(포스포러스 클로라이드)로 구성된 군으로부터 선택된다. 일부 구체예에서, 제2 염소화 시약은 (COCl)2(옥살릴 클로라이드)이다. 일부 구체예에서, 제2 염소화 시약은 (SOCl)2(티오닐 클로라이드)이다.
일부 구체예에서, 제1 염소화 시약과 제2 염소화 시약은 동일하다. 일부 구체예에서, 제1 염소화 시약과 제2 염소화 시약은 상이하다.
일부 구체예에서, 제1 염소화 시약 및/또는 제2 염소화 시약은 (COCl)2(옥살릴 클로라이드)이다. 일부 구체예에서, 제1 염소화 시약 및/또는 제2 염소화 시약은 (SOCl)2(티오닐 클로라이드)이다. 일부 구체예에서, 제1 염소화 시약 및 제2 염소화 시약은 둘 모두 (COCl)2(옥살릴 클로라이드)이다. 일부 구체예에서, 제1 염소화 시약 및 제2 염소화 시약은 둘 모두 (SOCl)2(티오닐 클로라이드)이다. 일부 구체예에서, 제1 염소화 시약은 (COCl)2(옥살릴 클로라이드)이며, 제2 염소화 시약은 (SOCl)2(티오닐 클로라이드)이다. 일부 구체예에서, 제1 염소화 시약은 (SOCl)2(티오닐 클로라이드)이며, 제2 염소화 시약은 (COCl)2(옥살릴 클로라이드)이다.
일부 구체예에서, 제1 활성화 시약은 디사이클로헥실카르보디이미드(DCC), 디이소프로필카르보디이미드(DIC), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드(EDCI), O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(HBTU), O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(HATU), 하이드록시벤조트리아졸(HOBt), 1-하이드록시-7-아자벤조트리아졸(HOAt) 및 이의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택된다. 일부 구체예에서, 제1 활성화 시약은 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(HATU)이다. 일부 구체예에서, 제1 활성화 시약은 1-하이드록시-7-아자벤조트리아졸(HOAt)이다.
일부 구체예에서, 제2 활성화 시약은 디사이클로헥실카르보디이미드(DCC), 디이소프로필카르보디이미드(DIC), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드(EDCI), O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(HBTU), O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(HATU), 하이드록시벤조트리아졸(HOBt), 1-하이드록시-7-아자벤조트리아졸(HOAt) 및 이의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택된다. 일부 구체예에서, 제2 활성화 시약은 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(HATU)이다. 일부 구체예에서, 제1 활성화 시약은 1-하이드록시-7-아자벤조트리아졸(HOAt)이다.
일부 구체예에서, 제1 활성화 시약과 제2 활성화 시약은 동일하다. 일부 구체예에서, 제1 활성화 시약과 제2 활성화 시약은 상이하다.
AG1은 활성화 기이며, 이의 정체는 사용된 활성화 시약에 의존적이다. 예를 들어, 활성화 시약이 염소화 시약인 경우, 화학식 IIa의 화합물은 하기 화학식 IIb의 화합물이다:
Figure pct00036
.
추가적인 예로서, 활성화 시약이 HOAt인 경우, 화학식 IVa의 화합물은 하기 화학식 IIc의 화합물이다:
Figure pct00037
.
상기 기술된 단계 a)를 위한 임의의 활성화 시약이 사용될 수 있다. 따라서, 일부 구체예에서, AG1은 Cl 또는 활성화된 하이드록실 모이어티이다. 일부 구체예에서, 활성화된 하이드록실 모이어티는 카르복실산과 디사이클로헥실카르보디이미드(DCC), 디이소프로필카르보디이미드(DIC), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드(EDCI), O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(HBTU), O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(HATU), 하이드록시벤조트리아졸(HOBt), 1-하이드록시-7-아자벤조트리아졸(HOAt) 또는 이의 혼합물의 반응 생성물이다.
화학식 III의 화합물은 염 형태로 존재할 수 있다. 일부 구체예에서, 화학식 III의 염 형태는 하기 화학식 III'의 화합물이다:
Figure pct00038
상기 식에서, X-는 Cl-, Br-, I- 또는 CF3C(O)O-이다. 일부 구체예에서, X-는 Cl- 또는 CF3C(O)O-이다. 일부 구체예에서, X-는 Cl-이다. 일부 선택된 구체예에서, X-는 CF3C(O)O-이다. 일부 구체예에서, 화학식 III'의 화합물은 하기 화학식 III'a의 화합물이다:
Figure pct00039
.
화학식 IIa의 중간체는 분리되고 적절한 조건하에서 저장될 수 있음이 이해된다. 염소화된 카르복실산 기의 적절한 저장 조건은 당업자에게 널리 공지되어 있으며, 용매를 제거하고, 질소 하에 저장하는 것을 포함한다. 화학식 IIa의 중간체는 활성화 단계로부터 용매의 일부 또는 전부의 제거 후 또는 활성화 단계로부터 용매의 제거 없이 화학식 III 또는 III'와 직접적으로 반응할 수 있는 것으로 추가로 이해된다. 일부 구체예에서, 화학식 IIa의 중간체는 임의의 제1 용매 또는 제1 활성화 용매의 제거 없이 화학식 III 또는 III'의 화합물과 직접적으로 반응한다. 일부 구체예에서, 화학식 IIa의 중간체는 활성화 단계로부터 제1 활성화 용매의 일부 또는 전부의 제거 후 화학식 III 또는 III'의 화합물과 직접적으로 반응한다.
많은 온도는 단계 a)의 제1 활성화 및 제1 커플링 전환에 적합하다. 일부 구체예에서, 단계 a)의 제1 활성화 및/또는 제1 커플링 전환은 약 실온에서 수행된다. 일부 구체예에서, 단계 a)의 제1 활성화 및/또는 제1 커플링 전환은 약 20 내지 30℃의 온도에서 수행된다. 일부 구체예에서, 제1 활성화 전환의 온도는 반응 혼합물을 제조할 때 약 20-30℃이며, 각 시약이 포함된 후, 반응은 약 45-55℃로 가열된다. 일부 구체예에서, 제1 커플링 전환의 온도는 화학식 IIa의 화합물과 화학식 III 또는 III'의 화합물이 접촉되는 경우 낮아진다. 일부 구체예에서, 낮아진 온도는 약 0 내지 15℃ 또는 약 0 내지 10℃이다. 첨가 후, 온도는 이전의 기술된 온도로 점차 되돌아간다.
AG2는 활성화 기이며, 이의 정체는 사용된 활성화 시약에 의존적이다. 상기 기술된 단계 a)를 위한 임의의 활성화 시약이 사용될 수 있다. 예를 들어, 활성화 시약이 염소화 시약인 경우, 화학식 IVa의 화합물은 하기 화학식 IVb의 화합물이다.
Figure pct00040
.
추가적인 예로서, 활성화 시약이 HOAt인 경우, 화학식 IVa의 화합물은 하기 화학식 IVc의 화합물이다.
Figure pct00041
.
상기 기술된 단계 a)를 위한 임의의 활성화 시약이 사용될 수 있다. 따라서, 일부 구체예에서, AG2는 Cl 또는 활성화된 하이드록실 모이어티이다. 일부 구체예에서, 활성화된 하이드록실 모이어티는 카르복실산과 디사이클로헥실카르보디이미드(DCC), 디이소프로필카르보디이미드(DIC), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드(EDCI), O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(HBTU), O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(HATU), 하이드록시벤조트리아졸(HOBt), 1-하이드록시-7-아자벤조트리아졸(HOAt) 또는 이의 혼합물의 반응 생성물이다.
화학식 V의 화합물은 염 형태로 존재할 수 있다. 일부 구체예에서, 화학식 V의 염 형태는 하기 화학식 V'의 화합물이다:
Figure pct00042
상기 식에서, X-는 Cl-, Br-, I- 또는 CF3C(O)O-이다. 일부 구체예에서, X-는 Cl- 또는 CF3C(O)O-이다. 일부 구체예에서, X-는 Cl-이다. 일부 선택된 구체예에서, X-는 CF3C(O)O-이다.
화학식 IVa의 중간체는 분리되고 적절한 조건하에서 저장될 수 있음이 이해된다. 염소화된 카르복실산 기의 적절한 저장 조건은 당업자에게 널리 공지되어 있으며, 용매를 제거하고, 질소 하에 저장하는 것을 포함한다. 화학식 IVa의 중간체는 제2 활성화 단계로부터 용매의 일부 또는 전부의 제거 후 또는 제2 활성화 단계로부터 용매의 제거 없이 화학식 V 또는 V'와 직접적으로 반응할 수 있는 것으로 추가로 이해된다. 일부 구체예에서, 화학식 IVa의 중간체는 임의의 제2 용매 또는 제2 활성화 용매의 제거 없이 화학식 V 또는 V'의 화합물과 직접적으로 반응한다. 일부 구체예에서, 화학식 IVa의 중간체는 제2 활성화 단계로부터 제2 활성화 용매의 일부 또는 전부의 제거 후 화학식 V 또는 V'의 화합물과 직접적으로 반응한다.
많은 온도는 단계 b)의 제2 활성화 및 제2 커플링 전환에 적합하다. 일부 구체예에서, 단계 b)의 제2 활성화 및/또는 제2 커플링 전환은 약 실온에서 수행된다. 일부 구체예에서, 단계 b)의 제2 활성화 및/또는 제2 커플링 전환은 약 20 내지 50℃의 온도에서 수행된다. 일부 구체예에서, 단계 b)의 제2 활성화 및/또는 제2 커플링 전환은 약 20 내지 30℃의 온도에서 수행된다. 일부 구체예에서, 단계 b)의 제2 활성화 및/또는 제2 커플링 전환의 온도는 약 40-50℃의 온도에서 수행된다. 제2 커플링 전환은 화학식 IVa의 화합물과 화학식 V 또는 V'의 화합물이 접촉된 후 가열될 수 있다. 일부 구체예에서, 가열된 온도는 약 40℃이다. 충분한 시간 후, 온도는 이전의 기술된 온도로 점차 되돌아간다. 충분한 시간은 30분, 1시간, 1.5시간, 2시간, 3시간 이상을 포함한다. 일부 구체예에서, 충분한 시간은 3시간이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 리피테그라스트(화학식 I) 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제조하는 방법으로서,
하기 화학식 IV의 화합물을 활성화 용매 중의 활성화 시약과 접촉시켜 하기 화학식 IVa의 활성화된 중간체를 제공하고,
화학식 IVa의 활성화된 중간체를 커플링 용매 중의 하기 화학식 V 또는 V'의 화합물과 접촉시켜 하기 화학식 I의 화합물을 제공하는 것을 포함하는 방법을 제공한다:
Figure pct00043
Figure pct00044
Figure pct00045
Figure pct00046
상기 식에서, AG2는 Cl 또는 활성화된 하이드록실 모이어티이고, X-는 Cl-, Br-, I- 또는 CF3C(O)O-이다.
일부 구체예에서, 활성화 용매 및 커플링 용매는 각각 용매이다. 용매는 상기 기술된 단계 b)에 대한 임의의 제2 용매일 수 있다.
일부 구체예에서, 방법은 화학식 IV의 화합물, 활성화 시약 및 용매를 포함하는 반응 혼합물을 형성시켜 화학식 I의 화합물을 제공하는 것을 포함한다.
일부 구체예에서, 본 발명은 리피테그라스트(화학식 I) 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제조하는 방법으로서,
하기 화학식 IV의 화합물을 활성화 시약과 접촉시켜 하기 화학식 IIa의 활성화된 중간체를 제공하고,
화학식 IVa의 활성화된 중간체를 하기 화학식 V 또는 V'의 화합물과 접촉시켜 하기 화학식 I의 화합물을 제공함으로써 반응 혼합물을 형성시키는 것을 포함하는 방법을 제공한다:
Figure pct00047
Figure pct00048
Figure pct00049
Figure pct00050
상기 식에서, AG2는 Cl 또는 활성화된 하이드록실 모이어티이고, X-는 Cl-, Br-, I- 또는 CF3C(O)O-이다.
일부 구체예에서, 반응 혼합물을 용매를 포함한다. 용매는 상기 기술된 단계 b)에 대한 임의의 제2 용매일 수 있다.
일부 구체예에서, 활성화 용매는 화학식 IV의 화합물의 화학식 IVa의 화합물로의 전환에 사용되며, 커플링 용매는 화학식 IVa의 화합물을 화학식 V 또는 V'의 화합물과 접촉시켜 화학식 I의 화합물을 형성시킬 때 사용된다.
일부 구체예에서, 본 발명은 리피테그라스트(화학식 I) 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제조하는 방법으로서,
하기 화학식 IV의 화합물을 활성화 용매 중의 활성화 시약과 접촉시켜 하기 화학식 IVa의 활성화된 중간체를 제공함으로써 활성화 반응물을 형성시키고,
화학식 IVa의 활성화된 중간체를 커플링 용매 중의 하기 화학식 V 또는 V'의 화합물과 접촉시켜 화학식 I의 화합물을 제공함으로써 커플링 반응 혼합물을 형성시키는 것을 포함하는 방법을 제공한다:
Figure pct00051
Figure pct00052
Figure pct00053
Figure pct00054
상기 식에서, AG2는 Cl 또는 활성화된 하이드록실 모이어티이고, X-는 Cl-, Br-, I- 또는 CF3C(O)O-이다.
활성화 용매는 상기 기술된 단계 b)에 대한 임의의 제2 활성화 용매일 수 있다. 커플링 용매는 상기 기술된 단계 b)에 대한 임의의 제2 커플링 용매일 수 있다.
상기 기술된 방법에 적합한 조건은 상기 기술된 단계 b)에 대한 조건이다.
IV. 실시예
하기 실시예는 추가의 예시를 위해 제공되며, 본 발명을 제한하지 않는다.
실시예 1: 화학식 IV의 화합물의 제조
Figure pct00055
벤조푸란 카르복실산(II)(1.0 g, 6.17 mmol, 1.0 당량), DMF(0.01 eq) 및 THF(10 mL, 10 vol)를 질소 대기하에 2구 둥근 바닥 플라스크에 넣었다. 온도를 20 내지 30℃로 유지하면서 옥살릴 클로라이드(1.1 mL, 13.34 mmol, 2.0 당량)를 서서히 첨가하였다. 생성 용액을 2hr에 걸쳐 20-30℃에서 교반하였다. TLC 분석에 의해 결정된 바와 같이 반응이 완료된 경우, 용매를 감압하에 제거하고, 화학식 II(화합물 IIb)의 화합물의 산 클로라이드를 질소하에 저장하였다.
화학식 III의 화합물(1.66 g, 6.74 mmol, 1 당량) 및 THF(10 mL, 10 vol)를 열 커플 및 자성 교반기가 장착된 2구 둥근 바닥 플라스크에 첨가하였다. 혼합물에 NMT 30℃에서 디이소프로필아민(DIPEA)(1.6 mL, 9.2 mmol, 1.5 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0 내지 10℃로 냉각시키고, 0 내지 10℃의 온도를 유지하면서 THF(10 mL, 10 vol) 중의 화학식 IIb의 화합물의 용액을 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 반응이 완료될 때까지 20-30℃로 점차적으로 가온시켰다. TLC 분석에 의해 결정된 바와 같이 반응이 완료되면, 반응 혼합물에 2-프로판올(IPA)(10 mL, 10 vol) 및 1N HCl(5 mL, 5 mL)을 첨가하였다. 그 후, 반응 혼합물을 20-30℃에서 NLT 2hr 동안 교반하였다. 고형물을 여과하고, 습식 케이크를 1N HCl/IPA(15 mL, 2/1, 15 vol)로 세척하였다. 습식 케이크를 진공 및 질소 하에 60℃ 미만에서 건조시켜 화학식 IV의 화합물(2.2 g, 91%)을 제공하였다.
실시예 2: 리피테그라스트의 제조
Figure pct00056
화학식 IV의 화합물(100 mg, 0.26 mmol, 1.0 당량), DMF(0.01 eq) 및 DCM(0.5 mL, 5 vol)를 질소 대기하에 2구 둥근 바닥 플라스크에 넣었다. 온도를 20 내지 30℃로 유지하면서 옥살릴 클로라이드(45 μL, 0.52 mmol, 2.0 당량)를 서서히 첨가하였다. 생성 용액을 2hr에 걸쳐 20-30℃에서 교반하였다. TLC 분석에 의해 결정된 바와 같이 반응이 완료되면, 용매를 감압하에 제거하고, 화학식 IV(화합물 IVb)의 화합물의 산 클로라이드를 질소 하에 저장하였다.
화학식 V의 화합물(75 mg, 0.31 mmol, 1.2 당량), DIPEA(90 μL, 0.5 mmol, 2.0 당량) 및 CH3CN(1 mL, 13 vol)을 NMT 30℃에서 질소 하에 자성 교반기 및 온도계가 장착된 2구 둥근 바닥 플라스크에 첨가하였다. 반응 혼합물에 NMT 10℃ 온도를 유지하면서 DCM(1 mL, 13 vol) 중의 화학식 IVb의 화합물을 함유하는 용액을 서서히 첨가하였다. 생성 용액을 20-30℃로 가온시키고, 20-30℃에서 교반하였다. TLC 분석에 의해 결정된 바와 같이 반응이 완료하면, 반응물에 물(3.8 mL, 50 vol)을 첨가하였다. 고형물을 여과하고, 습식 케이크를 물(140 μL, 2 vol)로 세척하였다. 습식 케이크를 진공 및 질소하에 60℃ 미만에서 건조시켜 리피테그라스트(100 mg, 63%)를 제공하였다.
실시예 3: 화학식 IV의 화합물의 제조
Figure pct00057
화학식 II의 화합물(200 mg, 1.23 mmol, 1.0 당량), HATU(516 mg, 1.36 mmol, 1.1 당량), DIPEA(967 μL, 5.55 mmol, 4.5 당량) 및 THF(2 mL, 10 vol)를 질소 대기하에 2구 둥근 바닥 플라스크에 넣었다. 반응 혼합물을 2hr 동안 20 내지 30℃에서 교반하였다. 20 내지 30℃에서 반응 혼합물에 III'a(606 mg, 1.68 mmol, 1.4 당량)을 서서히 첨가하였다. HPLC 분석에 의해 결정된 바와 같이 반응이 완료되면, 용매를 증발시키고, 혼합물을 MeOH/EtOAc=10/90로 용리시킨 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화학식 IV의 화합물(471 mg, 98%)을 백색 고형물로서 제공하였다.
실시예 4: 리피테그라스트의 제조
Figure pct00058
화학식 IV의 화합물(200 mg, 0.51 mmol, 1.0 당량), HATU(205 mg, 0.54 mmol, 1.05 당량), DIPEA(400 μL, 2.30 mmol, 4.5 당량) 및 THF(2 mL, 10 vol)를 질소 대기하에 2구 둥근 바닥 플라스크에 넣었다. 반응 혼합물을 2hr 동안 NMT 40℃로 가열하였다. 생성된 용액 반응물을 20 내지 30℃로 냉각시켰다. 20 내지 30℃에서 반응 혼합물에 화학식 V의 화합물(300 mg, 1.23 mmol, 2.4 당량)을 서서히 첨가하였다. HPLC 분석에 의해 결정된 바와 같이 반응이 완료되면, 반응을 1N HCl의 첨가에 의해 켄칭시켰다. 혼합물을 EtOAc로 추출하고 감압하에 농축하여 오일을 제공하였다. 혼합물을 AcOH/EtOAc=3/97을 사용하는 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 리피테그라스트(293 mg, 92%)를 백색 고형물로서 제공하였다.
실시예 5: 화학식 IV의 화합물의 제조
Figure pct00059
벤조푸란 카르복실산(II)(6.8 g, 41.94 mmol, 1.0 당량), DMF(0.01 eq) 및 톨루엔(40.8 mL, 6 vol)을 질소 대기하에 2구 둥근 바닥 플라스크에 넣었다. 온도를 20 내지 30℃로 유지하면서 티오닐 클로라이드(6.1 mL, 83.88 mmol, 2.0 당량)를 서서히 첨가하였다. 생성 용액을 50℃로 가열하고, 2hr에 걸쳐 50℃에서 교반하였다. HPLC 분석에 의해 결정한 바와 같이 반응이 완료되면, 용매를 감압하에 제거하고, 화학식 II(화합물 IIb)의 화합물의 산 클로라이드를 질소하에 저장하였다.
화학식 III'a의 화합물(15.91 g, 44.04 mmol, 1.05 당량) 및 톨루엔(68.0 mL, 10 vol)을 열 커플 및 자성 교반기가 장착된 2구 둥근 바닥 플라스크에 첨가하였다. 혼합물에 NMT 30℃에서 디이소프로필아민(DIPEA)(22.0 mL, 125.82 mmol, 3.0 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 5 내지 15℃로 냉각시키고, 5 내지 15℃의 온도를 유지하면서 톨루엔(68.0 mL, 10 vol) 중의 화학식 IIb의 화합물의 용액을 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 반응이 완료될 때까지 20-30℃로 점차적으로 가온시켰다. HPLC 분석에 의해 결정된 바와 같이 반응이 완료되면, 반응 혼합물을 여과하였다. 습식 케이크 및 DMAc(68.0 mL, 20 vol)를 열 커플 및 자성 교반기가 장착된 2구 둥근 바닥 플라스크에 첨가하였다. 생성 용액을 60℃까지 가열시키고, 60℃ 온도를 유지하면서 PPW(부분적으로 정제된 물, 204.0 mL, 30 vol) 후 1N HCl(136.0 mL, 10 vol)을 서서히 첨가하였다. 첨가 완료 후, 반응 혼합물을 20 내지 30℃로 냉각시키고, 20 내지 30℃에서 NLT 2hr 동안 교반하였다. 고형물을 여과하고, 습식 케이크를 PPW(102.0 mL, 15 vol)로 세척하였다. 습식 케이크를 진공 및 질소하에 60℃ 미만에서 건조시켜 화학식 IV의 화합물(14.5 g, 88%)을 제공하였다.
실시예 6: 리피테그라스트의 제조
Figure pct00060
화학식 IV의 화합물(2.0 g, 5.13 mmol, 1.0 당량), THF(10 mL, 10 vol), HOAt(0.77g, 5.66 mmol, 1.1 당량) 및 EDCI(1.5 g, 7.69 mmol, 1.5 당량)를 질소 대기하에 2구 둥근 바닥 플라스크에 넣었다. 생성 용액을 40 내지 45℃로 가열하고 2hr에 걸쳐 40 내지 45℃에서 교반하였다. HPLC 분석에 의해 결정된 바와 같이 반응이 완료되면, 용액을 20 내지 30℃로 냉각시키고, PPW(5 mL, 5 vol)를 첨가하고, 20 내지 30℃에서 30분 동안 교반하였다. 고형물을 여과하고, 습식 케이크를 THF/PPW =1/1(12 mL, 6 vol)로 세척하였다. 습식 케이크를 진공 및 질소 하에 60℃ 미만에서 건조시켜 화학식 IVc의 화합물(2.4 g, 91%)을 제공하였다. 화학식 V의 화합물(718 mg, 2.95 mmol, 1.5 당량), DIPEA(1.0 mL, 5.91 mmol, 3.0 당량), PPW(7.5 mL, 7.5 vol) 및 ACN(7.5 mL, 7.5 vol)을 NMT 30℃에서 질소 하에 자성 교반기 및 온도계가 장착된 2구 둥근 바닥 플라스크에 첨가하였다. 생성 용액을 40 내지 45℃로 가열시키고, 화학식 IVc의 화합물 (1.0 g, 1.97 mmol, 1.0 당량)을 40 내지 45℃에서 넣고, 그 후, 40 내지 45℃에서 교반하였다. HPLC 분석에 의해 결정된 바와 같이 반응이 완료되면, 반응을 20 내지 30℃로 냉각시켰다. ACN을 감압하에 제거한 후, PPW(15 mL, 15 vol) 및 MeOH(7.5 mL, 7.5 vol)을 용액에 넣었다. 생성 용액을 0 내지 5℃로 냉각시키고, 3N HCl을 사용하여 pH 5.0 ± 0.1로 조절한 후, 1hr 동안 0 내지 5℃에서 교반하였다. 고형물을 여과하고, 습식 케이크를 빙수(2.4 mL, 6 vol)로 세척하였다. 생성된 미정제 리피테그라스트, PPW(22.5 mL, 22.5 vol) 및 DIPEA(1.0 mL, 5.91 mmol, 3.0 당량)를 2구 둥근 바닥 플라스크에 넣고, 그 후 MeOH(7.5 mL, 7.5 vol)를 넣었다. 생성 용액을 0 내지 5℃로 냉각시키고, 3N HCl을 사용하여 pH 5.0 ± 0.1로 조절한 후, 1hr 동안 0 내지 5℃에서 교반하였다. 고형물을 여과하고, 습식 케이크를 빙수(2.4 mL, 6 vol)로 세척하였다. 습식 케이크를 진공 및 질소 하에 60℃ 미만에서 건조시켜 리피테그라스트(1.1 g, 87%)를 제공하였다.

Claims (33)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제조하는 방법으로서,
    a) 하기 화학식 II의 화합물을 제1 활성화 용매 중의 제1 활성화 시약과 접촉시켜 하기 화학식 IIa의 활성화된 중간체를 제공하고,
    화학식 IIa의 활성화된 중간체를 제1 커플링 용매 중의 하기 화학식 III 또는 III'의 화합물과 접촉시켜 하기 화학식 IV의 화합물을 제공하고;
    b) 화학식 IV의 화합물을 제2 활성화 용매 중의 제2 활성화 시약과 접촉시켜 하기 화학식 IVa의 활성화된 중간체를 제공하고,
    화학식 IVa의 활성화된 중간체를 제2 커플링 용매 중의 하기 화학식 V 또는 V'의 화합물과 접촉시켜 화학식 I의 화합물을 제공하는 것을 포함하는 방법:
    Figure pct00061

    Figure pct00062

    Figure pct00063

    Figure pct00064

    Figure pct00065

    Figure pct00066

    Figure pct00067

    상기 식에서, AG1 및 AG2는 각각 독립적으로 Cl 또는 활성화된 하이드록실 모이어티이고, X-는 Cl-, Br-, I- 또는 CF3C(O)O-이다.
  2. 제1항에 있어서, 제1 활성화 용매 및 제1 커플링 용매가 각각 제1 용매이며; 제2 활성화 용매 및 제2 커플링 용매는 각각 제2 용매이며,
    제1 용매 및 제2 용매는 각각 독립적으로 C1-4 알킬-알콜, 디옥산, N-메틸-2-피롤리돈(NMP), 디메틸아세트아미드(DMAc), N,N-디메틸메탄아미드(DMF), 에틸 아세테이트, 아세토니트릴, 테트라하이드로푸란(THF), 디메틸 설폭사이드(DMSO), 디클로로메탄, 톨루엔, 물 및 이의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택되는 방법.
  3. 제2항에 있어서, 제1 용매 및/또는 제2 용매가 독립적으로, DMF, DCM, 톨루엔, DMAc, 아세토니트릴, THF 및 이의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택되는 방법.
  4. 제2항 또는 제3항에 있어서, 제1 용매 및/또는 제2 용매가 테트라하이드로푸란 THF를 포함하는 방법.
  5. 제1항에 있어서, 제1 활성화 용매 및 제1 커플링 용매가 각각 독립적으로 C1-4 알킬-알콜, 디옥산, N-메틸-2-피롤리돈(NMP), 디메틸아세트아미드(DMAc), N,N-디메틸메탄아미드(DMF), 에틸 아세테이트, 아세토니트릴, 테트라하이드로푸란(THF), 디메틸 설폭사이드(DMSO), 디클로로메탄, 톨루엔, 물 및 이의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택되는 방법.
  6. 제1항에 있어서, 제2 활성화 용매 및 제2 커플링 용매가 각각 독립적으로 C1-4 알킬-알콜, 디옥산, N-메틸-2-피롤리돈(NMP), 디메틸아세트아미드(DMAc), N,N-디메틸메탄아미드(DMF), 에틸 아세테이트, 아세토니트릴, 테트라하이드로푸란(THF), 디메틸 설폭사이드(DMSO), 디클로로메탄, 톨루엔, 물 및 이의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택되는 방법.
  7. 제1항 내지 제6항 중의 어느 한 항에 있어서, 단계 a) 및/또는 단계 b)의 전환이 비-친핵성 염기를 추가로 포함하는 방법.
  8. 제7항에 있어서, 비-친핵성 염기가 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민(DIPEA) 및 N-메틸모르폴린으로 구성된 군으로부터 선택되는 방법.
  9. 제8항에 있어서, 비-친핵성 염기가 N,N-디이소프로필에틸아민(DIPEA)인 방법.
  10. 제1항 내지 제9항 중의 어느 한 항에 있어서, 제1 활성화 시약이 제1 염소화 시약(chlorinating reagent)인 방법.
  11. 제1항 내지 제10항 중의 어느 한 항에 있어서, 제2 활성화 시약이 제2 염소화 시약인 방법.
  12. 제10항 또는 제11항에 있어서, 제1 염소화 시약 및/또는 제2 염소화 시약이 (COCl)2(옥살릴 클로라이드), SOCl2(티오닐 클로라이드), POCl3(포스포릴 클로라이드) 및 PCl5(포스포러스 펜타클로라이드)로 구성된 군으로부터 선택되는 방법.
  13. 제12항에 있어서, 제1 염소화 시약 및/또는 제2 염소화 시약이 (COCl)2(옥살릴 클로라이드)인 방법.
  14. 제12항에 있어서, 제1 염소화 시약 및/또는 제2 염소화 시약이 (SOCl)2(티오닐 클로라이드)인 방법.
  15. 제1항 내지 제9항 또는 제11항 중의 어느 한 항에 있어서, 제1 활성화 시약이 디사이클로헥실카르보디이미드(DCC), 디이소프로필카르보디이미드(DIC), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드(EDCI), O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(HBTU), O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(HATU), 하이드록시벤조트리아졸(HOBt), 1-하이드록시-7-아자벤조트리아졸(HOAt) 및 이의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택되는 방법.
  16. 제1항 내지 제10항 중의 어느 한 항에 있어서, 제2 활성화 시약이 디사이클로헥실카르보디이미드(DCC), 디이소프로필카르보디이미드(DIC), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드(EDCI), O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(HBTU), O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(HATU), 하이드록시벤조트리아졸(HOBt), 1-하이드록시-7-아자벤조트리아졸(HOAt) 및 이의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택되는 방법.
  17. 제15항 또는 제16항에 있어서, 제1 활성화 시약 및/또는 제2 활성화 시약이 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(HATU)인 방법.
  18. 제15항 또는 제16항에 있어서, 제1 활성화 시약 및/또는 제2 활성화 시약이 1-하이드록시-7-아자벤조트리아졸(HOAt)인 방법.
  19. 제1항 내지 제18항 중의 어느 한 항에 있어서, 활성화된 하이드록실 모이어티가 카르복실산과 디사이클로헥실카르보디이미드(DCC), 디이소프로필카르보디이미드(DIC), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드(EDCI), O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(HBTU), O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(HATU), 하이드록시벤조트리아졸(HOBt), 1-하이드록시-7-아자벤조트리아졸(HOAt) 또는 이의 혼합물의 반응 생성물인 방법.
  20. 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제조하는 방법으로서,
    하기 화학식 IV의 화합물을 활성화 용매 중의 활성화 시약과 접촉시켜 하기 화학식 IVa의 활성화된 중간체를 제공하고,
    화학식 IVa의 활성화된 중간체를 커플링 용매 중의 하기 화학식 V 또는 V'의 화합물과 접촉시켜 화학식 I의 화합물을 제공하는 것을 포함하는 방법:
    Figure pct00068

    Figure pct00069

    Figure pct00070

    Figure pct00071

    상기 식에서, AG2는 Cl 또는 활성화된 하이드록실 모이어티이고, X-는 Cl-, Br-, I- 또는 CF3C(O)O-이다.
  21. 제20항에 있어서, 활성화 용매 및 커플링 용매가 각각 C1-4 알킬-알콜, 디옥산, N-메틸-2-피롤리돈(NMP), 디메틸아세트아미드(DMAc), N,N-디메틸메탄아미드(DMF), 에틸 아세테이트, 아세토니트릴, 테트라하이드로푸란(THF), 디메틸 설폭사이드(DMSO), 디클로로메탄, 톨루엔, 물 및 이의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택되는 용매인 방법.
  22. 제21항에 있어서, 용매가 DMF, DCM, DMAc, 아세토니트릴, THF 및 이의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택되는 방법.
  23. 제20항에 있어서, 활성화 용매 및 커플링 용매가 각각 독립적으로 C1-4 알킬-알콜, 디옥산, N-메틸-2-피롤리돈(NMP), 디메틸아세트아미드(DMAc), N,N-디메틸메탄아미드(DMF), 에틸 아세테이트, 아세토니트릴, 테트라하이드로푸란(THF), 디메틸 설폭사이드(DMSO), 디클로로메탄, 톨루엔, 물 및 이의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택되는 방법.
  24. 제20항 내지 제23항 중의 어느 한 항에 있어서, 비-친핵성 염기를 추가로 포함하는 방법.
  25. 제24항에 있어서, 비-친핵성 염기가 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민(DIPEA) 및 N-메틸모르폴린으로 구성된 군으로부터 선택되는 방법.
  26. 제25항에 있어서, 비-친핵성 염기가 N,N-디이소프로필에틸아민(DIPEA)인 방법.
  27. 제20항 내지 제26항 중의 어느 한 항에 있어서, 활성화 시약이 염소화 시약인 방법.
  28. 제27항에 있어서, 염소화 시약이 (COCl)2(옥살릴 클로라이드), SOCl2(티오닐 클로라이드), POCl3(포스포릴 클로라이드) 및 PCl5(포스포러스 펜타클로라이드)로 구성된 군으로부터 선택되는 방법.
  29. 제28항에 있어서, 제1 염소화 시약 및/또는 제2 염소화 시약이 (COCl)2(옥살릴 클로라이드)인 방법.
  30. 제28항에 있어서, 제1 염소화 시약 및/또는 제2 염소화 시약이 (SOCl)2(티오닐 클로라이드)인 방법.
  31. 제20항 내지 제26항 중의 어느 한 항에 있어서, 활성화 시약이 디사이클로헥실카르보디이미드(DCC), 디이소프로필카르보디이미드(DIC), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드(EDCI), O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(HBTU), O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(HATU), 하이드록시벤조트리아졸(HOBt), 1-하이드록시-7-아자벤조트리아졸(HOAt) 및 이의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택되는 방법.
  32. 제31항에 있어서, 활성화 시약이 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(HATU)인 방법.
  33. 제20항 내지 제32항 중의 어느 한 항에 있어서, 활성화된 하이드록실 모이어티가 카르복실산과 디사이클로헥실카르보디이미드(DCC), 디이소프로필카르보디이미드(DIC), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드(EDCI), O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(HBTU), O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(HATU), 하이드록시벤조트리아졸(HOBt), 1-하이드록시-7-아자벤조트리아졸(HOAt) 또는 이의 혼합물의 반응 생성물인 방법.
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