CN107074858A - 制备(2s,5r)‑6‑(苄氧基)‑7‑氧代‑1,6‑二氮杂二环[3.2.1]辛烷‑2‑羧酸钠的方法 - Google Patents

制备(2s,5r)‑6‑(苄氧基)‑7‑氧代‑1,6‑二氮杂二环[3.2.1]辛烷‑2‑羧酸钠的方法 Download PDF

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拉维库玛·塔蒂帕赛
萨蒂什·比拉杰达
默罕默德·乌斯曼·谢赫
马哈斯·维特哈伯海·帕特
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    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals

Abstract

公开了制备式(I)的化合物的方法。

Description

制备(2S,5R)-6-(苄氧基)-7-氧代-1,6-二氮杂二环[3.2.1] 辛烷-2-羧酸钠的方法
相关专利申请
本申请要求于2014年3月29日提交的印度专利申请第1192/MUM/2014号的优先权，将所述专利的公开内容通过引用整体并入本文，就如同在本文完全重写一样。
发明领域
本发明涉及制备(2S,5R)-6-(苄氧基)-7-氧代-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-羧酸钠的方法。
发明背景
式(I)的化合物，在化学上被称为(2S,5R)-6-(苄氧基)-7-氧代-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-羧酸钠，可以被用作合成若干抗菌化合物中的中间体，并且被公开在PCT国际专利申请第PCT/IB2013/059264号中。本发明公开了制备式(I)的化合物的方法。
发明概述
在一个总体方面中，提供了制备式(I)的化合物的方法，所述方法包括：
(a)将式(II)的化合物转化为式(IV)的化合物；
(b)使式(IV)的化合物环化以获得式(V)的化合物；以及
(c)将式(V)的化合物转化为式(I)的化合物。
在另一总体方面中，提供了制备式(I)的化合物的方法，所述方法包括：
(a)水解式(II)的化合物以获得式(III)的化合物；
(b)使式(III)的化合物与二碳酸二叔丁酯反应以获得式(VI)的化合物；
(c)使式(VI)的化合物与4-甲氧基苄醇反应以获得式(VII)的化合物；
(d)水解式(VII)的化合物以获得式(VIII)的化合物；
(e)使式(VIII)的化合物环化以获得式(IX)的化合物；以及
(f)将式(IX)的化合物转化为式(I)的化合物。
本发明的一个或多个实施方案的详细内容示于以下描述中。本发明的其它特征、目标和优势将从下述描述(包括权利要求)中显而易见。
发明详述
现将参考示例性实施方案，并且在本文将使用具体语言描述所述示例性实施方案。然而，应理解，本发明的范围是不意欲受到限制的。本文示出的本发明特征的变更和进一步修饰(在相关领域并且已获得本公开内容的技术人员想到的)被认为在本发明的范围内。必须指出的是，除非上下文另有明确规定，如本说明书和所附权利要求中所用，单数形式“一种/个(a)”、“一种/个(an)”和“该(the)”包括复数指示物。说明书中引用的所有参考文献，包括专利、专利申请和文献通过引用以其整体明确地并入本文。
本文使用的术语“OBn”是指苄氧基。
本文使用的术语“EDC”是指1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺。
本文使用的术语“HOBt”是指1-羟基苯并三唑。
本文使用的术语“DMAP”是指4-二甲基氨基吡啶。
本文使用的术语“Boc酸酐”是指二碳酸二叔丁酯。
本文使用的术语“Boc”是指N-叔丁氧基羰基。
本文使用的术语“Bn-pOMe”是指4-甲氧基苄基。
在一个总体方面中，提供了制备式(I)的化合物的方法，所述方法包括：
(a)将式(II)的化合物转化为式(IV)的化合物；
(b)使式(IV)的化合物环化以获得式(V)的化合物；以及
(c)将式(V)的化合物转化为式(I)的化合物。
在一些实施方案中，式(I)的化合物通过使用方案1中所述的一般程序制备。通常，(2S,5R)-6-(苄氧基)-7-氧代-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-羧酸钠(I)由(2S,5R)-5-[(苄氧基)氨基]-哌啶-2-甲腈(II)制备。式(II)的化合物根据WO2013038330中公开的方法制备。将式(II)的化合物转化为式(IV)的化合物。在一些实施方案中，在存在合适的溶剂下使式(II)的化合物与合适的水解剂反应以获得式(IV)的化合物。通常，合适的水解剂的非限制性实例包括三甲基氯硅烷、盐酸、氯化氢的甲醇溶液等。通常，合适的溶剂的非限制性实例包括甲醇、乙醇、四氢呋喃、二氯化乙烯、硝基甲烷或它们的混合物。在一些实施方案中，在存在甲醇下用三甲基氯硅烷水解式(II)的化合物以获得式(IV)的化合物。在一些其它实施方案中，首先用盐酸水解式(II)的化合物以获得式(III)的化合物，随后用三甲基氯硅烷处理以获得式(IV)的化合物。在一些其它实施方案中，在存在甲醇下使式(III)的化合物与亚硫酰氯反应以获得式(IV)的化合物。
将式(IV)的化合物用合适的试剂环化以获得式(V)的化合物。在一些实施方案中，在存在合适的碱和合适的催化剂下使式(IV)的化合物与合适的环化剂反应以获得式(V)的化合物。在一些实施方案中，在存在三乙胺和4-二甲基氨基吡啶下使式(IV)的化合物与三光气反应以获得式(V)的化合物。
使式(V)的化合物水解，随后进行钠盐的形成以获得式(I)的化合物。在存在合适的水解试剂和合适的溶剂下，使式(V)的化合物水解。通常，合适的溶剂的非限制性实例包括丙酮-水的混合物、四氢呋喃-水的混合物、二噁烷-水的混合物等。在一些实施方案中，在存在氢氧化锂和丙酮-水的混合物下，使式(V)的化合物水解。水解反应之后进行钠盐的形成以获得式(I)的化合物。在一些实施方案中，通过与钠-2-乙基己酸盐反应进行钠盐的形成，以获得式(I)的化合物。在一些其它实施方案中，钠盐的形成通过与合适的钠交换树脂接触来实现。
方案1
在一些实施方案中，提供了制备式(I)的化合物的方法，所述方法包括：
(a)在存在甲醇下，使式(II)的化合物与三甲基氯硅烷反应以获得式(IV)的化合物；
(b)在存在三光气、三乙胺和4-二甲基氨基吡啶下，使式(IV)的化合物环化以获得式(V)的化合物；以及
(c)用单水氢氧化锂处理式(V)的化合物。随后进行钠盐的形成以获得式(I)的化合物。
在一些实施方案中，使用方案I中所述的方法制备式(I)的化合物。
在另一总体方面中，提供了制备式(I)的化合物的方法，所述方法包括：
(a)水解式(II)的化合物以获得式(III)的化合物；
(b)使式(III)的化合物与二碳酸二叔丁酯反应以获得式(VI)的化合物；
(c)使式(VI)的化合物与4-甲氧基苄醇反应以获得式(VII)的化合物；
(d)水解式(VII)的化合物以获得式(VIII)的化合物；
(e)使式(VIII)的化合物环化以获得式(IX)的化合物；以及
(f)将式(IX)的化合物转化为式(I)的化合物。
在一些实施方案中，式(I)的化合物通过使用方案2中所述的一般程序制备。通常，将式(II)的化合物首先转化为式(III)的化合物。在一些实施方案中，用盐酸水解式(II)的化合物以获得式(III)的化合物。然后，使式(III)的化合物与胺保护基团反应以获得式(VI)的化合物。在一些实施方案中，在存在诸如氢氧化钠的合适的碱下，使式(III)的化合物与二碳酸二叔丁酯(Boc酸酐)反应以获得式(VI)的化合物。
用合适的试剂保护式(VI)的化合物的羟基以获得式(VII)的化合物。在一些实施方案中，在存在合适的羧基活化剂和合适的溶剂下，使式(VI)的化合物与4-甲氧基苄醇反应以获得式(VII)的化合物。通常，羧基活化剂的非限制性实例包括EDC.HCl、HOBt、二环己基碳二亚胺、羰基二咪唑或它们的混合物。通常，合适的溶剂的非限制性实例包括二甲基甲酰胺、二甲亚砜以及它们的混合物。
使式(VII)的化合物水解以获得式(VIII)的化合物。在一些实施方案中，用盐酸水解式(VII)的化合物以去除胺保护基团并获得式(VIII)的化合物。在存在合适的试剂、合适的碱和合适的溶剂下，使式(VIII)的化合物环化以获得式(IX)的化合物。通常，环化试剂的非限制性实例包括三光气等。通常，合适的碱的非限制性实例包括三乙胺、N-乙基二异丙胺、N-甲基吗啉等。通常，合适的溶剂的非限制性实例包括乙腈、二氯甲烷或它们的混合物。在一些实施方案中，在存在三乙胺、4-二甲基氨基吡啶和乙腈下，使式(VIII)的化合物与三光气反应以获得式(IX)的化合物。
通过合适的脱保护剂的作用去除式(IX)的化合物的羟基保护基团。在一些实施方案中，使式(IX)的化合物与三氟乙酸反应以去除4-甲氧基苄基。4-甲氧基苄基的脱保护之后进行钠盐的形成以获得式(I)的化合物。在一些实施方案中，钠盐的形成通过与诸如钠-2-乙基己酸盐乙酸盐的合适的试剂反应来进行，以获得式(I)的化合物。在一些其它实施方案中，钠盐的形成通过与钠交换树脂接触来实现。
方案2
在一些实施方案中，提供了制备式(I)的化合物的方法，所述方法包括：
(a)在存在盐酸下水解式(II)的化合物以获得式(III)的化合物；
(b)在存在碱下，使式(III)的化合物与二碳酸二叔丁酯反应以获得式(VI)的化合物；
(c)在存在1-乙基-3-(3-甲基氨基丙基)碳二亚胺氢氯化物和1-羟基苯并三唑下，使式(VI)的化合物与4-甲氧基苄醇反应以获得式(VII)的化合物；
(d)在存在盐酸下，水解式(VII)的化合物以获得式(VIII)的化合物；
(e)在存在三光气、三乙胺和4-二甲基氨基吡啶下，使式(VIII)的化合物环化以获得式(IX)的化合物；以及
(f)用三氟乙酸处理式(IX)的化合物，随后进行钠盐的形成以获得式(I)的化合物。
在一些实施方案中，使用方案2中所述的方法制备式(I)的化合物。
对本领域技术人员显而易见的是，在不偏离本发明的范围和精神的情况下，可以对本文公开的发明进行不同的替代和修饰。例如，本领域技术人员应认识到，可以使用在所述的一般描述中的多种不同的化合物来实践本发明。
实施例
下述实施例示出目前熟知的本发明的实施方案。然而，应理解，下述仅为示例或例证本发明的原理的应用。在不偏离本发明的精神和范围的情况下，本领域技术人员可以设计许多修饰和替代的组合物、方法和系统。所附权利要求意图覆盖此类修饰和排列。因此，虽然上文具体描述了本发明，但结合本发明的目前被认为最具有实用性的和优选的实施方案，下述实施例提供了进一步的详细内容。
实施例1
(2S,5R)-6-(苄氧基)-7-氧代-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-羧酸钠的合成
步骤1：(2S,5R)-5-[(苄氧基)氨基]哌啶-2-羧酸甲酯的盐酸盐(IV)的合成:
方法-I
在25℃，在搅拌下，向(2S,5R)-5-[(苄氧基)氨基]-哌啶-2-甲腈(II)(200mg,0.865mmol)在甲醇(1ml)中的溶液缓慢添加三甲基氯硅烷(0.440ml,3.5mmol)。2小时之后，将混合物加热至55℃，并进一步继续搅拌18小时。将溶剂在减压下蒸发，并将残余物悬浮在饱和碳酸氢钠水溶液(5ml)中。用乙酸乙酯(2×5ml)萃取混合物。将合并的有机相经硫酸钠干燥，并将溶剂在减压下蒸发。将获得的残余物通过硅胶(60-120目)柱色谱法纯化，并用乙酸乙酯和己烷的混合物进行洗脱。将合并的部分浓缩，并与含醚的氯化氢溶液一起搅拌，以获得100mg(2S,5R)-5-[(苄氧基)氨基]-哌啶-2-羧酸甲酯氢氯化物的盐酸盐(IV)(41％收率)。
方法-II
步骤1(a)：(2S,5R)-5-[(苄氧基)氨基]-哌啶-2-羧酸的盐酸盐(III)的制备:
在搅拌下将6N盐酸水溶液(10ml)添加至(2S,5R)-5-[(苄氧基)氨基]-哌啶-2-甲腈(II)(500mg,2.164mmol)中，并加热至约75-80℃。16小时之后，将溶剂在减压下蒸发，并将残余物用乙酸乙酯(5ml)沥滤以获得固体产物。将固体在减压下干燥以获得610mg(2S,5R)-5-[(苄氧基)氨基]-哌啶-2-羧酸的盐酸盐(III)(98％收率)。将该固体在未进一步纯化的情况下以原样用于下一步骤。
分析：
质量：251(M+1)；分子量：250，以及分子式：C13H18N2O3.HCl；
1H NMR(400MHz,DMSO):δ7.34-7.24(m,5H),6.72-6.70(d,1H),4.55(s,2H),3.21-3.17(m,2H),3.06-2.99(dd,2H),2.10–2.06(dd,1H),1.80-1.77(d,1H),1.44-1.22(m,2H)。
步骤1(b)：(2S,5R)-5-[(苄氧基)氨基]-哌啶-2-羧酸甲酯氢氯化物的盐酸盐(IV)的制备:
在室温，将甲醇(5ml)添加至(2S,5R)-5-(苄氧基氨基)哌啶-2-羧酸的盐酸盐(III)(500mg,2mol)和三甲基氯硅烷(1ml)的搅拌混合物中。26小时之后，将溶剂在减压下蒸发以获得固体残余物。将固体残余物在减压下干燥以获得522mg呈白色固体的(2S,5R)-5-[(苄氧基)氨基]-哌啶-2-羧酸甲酯的盐酸盐(IV)(98％收率)。将固体在未纯化的情况下用于下一步骤。
分析:
质量:265(M+1)，呈游离酸；分子量：300.5，以及分子式：C14H20N2O3.HCl。
步骤2：(2S,5R)-6-(苄氧基)-7-氧代-1,6-二氮杂-二环[3.2.1]辛烷-2-羧酸甲酯(V)的制备:
在0℃，向搅拌的(2S,5R)-甲基-5-[(苄氧基)氨基]-哌啶-2-羧酸甲酯的盐酸盐(IV)(300mg,1.0mol)在乙腈(4.5ml)中的溶液，添加三乙胺(0.696ml,5mol)，随后添加三光气(130mg,0.44mol)在乙腈(1.3ml)中的溶液。5分钟之后，添加DMAP(12.2mg,0.1mol)，并且使混合物升温至室温(25℃)。在搅拌5小时的时段之后，添加饱和碳酸氢钠水溶液(5ml)。将溶剂在减压下蒸发，并用二氯甲烷(2×5ml)萃取水层。将合并的有机层用水(5ml)、盐水(5ml)洗涤，经无水硫酸钠干燥并在减压下蒸发以获得浓稠的残余物。将粗产物通过硅胶(60-120目)柱色谱法使用乙酸乙酯和己烷的混合物作为洗脱液进行纯化。蒸发合并的部分，产生了143mg(2S,5R)-6-(苄氧基)-7-氧代-1,6-二氮杂-二环[3.2.1]辛烷-2-羧酸甲酯(V)(49％收率)。
分析：
质量：291(M+1)；分子量：290，以及分子式：C15H18N2O4；
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.43-7.25(m,5H),5.06-5.03(d,1H),4.91-4.88(d,1H),4.12-4.10(m,1H),3.77(s,3H),3.32(s,1H),3.07-3.04(s,1H),2.92-2.89(s,1H),2.12-2.01(m,3H),1.70-1.62(m,1H)。
步骤3:(2S,5R)-6-(苄氧基)-7-氧代-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-羧酸钠(I)的制备:
在约-10至0℃，将单水氢氧化锂(23mg,0.548mmol)在丙酮：水(0.43ml:1.38ml)的混合物中的溶液添加至搅拌的式(V)的化合物(100mg,0.344mmol)在四氢呋喃(1ml)中的溶液中。2小时之后，通过添加2N盐酸水溶液，将溶液的pH调节至8-8.5。用乙酸乙酯(2ml)萃取反应混合物。通过添加2N盐酸水溶液，将水层酸化至pH 2-2.5。用二氯甲烷(2ml)萃取混合物。将有机层在减压下浓缩。将残余物在4mm Hg下干燥0.5小时。将残余物用1ml丙酮稀释，并向澄清的溶液中添加含2-乙基己酸钠(114mg)的丙酮(0.5ml)。将溶液在室温搅拌24小时。将分离的沉淀物在抽吸下过滤，并将固体用另外的丙酮(1ml)洗涤。将固体在减压下干燥以获得70mg呈灰白色固体的(2S,5R)-6-(苄氧基)-7-氧代-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-羧酸钠(I)(68％收率)。
分析：
质量:277(M+1)，呈游离酸；分子量：298，以及分子式：C14H15N2O4Na；
1H NMR(400MHz,DMSO):δ7.42-7.32(m,5H),4.92-4.83(q,2H),3.47(s,1H),3.32-3.26(m,2H),2.71-2.68(m,1H),2.07-2.02(m,1H),1.76-1.54(m,3H)。
实施例2
(2S,5R)-6-(苄氧基)-7-氧代-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-羧酸钠的合成
步骤1:(2S,5R)-5-[(苄氧基)氨基]-哌啶-2-羧酸的盐酸盐(III)的制备:
(2S,5R)-5-[(苄氧基)氨基]-哌啶-2-羧酸的盐酸盐(III)按照实施例1的步骤1(a)所公开的程序制备。
步骤2：(2S,5R)-1-[(1,1-二甲基乙基)羰基]-5-[(苄氧基)氨基]-哌啶-2-羧酸(VI)的制备:
在约0℃，向搅拌的(2S,5R)-5-[(苄氧基)氨基]-哌啶-2-羧酸的盐酸盐(III)(1g,0.034mol)在1,4-二噁烷(5ml)中的溶液添加2N氢氧化钠水溶液(0.480g,0.012mol)。在搅拌5分钟之后，添加boc酸酐(1.0ml,0.00435mol)。使反应混合物升温至25℃，并将搅拌再继续16小时。将溶剂在减压下蒸发，并在约0℃，通过使用30％的硫酸氢钾将残余物质的pH调节至pH 2.0。用乙酸乙酯(2×10ml)萃取混合物。将有机层用水(5ml)、盐水(5ml)洗涤，经无水硫酸钠干燥并在减压下浓缩以获得868mg(2S,5R)-1-[(1,1-二甲基乙基)羰基]-5-[(苄氧基)氨基]-哌啶-2-羧酸(VI)(62％收率)。
分析：
质量：351(M+1)；分子量：350，以及分子式：C18H26N2O5；
1H NMR(400MHz,DMSO):δ7.34-7.24(m,5H),4.63(br s,2H),4.02–3.98(d,2H),3.07–2.94(m,2H),1.88(br s,2H),1.76-1.57(m,2H),1.34(s,9H)。
步骤3:(2S,5R)-2-[(4-甲氧基苯基)甲基]-1-(1,1-二甲基乙基)-5-[(苄氧基)氨基]-哌啶-1,2-二羧酸酯(VII)的合成:
在约0℃，向搅拌的(2S,5R)-1-[(1,1-二甲基乙基)羰基]-5-[(苄氧基)氨基]-哌啶-2-羧酸(VI)(5g,0.0142mol)在二甲基甲酰胺(50ml)中的溶液相继添加EDC.HCl(4.1g,0.021mol)、HOBt(2.2g,0.0143mol)、N-甲基吗啉(4.7ml,0.0426mol)和4-甲氧基苄醇(4.7ml,0.0426mol)。使反应混合物升温至25℃，并进一步继续搅拌。16小时之后，将所得混合物在搅拌下缓慢地倒入冷水(250ml)中，并用乙酸乙酯(2×100ml)萃取。将有机层分离，用水(50ml)、盐水(50ml)洗涤，经无水硫酸钠干燥，并在减压下蒸发溶剂。将因此获得的残余物通过硅胶(60-120目)柱色谱法纯化。用乙酸乙酯和己烷的混合物进行洗脱。将合并的部分浓缩，以获得3.8g呈白色固体的(2S,5R)-2-[(4-甲氧基苯基)甲基]-1-(1,1-二甲基乙基)-5-[(苄氧基)氨基]-哌啶-1,2-二羧酸酯(VII)(57％收率)。
分析：
质量：471(M+1)；分子量：470，以及分子式：C26H34N2O6；
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.34-7.25(m,7H),6.90-6.85(m,2H),5.45(s,1H),5.14–5.06(m,2H),4.90(s,1H),4.74-4.61(m,2H),4.16-4.09(br s,1H),3.82(s,3H),3.12(brm,2H),1.94(br s,2H),1.66-1.49(m,2H),1.42(s,9H)。
步骤4:(2S,5R)-2-(4-甲氧基苯基)甲基)-5-[(苄氧基)氨基]-哌啶-2-羧酸酯(VIII)的合成:
在0℃，向搅拌的(2S,5R)-2-[(4-甲氧基苯基)甲基]-1-(1,1-二甲基乙基)-5-[(苄氧基)氨基]-哌啶-1,2-二羧酸酯(VII)(500mg,1.06mol)在四氢呋喃(5ml)中的溶液添加冷的4N盐酸溶液(3ml)。使反应混合物升温至25℃。24小时之后，在减压下，蒸馏出四氢呋喃并用乙酸乙酯(2×5ml)萃取水层。将合并的有机层用水(5ml)、盐水(5ml)洗涤，经无水硫酸钠干燥并在减压下浓缩以获得粗产物。将粗产物通过硅胶(60-120目)柱色谱法使用乙酸乙酯和己烷的混合物作为洗脱液进行纯化。将合并的部分浓缩以获得110mg(2S,5R)-2-(4-甲氧基苯基)甲基)-5-[(苄氧基)氨基]-哌啶-2-羧酸酯(VIII)(28％收率)。
分析：
质量：371(M+1)，分子量：370，以及分子式：C21H26N2O4；
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.35-7.25(m,7H),6.90-6.86(m,2H),5.12(m,2H),4.66(s,2H),3.80(s,3H),3.37-3.29(m,2H),3.01-2.96(m,1H),2.46-2.41(m,1H),2.09-2.05(m,1H),1.93-1.90(m,1H),1.55-1.52(m,2H),1.30-1.23(m,1H)。
步骤5:(2S,5R)-2-[(4-甲氧基苯基)甲基]-6-(苄氧基)-7-氧代-1,6-二氮杂-二环[3.2.1]辛烷-2-羧酸酯(IX)的合成:
在0℃，向搅拌的(2S,5R)-2-(4-甲氧基苯基)甲基)-5-[(苄氧基)氨基]-哌啶-2-羧酸酯(100mg,0.270mol)在含三乙胺(0.113ml,0.812mol)的乙腈(1.5ml)中的溶液添加三光气(35mg,0.117mol)在乙腈(0.350ml)中的溶液。5分钟之后，添加DMAP(4mg,0.0327mol)，并使反应混合物升温至25℃。在搅拌6小时之后，添加饱和碳酸氢钠溶液(5ml)并在减压下蒸馏出乙腈。用二氯甲烷(2×5ml)萃取水层。将合并的有机层用水(5ml)、盐水(5ml)洗涤，经无水硫酸钠干燥并且在减压下浓缩。将残余物通过硅胶(60-120目)柱色谱法使用乙酸乙酯和己烷的混合物作为洗脱液进行纯化。将合并的部分蒸发以获得53mg(2S,5R)-2-[(4-甲氧基苯基)甲基]-6-(苄氧基)-7-氧代-1,6-二氮杂-二环[3.2.1]辛烷-2-羧酸酯(IX)(49％收率)。
分析：
质量：397(M+1)；分子量：396，以及分子式：C12H24N2O5；
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.41-7.28(m,7H),6.87-6.85(m,2H),5.17(m,2H),5.05-5.02(d,1H),4.90-4.87(d,1H),4.14-4.11(s,1H),3.79(s,3H),3.27(s,1H),2.98-2.85(d,1H),2.85-2.82(d,1H),2.11-1.99(m,2H),1.65-1.58(m,1H),1.29-1.21(m,1H)。
步骤6:(2S,5R)-6-(苄氧基)-7-氧代-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-羧酸钠(I)的制备
在0℃，向搅拌的(2S,5R)-2-[(4-甲氧基苯基)甲基]-6-(苄氧基)-7-氧代-1,6-二氮杂-二环[3.2.1]辛烷-2-羧酸酯(IX)(500mg,1.35mol)在二氯甲烷(5ml)中的溶液相继添加茴香醚(1ml)和三氟乙酸(2.5ml)。使反应混合物升温至室温，并进一步继续搅拌17小时。在搅拌下，向所得反应混合物中缓慢添加己烷(100ml)。在搅拌10分钟之后，倾出己烷并用另外的己烷(50ml)再次重复该程序。将所得油状残余物在减压(4mm Hg)下干燥并与丙酮(2×10ml)共蒸发。向残余浓缩物中，添加丙酮(5ml)以获得澄清的溶液。在搅拌下，向获得的澄清溶液中添加2-乙基己酸钠(450mg)在丙酮(2.5ml)中的溶液。在搅拌66小时之后，在约25℃，将获得的沉淀物过滤、用丙酮(2×5ml)洗涤，并在旋转蒸发仪(rotavapour)上于40℃干燥3小时以获得161mg呈白色固体的(2S,5R)-6-(苄氧基)-7-氧代-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-羧酸钠(I)(40％收率)。
分析:
质量：277(M+1)，呈游离酸；分子量：298，以及分子式：C14H15N2O4Na；
1H NMR(400MHz,DMSO):δ7.42-7.32(m,5H),4.92-4.83(q,2H),3.47(s,1H),3.32-3.26(m,2H),2.71-2.68(m,1H),2.07-2.02(m,1H),1.76-1.54(m,3H)。

Claims (12)

1.制备式(I)的化合物的方法，所述方法包括：
(a)将式(II)的化合物转化为式(IV)的化合物；
(b)使式(IV)的化合物环化以获得式(V)的化合物；以及
(c)将式(V)的化合物转化为式(I)的化合物。
2.如权利要求1所述的方法，其中式(IV)的化合物通过在存在甲醇下用三甲基氯硅烷处理式(II)的化合物获得。
3.如权利要求1所述的方法，其中式(IV)的化合物通过将式(II)的化合物转化为式(III)的化合物，随后用三甲基氯硅烷处理获得。
4.如权利要求3所述的方法，其中在存在盐酸下将式(II)的化合物转化为式(III)的化合物。
5.制备式(I)的化合物的方法，所述方法包括：
(a)水解式(II)的化合物以获得式(III)的化合物；
(b)使式(III)的化合物与二碳酸二叔丁酯反应以获得式(VI)的化合物；
(c)使式(VI)的化合物与4-甲氧基苄醇反应以获得式(VII)的化合物；
(d)水解式(VII)的化合物以获得式(VIII)的化合物；
(e)使式(VIII)的化合物环化以获得式(IX)的化合物；以及
(f)将式(IX)的化合物转化为式(I)的化合物。
6.如权利要求5所述的方法，其中式(VII)的化合物通过在存在羧基活化剂下使式(VI)的化合物与4-甲氧基苄醇反应获得。
7.如权利要求6所述的方法，其中羧基活化剂选自1-乙基-3-(3-甲基氨基丙基)碳二亚胺氢氯化物、1-羟基苯并三唑、二环己基碳二亚胺、羰基二咪唑或它们的混合物。
8.如权利要求1或5中任一项所述的方法，其中在存在三光气、三乙胺和4-二甲基氨基吡啶下进行环化。
9.式(III)的化合物
10.式(IV)的化合物
11.制备式(I)的化合物的方法，所述方法包括：
(a)在存在甲醇下使式(II)的化合物与三甲基氯硅烷反应以获得式(IV)的化合物；
(b)在存在三光气、三乙胺和4-二甲基氨基吡啶下使式(IV)的化合物环化以获得式(V)的化合物；以及
(c)用单水氢氧化锂处理式(V)的化合物，随后进行钠盐的形成以获得式(I)的化合物。
12.制备式(I)的化合物的方法，所述方法包括：
(a)在存在盐酸下水解式(II)的化合物以获得式(III)的化合物；
(b)在存在碱下使式(III)的化合物与二碳酸二叔丁酯反应以获得式(VI)的化合物；
(c)在存在1-乙基-3-(3-甲基氨基丙基)碳二亚胺氢氯化物和1-羟基苯并三唑下使式(VI)的化合物与4-甲氧基苄醇反应以获得式(VII)的化合物；
(d)在存在盐酸下水解式(VII)的化合物以获得式(VIII)的化合物；
(e)在存在三光气、三乙胺和4-二甲基氨基吡啶下使式(VIII)的化合物环化以获得式(IX)的化合物；以及
(f)用三氟乙酸处理式(IX)的化合物，随后进行钠盐的形成以获得式(I)的化合物。
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