ITMI981863A1

ITMI981863A1 - Processo per la preparazione di oxaprozina

Info

Publication number: ITMI981863A1
Application number: IT98MI001863A
Authority: IT
Inventors: Enrico Vigano'; Massimiliano Lussana; Simona Lanfranconi
Original assignee: Cosma S P A
Priority date: 1998-08-07
Filing date: 1998-08-07
Publication date: 2000-02-07
Also published as: ITMI981863A0; IT1302010B1

Description

Descrizione dell'Invenzione Industriale dal titolo :

"Processo per la preparazione di oxaprozina"

Campo dell'invenzione

La presente invenzione riguarda un procedimento di preparazione di oxaprozina, un composto che possiede un'alta attività farmacologica anti-infiammatoria.

Stato dell'arte

L'oxaprozina, cioè l'acido β-(4,5-difenilossazol-2-il)propionico di formula

ha attività farmacologica, essendo nota in particolare per le sue proprietà anti-infìammatorie.

Il brevetto statunitense USP 3,578,671 riguarda una classe di ossazoli in cui è compresa l'oxaprozina (I) e ne descrive la sintesi, illustrando in particolare ta preparazione dell'oxaprozina (I) per reazione di benzoino (II) con anidride succinica (III), seguita da ciclizzazione del benzoinemisuccinato (IV) così ottenuto secondo il seguente schema di reazione :

(Π) m (IV)

(IV) (I) Tale metodo presenta lo svantaggio di portare ad un prodotto finale che presenta impurezze difficili da eliminare, e necessita di almeno due ricristallizzazioni per raggiungere un livello di purezza accettabile.

Un ulteriore svantaggio di tate metodo è quello di non poter essere applicato su larga scala con rese accettabili.

Il brevetto statunitense USP 4,190,584 riporta un processo di preparazione dell'oxaprozina analogo al precedente, migliorato rispetto a questo per il fatto che, non isolando l'intermedio benzoinemisuccinato (IV), si ottiene un prodotto finale di purezza maggiore.

Uno degli svantaggi di tale metodo è rappresentato dai fatto che la resa complessiva dei processo è bassa.

Inoltre, quando si applica tale metodo su larga scala la resa si mantiene agli stessi valori della scala di laboratorio, ma il prodotto finale non possiede una purezza accettabile.

E' perciò sentita la necessità di un processo di sintesi che consenta di ottenere con alte rese oxaprozina di purezza elevata, ed abbia una facile scalabilità alle dimensioni industriali.

Sommario

Ora la Richiedente ha trovato un procedimento per la preparazione con alte rese di oxaprozina (I) di elevata purezza, che può essere riprodotto in larga scala consentendo di ottenere risultati sorprendenti rispetto alla tecnica nota.

In particolare, il processo secondo la presente invenzione comprende i seguenti stadi :

a) esterificazione del benzoino (II)

con anidride succinica (III)

(III)

in un solvente organico a formare il benzoinemisuccinato (IV) ;

(IV) b) isolamento del benzoinemisuccinato (IV), oppure

b') distillazione del solvente organico ;

c) ciclizzazione del benzoinemisuccinato (IV) a formare oxaprozina (I) mediante l'aggiunta di acetato di ammonio e acido acetico al prodotto ottenuto dallo stadio b) o dallo stadio b1) ;

d) isolamento dell’oxaprozina (I) ;

e) eventuale purificazione dell’oxaprozina grezza ottenuta dallo stadio precedente,

caratterizzato da) fatto che lo stadio a) è condotto in presenza di un catalizzatore a base di stagno e nello stadio c) è aggiunto acido formico. Il presente procedimento consente in ogni caso di ottenere allo stadio d) oxaprozina grezza di elevata purezza con alte rese.

In particolare si è sorprendentemente trovato che nello stadio a) del presente processo il benzoinemisuccinato (IV) si forma con alte rese, e non si ha la formazione di prodotti secondari difficili da eliminare come il dibenzoinsuccinato, evitando così di dover ricorrere a complessi e costosi processi di purificazione.

Rispetto ai processi di preparazione della tecnica nota, il presente procedimento, anche quando è applicato su larga scala, mostra sempre una resa elevata e permette di evitare la purificazione dell'intermedio benzoinemisuccinato (IV), con conseguente riduzione del costo del prodotto finale.

Descrizione dettagliata dell'invenzione

Lo stadio a) del processo secondo la presente invenzione viene condotto in presenza di un catalizzatore a base di stagno, scelto preferibilmente tra FASCAT 4101<®>, FASCAT 4100<®>, FASCAT 4202<®>, prodotti commerciali della ditta ELF ATOCHEM il cui componente attivo è rispettivamente diidrossido di butilstagno cloruro, ossido di butilstagno idrossido e dilaurato di dibutilstagno.

Secondo una forma di realizzazione preferita della presente invenzione 10 stadio a) del processo viene condotto in presenza di FASCAT 4101<®>, prodotto commerciale il cui componente principale è diidrossido di butilstagno cloruro.

Allo stadio a) del presente processo benzoino (II) e anidride succinica (Ili) sono ad esempio scaldati in un solvente organico ad una temperatura compresa tra 85 e 105°C.

11 solvente preferìbilmente usato nello stadio a) del processo secondo la presente invenzione è scelto nel gruppo costituito da idrocarburi alitatici, ad esempio etere di petrolio e ligroina, ed aromatici, ad esempio benzene, toluene, etilbenzene, clorobenzene, xileni.

Secondo una forma di realizzazione preferita della presente invenzione solvente utilizzato allo stadio a) è toluene.

In condizioni tipiche di reazione, l'isolamento dell'intermedio (IV) allo stadio b) viene effettuato mediante aggiunta di acqua alla miscela di reazione, ottenendo un sistema bifasico toluene/acqua, da cui si innesca la precipitazione aggiungendo una piccola quantità dello stesso prodotto solido e raffreddando la miscela ad una temperatura compresa tra 0 e 5°C, preferibilmente 3°C.

Il presente processo consente di ottenere allo stadio b) il benzoinemisuccinato (IV) con un grado di purezza tale da poter essere direttamente utilizzato nello stadio successivo per la preparazione dell'oxaprozina, senza operare una purificazione.

Il processo secondo la presente invenzione può essere condotto anche senza isolare l’intermedio benzoinemisuccinato (IV), aggiungendo cioè i reattivi per la ciclizzazione direttamente alla miscela di reazione ottenuta allo stadio a), dopo aver allontanato il solvente organico per distillazione nello stadio b').

In condizioni tipiche di reazione la ciclizzazione dello stadio c) viene condotta sul benzoinemisuccinato (IV) ottenuto alio stadio b) o allo stadio b') con acetato di ammonio in acido acetico, ed aggiunta di acido formico, ad una temperatura compresa tra 85 e 105 °C.

L'isolamento dell’oxaprozina (I) allo stadio d) viene tipicamente effettuato mediante aggiunta di acqua alla miscela di reazione ottenuta allo stadio c), e raffreddando ad una temperatura compresa tra 18 e 22 °C, preferibilmente 20 °C.

L'oxaprozina grezza ottenuta allo stadio d) può essere eventualmente purificata per cristallizzazione da un solvente, o da una miscela di solventi, scelto nel gruppo costituito da alcoli, ad esempio metanolo ed etanolo, esteri, ad esempio acetato di etile, e chetoni, ad esempio acetone e metil isobutil chetone.

La purificazione dell'oxaprozina grezza secondo la presente invenzione viene effettuata preferibilmente per cristallizzazione da metil isobutil chetone.

Si riportano i seguenti esempi a scopo illustrativo, ma non limitativo della presente invenzione.

ESEMPIO 1

Un reattore della capacità di 2 I viene caricato con benzoino (200 g, 0,942 moli), anidride succinica (235 g, 2,35 moli), FASCAT 4101® (2 g) e toluene (550 mi). La miscela è riscaldata sotto agitazione in corrente di azoto alla temperatura di circa 95 °C per 5-6 ore.

Dopo tale periodo l'analisi TLC mostra che la reazione è terminata.

Dopo aver raffreddato a 80-85 °C, si carica nel reattore acqua deionizzata (815 ml), il che fa calare la temperatura a 45-50 °C. Si mantiene la miscela sotto agitazione per 15', lasciando separare le due fasi e scaricando quindi la fase acquosa sottostante.

Il reattore è nuovamente caricato con acqua deionizzata (815 ml), portando la temperatura a 30-35 °C.

Si innesca la precipitazione con poco benzoinemisuccinato solido, continuando ad agitare per 3 ore e raffreddando lentamente a circa 20°C.

Si raffredda quindi ad una temperatura compresa tra 0 e 5°C mantenendo questa temperatura per circa 1 ora.

La sospensione viene centrifugata lavando con acqua deionizzata (300 mi) a temperatura compresa tra 0 e 5°C.

Si ottengono 327 g di prodoto umido, e 279 g (resa del 94.9%) di prodoto secco costituito da benzoin emisuccinato, p.f. 88.6 - 89.8 °C. Il prodoto viene caraterizzato mediante TLC ed HPLC, risultando di alta purezza (purezza in HPLC = 99,91%) e mostrando solo tracce di impurezze.

272,3 g (0,87 moli) di benzoinemisuccinato vengono caricati in un reatore di 2 I di capacità insieme a 311 mi di acido acetico glaciale, 266 g (3,45 moli) di acetato di ammonio e 130 mi di acido formico, portando la temperatura a 90-95 °C e mantenendola a tale valore per 1,5 ore. Vengono quindi aggiunti 207 mi di acqua deionizzata, portando la miscela di reazione a circa 20°C e mantenendola soto agitazione a questa temperatura per 2 ore.

Il precipitato che si ottiene è filtrato e lavato con 100 mi di acido acetico al 50%, e poi con 200 mi di acqua deionizzata.

Si otengono 256 g di prodoto umido, e 209,5 g (resa del 81,9%) di prodotto secco costituito da oxaprozina, p.f. 161 ,8 - 162,9 °C.

Anche l'oxaprozina è caraterizzata mediante TLC ed HPLC, risultando di alta purezza (purezza in HPLC = 99,96%) e mostrando solo tracce di impurezze.

ESEMPIO 2

Si procede come nell'Esempio 1 fino al primo lavaggio con acqua deionizzata.

Dopo aver scaricato l'acqua di lavaggio, si allontana il toluene mediante distillazione alla temperatura di 100 °C.

Quando la gran parte del solvente è stata allontanata, si porta a secco applicando il vuoto all'apparecchiatura ; quindi si aggiungono 311 mi di acido acetico glaciale, 266 g (3,45 moli) di acetato di ammonio e 130 mi di acido formico, portando la temperatura a 90-95 °C e mantenendola a tale valore per 1,5 ore. Vengono quindi aggiunti 207 mi di acqua deionizzata, e la miscela di reazione è portata a circa 20°C, e mantenuta sotto agitazione a questa temperatura per 2 ore.

Si ottengono 289 g di prodotto umido, e 235,9 g (resa del 84%) di prodotto secco costituito da oxaprozina, p.f. 161 ,8 - 162,9 °C.

L'oxaprozina così ottenuta è caratterizzata mediante TLC ed HPLC, risultando di alta purezza (purezza in HPLC = 99,96%) e mostrando solo tracce di impurezze.

ESEMPIO 3

Benzoinemisuccinato (50 g, 0,16 moli), acido acetico (34 mi), acetato di ammonio (48,9 g, 0,63 moli) e acido formico (34 mi) vengono scaldati a 95 - 100 °C sotto agitazione ed in corrente di azoto.

La miscela di reazione è mantenuta a questa temperatura per 5 ore, perìodo di tempo dopo il quale la reazione risulta terminata all'analisi TLC.

70 mi di acqua vengono quindi versati nel recipiente di reazione e il precipitato che si è formato viene ridisciolto portando la temperatura a 95-100 °C, quindi si raffredda a temperatura ambiente e si filtra il precipitato, lavandolo con 50 mi di acqua.

Il prodotto umido è essiccato per una notte sotto vuoto a 60°C, ottenendo 38,69 g di un prodotto solido bianco, che è risultato essere oxaprozina, con una resa pari a 82,3%.

L'analisi HPLC eseguita sul prodotto finale ha inoltre evidenziato che si tratta di oxaprozina con una purezza del 98,58%.

ESEMPIO 4 (Confronto)

Benzoinemisuccinato (50 g, 0,16 moli), acido acetico (70 mi) e acetato di ammonio (48,9 g, 0,63 moli) sono posti sotto agitazione in corrente di azoto e scaldati a 95-100 °C per 5 ore.

Dopo tale periodo l'analisi TLC mostra che la reazione è terminata.

Si versano quindi nel recipiente di reazione 70 mi di acqua, portando la temperatura tra 95 e 100°C fino a ridisciogliere il precipitato che si era formato.

Dopo aver raffreddato a temperatura ambiente, si filtra il precipitato lavandolo con 50 mi di acqua.

Il prodotto umido viene essiccato per una notte sotto vuoto a 60°C, ottenendo 32,08 g (resa del 68,3%) di un solido giallo chiaro, che è risultato essere oxaprozina con una purezza determinata mediante analisi HPLC pari al 95,45%.

Claims

RIVENDICAZIONI 1. Processo per la preparazione di oxaprozina (I) (l) comprendente i seguenti stadi : a) esterificazione di benzoino con anidride succinica in un solvente organico a formare il benzoinemisuccinato (IV) ;

b) isolamento del benzoinemisuccinato (IV), oppure b') distillazione del solvente organico ; c) ciclizzazione del benzoinemisuccinato (IV) a formare oxaprozina (I) mediante l'aggiunta di acetato di ammonio e acido acetico al prodotto ottenuto dallo stadio b) o dallo stadio b') ; d) isolamento dell'oxaprozina (I) ; e) eventuale purificazione dell'oxaprozina grezza ottenuta dallo stadio precedente, caratterizzato dal fatto che lo stadio a) è condotto in presenza di un catalizzatore a base di stagno e nello stadio c) è aggiunto acido formico.
2. Processo secondo la rivendicazione 1, caratterizzato dal fatto che detto catalizzatore è scelto nel gruppo costituito da diidrossido di butilstagno cloruro, ossido di butilstagno idrossido, dilaurato di dibutilstagno.
3. Processo secondo la rivendicazione 1, caratterizzato dal fatto che detto catalizzatore è diidrossido di butilstagno cloruro.
4. Processo secondo la rivendicazione 1 , caratterizzato dal fatto che lo stadio a) è condotto in un solvente organico scelto nel gruppo costituito da etere di petrolio, ligroina, benzene, toluene, etilbenzene, clorobenzene, xileni.
5. Processo secondo la rivendicazione 1, caratterizzato dal fatto che lo stadio a) è condotto in toluene.
6. Processo secondo la rivendicazione 1, caratterizzato dal fatto che lo stadio a) è condotto a temperatura compresa tra 85 e 105 °C.
7. Processo secondo la rivendicazione 1, caratterizzato dal fatto che lo stadio b) comprende la precipitazione del benzoinemisuccinato (IV) mediante aggiunta di acqua alla miscela di reazione ottenuta dallo stadio a) e raffreddamento a temperatura compresa tra 0 e 5 °C.
8. Processo secondo la rivendicazione 1, caratterizzato dal fatto che lo stadio b’) comprende l'allontanamento del solvente organico dall'ambiente di reazione mediante distillazione.
9. Processo secondo la rivendicazione 1 , caratterizzato dal fatto che lo stadio c) è condotto a temperatura compresa tra 85 e 105 °C.
10. Processo secondo la rivendicazione 1, caratterizzato dal fatto ch l'oxaprozina allo stadio d) viene precipitata mediante aggiunta di acqua e raffreddamento a temperatura compresa tra 18 e 22 °C.
11. Processo secondo la rivendicazione 1, caratterizzato dal fatto che l'oxaprozina allo stadio e) viene ricrìstallizzata da un solvente scelto nel gruppo costituito da metanolo, etanolo, acetato di etile, acetone e metil isobutil chetane.
12. Processo secondo la rivendicazione 1, caratterizzato dal fatto che l'oxaprozina allo stadio e) viene ricrìstallizzata da metil isobutil chetane.