KR20160138538A - 소듐 (2s, 5r)-6-(벤질옥시)-7-옥소-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥테인-2-카복실레이트의 제조 방법 - Google Patents

소듐 (2s, 5r)-6-(벤질옥시)-7-옥소-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥테인-2-카복실레이트의 제조 방법 Download PDF

Info

Publication number
KR20160138538A
KR20160138538A KR1020167030163A KR20167030163A KR20160138538A KR 20160138538 A KR20160138538 A KR 20160138538A KR 1020167030163 A KR1020167030163 A KR 1020167030163A KR 20167030163 A KR20167030163 A KR 20167030163A KR 20160138538 A KR20160138538 A KR 20160138538A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
formula
compound
iii
benzyloxy
sodium
Prior art date
Application number
KR1020167030163A
Other languages
English (en)
Inventor
비자이쿠마르 자그디슈와르 파틸
라비쿠마르 타디파르티
사티슈 비라자르
모함마드 우스만 샤이크
마헤슈 비탈바이 파텔
Original Assignee
욱크하르트 리미티드
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 욱크하르트 리미티드 filed Critical 욱크하르트 리미티드
Publication of KR20160138538A publication Critical patent/KR20160138538A/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

화학식 (I)의 화합물의 제조 방법이 개시된다.

Description

소듐 (2S, 5R)-6-(벤질옥시)-7-옥소-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥테인-2-카복실레이트의 제조 방법{A PROCESS FOR PREPARATION OF SODIUM (2S, 5R)-6-(BENZYLOXY)-7-OXO-1,6-DIAZABICYCLO[3.2.1]OCTANE-2-CARBOXYLATE}
관련 특허 출원
본 출원은 2014년 3월 29일 자의 인도 특허 출원 1192/MUM/2014를 우선권으로 주장하고, 이의 개시는 그 전체가 완전히 본원에 재기재된 것과 같이 그 전체가 참조에 의하여 본원에 편입된다.
발명의 분야
본 발명은 소듐 (2S, 5R)-6-(벤질옥시)-7-옥소-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥테인-2-카복실레이트의 제조 방법에 관한 것이다.
발명의 배경
화학적으로 소듐 (2S, 5R)-6-(벤질옥시)-7-옥소-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥테인-2-카복실레이트로 알려진 화학식 (I)의 화합물은 여러 항박테리아 화합물의 합성에서 중간체로서 사용될 수 있고 PCT 국제 출원 PCT/IB2013/059264에 개시된다. 본 발명은 화학식 (I)의 화합물 제조 방법을 개시한다.
Figure pct00001
발명의 요약
한 일반적인 양태에서, 화학식 (I)의 화합물의 제조 방법이 제공되고, 상기 방법은 다음 단계를 포함한다:
Figure pct00002
(a) 화학식 (II)의 화합물을 화학식 (IV)의 화합물로 전환시키는 단계;
Figure pct00003
(b) 화학식 (IV)의 화합물을 고리화하여 화학식 (V)의 화합물을 획득하는 단계; 및
Figure pct00004
(c) 화학식 (V)의 화합물을 화학식 (I)의 화합물로 전환시키는 단계.
또 다른 일반적인 양태에서, 화학식 (I)의 화합물의 제조 방법이 제공되고, 상기 방법은 다음 단계를 포함한다:
Figure pct00005
(a) 화학식 (II)의 화합물을 가수분해하여 화학식 (III)의 화합물을 획득하는 단계;
Figure pct00006
(b) 화학식 (III)의 화합물을 다이-tert-뷰틸다이카보네이트와 반응시켜 화학식 (VI)의 화합물을 획득하는 단계;
Figure pct00007
(c) 화학식 (VI)의 화합물을 4-메톡시벤질 알코올과 반응시켜 화학식 (VII)의 화합물을 획득하는 단계;
Figure pct00008
(d) 화학식 (VII)의 화합물을 가수분해하여 화학식 (VIII)의 화합물을 획득하는 단계;
Figure pct00009
(e) 화학식 (VIII)의 화합물을 고리화하여 화학식 (IX)의 화합물을 획득하는 단계; 및
Figure pct00010
(f) 화학식 (IX)의 화합물을 화학식 (I)의 화합물로 전환시키는 단계.
본 발명의 하나 이상의 구체예의 세부사항이 아래 기재에 제시된다. 본 발명의 다른 특징, 목적 및 장점이 청구범위를 포함하여 하기 기재로부터 명백할 것이다.
발명의 상세한 설명
이제 예시적인 구체예가 참조될 것이고, 특정한 술어가 이를 기재하기 위하여 본원에서 사용될 것이다. 그럼에도 불구하고 본 발명의 범위의 한정이 이에 의하여 의도되지 않음을 이해해야 한다. 관련 분야에서 통상의 지식을 가지고 본 개시를 소유하는 자에게 나타날, 본원에 설명된 본 발명 특징의 변경 및 추가의 변형이 발명의 범위 내인 것으로 간주되어야 한다. 명세서 및 첨부된 청구항에서 사용 시, 단수 형태 "a," "an" 및 "the"는 내용이 명백하게 달리 지시하지 않는 한 복수 지시물을 포함함에 유념해야 한다. 본 명세서에서 인용된 특허, 특허 출원 및 문헌을 포함한 모든 참조문헌은 그 전체가 본 명세서에 참조에 의하여 명백하게 편입된다.
용어 "OBn"은 본원에서 사용 시 벤질옥시를 지칭한다.
용어 "EDC"는 본원에서 사용 시 1-에틸-3-(3-다이메틸아미노프로필)카보다이이미드를 지칭한다.
용어 "HOBt"는 본원에서 사용 시 1-하이드록시벤조트라이아졸을 지칭한다.
용어 "DMAP"는 본원에서 사용 시 4-다이메틸아미노피리딘을 지칭한다.
용어 "Boc 무수물"은 본원에서 사용 시 다이-tert-뷰틸다이카보네이트를 지칭한다.
용어 "Boc"는 본원에서 사용 시 N- tert-뷰틸옥시카보닐을 지칭한다.
용어 "Bn-pOMe"는 본원에서 사용 시 4-메톡시 벤질을 지칭한다.
한 일반적인 양태에서, 화학식 (I)의 화합물의 제조 방법이 제공되고, 상기 방법은 다음 단계를 포함한다:
Figure pct00011
(a) 화학식 (II)의 화합물을 화학식 (IV)의 화합물로 전환시키는 단계;
Figure pct00012
(b) 화학식 (IV)의 화합물을 고리화하여 화학식 (V)의 화합물을 획득하는 단계; 및
Figure pct00013
(c) 화학식 (V)의 화합물을 화학식 (I)의 화합물로 전환시키는 단계.
일부 구체예에서, 화학식 (I)의 화합물은 도식 1에 기재된 일반적 절차를 이용하여 제조된다. 전형적으로, 소듐 (2S, 5R)-6-(벤질옥시)-7-옥소-1,6-다이아자바이사이클로 [3.2.1]옥테인-2-카복실레이트 (I)은 (2S, 5R)-5-[(벤질옥시)아미노]-피페리딘-2-카보나이트릴 (II)로부터 제조된다. 화학식 (II)의 화합물은 WO2013038330에 개시된 방법에 따라 제조되었다. 화학식 (II)의 화합물은 화학식 (IV)의 화합물로 전환된다. 일부 구체예에서, 화학식 (II)의 화합물은 적합한 용매의 존재에서 적합한 가수분해제와 반응하여 화학식 (IV)의 화합물이 획득된다. 적합한 가수분해제의 전형적인 비제한적 예는 트라이메틸실릴 클로라이드, 염산, 메탄올성 염화 수소 등을 포함한다. 적합한 용매의 전형적인 비제한적 예는 메탄올, 에탄올, 테트라하이드로퓨란, 에틸렌 다이클로라이드, 나이트로메테인 또는 이들의 혼합을 포함한다. 일부 구체예에서, 화학식 (II)의 화합물은 메탄올의 존재에서 트라이메틸실릴 클로라이드로써 가수분해되어 화학식 (IV)의 화합물이 획득된다. 일부 다른 구체예에서, 화학식 (II)의 화합물은 먼저 염산으로써 가수분해되어 화학식 (III)의 화합물이 획득되고, 트라이메틸실릴 클로라이드를 사용한 처리가 이어져 화학식 (IV)의 화합물이 획득된다. 일부 다른 구체예에서, 화학식 (III)의 화합물은 메탄올의 존재에서 싸이오닐 클로라이드와 반응하여 화학식 (IV)의 화합물이 획득된다.
화학식 (IV)의 화합물은 적합한 시약으로써 고리화되어 화학식 (V)의 화합물이 획득된다. 일부 구체예에서, 화학식 (IV)의 화합물은 적합한 염기 및 적합한 촉매의 존재에서 적합한 고리화제와 반응하여 화학식 (V)의 화합물이 획득된다. 일부 구체예에서, 화학식 (IV)의 화합물은 트라이에틸아민 및 4-다이메틸아미노피리딘의 존재에서 트라이포스젠과 반응하여 화학식 (V)의 화합물이 획득된다.
화학식 (V)의 화합물이 가수분해되고, 이어서 소듐 염을 형성하여 화학식 (I)의 화합물이 획득된다. 화학식 (V)의 화합물은 적합한 가수분해 시약 및 적합한 용매의 존재에서 가수분해된다. 적합한 용매의 전형적인 비제한적 예는 아세톤-물 혼합물, 테트라하이드로퓨란-물 혼합물, 다이옥세인-물 혼합물 등을 포함한다. 일부 구체예에서, 화학식 (V)의 화합물은 리튬 하이드록사이드 및 아세톤-물 혼합물의 존재에서 가수분해된다. 가수분해 반응에 소듐 염 형성이 이어져 화학식 (I)의 화합물을 획득한다. 일부 구체예에서, 소듐 염 형성은 소듐-2-에틸헥사노에이트와의 반응에 의하여 수행되어 화학식 (I)의 화합물이 획득된다. 일부 다른 구체예에서, 소듐 염 형성은 적합한 소듐 교환 수지와의 접촉에 의하여 달성된다.
Figure pct00014
일부 구체예에서, 화학식 (I)의 화합물 제조 방법이 제공되고, 상기 방법은 다음 단계를 포함한다:
Figure pct00015
(a) 화학식 (II)의 화합물이 메탄올의 존재에서 트라이메틸실릴 클로라이드와 반응하여 화학식 (IV)의 화합물이 획득되는 단계;
Figure pct00016
(b) 화학식 (IV)의 화합물을 트라이포스젠, 트라이에틸아민 및 4-다이메틸아미노피리딘의 존재에서 고리화하여 화학식 (V)의 화합물을 획득하는 단계; 및
Figure pct00017
(c) 화학식 (V)의 화합물을 리튬 하이드록사이드 모노하이드레이트로 처리하고, 이어서 소듐 염을 형성하여 화학식 (I)의 화합물을 획득하는 단계.
일부 구체예에서, 화학식 (I)의 화합물은 도식 I에 기재된 방법을 이용하여 제조된다.
또 다른 일반적인 양태에서, 화학식 (I)의 화합물의 제조 방법이 제공되고, 상기 방법은 다음 단계를 포함한다:
Figure pct00018
(a) 화학식 (II)의 화합물을 가수분해하여 화학식 (III)의 화합물을 획득하는 단계;
Figure pct00019
(b) 화학식 (III)의 화합물을 다이-tert-뷰틸다이카보네이트와 반응시켜 화학식 (VI)의 화합물을 획득하는 단계;
Figure pct00020
(c) 화학식 (VI)의 화합물을 4-메톡시벤질 알코올과 반응시켜 화학식 (VII)의 화합물을 획득하는 단계;
Figure pct00021
(d) 화학식 (VII)의 화합물을 가수분해하여 화학식 (VIII)의 화합물을 획득하는 단계;
Figure pct00022
(e) 화학식 (VIII)의 화합물을 고리화하여 화학식 (IX)의 화합물을 획득하는 단계; 및
Figure pct00023
(f) 화학식 (IX)의 화합물을 화학식 (I)의 화합물로 전환시키는 단계.
일부 구체예에서, 화학식 (I)의 화합물은 도식 2에 기재된 일반적 절차를 이용하여 제조된다. 전형적으로, 화학식 (II)의 화합물이 먼저 화학식 (III)의 화합물로 전환된다. 일부 구체예에서, 화학식 (II)의 화합물이 염산으로써 가수분해되어 화학식 (III)의 화합물이 획득된다. 이후 화학식 (III)의 화합물은 아민 보호기와 반응하여 화학식 (VI)의 화합물이 획득된다. 일부 구체예에서, 화학식 (III)의 화합물은 적합한 염기, 가령 소듐 하이드록사이드의 존재에서 다이-tert-뷰틸다이카보네이트(Boc 무수물)과 반응하여 화학식 (VI)의 화합물이 획득된다.
화학식 (VI)의 화합물의 하이드록실기를 적합한 시약으로써 보호하여 화학식 (VII)의 화합물을 획득한다. 일부 구체예에서, 화학식 (VI)의 화합물은 적합한 카복실기 활성화제 및 적합한 용매의 존재에서 4-메톡시벤질 알코올과 반응하여 화학식 (VII)의 화합물이 획득된다. 카복실기 활성화제의 전형적인 비제한적 예는 EDC.HCl, HOBt, 다이사이클로헥실카보다이이미드, 카보닐다이이미다졸 또는 이들의 혼합을 포함한다. 적합한 용매의 전형적인 비제한적 예는 다이메틸폼아마이드, 다이메틸설폭사이드 및 이들의 혼합을 포함한다.
화학식 (VII)의 화합물은 가수분해되어 화학식 (VIII)의 화합물이 획득된다. 일부 구체예에서, 화학식 (VII)의 화합물은 염산으로써 가수분해되어 아민 보호기가 제거되고 화학식 (VIII)의 화합물이 획득된다. 화학식 (VIII)의 화합물은 적합한 시약, 적합한 염기 및 적합한 용매의 존재에서 고리화되어 화학식 (IX)의 화합물이 획득된다. 고리화 시약의 전형적인 비제한적 예는 트라이포스젠 등을 포함한다. 적합한 염기의 전형적인 비제한적 예는 트라이에틸 아민, N-에틸다이아이소프로필아민, N-메틸 모폴린 등을 포함한다. 적합한 용매의 전형적인 비제한적 예는 아세토나이트릴, 다이클로로메테인 또는 이들의 혼합을 포함한다. 일부 구체예에서, 화학식 (VIII)의 화합물은 트라이에틸 아민, 4-다이메틸아미노피리딘 및 아세토나이트릴의 존재에서 트라이포스젠과 반응하여 화학식 (IX)의 화합물이 획득된다.
화학식 (IX)의 화합물의 하이드록실 보호기는 적합한 탈보호제의 작용에 의하여 제거된다. 일부 구체예에서, 화학식 (IX)의 화합물은 트라이플루오로아세트산과 반응하여 4-메톡시벤질기가 제거된다. 4-메톡시벤질기의 탈보호에 소듐 염 형성이 이어져 화학식 (I)의 화합물을 획득한다. 일부 구체예에서, 소듐 염 형성은 적합한 시약, 가령 소듐-2-에틸 헥사노에이트 아세테이트와 반응시켜 수행되어 화학식 (I)의 화합물이 획득된다. 일부 다른 구체예에서, 소듐 염 형성은 소듐 교환 수지와의 접촉에 의하여 달성된다.
Figure pct00024
일부 구체예에서, 화학식 (I)의 화합물 제조 방법이 제공되고, 상기 방법은 다음 단계를 포함한다:
Figure pct00025
(a) 화학식 (II)의 화합물을 염산의 존재에서 가수분해하여 화학식 (III)의 화합물을 획득하는 단계;
Figure pct00026
(b) 화학식 (III)의 화합물을 염기의 존재에서 다이-tert-뷰틸다이카보네이트와 반응시켜 화학식 (VI)의 화합물을 획득하는 단계;
Figure pct00027
(c) 화학식 (VI)의 화합물을 1-에틸-3-(3-메틸아미노프로필)카보다이이미드 하이드로클로라이드 및 1-하이드록시 벤조트라이아졸의 존재에서 4-메톡시벤질 알코올과 반응시켜 화학식 (VII)의 화합물을 획득하는 단계;
Figure pct00028
(d) 화학식 (VII)의 화합물을 염산의 존재에서 가수분해하여 화학식 (VIII)의 화합물을 획득하는 단계;
Figure pct00029
(e) 화학식 (VIII)의 화합물을 트라이포스젠, 트라이에틸아민 및 4-다이메틸아미노피리딘의 존재에서 고리화하여 화학식 (IX)의 화합물을 획득하는 단계; 및
Figure pct00030
(f) 화학식 (IX)의 화합물을 트라이플루오로아세트산으로 처리하고, 이어서 소듐 염을 형성하여 화학식 (I)의 화합물을 획득하는 단계.
일부 구체예에서, 화학식 (I)의 화합물은 도식 2에 기재된 방법을 이용하여 제조된다.
다양한 대체 및 변경이 본 발명의 범위 및 사상에서 벗어나지 않고 본원에 개시된 발명에 이루어질 수 있음이 통상의 기술자에게 명백할 것이다. 예를 들어, 통상의 기술자는 본 발명이 기재된 일반적 기재 내에서 다양한 상이한 화합물을 이용하여 실시될 수 있음을 이해할 것이다.
실시예
다음 실시예는 현재 가장 잘 알려진 발명의 구체예를 설명한다. 그러나, 하기한 것은 단지 예시적이거나 설명적인 본 발명의 원리 적용임을 이해해야 한다. 다양한 변경 및 대안의 조성물, 방법 및 시스템이 본 발명의 사상 및 범위에서 벗어나지 않고 통상의 기술자에 의하여 고안될 수 있다. 첨부된 청구범위는 그러한 변경 및 조정을 포괄하는 것으로 의도된다. 따라서, 비록 본 발명이 위에서 구체적으로 기재되었기는 하지만, 다음 실시예가 현재 가장 실제적이고 바람직한 발명의 구체예로 간주되는 것과 관련하여 추가의 세부사항을 제공한다.
실시예 1
소듐 (2 S , 5 R )-6-( 벤질옥시 )-7-옥소-1,6- 다이아자바이사이클로[3.2.1]옥테인 -2- 카복실레이트의 합성
단계 1: 메틸 ( 2 S ,5 R )-5-[( 벤질옥시 )아미노]피페리딘 -2- 카복실레이트의 하이드로클로라이드 염 (IV)의 합성:
방법-I
메탄올(1 ml) 중의 (2S, 5R)-5-[(벤질옥시)아미노]-피페리딘-2-카보나이트릴 (II)(200 mg, 0.865 mmol)의 용액에, 트라이메틸실릴 클로라이드(0.440 ml, 3.5 mmol)를 교반하에 25℃에서 천천히 첨가했다. 2 시간 후, 혼합물을 55℃까지 가열하고 교반을 추가로 18 시간 동안 계속했다. 용매를 감압하에 증발시키고 잔류물을 소듐 바이카보네이트의 수성 포화 용액(5 ml)에 현탁시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트(2×5 ml)로 추출했다. 조합된 유기상을 소듐 설페이트로 건조하고 용매를 감압하에 증발시켰다. 획득한 잔류물을 실리카겔 (60-120 메쉬) 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제하고 에틸 아세테이트 및 헥세인의 혼합물로써 용리를 수행했다. 조합된 분획을 농축하고 에터성 염화 수소 용액과 함께 교반하여 100 mg의 메틸 (2S, 5R)-5-[(벤질옥시) 아미노]-피페리딘-2-카복실레이트 하이드로클로라이드의 하이드로클로라이드 염 (IV)을 41% 수율로 획득했다.
방법-II
단계 1 (a): ( 2 S ,5 R )-5-[( 벤질옥시 )아미노]-피페리딘-2- 카복실산 (III)의 하이드로클로라이드 염 제조:
6N 염산(10 ml)의 수용액을 교반하에 (2S,5R)-5-[(벤질옥시)아미노]-피페리딘-2-카보나이트릴 (II)(500 mg, 2.164 mmol)에 첨가하고, 약 75-80℃까지 가열했다. 16 시간 후, 용매를 감압하에 증발시키고 잔류물을 에틸 아세테이트(5 ml)로써 침출시켜 고체 생성물을 획득했다. 고체를 감압하에 건조하여 610 mg의 (2S,5R)-5-[(벤질옥시)아미노]-피페리딘-2-카복실산의 하이드로클로라이드 염 (III)을 98% 수율로 획득했다. 이 고체를 그대로, 추가의 정제 없이, 다음 단계에서 사용했다.
분석:
질량: 분자량: 250 및 분자식: C13H18N2O3.HCl에 대하여; 251 (M+1);
1 H NMR (400 MHz, DMSO): δ 7.34-7.24 (m, 5H), 6.72-6.70 (d, 1H), 4.55 (s, 2H), 3.21-3.17 (m, 2H), 3.06-2.99 (dd, 2H), 2.10 - 2.06 (dd, 1H), 1.80-1.77 (d, 1H), 1.44-1.22 (m, 2H).
단계 1 (b): 메틸 (2 S , 5 R )-5-[( 벤질옥시 )아미노]-피페리딘-2- 카복실레이트 하이드로클로라이드의 하이드로클로라이드 염(IV)의 제조:
메탄올(5 ml)을 실온에서 (2S,5R)-5-(벤질옥시아미노) 피페리딘-2-카복실산 (III)(500 mg, 2 mol) 및 트라이메틸 클로로실레인의 하이드로클로라이드 염(1 ml)의 교반되는 혼합물에 첨가했다. 26 시간 후, 용매를 감압하에 증발시켜 고체 잔류물을 획득했다. 고체 잔류물을 감압하에 건조하여 522 mg의 메틸 (2S, 5R)-5-[(벤질옥시)아미노]-피페리딘-2-카복실레이트의 하이드로클로라이드 염 (IV)을 백색 고체로서 98% 수율로 획득했다. 고체를 정제 없이 다음 단계를 위하여 사용했다.
분석:
질량: 분자량: 300.5 및 분자식: C14H20N2O3.HCl에 대하여; 유리 산으로서 265 (M+1).
단계 2: 메틸 (2 S , 5 R )-6-( 벤질옥시 )-7-옥소-1,6- 다이아자 - 바이사이클로 [3.2.1] 옥테인-2-카복실레이트 (V)의 제조:
0℃에서 아세토나이트릴(4.5 ml) 중의 메틸 (2S,5R)-메틸-5-[(벤질옥시)아미노]-피페리딘-2-카복실레이트의 하이드로클로라이드 염 (IV)(300 mg, 1.0 mol)의 교반되는 용액에, 트라이에틸아민(0.696 ml, 5 mol)을 첨가하고, 이어서 아세토나이트릴(1.3 ml) 중의 트라이포스젠(130 mg, 0.44 mol)의 용액을 첨가했다. 오 분 후, DMAP(12.2 mg, 0.1 mol)를 첨가하고 혼합물이 실온(25℃)까지 가온되도록 했다. 5 시간 동안의 교반 후, 수성 포화 소듐 하이드로젠 카보네이트 용액(5 ml)을 첨가했다. 용매를 감압하에 증발시키고 수성층을 다이클로로메테인(2×5 ml)으로 추출했다. 조합된 유기층을 물(5 ml), 염수(5 ml)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조하고 감압하에 증발시켜 진한 잔류물을 획득했다. 미정제 생성물을 에틸 아세테이트 및 헥세인의 혼합물을 용리액으로 사용하여 실리카겔 (60-120 메쉬) 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제했다. 조합된 분획의 증발이 143 mg의 메틸 (2S, 5R)-6-(벤질옥시)-7-옥소-1,6-다이아자-바이사이클로[3.2.1] 옥테인-2-카복실레이트 (V)를 49% 수율로 제공했다.
분석:
질량: 분자량: 290 및 분자식: C15H18N2O4에 대하여; 291 (M+1);
1 H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.43-7.25 (m, 5H), 5.06-5.03 (d, 1H), 4.91-4.88 (d, 1H), 4.12-4.10(m, 1H), 3.77(s, 3H), 3.32 (s, 1H), 3.07-3.04 (s, 1H), 2.92-2.89 (s, 1H), 2.12-2.01 (m, 3H), 1.70-1.62 (m, 1H).
단계 3: 소듐 (2 S , 5 R )-6-( 벤질옥시 )-7-옥소-1,6- 다이아자바이사이클로[3.2.1]옥테인 -2-카복실레이트 (I)의 제조:
아세톤: 물(0.43 ml: 1.38 ml)의 혼합물 중의 리튬 하이드록사이드 모노하이드레이트(23 mg, 0.548 mmol)의 용액을 약 -10 내지 0℃에서 테트라하이드로퓨란(1 ml) 중의 화학식 (V)의 화합물(100 mg, 0.344 mmol)의 교반되는 용액에 첨가했다. 2 시간 후 용액의 pH를 2N 염산의 수용액 첨가에 의하여 8-8.5까지 조정했다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(2 ml)로 추출했다. 수성층을 2N 염산 수용액의 첨가에 의하여 pH 2-2.5까지 산성화했다. 혼합물을 다이클로로메테인(2 ml)으로 추출했다. 유기층을 감압하에 농축했다. 잔류물을 4 mm Hg에서 0.5 시간 동안 건조했다. 잔류물을 1 ml의 아세톤으로 희석하고 투명한 용액에 아세톤(0.5 ml) 중의 소듐 2-에틸헥사노에이트(114 mg)를 첨가했다. 용액을 실온에서 24 시간 동안 교반했다. 분리된 침전물을 흡입(suction)하에 여과하고 고체를 추가적인 아세톤(1 ml)으로 세척했다. 고체를 감압하에 건조하여 70 mg의 소듐 (2S, 5R)-6-(벤질옥시)-7-옥소-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥테인-2-카복실레이트 (I)를 회백색 고체로서 68% 수율로 획득했다.
분석:
질량: 분자량: 298 및 분자식: C14H15N2O4Na에 대하여; 유리 산으로서 277 (M+1);
1 H NMR (400 MHz, DMSO): d 7.42-7.32 (m, 5H), 4.92-4.83 (q, 2H), 3.47 (s, 1H), 3.32-3.26 (m, 2H), 2.71-2.68 (m, 1H), 2.07-2.02 (m, 1H), 1.76-1.54 (m, 3H).
실시예 2
소듐 (2 S , 5 R )-6-( 벤질옥시 )-7-옥소-1,6- 다이아자바이사이클로[3.2.1]옥테인 -2- 카복실레이트의 합성
단계 1: ( 2 S ,5 R )-5-[( 벤질옥시 )아미노]-피페리딘-2- 카복실산 (III)의 하이드로클로라이드 염의 제조:
(2S,5R)-5-[(벤질옥시)아미노]-피페리딘-2-카복실산 (III)의 하이드로클로라이드 염이 실시예 1의 단계 1 (a)에서 개시된 절차에 따라 제조된다.
단계 2: ( 2 S ,5 R )-1-[(1,1- 다이메틸에틸 ) 카보닐 ]-5-[( 벤질옥시 )아미노]-피페리딘-2-카복실산 (VI)의 제조:
1,4-다이옥세인(5 ml) 중의 (2S, 5R)-5-[(벤질옥시)아미노]-피페리딘-2-카복실산 (III)(1 g, 0.034 mol)의 하이드로클로라이드 염의 교반되는 용액에 2N 수성 소듐 하이드록사이드 용액(0.480 g, 0.012 mol)을 약 0℃에서 첨가했다. 5 분의 교반 후, boc 무수물(1.0 ml, 0.00435 mol)을 첨가했다. 반응 혼합물이 25℃까지 가온되도록 하고 교반을 추가 16 시간 동안 계속했다. 용매를 감압하에 증발시키고 잔류 물질의 pH를 약 0℃에서 30% 포타슘 하이드로젠 설페이트를 사용하여 pH 2.0까지 조정했다. 혼합물을 에틸 아세테이트(2×10 ml)로 추출했다. 유기층을 물(5 ml), 염수(5 ml)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조하고 감압하에 농축하여 868 mg의 (2S,5R)-1-[(1,1-다이메틸에틸)카보닐]-5-[(벤질옥시)아미노]-피페리딘-2-카복실산 (VI)을 62% 수율로 획득했다.
분석:
질량: 분자량: 350 및 분자식: C18H26N2O5에 대하여; 351 (M+1);
1 H NMR (400 MHz, DMSO): δ 7.34-7.24 (m, 5H), 4.63 (br s, 2H), 4.02 - 3.98 (d, 2H), 3.07 - 2.94 (m, 2H), 1.88 (br s, 2H), 1.76-1.57 (m, 2H), 1.34 (s, 9H).
단계 3: ( 2S,5R )-2-[(4- 메톡시페닐 ) 메틸 ]-1-(1,1- 다이메틸에틸 )-5-[( 벤질옥시 )아미노]-피페리딘-1,2-다이카복실레이트 (VII)의 합성:
약 0℃에서 다이메틸폼아마이드(50 ml) 중의 (2S,5R)-1-[(1,1-다이메틸에틸)카보닐]-5-[(벤질옥시)아미노]-피페리딘-2-카복실산 (VI)(5 g, 0.0142 mol)의 교반되는 용액에, EDC.HCl(4.1 g, 0.021 mol), HOBt(2.2 g, 0.0143 mol), N-메틸 모폴린(4.7 ml, 0.0426 mol) 및 4-메톡시 벤질 알코올(4.7 ml, 0.0426 mol)을 연속적으로 첨가했다. 반응 혼합물이 25℃까지 가온되도록 하고 교반을 추가로 계속했다. 16 시간 후, 결과적으로 생성된 혼합물을 냉각된 물(250 ml)에 교반하에 천천히 붓고 에틸 아세테이트(2×100 ml)로 추출했다. 유기층을 분리하고, 물(50 ml), 염수(50 ml)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조하고 용매를 감압하에 증발시켰다. 이렇게 획득한 잔류물을 실리카겔(60-120 메쉬) 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제했다. 용리를 에틸 아세테이트 및 헥세인의 혼합물로써 수행했다. 조합된 분획을 농축하여 3.8 g의 (2S,5R)-2-[(4-메톡시페닐)메틸]-1-(1,1-다이메틸에틸)-5-[(벤질옥시)아미노]-피페리딘-1,2-다이카복실레이트 (VII)를 백색 고체로서 57% 수율로 획득했다.
분석:
질량: 분자량: 470 및 분자식: C26H34N2O6에 대하여; 471 (M+1);
1 H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.34-7.25 (m, 7H), 6.90-6.85 (m, 2H), 5.45 (s, 1H), 5.14 - 5.06 (m, 2H), 4.90 (s, 1H), 4.74-4.61(m, 2H), 4.16-4.09 (br s, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.12 (br m, 2H), 1.94 (br s, 2H), 1.66-1.49(m, 2H), 1.42(s, 9H).
단계 4: (2 S , 5 R )-2-(4- 메톡시페닐 ) 메틸 )-5-[( 벤질옥시 )아미노]-피페리딘-2- 카복실레이트 (VIII)의 합성:
테트라하이드로퓨란(5 ml) 중의 (2S,5R)-2-[(4-메톡시페닐)메틸]-1-(1,1-다이메틸에틸)-5-[(벤질옥시)아미노]-피페리딘-1,2-다이카복실레이트 (VII)(500 mg, 1.06 mol)의 교반되는 용액에 4N 염산(3 ml)의 냉각된 용액을 0℃에서 첨가했다. 반응 혼합물이 25℃까지 가온되도록 했다. 24 시간 후, 테트라하이드로퓨란이 감압하에 증류되어 나왔고 수성층을 에틸 아세테이트(2×5 ml)로 추출했다. 조합된 유기층을 물(5 ml), 염수(5 ml)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조하고 감압하에 농축하여 미정제 생성물을 획득했다. 미정제 생성물을 에틸 아세테이트 및 헥세인의 혼합물을 용리액으로 이용하여 실리카겔 (60-120 메쉬) 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제했다. 조합된 분획을 농축하여 110 mg의 (2S, 5R)-2-(4-메톡시페닐)메틸)-5-[(벤질옥시)아미노]-피페리딘-2-카복실레이트 (VIII)를 28% 수율로 획득했다.
분석:
질량: 분자량: 370 및 분자식: C21H26N2O4에 대하여 371 (M+1);
1 H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.35-7.25 (m, 7H), 6.90-6.86 (m, 2H), 5.12 (m, 2H), 4.66 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.37-3.29(m, 2H), 3.01-2.96 (m, 1H), 2.46-2.41 (m, 1H), 2.09-2.05 (m, 1H), 1.93-1.90 (m, 1H), 1.55-1.52(m, 2H), 1.30-1.23(m, 1H).
단계 5: ( 2 S ,5 R )-2-[(4- 메톡시페닐 ) 메틸 ]-6-( 벤질옥시 )-7-옥소-1,6- 다이아자 - 바이사이클로[3.2.1]옥테인 -2-카복실레이트 (IX)의 합성:
트라이에틸아민(0.113 ml, 0.812 mol)을 함유하는 아세토나이트릴(1.5 ml) 중의 (2S,5R)-2-(4-메톡시페닐)메틸)-5-[(벤질옥시)아미노]-피페리딘-2-카복실레이트(100 mg, 0.270 mol)의 교반되는 용액에, 아세토나이트릴(0.350 ml) 중의 트라이포스젠(35 mg, 0.117 mol)의 용액을 0℃에서 첨가했다. 오 분 후, DMAP(4 mg, 0.0327 mol)를 첨가하고 반응 혼합물이 25℃까지 가온되도록 했다. 6 시간의 교반 후, 소듐 하이드로젠 카보네이트의 포화 용액(5 ml)을 첨가했고 아세토나이트릴이 감압하에 증류되어 나왔다. 수성층을 다이클로로메테인(2×5 ml)으로 추출했다. 조합된 유기층을 물(5 ml), 염수(5 ml)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조하고 감압하에 농축했다. 잔류물을 에틸 아세테이트 및 헥세인의 혼합물을 용리액으로 이용하여 실리카겔 (60-120 메쉬) 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제했다. 조합된 분획을 증발시켜 53 mg의 (2S,5R)-2-[(4-메톡시페닐)메틸]-6-(벤질옥시)-7-옥소-1,6-다이아자-바이사이클로 [3.2.1]옥테인-2-카복실레이트 (IX)를 49% 수율로 획득했다.
분석:
질량: 분자량: 396 및 분자식: C12H24N2O5에 대하여; 397 (M+1);
1 H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.41-7.28 (m, 7H), 6.87-6.85 (m, 2H), 5.17 (m, 2H), 5.05-5.02(d, 1H), 4.90-4.87(d, 1H), 4.14-4.11 (s, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.27 (s, 1H), 2.98-2.85(d, 1H), 2.85-2.82(d, 1H), 2.11-1.99 (m, 2H), 1.65-1.58 (m, 1H), 1.29-1.21 (m, 1H).
단계 6: 소듐 ( 2 S ,5 R )-6-( 벤질옥시 )-7-옥소-1,6- 다이아자바이사이클로 [3.2. 1]옥테인 -2-카복실레이트 (I)의 제조
0℃에서 다이클로로메테인(5 ml) 중의 (2S,5R)-2-[(4-메톡시페닐)메틸]-6-(벤질옥시)-7-옥소-1,6-다이아자-바이사이클로[3.2.1]옥테인-2-카복실레이트 (IX)(500 mg, 1.35 mol)의 교반되는 용액에, 아니솔(1 ml) 및 트라이플루오로아세트산(2.5 ml)을 연속적으로 첨가했다. 반응 혼합물이 실온까지 가온되도록 하고 교반을 추가 17 시간 동안 계속했다. 결과적으로 생성된 반응 혼합물에 헥세인(100 ml)을 천천히 교반하에 첨가했다. 10 분의 교반 후 헥세인을 디캔팅하고 추가적인 헥세인(50 ml)을 사용하여 절차를 다시 반복했다. 결과적으로 생성된 오일성 잔류물을 감압하에 (4 mm Hg) 건조하고 아세톤(2×10 ml)과 공증발시켰다. 잔류 농축물에, 아세톤(5 ml)을 첨가하여 투명한 용액을 획득했다. 획득한 투명한 용액에 아세톤(2.5 ml) 중의 소듐 2-에틸헥사노에이트(450 mg)의 용액을 교반하에 첨가했다. 66 시간 동안 교반한 후, 약 25℃에서, 획득한 침전물을 여과하고, 아세톤(2×5 ml)으로 세척하고, 회전증발기에서 40℃에서 3 시간 동안 건조하여 161 mg의 소듐 (2S,5R)-6-(벤질옥시)-7-옥소-1,6-다이아자바이사이클로 [3.2.1]옥테인-2-카복실레이트 (I)를 백색 고체로서 40% 수율로 획득했다.
분석:
질량: 분자량: 298 및 분자식: C14H15N2O4Na에 대하여; 유리 산으로서 277 (M+1);
1 H NMR (400MHz, DMSO): d 7.42-7.32 (m, 5H), 4.92-4.83 (q, 2H), 3.47 (s, 1H), 3.32-3.26 (m, 2H), 2.71-2.68 (m, 1H), 2.07-2.02 (m, 1H), 1.76-1.54 (m, 3H).

Claims (12)

  1. 화학식 (I)의 화합물의 제조 방법, 상기 방법은 다음 단계를 포함함:
    Figure pct00031

    (a) 화학식 (II)의 화합물을 화학식 (IV)의 화합물로 전환시키는 단계;
    Figure pct00032

    (b) 화학식 (IV)의 화합물을 고리화하여 화학식 (V)의 화합물을 획득하는 단계; 및
    Figure pct00033

    (c) 화학식 (V)의 화합물을 화학식 (I)의 화합물로 전환시키는 단계.
  2. 제1항에 있어서, 화학식 (IV)의 화합물은 화학식 (II)의 화합물을 메탄올의 존재에서 트라이메틸실릴 클로라이드로 처리하여 획득되는 방법.
  3. 제1항에 있어서, 화학식 (IV)의 화합물은 화학식 (II)의 화합물을 화학식 (III)의 화합물로 전환시키고, 이어서 트라이메틸실릴 클로라이드로써 처리하여 획득되는 방법.
    Figure pct00034
  4. 제3항에 있어서, 화학식 (II)의 화합물은 염산의 존재에서 화학식 (III)의 화합물로 전환되는 방법.
  5. 화학식 (I)의 화합물의 제조 방법, 상기 방법은 다음 단계를 포함함:
    Figure pct00035

    (a) 화학식 (II)의 화합물을 가수분해하여 화학식 (III)의 화합물을 획득하는 단계;
    Figure pct00036

    (b) 화학식 (III)의 화합물을 다이-tert-뷰틸다이카보네이트와 반응시켜 화학식 (VI)의 화합물을 획득하는 단계;
    Figure pct00037

    (c) 화학식 (VI)의 화합물을 4-메톡시벤질 알코올과 반응시켜 화학식 (VII)의 화합물을 획득하는 단계;
    Figure pct00038

    (d) 화학식 (VII)의 화합물을 가수분해하여 화학식 (VIII)의 화합물을 획득하는 단계;
    Figure pct00039

    (e) 화학식 (VIII)의 화합물을 고리화하여 화학식 (IX)의 화합물을 획득하는 단계; 및
    Figure pct00040

    (f) 화학식 (IX)의 화합물을 화학식 (I)의 화합물로 전환시키는 단계.
  6. 제5항에 있어서, 화학식 (VII)의 화합물은 화학식 (VI)의 화합물을 카복실기 활성화제의 존재에서 4-메톡시벤질 알코올과 반응시켜 획득되는 방법.
  7. 제6항에 있어서, 카복실기 활성화제는 1-에틸-3-(3-메틸아미노프로필)카보다이이미드 하이드로클로라이드, 1-하이드록시 벤조트라이아졸, 다이사이클로헥실카보다이이미드, 카보닐다이이미다졸 또는 이들의 혼합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
  8. 제1항 또는 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 고리화는 트라이포스젠, 트라이에틸아민 및 4-다이메틸아미노피리딘의 존재에서 수행되는 방법.
  9. 화학식 (III)의 화합물.
    Figure pct00041
  10. 화학식 (IV)의 화합물.
    Figure pct00042
  11. 화학식 (I)의 화합물 제조 방법, 상기 방법은 다음 단계를 포함함:
    Figure pct00043

    (a) 화학식 (II)의 화합물이 메탄올의 존재에서 트라이메틸실릴 클로라이드와 반응하여 화학식 (IV)의 화합물이 획득되는 단계;
    Figure pct00044

    (b) 화학식 (IV)의 화합물을 트라이포스젠, 트라이에틸아민 및 4-다이메틸아미노피리딘의 존재에서 고리화하여 화학식 (V)의 화합물을 획득하는 단계; 및
    Figure pct00045

    (c) 화학식 (V)의 화합물을 리튬 하이드록사이드 모노하이드레이트로 처리하고, 이어서 소듐 염을 형성하여 화학식 (I)의 화합물을 획득하는 단계.
  12. 화학식 (I)의 화합물의 제조 방법, 상기 방법은 다음 단계를 포함함:
    Figure pct00046

    (a) 화학식 (II)의 화합물을 염산의 존재에서 가수분해하여 화학식 (III)의 화합물을 획득하는 단계;
    Figure pct00047

    (b) 화학식 (III)의 화합물을 염기의 존재에서 다이-tert-뷰틸다이카보네이트와 반응시켜 화학식 (VI)의 화합물을 획득하는 단계;
    Figure pct00048

    (c) 화학식 (VI)의 화합물을 1-에틸-3-(3-메틸아미노프로필)카보다이이미드 하이드로클로라이드 및 1-하이드록시 벤조트라이아졸의 존재에서 4-메톡시벤질 알코올과 반응시켜 화학식 (VII)의 화합물을 획득하는 단계;
    Figure pct00049

    (d) 화학식 (VII)의 화합물을 염산의 존재에서 가수분해하여 화학식 (VIII)의 화합물을 획득하는 단계;
    Figure pct00050

    (e) 화학식 (VIII)의 화합물을 트라이포스젠, 트라이에틸아민 및 4-다이메틸아미노피리딘의 존재에서 고리화하여 화학식 (IX)의 화합물을 획득하는 단계; 및
    Figure pct00051

    (f) 화학식 (IX)의 화합물을 트라이플루오로아세트산으로 처리하고, 이어서 소듐 염을 형성하여 화학식 (I)의 화합물을 획득하는 단계.
KR1020167030163A 2014-03-29 2015-03-12 소듐 (2s, 5r)-6-(벤질옥시)-7-옥소-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥테인-2-카복실레이트의 제조 방법 KR20160138538A (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IN1192/MUM/2014 2014-03-29
PCT/IB2015/051797 WO2015150941A1 (en) 2014-03-29 2015-03-12 A process for preparation of sodium (2s, 5r)-6-(benzyloxy)-7-oxo-1,6-diazabicyclo[3.2.1]octane-2-carboxylate
IN1192MU2014 IN2014MU01192A (ko) 2014-03-29 2015-03-12

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20160138538A true KR20160138538A (ko) 2016-12-05

Family

ID=54239463

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020167030163A KR20160138538A (ko) 2014-03-29 2015-03-12 소듐 (2s, 5r)-6-(벤질옥시)-7-옥소-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥테인-2-카복실레이트의 제조 방법

Country Status (9)

Country Link
US (1) US9688677B1 (ko)
EP (1) EP3126363A1 (ko)
JP (1) JP2017508775A (ko)
KR (1) KR20160138538A (ko)
CN (1) CN107074858A (ko)
BR (1) BR112016022437A2 (ko)
IN (1) IN2014MU01192A (ko)
MX (1) MX2016012648A (ko)
WO (1) WO2015150941A1 (ko)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105859609B (zh) * 2012-05-30 2019-04-09 明治制果药业株式会社 β-内酰胺酶抑制剂及其制备方法
CN107602556B (zh) * 2017-09-04 2020-02-18 南京药石科技股份有限公司 一种(1s,4s)-2,5-二氮杂二环[2.2.2]辛烷衍生物的中间体及制备方法
CN109678856B (zh) * 2017-10-18 2020-09-25 新发药业有限公司 一种阿维巴坦中间体的制备方法
WO2021165927A1 (en) * 2020-02-21 2021-08-26 Wockhardt Bio Ag 2-cyanopyrroldines, -piperidines or -dazepines as hyperglycemic agents

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104892490B (zh) * 2010-12-22 2017-07-21 明治制果药业株式会社 用于制备光学活性二氮杂环辛烷衍生物的中间体化合物的化合物
MX349827B (es) 2011-09-13 2017-08-14 Wockhardt Ltd Compuestos que contienen nitrogeno y su uso.
CN105859609B (zh) 2012-05-30 2019-04-09 明治制果药业株式会社 β-内酰胺酶抑制剂及其制备方法

Also Published As

Publication number Publication date
US9688677B1 (en) 2017-06-27
IN2014MU01192A (ko) 2015-10-02
US20170174686A1 (en) 2017-06-22
JP2017508775A (ja) 2017-03-30
BR112016022437A2 (pt) 2017-08-15
MX2016012648A (es) 2017-01-11
CN107074858A (zh) 2017-08-18
EP3126363A1 (en) 2017-02-08
WO2015150941A1 (en) 2015-10-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN110637025B (zh) 肽酰胺类化合物及其制备方法和在医药上的用途
WO2009125809A1 (ja) ピペリジン誘導体
KR101925902B1 (ko) Ｅ1 활성화 효소 억제제의 합성 방법
AU2010232559A1 (en) Method of preparing an inhibitor of cytochrome P450 monooxygenase, and intermediates involved
EP2961764A1 (en) Processes for preparing tubulysins
KR20160138538A (ko) 소듐 (2s, 5r)-6-(벤질옥시)-7-옥소-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥테인-2-카복실레이트의 제조 방법
JP6947862B2 (ja) ５−ヒドロキシピペリジン−２−カルボン酸の製造方法
CA3030555A1 (en) Intermediates in processes for the preparation of 4-alkoxy-3-(acyl or alkyl)oxypicolinamides_____________
WO2018137679A1 (en) Process for the Preparation of (10R) -7- (2-aminoacetyl) amino-12-fluoro-2, 10, 16-trimethyl-15-oxo-10, 15, 16, 17-tetrahydro-2H-8, 4- (metheno) pyrazolo [4, 3-h] [2, 5, 11] -benzoxadiazacyclotetradecine-3-carbonitrile
KR101709127B1 (ko) Dpp-iv 억제제의 제조를 위한 신규 중간체, 이의 제조방법 및 이를 이용한 dpp-iv 억제제의 제조방법
DE69504971T2 (de) Verfahren zur herstellung von cefixime trihydrat
KR20150056541A (ko) 시타글립틴 및 중간체 화합물의 제조 방법
WO2023044509A1 (en) Process for making cysteine protease inhibitors and compounds provided by that process
EP3102578A1 (en) A process for preparation of (2s, 5r)-1,6-diaza-bicyclo [3.2.1]octane-2-carbonitrile-7-oxo-6-(sulfooxy)-mono sodium salt
US10329325B2 (en) Process for the preparation of (S)-4-methyl-N-((S)-1-(((S)-4-methyl-1-((R)-2-methyloxiran-2-yl)-1-oxo-pentan-2-yl) amino)-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl)-2-((S)-2-(2-morpholinoacetamido)-4-phenylbutanamido) pentanamide
AU2003256861B2 (en) Methods and compositions for converting taxane amides to paclitaxel or other taxanes
KR100984390B1 (ko) 카텝신 ｓ 저해제인 화합물 및 조성물
WO2015150890A1 (en) A process for preparation of trans-sulfuric acid mono-{2-(5-(3-amino-propyl)-[1,3,4]oxadiazol-2-yl]-7-oxo-1,6-diazabicyclo [3.2.1] oct-6-yl}ester
WO2015173665A1 (en) A process for preparation of trans-sulfuric acid mono-{2-[5-(3-azetidinylamino)-methyl-[1,3,4]- oxadiazol-2-yl]-7-oxo-1,6-diazabicyclo[3.2.1] oct-6-yl} ester trifluoroacetate
WO2016020403A1 (en) Preparation of a benzoic acid derivative and its use for the preparation of suvorexant
WO2015173663A1 (en) A process for preparation of trans-sulfuric acid mono-{2-[5-(2-methylamino-ethyl)-[1,3,4]-oxadiazol-2-yl]-7-oxo-1,6-diaza-bicyclo [3.2.1]oct-6-yl} ester
CA2819381A1 (en) Method of making azaindazole derivatives
WO2017070794A1 (en) Process for the preparation of 2-[2-(2-amino-2-carboxy-ethylamino)-2-carboxy-ethylamino]-succinic acid (am-a) and analogs and derivatives thereof
JPH083132A (ja) プロリルプロリン誘導体及びその新規な製造法
WO2015150891A1 (en) A process for preparation of trans-sulfuric acid mono-[2-(5-azetidin-3-ylmethyl-[1,3,4]oxadiazol-2-yl)-7-oxo-1,6-diazabicyclo [3.2.1]oct-6-yl]ester