DE1695353A1

DE1695353A1 - Therapeutisch anwendbare 2-Merkaptobenzimidazole und Verfahren zu deren Herstellung

Info

Publication number: DE1695353A1
Application number: DE19681695353
Authority: DE
Inventors: Auf Nichtnennung Antrag
Original assignee: CASSENNE LAB SA
Current assignee: CASSENNE LAB SA
Priority date: 1967-03-07
Filing date: 1968-03-05
Publication date: 1971-03-18
Also published as: FR6283M; FR7303M; NL6803271A; BE711724A; GB1152814A; US3558775A

Description

Patentanwalt

Karl A. Brose

Dipl.-ing.
8023 Mönchen -PuIIaA

^_-18U-WMW-T₈OMO '1695353

Dr.Schm.J/Bä München-Pullach, 5. März 1968

LABOHAOX)IRES OASSENNE, 3, Square Desaix, 75 Paris, Frankreich

Therapeutisch anwendbare 2-Merkaptobenzimidazole und Verfahren zu deren Herstellung

Die Erfindung betrifft therapeutisch anwendbare 2-Merkaptobenzimiä azole de^llgemeinen formel

^N (I)

O - S - H₃

R,. - ein Wasserstoff - oder Halogenatom

R₂ - ein Wasserstoffatom oder ein Alkyl- oder Acylrest, | R, - ein Wasserstoffatom, ein niedrer Alkylrest, ein Acylrest, ein oC-Essigsäure-(-0H₂OOOH), j^-(Dialkylamino)-alkyl-(mit niederen Alkyigruppen), N-Morpholino- oder N-Piperidino-Rest ist,

sowie deren mit Säuren gebildeten Salze sowie deren quartären Ammoniumsalze, deren Salzrest pharmazeutisch einwandfrei ist·

Unter "niederen Alkyigruppen" werden solche 1 bis 6 0-Atomen verstanden, \orzugsweiee Methyl- und Äthyl-Gruppen, die Amino-

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alkylreste sind vor allenA- Dimethyl und f^-Diäthylamino-äthylreste. Unter den Acylresten sind insbesondere Acetyl-, Benzoyl- und Acetylsalicylyl-fieste zu verstehen. Als quartäre Ammoniumsalze and vor allem die Jodmethylate, vorzugsweise das "Todmethylat von 2-Merkaptobenzimidazol geeignet.

Die vorgenannten 2-Merkaptobenzimidazole und deren Salze sind wirksam gegen Entzündung und Fieber und wirken depressiv auf das Zentralnervensystem.

Die Herstellung der erfindungsgemäßen 2-Merkaptobenzimidaz ο le erfolgt zweckmässig in der Weise, daß man (A) ein o-Phenylendiamin der Formel

(II)

HH.

worin H,. die obige Bedeutung hat mit Schwefelkohlenstoff, zweckmässig in alkoholischem Medium in Gegenwart von Alkalihydroxid, umsetzt,

(B) das erhaltene 2-Merkaptobenzamid der Formel

(III)

*» SH

f 0 9 8 1 2 / 1 8 1

gewünscbtenfalls mit einem Alkylierungs- oder Acylierungsmittel, einem ρ-QDialky !amino)-alkylchlorid, einer Halogenessigsäure oder mit Morpholin bzw. Piperidin umsetzt und

in
(C) die gewonnenen Basen/"bekannter Weise in die Salze überführt.

Im einzelnen werden nachstehende Umsetzungsbedinffungen "bevorzugt :

Das Umsetzungsprodukt der Stufe (A) (III) lässt man aus wässriger essigsaurer Lösung kristallisieren. In der Stufe (B) verwendet man als Acylierungsmittel ein Acylchlorid oder -anhydrid, als Alkylierungsmittel ein Alkylsulfat, als Halogenessigsäure Bromessigsäure, als /£-(Dialkylamino)-alkylchlorid ihre Hydrochloride j das Morpholin und PiperELin wird in alkalischem Medium angewandt und die erhaltene Lösung anschließend mit Jod-Alkali j odid behandelt:

Beispiel 1t 2-Merkaptobenzimidazol.

(IV) SH

Man erhitzt 3 h unter Rückfluss ein Gemisch von

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O^OINAL INSPECTED

0,3 Mol o-Phenylendiamin

0,339 Mol Kaliumhydroxid

0,34 Mol Schwefelkohlenstoff 300 ml 95 %igen Ithanol und 4-5 ml Wasser,

gibt dann 12g Pflanzenkohle zu, erhitzt noch 10 min unter Eückfluss und filtriert. Das Filtrat wird auf 70⁰G erhitzt und zuerst mit 300 ml Wasser von 70⁰O, dann langsam unter Rühren . mit einer Mischung von 25 ml Essigsäure und 50 ml Wasser. Hierauf kühlt man das Ganze auf 4⁰O und filtriert noch 8 h die Kristalle ab.

LeIztere werden mit Wasser gewaschen unlgetrocknet. Ausbeute: 84 bis 86,5 % der Theorie. Die kremfarbenen Flitter riechen schwach schwefelig und schmecken äusserst bitter. Sie sind sehr wenig löslich in Wasser, wenig in Äthanol und Methanol, löslich W in Aceton. Die äthanolische Lösung gibt mit Silbernitrat eine stark kanariengelbe Fällung mit Kupfersulfat eine stark grüne Fällung.

Analyse von (IV): gef. % 0 55,7J H 4,2} N 18,4}

ber.f. O₇H₆N₂S % 0 56j H 4} N 18,66} S 21,33%.

F. 291°0. 1 % Ithanol 306 m/t 1.900 5 :

1 cm ö,1 N-NaOH 296 m/< I.3OO

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Beispiel 2: 1,2 -Dibenzoyl-2-merkaptobenzimidazol.

- S »CD

Einer Suspension von 1 Mol 2-Merkapto-benzimidazol (IV) in 2 1

■r

wasserfreiem !Toluol versetzt man unter Vermittlung einer Bromampulle mit 6 Mol Benzoylchlorid, hält den Glaskolben zuerst im Eisbad, rührt dann 1 h bei gewöhnlicher Temperatur und erhitzt anschließend 8,5 h unter Rückfluss. Nach Abdestillieren des Toluols und des überschüssigen Bepoylchlorids wird ein gelbes Produkt erhalten, das aus einem 1x1- Methanol-Aceton-Gemisch umkristallieiert wird. Ausbeute etwa 66 %. Gelbe Nadeln von scheinbar sehr geringer Dichte, schwachem aromatischem Geruch und praktisch ohne Geschmack. 7.204⁰O.

Beispiel 3χ 1 _t2-J)iacetylsalicyloyl-2-merkaptobenzlmidazol.

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Im Eisbad fügt man zu einer Suspension von 0,1 Mol 2-Merkaptobenzimidazol (IV) in 500 ml wasserfreiem Toluol 0,6 Mol Aoetylsalicyloylchlorid und erhitzt das Gemisch 8,5 h unter Hück- _#fluß, lässt dann abkühlen, filtriert die kanariengelben geruch- und geschmacklosen Kristalle ab und wäscht sie zuerst mit reinem Toluol, dann mit Benzol und schließlich mit Aceton. Ausbeute 93 %. F.237 bis 239⁰O.

Beispiel 4·: N-Morpholito-2-merkaptobenzimidazol.

Ein Gemisch von

0,06 Mol 2-Merkaptobenzimidazol (IV) 0,12 " Natriumhydroxid, gelöst in

100 ml Wasser,
0,18 " Morpholin und.

100 ml Wasser

füllt man mit Wasser bis auf 250 ml einer klaren Lösung auf, welche im Laufe von 1 h mit einer Lösung von 15,3g Jod und 33g Kaliumiodid in 200 ml Wasser versetzt wird. Danach rührt man 1 h

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bei gewöhnlicher Temperatur und filtriert hierauf das Produkt ab, das gewaschen, getrocknet und aus Äthylaeetat umkristallisiert wird. Man erhält farblose wollartige kleine Nädelchen von schwachem Jodgeruch und einem sehr bitteren Kachgeschmack. Zersetzung bei etwa 240°0.

Beispiel 5: 2-Merkaptobenzimidazο1-3odmethylat.

SH

Man verrührt eine lösung von 0,05 Mol 2-Merkaptobenzimidazol (IV) in 200 ml Eisessig mit 0,05 Mol Methyljodid und erhitzt das Gemisch 2 h unter Rückfluß. Die gebildete Fällung wird dann abfiltriert, gewaschen, getrocknet und umkristallisiert. Kleine farblose Kristallenen von sehr bitterem Geschmack. F.238 bis 240°C

Beispiel 6: ^-Ohlor^-merkaptobenzimidazol.

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Ein Gemisch von

0,3 Mol 4-0hlor-o-phenylentetramin 0,339 ^M Kaliumhydroxid

0,34 * . Schwefelkohlenstoff 300 ml ' 95 %igem Äthanol und 45 ml Wasser

wird 3 h unter Rückfluss erhitzt und dann filtriert. Das J?iltrat versetzt man mit Wasser und Essigsäure, kühlt ab und filtriert, das hellbraune Produkt ab, das man wäscht und trocknet. Amorphes Pulver. Zersetzung zwischen 270 und 300°0.

Beispiel 7t 2-//iß -Dimethylamino-äthylmerkapto/ -benzimidazolhydrochlorid.

—S- (CH₂) ^(OH,)^ HOl

Man Versetzt eine Lösung von 0,258 Mol 2-Merkaptobenzimidazol (IV) in 450 ml wasserfreiem Pyridin mit 0,542 Mol NaOH-Plätzchen und 0,284 Mol ^-4>imethylamino)-äthylchlorid-hydrochlorid, bringt das Gemisch zum Sieden und erhitzt ungefähr 3,5 h, wobei das

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_ 9 — ' ■

Pyridin-Vasser-Gemisch nach Maßgabe seiner Bildung als homoazeotropes Gemisch äbdestiliiert. Das restliche Fyxidin wird im Vakuum abdestilliert und der viskose, kastanienbraune Bückstand mit 200 ml Wasser aufgenommen. Die sich bildende graubraune Fällung lässt man Erstarren, filtriert ab, wäscht und trocknet. Die erhaltene Base wird durch Behandlung mit Salzsäure in das Hydrochlorid übergeführt. Ausbeute etwa 80 #, Nadeln von bitterem brenzlichem Geschmack. F. 183⁰C

Beispiel 8: 2-(Acetylmerkapto)-benzimidazol

0 — S-OOGH,
5

Eine lösung von 0,3 Mol 2-Merkaptobenzimid (IV) in 500 ml wasserfreiem Pyridin versetzt man im Eisbad mit 0,3 Mol Essigsäureanhydrid, erhöht dann stufenweise die (Temperatur bis zum Rückfluss und hält diesen 20 min aufrecht. Sodann wird das Gemisch abgekühlt und in einen großen Überschuß Eiswmsser ("^5I) gegossen, das ausgefallene Produkt abfiltriert, gewaschen, getrocknet und nacheinander aus Chloroform und Benzol umkristalli-•i«rt. Ausbeute etwa 80%. Mikroskopisch kleine farblose Kristalle ohne Geruch und Geschmack. F. 213⁰O (Koeffner).

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-ιο-

Beispiel 9: 2-F^-(Diäthylaminq)_äthyljaerkaptoJ -benzimidazol

Zu einer Lösung von 0,3 Mol 2-Merkaptobenzimidazol (IY) in 500 ml wasserfreiem Pyridin fügt man unter Rühren zuerst 0,63 Mol Natriumhydroxid-Elätzchen und dann 0,33 Mol /S-(Diäthylamino)-äthylchlorid zu, worauf ein exothermer Vorgang abläuft. Das Rühren setzt man 3 ß fort, destilliert dann den Pyridinüberschuß unter vermindertem' Druck ab und gießt den Rückstand in einen großen Überschuß Wasser ( ^* 1,51). Nach dem Abkühlen wird das ausgefallene Produkt abfiltriert, gewaschQ^ getrocknet und aus 50 % igem wässrigen Äthanol umkristallisiert. Kremfarbene geruchund geschmacklose stabellenförmige Kristalle. P. 106⁰C. Ausbeute etwa 80 %.

Beispiel 10: 2-(Benzoylmerkapto)-benzimidazol

S — 00 «»τ

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Eine Lösung von 0,03 Mol 2-Merkapto/Pyridin wird im Eisbad mit 0,033 Mol Benzotrichlorid versetzt und danach 1 h unter Rückfluss erhitzt, worauf man die braune Lösung in einen großen Überschuß Wasser (300 ml) gießt, das ausgefallene Produkt abfiltriert, wäscht, trocknet und aus Benzol umkristallisiert. Mikroskopisch kleine farblose Nädelchen ohne Geruch und Ge»schmack. F. 210⁰O. Ausbeute etwa 76 %.

Beispiel 11: 2-(Methylmerkapto)-benzimidazol.

C-S- OH-,

Man fügt zu einer wässrigen Lösung von 0,0315 Mol Natriumhydroxid zuerst 0,03 ΜοΊ 2-Merkaptobenzimidazol (HT) und dann 0,03 Mol Dimethylsulfat zu, worauf das Gemisch noch 15 min im Eisbad belassen, dann 2 h bei gewöhnlicher Temperatur gerührt und hierauf 2 h unter Rückfluss erhitzt wird. Das nach dem Erkalten ausgefallene Produkt filtriert man ab, wäscht, trocknet und kristallisiert aus Benzol um. farblose geruchlose Prismen mit sehr schwachem betäubendem Geschmack. F. 206⁰G, Ausbeute etwa 70 %.

/* -benzimidazol (IV) in 50 ml wasserfreiem

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leiapiel 12; N-Piperidino-2-merkap tobenzimidaz ο 1

- S - F

Ein Gemisch von

0,06 Mol 2-Merkaptobenzimidazo 1 (IV) 0,18 ^M Piperidin

0,12 " NaOH-Plätzchen in 100 ml Wasser 100 ml Wasser

wird mit de st. Wasser bis auf 250 ml einer klaren Losung aufgefüllt und zu dieser im Laufe von 1 h eine Lösung von 15,3 g Jod und 33g Kaliumiodid in 200 ml Wasser zugegeben, worauf man noch 1 h bei gewöhnlicher Temperatur rührt. Das ausgefallene Produkt filtriert man ab, wäscht bis zum Neutralpunkt, trocknet und kristallisiert aus Benzol um.

In etwa '/0 % iger Ausbeute werden kleine farblose oder leicht kremfarbene geruch- und geschmacklose Nädelchen erhalten. F. Etwa 193°C unter Sublimation. Löslich in sauren Lösungen und Äther, wenig Äthanol, Methanol, Aceton und Benzol, unlöslich in Wasser,-Analyse: gef. % 0 62,1; H 6,4$ N 17,9; S Ί3,7ϊ ber.f.C^ H₁₅N^ % C 61,8| H 6,43; N 18,02, S 13,73.

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- 13 - ' ■

E ^Λ * : Chloroform 291 »/Η 564 ^{1 cm} Dimethylformamid 292iyl 495.

_E 1 % 242-243 Λ/4 650

: H-SaIzsäure
1 cm 299 */< 850

Beispiel 13: 2-Merkaptobenzimidazol-S—Ji -essigsäure.

— S-CM₂-OOOH

In einem 250 ml-Giaskolben wird ein Gemisch von 6,9g (0,05 Mol) Bromessigsäure 'Λ5g (0,05 ") 2-Merkaptobenzimidazol (IV) 150 ml V/asser

4h unter Rückfluss erhitzt. Nach linsteIlen in einen Kühlschrank gewinnt man 11g farbloser Kristall«, die aus Wasser umkristallierbar sind. ?. 215⁰C Löslich in alkalischen Lösungen.

Therapeutische Anwendung

Die erflndungftgemäfien 2-Herkapto-benzimidazole und deren Salze sind in Dosen von 100 mg bis 2 g oral,rektal, vagimal, parenteral

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und äusssrlich anwendbar, und zwar in Form von Tabletten, Kapseln, Sirupen, Barm- und Sebeidezäpfchen oder Injektionslösungen, Salben, Kremen u. dgl·, üblicherweise kombiniert mit Löse-Bn*> und Fettungsmitteln, sowie und sonstigen Zusatzstoffen.

Von letztgenannten sind beispielsweise anwendbar:

Tabletten und Kapseln können übliche fette oder öle, Talk, Stärke (z.B. Kartoffelstärkemehl), Zucker, Laktose, Magnesiumstearat oder Polyvinylpyrrolidon enthalten, und zwar in Dosen mit etwa 0,1 bis 1 g Wirkstoff. Zäpfehen enthalten etwa die gleiche Menge Wirkstoff in Kombination mit üblichen Trägern, wie Kakaobutter, synthetischen Löse- und Bindemitteln oder Vachs. Suspensionen und Injizier lösungen enthalten etwa 0,1 bis 2g Wirkstoff gelöst, suspendiert bzw. emulgiert in wässriger oder öliger Flüssigkeit unter Zusatz z.B. von oberflächenaktiven " Mitteln und sonstigen üblichen Zusatzstoffen. In Sirupen mit etwa 0,03 bis 2g Wirkstoff ist dieser gelöst oder suspendiert in einem wässrigen oder nicht wässrigen Träger, der ggf. Süss-Riech- und sonstige geeignete Stoffe enthält. Kreme und Salben enthalten vorteilhafterweise 0,1 bis 5 Gew. % Wirkstoff, gelöst, dispergiert, emulgiert oder einphasig einverleibt in fetten oder nicht fetten Bindemitteln, wie Vaselin, Lanolin, Wachs, Vaselinöl, Walrat, Folysorbate, Triglyceride oder Wasser, wobei

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sowohl öl- in- Wasser- wie auch Wasser-in-Öl-Emulsionen anwendbar sind.

Nachstehend werden die Ergebnisse der mit 2-Merkaptobenziiaidazol (IV) und N-Piperidino-2-aerkapto-benzimidazol (V) enthaltenden Tabletten durchgeführten toxikologischen, pharmakologischen und klinischen Untersuchungen, die teilweise im Vergleich mit bekannten Mitteln erfolgten, wiedergegeben.

I. Toxikologische Untersuchung

Die an Ratten und Mäusen erprobten Mittel ergaben folgende DLc_O-Werte iniag/kg:

Versuchstier IV V

Hatte	per os	259	,5	#	852
Maus	η η	445		> 2	-
N	(intraperitoneal)	200		350
η	subkutan	420		000

Hietologisch feststellbare chronische Schädigungen fehlten.

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II. Phamako logische Untersuchung. A). PsychopharmakoloKische Prüfung.

Die mit 2-Merkaptobenzimid-azol (IY) durchgeführten Versuche betrafen:

a) das Bewegungsvermögen (Motilität)

b) die muskuläre Ausgeglichenheit und Kraft ^ c) die Angriffslust (Agressivität)

d) die Potenzierung der Narkose

e) die morphiniste Erregung (agitation)

f) die entkrampfende Wirkung

g) den Elektroschock

h) die bedingten Reflexe.

Die Versuche erlaubten zu folgern, daß das 2-Merkaptobenzimidazol -(IV):

(1) ein Herabzieher (Depressor) für das Zentralnervensystem (der * Ratte) bei erhöhten Dosen (1/TO und 1/5 der DL₅₀) ist;

(2) keinen Verlust an Ausgeglichenheit(der Maus) bei Dosen von 1/5, 1/10 und 1/25 der DL₅₀ bewirkt;

(3) das Vermögen zur Genesung der Maus, die mit den Vorderpfoten an einem waagerechten Metallfaden aufgehängt war, verringert (bei Dosen von 1/5, 1/10 und 1/25 der DL₅₀);

(4) bei Dosen von 1/10 der DL₅₀ den Betätigungsdrang und die Kampflust von Ratten, die einer schädlichen Erregung unterworfen waren, verringert;

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(5) die an Mäusen durch Secobarbital (5-AlIyI-.!?-£ 1 -methy!butyl] -barbitursäure) und Amo-barbital (Äthyl-isoamyl-barbitursäure) erzeugte Narkose potenziert, aber bei Pentobarbitalum· (5--ä.thyl-5-/j -me thylbutylj-barbi tür säure) deutlich weniger wirksam ist (Dosen 1/5 und 1/25 der DL₁-Q)

(6) die durch Morphin bei der Maus bewirkte Erregung herabmindert (Dosen 1/5, 1/10 und 1/25 der DL_cn);

(7) auf die Maus, bei der durch Strychnin oder Oardiazol Krämpfe verursacht waren, nicht entkrampfend wirkt( Dosen 1/5, 1/10 und 1/25 der DL₅₀);

(8) gegenüber dem Elektroschock, der bei Satten durch Wechsel-' strom erzeugt war, wirkungslos ist (Dosen 1/5 und 1/10 der

B) Prüfung auf EntzündunKsrückKanK

Die Versuche wurden an von Oedem befallenen Pfoten unter Vergleich mit die Entzündung herabsetzenden bekannten Mitteln durch- ™ geführt,
(a) 2-Merkaptobenzimidazol (IV) erwies sich;

(1) auf durch Kaolin erzeugtes Oedem in Dosen von 50mg/kg etwas wirksamer als Phenylbutazon (3,5-Bbxo-1,2-diphenyl-4-nbutylpyrazolidin) in Dosen von 100 mg/kg;

(2) auf durch Serotonin (5-Oxy-3-indoläthylamina5-Oxytryptamin)

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erzeugtes Oedem in Dosen von 50 mg/kg ebenso wirksam wie Acetylsalizylsäure in Dosen von I50 mg/kg j

(3) auf durch Viscarin erzeugtes Oedem ungefähr 10 mal weniger wirksam als Indomethacin (1-p-Chlorbenzoyl-5--i&ethoxy-2--me-thylindol-3-essigsäure), jedoch ist zu "berücksichtigen, daß die Toxizität 5 mal geringer ist (DI»i-q von Indomethacin,per fc os Ratten injiziert, 50 mg/kg)·

(b) N-Piperidino-2-merkaptobenzimi dazol (V) ervÄes sich als wirksam gegenüber durch Kaolin, Serotonin und Formol (35-4-0 %-ige Formaldehydlösung) erzeugte Oedeme und als sehr wirksam gegenüber durch Formol an Ratten erzeugte Bauchfellentzündung (Peritonitis).

G). Fiebersenkende (antipyretische) Prüfunp. ^ Diese insbesondre mit N-Piperidino-2-merkapto-benzimidazol (V) durchgeführte Prüfung zeigte, daß V bei Meerschweinchen, bei denen mittels Propidon Hyperthermie erzeugt war, antipyretisch wirksam ist (V war in Suspension intraperitoneal 2,5 h nach der Propidon-Injektion verabreicht). Bei Mäusen bewirkt V in Dosen von 1/5 der DL₁-Q eine Senkung um 1,4° C.

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III. Klinische Untersuchung Angewandt wurde 2-Merkaptobenzimidazol (IV).

Beobachtung Nr. 1:

Frau, 75 Jahre, ohne Beruf.

Krank durch psychomotorische Erregung, gekennzeichnet durch Schlaflosigkeit, rythmische Bewegungen und zusammenhanglose Ausdruckweise \ sie war indessen durch 50mg-Tagesdosen Levomepromazin (N-/3'-Dimethylamino-2'-methylpropylj-3-methoxy-phenothiazin-maleinat) gut ins Gleichgewicht gebracht. Der Abbruch dieser Behandlung hatte die Wiederkehr der Erregungsstöße zur Folge: die Kranke verlor ihre Ruhe und hörte u.a. nicht auf, ihr Bettzeug, Gefäß u.a. umzuschütten.Durch Verabreichung von 300mg-Tagesdosen (IV) während 15 Tage kehrte fortschreitend die Ruhe, verbunden mit rege.Imssigem Schlaf während der Nacht und Befriedigung während des Tages ein. Die Behandlung wurde vorzüglich vertragen.

Beobachtung Nr. 2: Mann, 40 Jahre.

Nervenerregbarkeit (Hypernavosismus), verbunden mit depressiven Zuständen, die vor allem auf das gesellschaftliche Leben des Kranken störend einwirkten. Verabreicht wurde (IV) in 200 mg-

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Tagesdosen an 4 Tagen und dann 300 mg-Tagesdosen an 8 Tagen. Am Schluß der Kur erklärte sich der Kranke "befriedigt: er fühle sich seiner selbst sicherer und könne in der Nacht 8 Stunden schlafen. Die Behandlung wurde sehr gut vertragen.

Beobachtung Nr. 3: Fräulein, 26 Jahre, Studentin.

und Beratung wegen Hals-Arm-Neuralgie mittlerer Heftigkeit ohne . im Köntgenknochenbild Sichtbarkeit zu erreichen. Die Kranke war mit zwei Salgydal-Tabletten (s^ie "Dictionnaire Vidal", 1963, S. 1638) schwer zu beruhigen. Behandlung mit 400 mg-Tagesdosen (IV) während 8 Tage. Danach war die Kranke sichtbar erleichtert; sie gab an, daß die sch*rzstillende Wirkung erst 3 Tage nach Kurbeginn vollständig eintrat* Gute allgemeine Verträglichkeit.

Beobachtung Nr. 4: Mann, 4-0 Jahre, Btbeangestellter.

Muskelschmerzen rheumatischen Ursprungs in beiden Beinen. Behandlung mit 300 mg-Tagesdoesn (IV) während 10 Tagen. Nach beendeter Kur erklärte der Kranke nicht mehr zu leiden, insbesondere beim Gehen. Gute allgemeine Verträglichkeit.

Beobachtung Nr. 5 : Frau, 48 Jahre, Empfangsdame.

1 0.9 8 1 211 8 U

Die Kranke war 1961 an einem Gewichtsverlustbruch (hernic discale) operiert. Sie leide gegenwärtig zwar nicht mehr daran, sei aber trotzdem sehr ermüdet und niedergeschlagen, reizbar und ängstlich; ihr gehe es sehr schlecht. Behandlung mit 400 mg-Tagesdosen (IV) während 15 Tage. Danach schlief sie besser, hatte keine nächtlichen Ängste und fühlte sich viel weniger

müde. Gute Verträglichkeit. %

Beobachtung Nr. 6/ Frau, 65 Jahre, ohne Beruf.

,Kam zur Beratung verspätet wegen einem Lendenweh (Lumbago) als Folge von Anstrengung beim Heben« Sie leide viel und könne nachts nicht schlafen. Behandlung mit 300 mg-Tagesdosen (IV) in 3 Prisen während 8 Tage. Positives Ergebnis: die Kranke sah ihre Schmerzen zurückgehen unter schnellem Wiedererlangen ihrer normalen Bewegungen und Wiedereinstellen des Schlafes. Beim erneuten Durch- λ leuchten zeigte sich keinerlei Wirb.elunreglelmas3igkeit.Gute Verträglichkeit.

Beobachtung Nr. 7: Fräulen, 32 Jahre, Sekretärin.

Erschien zur Beratung wegen schmerzhafter Monatsblutung (Dysmenorhoe) in den ersten zwei Tagen: Die Schmerzen waren atark und hartnäckig, begleitet von Übelkeit und psychischer Unbeständigkeit, Heizbarkeit und Weinkrämpfen. Behandlung mit

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300 mg Tagesdosen (IV) während 8 Tage, verabreicht 6 Tage vor dem mutmaßlichen Regel/beginn. Das Ergebnis war positiv sowohl hinsichtlich der Schmerzen wie auch des psychischen Zustandes der Kranken, die in üblicher Weise ihre Arbeit verrichten konnte, während sie bisher während der Periode das Bett hüten musste. Gute allgemeine Verträglichkeit.

Beobachtung Nr. 8; Kind, 6 Monate.

Das Kind litt seit einigen Tagen am öfteren Aufwachen und Schreien während der Facht. Man stellte eine Zahnfleischschwellung (gingivale Hypertrophie) fest, verursacht durch den Durchbruch des ersten mittleren unteren Schneidezahns. Behandlung mit 100 mg-Tagesdosen (IV) während 5 Tage. Nach dem 2. Bebandlungstag hörte das Kind mit dem nächtlichen Weinen auf, k und der normale Schlaf kehrte wieder ein; die ZahnfleischSchwellung verschwand. Gute Verträglichkeit.

Beobachtung Nr. 9» Kind, 8 Jahre.

Das Kind kam in die Klinik wegen einer Krise des akuten Gelenkrheumatismus am linken Knöchel, rechten Knie und an rechter Schulter. Behandlung mit 150 mg-Tagesdosen (IV) während 8 Tage, verbunden mit völliger Ruhe. Das Ergebnis war positiv hinsichtlich der Gelenkschmerz en ι Die Schwellungen um die entzündeten

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Stellen gingen zurück. Dagegen blieb das Fieber wenig beeinflusst, so daß eine Corticotherapie angewandt werden musste.

Beobachtii;np; Nr. 10: Mann, 35 Jahre, Angestellter.

Verrenkung des rechten Eöchels ohne Knochenverletzungen; der Kranke war zur Unbeweglichkeit verurteilt. Behandlung mit 300 mg -Tagesdosen (IV) während 8 Tage. Man stellte eine schnelle * funktionelle Erholung fest, gleichzeitig ein Verschwinden des Oedems und des Schmerzes nach dem 3. Behandlungstag. Gute Verträglichkeit.

Beobachtung Nr. 11t Mann, 50 Jahre, ohne Beruf

Der Kranke litt an einem Anfall schmerzhafter Versteifung der linken Schulter (Periarthritis humero-scapularis), begleitet von einer gewissen funktioneilen Impotenz; diese hing zum guten ä Teil von den schmerzhaften Erscheinungen ab, die durch ein einfaches Betasten üöo Umkreises des Gelenkzwischenraums (interligne articulaire) und des wässerigen unter-deltoiden Beutels (bourse •sereuse sous-deltoidienne) hervorgerufen werden konnten. Behandlung mit 300 mg Tagesdosen (IV) während 8 Tage. Vom 6. Tag an trat eine deutliche Besserung eint die Gelenkschmerzen (Arthralgien) vereehwanden fast ganz und die Anwinkelungen (angulations) waren beinahe normal. Gute Verträglichkeit.

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Claims

Patentansprüche

1. Therapeutische anwendbare 2-Merkaptobenzimidazole der allgemeinen Formel

JST

(D

σ -

ε.

Ry, - ein Wasserstoff - oder Halogenatom Ep - ein- Was s er st off atom oder ein Alkyl- oder Acylrest, E^ - ein Wasser stoff atom, ein niederer Alkylrest, ein Acgirest, ein oC -Essigsäure- (-0H₂OOOH), β - (Dialkylamino )-alkyl-(mit niederen Alkylgruppen), N-Morpholino- oder N-Piperidino-Eest ist

sowie deren mit Säuren gebildeten Salze sowie deren qxartären Ammoniumsalze, deren Salzrest pharmazeutisch einwandfrei ist.

2. Verfahren zur Herstellung der 2-Merkaptobenzimidazole nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man (A) ein Phenylendiamin der Formel

NH,

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worin R die obige Bedeutung hat, mit Schwefelkohlenstoff, zweckmässig im alkoholischen Medium in Gegenwart von Alkali hydroxid , ums etz t,
(B$ das erhaltene 2-Merkaptobenzimidazol der Formel

— SH

gewünschtenfalls mit einem geeigneten Alkylierungs- oder Acy-•lierungsmittel, einem^-(Dialkylamino-alkylchlorid, einer Halogenessigsäure oder Morpholin bzw. Piperidin umsetzt und (C.) die gewonnenen Stickstoff basen ggf. in bekannter Weise in ein therapeutisch anwendbares Salz überführt.

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