DE3522506C2 - - Google Patents
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Description
Gegenstand der Erfindung sind Derivate von D,L-Glutaminsäure
und D,L-Asparaginsäure der allgemeinen Formeln IA und IB
in denen n den Wert 1 oder 2 hat, R₁ eine Phenylgruppe
bedeutet, die mit eins bis drei gleichen oder verschiedenen,
unverzweigten oder verzweigten C₁-C₄-Alkylresten,
oder mit Halogenatomen, einer Cyano- oder einer Trifluormethylgruppe
substituiert ist, und R₂ eine Morpholino-,
Piperidino- oder Aminogruppe darstellt, die
einen oder zwei gleiche oder verschiedene, unverzweigte,
verzweigte oder cyclische Alkylreste mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen
als Substituenten aufweist, und pharmazeutisch
verträgliche Salze davon.
Die Verbindungen der Erfindung zeigen wertvolle pharmakologische
Eigenschaften bei Säugern. Eine dieser Eigenschaften
ist ihre Fähigkeit zur Potentiierung der analgetischen Aktivität
von Morphin und anderen Analgetika.
Diese Eigenschaften können mindestens teilweise einer
starken Antagonistenwirkung gegen Cholezystokinin (CCK) oder
andere bioregulierende Peptide zugeschrieben werden, die
von vielen der Verbindungen der Erfindung ausgeübt wird.
Die Verbindungen der Erfindung können somit in vorteilhafter
Weise zur Behandlung von verschiedenen Krankheitszuständen
beim Menschen, wie Erkrankungen des Verdauungstraktes,
beispielsweise zur Behandlung von Kolitis und Gallenfunktionsstörungen,
oder zur Behandlung von Schmerzzuständen
beliebiger Ursache und Intensität verwendet werden.
Aufgrund ihrer pharmakologischen Eigenschaften kommt auch
ihre Verwendung bei der Behandlung psychischer Störungen in
Betracht, die auf ein Ungleichgewicht des physiologischen
Neuronenspiegels von CCK und anderer bioaktiver Polypeptide
zurückzuführen sind. Ferner können sie sich zur Behandlung
von Anorexie, zur Steigerung der Gewichtszunahme von
Zuchttieren oder zur Behandlung von Erkrankungen eignen,
bei denen ein durch bioaktive Peptide gesteuertes pathologisches
Zellwachstum stattfindet (beispielsweise Tumore).
Die Verbindungen der Erfindung zeigen, wie bereits erwähnt,
in verschiedenen Versuchsmodellen sowohl in vitro als auch
in vivo starke anti-CCK-Aktivitäten. Sie vermindern durch
CCK in der Gallenblase des Meerschweinchens verursachte
Kontraktionen sowohl in vitro als auch in vivo. Ferner inhibieren
sie induzierte Kontraktionen des Kaninchen-Kolons
und erhöhen die Gallensekretion bei Ratten.
Wertvoll ist auch ihre potentierende Wirkung auf die analgetische
Aktivität von narkotischen und nicht-narkotischen
Schmerzmitteln.
Diese potenzierende Wirkung erlaubt tatsächlich in erster
Linie eine beträchtliche Verminderung der Dosierung von
Opiaten und begrenzt damit die bekannten unerwünschten Nebenwirkungen
dieser Stoffe, ohne ihren therapeutischen
Index wesentlich zu vermindern. Die Verbindungen der Erfindung
können auch zur Wiederherstellung der analgetischen
Wirksamkeit von Opiaten verwendet werden, wenn deren
pharmakologische Wirkung als Ergebnis der bekannten Gewöhnungserscheinungen
verschwunden ist, ohne daß ein Bedürfnis
zur Erhöhung der therapeutischen Dosis besteht. Diese
günstigen therapeutischen Eigenschaften können auch zur
schrittweisen Entgiftung von Patienten dienen, die infolge
längeren Gebrauchs von Opiaten abhängig sind.
Im Fall von nicht-narkotischen Analgetika geht die günstige
Wirkung der Verbindungen der Erfindung über die Erhöhung
ihrer analgetischen Wirksamkeit, welche als solche bereits
wertvoll ist, hinaus, da sie außerdem die Magenschleimhaut
schützen, die normalerweise von solchen Stoffen geschädigt
wird.
Die Potenzierung der Wirksamkeit von Analgetika steht
unter anderem in Beziehung mit der Fähigkeit der Verbindungen
der Erfindung, den hydrolytischen Abbau von Enzephalinen,
das sind endogene physiologische Peptide mit kräftiger
analgetischer Wirkung, zu blockieren. Dadurch erhalten
die Encephaline selbst eine größere Halbwertszeit und dadurch
höhere Aktivität.
Die Verbindungen der Erfindung können in üblicher Weise zu
Arzneimitteln konfektioniert werden, beispielsweise Tabletten,
Kapseln, Suspensionen, Lösungen und Suppositorien.
Sie können oral, parenteral oder rektal verabreicht werden.
Der Wirkstoff wird in den Arzneimitteln gewöhnlich in einer
Menge von 0,1 bis 10 mg/Körpergewicht pro Dosierung an den
Patienten verabreicht.
Zur parenteralen Verabreichung ist die Verwendung eines
wasserlöslichen Salzes der Verbindungen bevorzugt. Beispiele
für geeignete Salze sind die Natriumsalze sowie andere
nicht toxische pharmazeutisch verträgliche Salze. Zur Herstellung
der Arzneimittel können die üblicherweise in der
pharmazeutischen Technik verwendeten Träger, Bindemittel,
Geschmacksstoffe, Dispergiermittel, Farbstoffe und Netzmittel
verwendet werden.
Das Verfahren zur Herstellung der Glutaminsäure- und
Asparaginsäurederivate der Erfindung sowie von pharmazeutisch verträglichen Salzen davon umfaßt folgende Stufen:
- a) ein inneres Anhydrid der Formel II in der n und R₁ die bei Formel IA/IB angegebene Bedeutung haben, wird mit einem Amin der Formel R₂H, in dem R₂ die bei Formel IA/IB angegebene Bedeutung hat, in einem Molverhältnis von 1 bis 5 bei einer Temperatur von -20 bis +30°C umgesetzt. Die erhaltenen Verbindungen IA bzw. IB werden aus dem Reaktionsgemisch gewonnen und in die Verbindungen IA und IB aufgetrennt sowie gegebenenfalls in ein Salz überführt.
Die Reaktionstemperatur liegt vorzugsweise bei -10 bis
+10°C.
Die inneren Anhydride der Formel II sind neue Verbindungen.
Die inneren Anhydride II werden auf folgende Weise hergestellt:
- b) Glutaminsäure oder Asparaginsäure wird unter den Bedingungen der Schotten-Baumann-Reaktion mit einer äquimolaren Menge Acrylchlorid der Formel R₁-CO-Cl, in dem R₁ die vorstehend angegebene Bedeutung hat, bei einer Temperatur von -20°C bis +30°C umgesetzt. Es wird die N-acylierte Verbindung der Formel III erhalten.
- c) Die Verbindung der Formel III wird durch Umsetzung in Gegenwart von Essigsäureanhydrid in einem Molverhältnis von 1 bis 10 dehydriert. Die Verbindung wird entweder alleine umgesetzt, oder in Gegenwart eines inerten, damit mischbaren Lösungsmittels. Die Umsetzungstemperatur beträgt -10°C bis zur Rückflußtemperatur.
Die Stufenfolge des Verfahrens der Erfindung sowie dessen Vorstufe ist in nachstehendem
Reaktionsschema dargestellt.
Die Acylierungsstufe b) wird vorzugsweise bei einer Temperatur
von 0 bis 15°C innerhalb von 1 bis 24 Stunden durchgeführt.
Besonders günstig ist eine Temperatur von etwa 5°C
und eine Reaktionsdauer von 12 Stunden.
In der Stufe c) ist die Reaktionsdauer gewöhnlich 30 Minuten
bis 12 Stunden, vorzugsweise etwa 3 Stunden. Die Menge
an verwendetem Essigsäureanhydrid beträgt vorzugsweise
3 Mol pro Mol Verbindung III.
In der Amidierungsstufe a) wird das Amin der Formel R₂H
vorzugsweise in einem Molverhältnis von 2,5 bis 1, bezogen
auf das innere Anhydrid II eingesetzt. Die Reaktion dauert
etwa 30 Minuten bis 12 Stunden, vorzugsweise etwa 3 Stunden.
Die relativen Mengen der Verbindungen der Formeln IA und
IB sind eine Funktion der Art der verwendeten Substituenten
R₁ und R₂. Die Isomeren IA und IB können entweder
durch fraktionierte Kristallisation (mit den in den Tabellen
C und D angegebenen Lösungsmitteln) oder durch Extraktion
in ein basisches Medium getrennt werden, wobei
die Verbindungen der Formel IB im Durchschnitt saurer sind.
Die Beispiele erläutern die Erfindung.
In eine auf 5°C gekühlte Lösung von 14,7 g (0,1 Mol)
L-Glutaminsäure in 200 ml 1N Natriumcarbonatlösung werden
gleichzeitig 100 ml 1N Natriumcarbonatlösung und 21 g
(0,1 Mol) 3,4-Chlorbenzoylchlorid eingebracht. Das Gemisch
wird etwa 30 Minuten gekühlt und gerührt. Dann wird
das Gemisch 12 Stunden reagieren gelassen. Anschließend
wird es mit konzentrierter Salzsäure gegen Kongorot angesäuert.
Der entstandene Niederschlag wird abfiltriert. Der
Rückstand wird aus Wasser umkristallisiert. Das erhaltene
Produkt hat den F. 141 bis 145°C. TLC (siehe Fußnote der
Tabelle): Rf = 0,46.
Ausbeute: 24,5 g (76,4%).
Nach dem vorstehend beschriebenen Verfahren werden weitere
Verbindungen der Formel III hergestellt. In nachstehender
Tabelle A sind die erhaltenen Verbindungen zusammen mit
verschiedenen Eigenschaften, den erhaltenen Ausbeuten und
den zur Kristallisation verwendeten Lösungsmitteln aufgeführt.
30,6 g (0,3 Mol) Essigsäureanhydrid und 60 ml Isopropyläther
werden zu 32,0 g (0,1 Mol) 3,4-Dichlor-benzoyl-glutaminsäure
gegeben. Die Masse wird 2 Stunden unter Rückfluß
(73 bis 77°C) erhitzt. Dann wird das Reaktionsgemisch
abgekühlt, filtriert, mit einer kleinen Menge Diäthyläther
zur Entfernung überschüssigen Essigsäureanhydrids
gewaschen und getrocknet. Ausbeute: 27,0 g (89,3%) Produkt
vom F. 188 bis 190°C.
Die Verbindungen der Formel II werden nach dem gleichen
Verfahren hergestellt (vgl. Schema). Beispiele für diese
Verbindungen sind in Tabelle B zusammen mit verschiedenen
ihrer Eigenschaften und den erhaltenen Ausbeuten aufgeführt.
30,2 g (0,1 Mol) 3,4-Dichlor-benzoyl-glutaminsäureanhydrid
werden in einen Reaktor eingebracht und in 100 ml Wasser
suspendiert. Das Gemisch wird auf etwa 5°C gekühlt und
dann tropfenweise innerhalb von 15 Minuten mit 32,2 g
(0,25 Mol) Di-n-butylamid versetzt. Das Gemisch wird dann
3 Stunden bei dieser Temperatur umgesetzt und mit Eisessig
angesäuert. Danach wird das Reaktionsgemisch filtriert,
der Rückstand bis zur neutralen Reaktion mit Wasser gewaschen
und getrocknet. Ausbeute: 16,4 g (38%) Produkt vom
F. 81 bis 83°C (kristallisiert aus Isopropyläther).
TLC: Rf = 0,92.
Die Verbindungen der Formel IA und IB werden nach den
gleichen Verfahren hergestellt (vgl. vorstehendes Schema).
Beispiele für diese Verbindungen sind in den folgenden
Tabellen C und D mit einigen ihrer Eigenschaften und den
erhaltenen Ausbeuten angegeben.
Die analgetische Wirksamkeit der Verbindungen der Erfindung
wird mit Hilfe einer Reihe von pharmakologischen Tests
erläutert. Die Tests zeigen sowohl die Potenzierung der
analgetischen Wirksamkeit von Opiaten, als auch den Mechanismus
dieser Potenzierung.
Das Verfahren ist von Harris und Mitarb., J. Pharmacol. Exp.
Ther. Bd. 143 (1964), S. 141-148 beschrieben.
Es werden männliche Ratten mit einem Gewicht von etwa 150
bis 200 g verwendet, die normal Futter erhielten. Ein
Punkt auf dem Schwanz wird ausgewählt und mit einer Wärmequelle
(75°C) bestrahlt. Die Zeit (in Sekunden), während
der das Tier den Schwanz nicht bewegt, wird gemessen.
Die Höchstdauer des Experiments beträgt 8 Sekunden unter
der Wärmequelle. Danach wird das Tier in jedem Fall entfernt,
um eine Gewebsschädigung zu vermeiden. Die Messung
wird vor (Vergleich) und nach der Behandlung mit den Arzneistoffen
durchgeführt.
Die Verabreichung der zu prüfenden Arzneistoffe erfolgt
intraperitoneal (10 mg/kg) 10 Minuten und unmittelbar vor
der Gabe von Morphin (2 mg/kg). Die prozentuale Änderung
wird für jedes Tier nach folgender Gleichung berechnet:
Die Messungen werden 10, 20, 30, 45, 60 und 90 Minuten nach
der Behandlung mit den Analgetika vorgenommen. Die erhaltenen
Ergebnisse sind in Tabelle I zusammengefaßt. In dieser
Tabelle sind die behandelten Gruppen von Tieren und die
verabreichten Dosierungen, die durchschnittliche prozentuale
Änderung (berechnet für Gruppen von 5 Tieren) der Verzögerung
des Schmerzgefühls, die für die Dauer von 10 bis
90 Minuten (± S.E.) berechneten Durchschnittswerte und das
Wirksamkeitsverhältnis von Morphin bei alleiniger Gabe bzw.
zusammen mit einer Verbindung der vorliegenden Erfindung
aufgeführt.
Aus den Werten in Tabelle I ist zu sehen, daß die Verbindungen
der Erfindung bei der geprüften Dosierung (10 mg/kg i.p.)
die Wirksamkeit von Morphin bis zum etwa 3fachen
(bei den am stärksten aktiven Verbindungen) erhöhen.
Das Verfahren ist von Eddy und Mitarb., J. Pharmacol. Exp.
Ther. Bd. 107 (1953), S. 385 beschrieben.
Verwendet werden Gruppen von fünf männlichen Ratten mit
einem Gewicht von etwa 150 g, die normal Nahrung erhielten.
Die Tiere werden auf eine Metallplatte auf dem Grund eines
durchsichtigen Zylinders gebracht, der durch ein azeotrop
siedendes Gemisch von Aceton und Ameisensäureäthylester im
Verhältnis 1 : 1 auf 55 ± 1°C erhitzt wird.
Die Reaktionszeit wird als die Zeit definiert, die zwischen
dem Moment, in dem das Tier auf die heiße Platte gestellt
wird, und dem Moment, an dem es entweder seine Pfoten
hebt oder aus dem Zylinder zu springen versucht, verstreicht.
Die Vergleichs-Reaktionszeit wird 10 und 5 Minuten
vor Verabreichung der Arzneistoffe und 10, 20, 30, 45, 60
und 90 Minuten danach gemessen. Die Tiere werden höchstens
30 Sekunden auf der Platte belassen.
Die Antwort auf die Verabreichung des Arzneistoffes gilt als
positiv, wenn mindestens eine Verdoppelung der normalen
Reaktionszeit zu sehen ist. Die Ergebnisse sind in den Tabellen
IIa und IIb angegeben, in denen die behandelten
Gruppen, die verabreichten Dosierungen und die Verweildauer
auf der Platte, ausgedrückt als Zahl der positiven Antworten
über der behandelten Anzahl Tier aufgeführt ist.
Aus den in vorstehender Tabelle aufgeführten Ergebnissen ist
zu sehen, daß die Verbindung C-20 noch in einer Dosis von
3 mg/kg i.p. die analgetische Wirkung von Propoxyphen verdoppelt.
In der Praxis tritt die höchste Wirkung bei einer
Dosis von 10 mg/kg i.p. auf.
Die Ergebnisse in Tabelle IIb zeigen, daß die Verbindungen
der Erfindung sogar bei einer Dosierung von 1 mg/kg i.p. die
analgetische Wirksamkeit von Propoxyphen und Methadon mindestens
verdoppeln.
Zur Erhöhung der analgetischen Wirksamkeit nicht narkotischer
Arzneistoffe sind höhere Dosierungen der Arzneistoffe
der Erfindung notwendig und ihre Signifikanz ist dann bei der höheren
Dosierung allgemein vergleichbar.
Das Verfahren ist von Lewis und Mitarb., J. Neurosc. Bd. 1
(1961), S. 358 beschrieben. Verwendet werden männliche Ratten
mit einem Gewicht von etwa 200 g, die normal Futter erhielten.
Die Tiere werden über die Vorderpfote einem Strom von 60 Hz
und 2,5 mA in Stößen mit einer Dauer von 1 Sekunde 20 Minuten
lang alle 5 Sekunden ausgesetzt. Diese Belastung
induziert die Freisetzung endogener Opiate. Unmittelbar
nach der elektrischen Stimulierung wird mit den Tieren der
Schwanz-Bewegungstest zu den in der Tabelle angegebenen Zeiten
durchgeführt.
Die Verbindungen werden i.v. unmittelbar vor dem elektrischen
Schock in den in Tabelle III angegebenen Dosierungen
verabreicht.
Die in Tabelle III angegebenen Werte zeigen, daß die Verbindungen
der Erfindung noch in einer Dosis von 1 mg/kg die
analgetische Wirksamkeit der endogenen Enzephaline erhöhen
können, und zwar allgemein in einem deutlich sichtbaren Ausmaß.
Die Erhöhung ist dosisabhängig, wobei die Wirkung sowohl
hinsichtlich Intensität als auch Dauer in Abhängigkeit
von der Dosierung zunimmt.
Zur Prüfung eines der möglichen Wirkungsmechanismen der Verbindungen
der Erfindung, d. h. ihre mögliche Inhibierung des
enzymatischen Abbaus endogener Enzephaline, wird folgender
Versuch durchgeführt. Eine Kanüle wird in die rechte seitliche
Hirnhöhle von Ratten mit einem Gewicht von
150 bis 200 g (Gruppen von 5 Tieren) implantiert, um die
intracerebroventrikuläre (i.c.v.) Verabreichung der Arzneistoffe
nach dem Verfahren von Noble und Mitarb., Life
Science Bd. 6 (1970) S. 281-91 zu ermöglichen.
Die Tiere werden anschließend i.c.v. mit 3 µg D-ala-Methionin-enzephalinamid
(DALA) unmittelbar nach einer Injektion
(i.c.v.) der zu prüfenden Verbindungen in der in Tabelle IV
angegebenen Dosierung behandelt. Die analgetische Wirkung
wird mit dem bereits erwähnten Schwanz-Bewegungstest zu den
in der Tabelle angegebenen Zeiten gemessen.
Die erhaltenen Werte zeigen die potenzierende Wirkung der
geprüften Verbindungen auf die analgetische Wirkung des
Enzephalinamids (DALA) sowohl hinsichtlich Intensität als
auch Dauer. Diese Wirksamkeit, die noch bei einer Dosierung
von 0,01 µg/kg sehr deutlich ist, beruht vermutlich auf einer
inhibierenden Wirkung auf das oder die für den Matabolismus
des Enzephalins verantwortliche Enzym(e).
Die Verbindungen der Erfindung werden daraufhin geprüft,
ob sie die durch Morphin induzierte Gewöhnung antagonisieren
können. Dazu werden Gruppen von sechs männlichen Ratten
mit einem Gewicht von etwa 200 bis 250 g verwendet.
In Zeitabständen von 24 Stunden nach der ersten Behandlung
(Zeit 0) erhält jedes Tier (mit Ausnahme einer physiologisch
behandelten Vergleichsgruppe) 5 g/kg Morphin-HCl
i.p. zusammen mit 10 mg/kg i.p. der zu prüfenden Verbindung
(mit Ausnahme einer Gruppe, die nur mit Morphin behandelt
wird).
Die Bestimmung der Schmerzwelle wird 15, 30, 45 und
60 Minuten nach der Behandlung durch den Schwanz-Bewegungstest
vorgenommen.
Die in Tabelle V aufgeführten Werte stellen die Durchschnittswerte
dieser vier Bestimmungen dar und zeigen die
prozentuale Änderung der Latenzzeit (Auftreten von Schmerz)
vor und nach der Behandlung mit den Arzneistoffen.
In der Tabelle sind auch die t-Werte nach Student angegeben,
die mehrmals für die mit den Arzneistoffen behandelten
Gruppen im Vergleich zur Vergleichsgruppe und der mit
Morphin behandelten Gruppe bestimmt werden.
Aus den in Tabelle V angegebenen Werten und aus den berechneten
Regressions-Geraden ist zu sehen, daß die Gruppen
C bis G von der dritten Behandlung bis zum Ende des
Versuchs deutlich aktiver sind als die nur mit Morphin behandelte
Gruppe B.
Von der fünften Behandlung ab unterscheidet sich die mit
Morphin behandelte Gruppe nicht mehr wesentlich von der
Vergleichsgruppe, während die Gruppen C bis G eine bedeutende
Aktivität im Vergleich zu der Vergleichsgruppe bis
zum Ende der Behandlung nach 168 Stunden beibehalten.
Aus den berechneten Regressionsgeraden ist auch zu sehen,
daß die Gruppen C bis G Inaktivität erst zwischen dem 9. und
17. Tag erreichen, während die Aktivität der Morphingruppe
bereits am 6. Tag auf 0 gefallen ist.
Nachstehend werden die anti-CCK-Aktivität, die antispastische
Aktivität und die cholerische Aktivität der Verbindungen
der Erfindung erläutert.
Ein länglicher Streifen der Gallenblase vom Meerschweinchen
wird in Gegenwart von Krebs-Henseleit Pufferlösung bei einer Temperatur von 32°C
unter kontinuierlischer Sauerstoffzufuhr mit einem Sauerstoff-CO₂-Gemisch
(95-5V/V) in ein Bad für isolierte
Glieder gebracht. Die isometrischen Kontraktionen werden
mit Hilfe einer Kraft-Übertragungseinrichtung bestimmt und
aufgezeichnet.
Die Kontraktion der Gallenblase wird durch 10 ng/ml CCK-8
ausgelöst. Die Antagonistenwirkung der Verbindungen der
Erfindung auf die durch CCK verursachten Kontraktionen wird
unter Anwendung unterschiedlicher Konzentrationen bestimmt.
Ferner wird der Wert ED₅₀, d. h. die Konzentration in µg/ml
einer Verbindung bestimmt, die 50% der Kontraktionswirkung
des CCK antagonisiert.
Die Ergebnisse sind in Tabelle VI zusammengefaßt. Dort sind
die geprüften Verbindungen und die Werte ED₅₀ aufgeführt,
die nach dem Regressionsverfahren aus einem Test mit mindestens
drei Versuchen für jede geprüfte Verbindung berechnet
wurden.
Die Werte in vorstehender Tabelle zeigen, daß die Verbindungen
der Erfindung 50% Wirksamkeit von CCK-8 bei einer
Konzentration antagonisieren, welche für die aktiveren Verbindungen,
beispielsweise die Verbindung C-7, nur etwa
10 mal größer ist als diejenige des spezifischen Antagonisten.
Dies zeigt eine außergewöhnlich spezifische Wirkung.
Zur Bestätigung der in vitro gewonnenen Erkenntnisse werden
einige der besten Verbindungen in vivo an der Gallenblase
des Meerschweinchens in situ geprüft. Das Verfahren ist von
Ljungberg, Svensk. Farm. Tidskr. Bd. 68 (1964), S. 351-354
beschrieben.
Meerschweinchen mit einem Gewicht von etwa 400 g werden mit
Urethan anästhetisiert. Der zu prüfende Stoff wird intravenös
in die Halsvene verabreicht. Die Antwort der Gallenblase
auf die zu prüfenden Stoffe wird mit Hilfe eines Kraft-Übertragungsgerätes
aufgenommen und mit einem Mikrodynamometer
aufgezeichnet. Als günstigste Dosis für die Kontraktion
erweist 10 ng/kg CCK-8. Die als Antagonisten wirkenden Verbindungen
werden in ansteigender Dosierung derart verabreicht,
daß die Berechnung des Wertes ED₅₀ ermöglicht wird,
d. h. der Dosis in mg/kg i.v., die 50% der Kontraktionswirkung
von 10 ng/kg i.v. von CCK-8 inhibiert.
Die Ergebnisse sind in Tabelle VII aufgeführt. Dort sind
die Dosierungen und die als prozentuale Inhibierung der
Kontraktionswirkung von CCK-8 ausgedrückten Ergebnisse sowie
die Werte ED₅₀ angegeben.
Die erhaltenen Ergebnisse bestätigen im wesentlichen die in-
vitro-Versuche. Einige der Verbindungen der Erfindung erweisen
sich als starke CCK-Antagonisten, die sogar bei der
niedrigen Dosierung von 0,1 mg/kg im Fall der Verbindungen
C-6 und C-7 die von CCK-8 induzierten Kontraktionen der Gallenblase
blockieren, auch wenn dieses in höherer als der
physiologischen Konzentration gegeben wird.
Die antispastische Wirksamkeit, die die Verbindungen der Erfindung
auf das gesamte Verdauungssystem ausüben, ist nicht
merklich. Gemessen an Mäusen mit dem Gemüse-Kohlenstoff-Test
(Geschwindigkeit des Durchgangs durch den Magen und Darm),
wird diese Aktivität in nachstehender Tabelle VIII aufgezeigt.
VerbindungAntispastische Wirkungen
ED₅₀ mg/kg (i.p.)
VerbindungAntispastische Wirkungen
ED₅₀ mg/kg (i.p.)
C-28 91,8
C-30 77,7
C-34 65,5
C-35180,9
C-36208
C-37160,1
C-41182,4
C-46 66,9
C-4 38,8
C-6 19,5
C-7 16,8
C-20 77,5
C-27 40,3
D-2 50,7
D-5 74,9
Eine spezifischere antispastische Wirkung, die der physiologischen
Situation stärker angenähert ist, wird durch folgenden
Versuch erläutert.
Das Abdomen eines anästhetisierten Kaninchens wird aufgeschnitten,
um das transversale Colon freizulegen. Ein kleiner,
mit Wasser gefüllter Ballon wird an einem festgelegten
Punkt inseriert und über eine mit Wasser gefüllte Polythenkanüle
mit einer Druckübertragungseinrichtung verbunden.
Die stärkste Sensibilität wird in Beziehung zu den physiologischen
Bedingungen festgelegt. Die Produkte werden durch
die Femoralvene verabreicht. Kontraktionen werden durch Gabe
von 100 ng/kg CCK induziert. Die Aktivität der Produkte
ist in Tabelle IX dargestellt.
Die erhaltenen Werte zeigen, daß verschiedene untersuchte
Verbindungen der Erfindung auch antagonistisch, wie bereits
für die Gallenblase gezeigt, gegen Darmkontraktionen wirken,
die von CCK in hoher Dosierung (100 ng/kg) induziert werden.
Antispastische Aktivität zeigt sich bei den besten eingesetzten
Verbindungen bereits bei der sehr niedrigen Dosierung
von 1 bis 3 mg/kg.
Eine weitere interessante Eigenschaft der Verbindungen der
Erfindung ist ihre Fähigkeit zur Erhöhung des Gallenflusses.
Folgendes Experiment wurde durchgeführt. Eine Kanüle wird
in den Gallengang einer mit Urethan anästhetisierten Ratte
zusammen mit einer mit einem Polythenrohr verbundenen kleinen
Nadel eingeführt. Auf diese Weise wird die Gallenflüssigkeit
gesammelt. Der Versuch wird eine Stunde lang durchgeführt,
bevor die zu prüfende Verbindung intravenös verabreicht
wird, und dann weitere 2 Stunden nach der Gabe. Die
gesammelten Proben werden in Abständen von 30 Minuten gewogen.
Um mögliche Dehydration der Tiere zu verhindern, wird
0,5 ml physiologische Salzlösung im Abstand von 30 Minuten
bis zu einer Gesamtmenge von 3 ml gegeben.
Die erhaltenen Ergebnisse sind in nachstehender Tabelle X in
Form der Werte ED₅₀ angegeben, d. h. als diejenige Stoffmenge
in mg/kg i. v., die 50% Anstieg des Gallenflusses nach
der Behandlung mit dem Arzneistoff (innerhalb von 2 Stunden
bestimmter Durchschnittswert) im Hinblick auf Vergleichswerte
verursachen kann. Der Vergleichswert wird durch eine
Stunde Sammlung vor der Behandlung mit dem Arzneistoff bestimmt.
Aus den Ergebnissen ist zu erkennen, daß die Verbindungen
der Erfindung kräftige choleretische Wirkung aufweisen. Die
Durchschnittswerte ED₅₀ betragen für die geprüften Verbindungen
5 bis 25 mg/kg i. v. Es besteht ein merklicher Zusammenhang
zwischen der Dosierung und der pharmakologischen
Antwort (die Korrelationskoeffizienten sind in allen Fällen
größer als 0,90).
Zur Prüfung der Hypothese, das die anti-CCK-Aktivität der
Verbindungen der Erfindung in vorteilhafter Weise zur Behandlung
von Anorexie beim Menschen oder zur Appetitanregung
bei Haustieren benutzt werden kann, wurde folgender
Versuch durchgeführt:
Männliche Ratten mit einem Gewicht von etwa 160 g werden in
Gruppen von 10 Tieren eingeteilt. Jede Gruppe erhält den
Arzneistoff drei Wochen lang täglich in der angegebenen
Dosierung.
Der Arzneistoff wird in Form des Natriumsalzes in Wasser
gelöst und in einer Menge von 10 ml H₂O/kg verabreicht,
während eine Vergleichsgruppe das gleiche Volumen Lösungsmittel
allein erhält.
Die nachstehenden Tabellen zeigen die Durchschnittswerte
der Futteraufnahme und das Durchschnittsgewicht jeder Tiergruppe,
berechnet wöchentlich sowie den t-Wert nach Student,
berechnet aus den verschiedenen behandelten Gruppen und der
Gruppe der Vergleichstiere.
Aus den Daten in den Tabellen XI und XII ist zu sehen, daß
eine Tagesdosis von 0,3 mg/kg der Verbindung C-7 eine Erhöhung
der Futterverwertung im Vergleich zu den Vergleichstieren
von etwa 15% bewirkt. Diese Erhöhung beträgt etwa
30% für die anderen geprüften Dosierungen und ist in allen
Fällen sehr deutlich.
Die Gewichtszunahme der behandelten Tiere im Vergleich zur
Gewichtszunahme der Vergleichstiere nimmt einen ähnlichen
Verlauf. Alle mit C-7 behandelten Gruppen zeigen eine deutlich
größere Gewichtszunahme als die Kontrolltiere bei jeder
Überprüfung.
Die anti-Cholecystokininwirkung der wirksamsten Verbindung
der Erfindung, d. h. der Verbindung C-7, auf die trophische
Wirkung von CCK auf normale Pankreaszellen und auf solche
eines Pankreas-Adenocarcinoms wird untersucht.
Männliche Hamster werden in die Backentasche mit einer Suspension
von 1 × 10⁵ Tumorzellen eines Pankreas-Adenocarcinom
überimpft. 5 Tage nach der Überimpfung werden die Tiere
willkürlich in 4 Gruppen von jeweils 10 Tieren unterteilt,
nämlich eine Vergleichsgruppe, eine 3mal täglich mit
10 µg/kg CCK-8 behandelte Gruppe von Tieren, eine 3mal täglich
mit 5 ml/kg i.p. der Verbindung C-7 behandelte Gruppe
von Tieren und eine gleichzeitig mit der Verbindung C-7 und
CCK-8 in vorstehender Weise behandelte Gruppe.
15 Tage nach dieser Behandlung werden die Tiere getötet
und der normale Pankreas sowie die überimpften Pankreastumoren
in den Backentaschen entnommen und gewogen. Die
DNA wird extrahiert und nach üblichen Verfahren bestimmt.
Die erhaltenen Ergebnisse sind in Tabelle XIII in Form von
Mittelwerten (± S. E.) zusammengefaßt.
Die Werte in Tabelle XIII zeigen, daß das Cholecystokininhormon
(dessen biologisch aktive Komponente CCK-8 ist),
das eine trophische Wirkung auf normale Pankreaszellen ausübt,
auch das Wachstum eines Pankreas-Adenokarzinom stimuliert.
Die Verbindung C-7, die ein kräftiger spezifischer
CCK-Antagonist ist, antagonisiert diese beiden Wirkungen
von CCK-8 in bedeutender Weise.
Die vorstehend angegebenen Versuchsdaten geben Anlaß zur
Annahme, daß die Verwendung der Verbindung C-7 sowie
anderer Anti-cholecystokinin-Verbindungen, die Gegenstand
der vorliegenden Erfindung sind, sehr günstige Ergebnisse
bei der Behandlung von Tumoren zeigen, die durch endogene
bioaktive Polypeptide, wie insbesondere CCK, erhalten werden,
wie Tumore des Gastrointestinaltrakts und des
Pankreas.
Die vorstehend angegebenen Versuchsdaten geben auch Anlaß
zu der Vermutung, daß die Verwendung der Arzneistoffe
der Erfindung zusammen mit Morphin oder anderen Analgetika
(narkotischen oder nicht) eine wesentliche therapeutische
Neuerung darstellt, die für die Behandlung von Schmerz
jeder Äthiologie von erheblichem Interesse ist. Diese Behandlung
erscheint insbesondere im Fall der Langzeittherapie
mit Opiaten angebracht, bei der ein hohes Bedürfnis
nach einem Stoff besteht, der Gewöhnung verhindern
oder diese doch wenigstens innerhalb erträglicher Grenzen
halten kann. Auch die mögliche Verwendung der Verbindungen
der Erfindung zur Entgiftung von drogenabhängigen Patienten
erscheint von erheblichem therapeutischem und sozialem
Interesse.
Die vorstehend angegebenen Versuchsdaten zeigen auch die
Brauchbarkeit der Verbindungen der Erfindung bei der Behandlung
verschiedener pathologischer Zustände des Magen-Darm-Trakts,
z. B. von Krampferscheinungen, und bei der
Beseitigung von Schmerzen im allgemeinen und insbesondere
bei der Behandlung von Gallenfunktionsstörungen und Reizkolon.
Die starke anti-CCK-Aktivität zahlreicher Verbindungen
der Erfindung läßt sich ferner zur therapeutischen Verwendung
bei der Behandlung von Anorexie oder bestimmter
pathologischer Zustände des Zentralnervensystems ausnutzen,
die mit einem Ungleichgewicht des physiologischen
Neuronenspiegels von CCK oder anderen bioaktiven Peptiden
verbunden sind.
Claims (11)
1. Derivate von D,L-Glutaminsäure und D,L-Asparaginsäure
der allgemeinen Formeln IA und IB
in denen n den Wert 1 oder 2 hat, R₁ eine Phenylgruppe
bedeutet, die mit eins bis drei gleichen oder verschiedenen,
unverzweigten oder verzweigten C₁-C₄-Alkylresten,
oder mit Halogenatomen, einer Cyano- oder einer Trifluormethylgruppe
substituiert ist, und R₂ eine Morpholino-,
Piperidino- oder Aminogruppe darstellt, die
einen oder zwei gleiche oder verschiedene, unverzweigte,
verzweigte oder cyclische Alkylreste mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen
als Substituenten aufweist, und pharmazeutisch
verträgliche Salze davon.
2. 4-(3,4-Dichlorbenzoyl-amino)-5-di-n-pentylamino-5-oxo-pentansäure.
3. 4-(3,4-Dimethylbenzoyl-amino)-5-di-n-pentylamino-5-oxo-pentansäure.
4. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1 bis 3 zur
Behandlung von Erkrankungen des Zentralnervensystems,
die mit einem Ungleichgewicht im physiologischen
Neuronenspiegel von bioaktiven Polypeptiden,
insbesondere Cholezystokinin verbunden sind.
5. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1 bis 3 zur
Behandlung von spastischen Zuständen.
6. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1 bis 3 zur
Behandlung von Erkrankungen der Gallenblase und
-wege.
7. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1 bis 3 zur
Behandlung von Anorexie.
8. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1 bis 3 zur
Behandlung von Tumoren, an deren Entwicklung bioaktive
Polypeptide, wie Cholezystokinin, beteiligt sind.
9. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1 bis 3 zur
Behandlung von Schmerzzuständen beim Menschen, gegebenenfalls
zusammen mit anderen schmerzstillenden
Arzneistoffen.
10. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1 bis 3
zur Erhöhung der Futteraufnahme bei Haustieren zur Steigerung
ihrer Gewichtszunahme.
11. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch
1 der allgemeinen Formeln 1A und 1B sowie von
pharmazeutisch verträglichen Salzen davon, dadurch gekennzeichnet,
daß man ein inneres Anhydrid der allgemeinen
Formel II
in der n und R₁ die vorstehend angegebenen Bedeutungen
haben, mit einem Amin der allgemeinen Formel R₂H, in der
R₂ die vorstehend angegebene Bedeutung hat, bei einer Temperatur
von -20 bis +30°C in einem Molverhältnis von 1 bis
5 umsetzt, die Verbindungen 1A und 1B aus dem Reaktionsgemisch
gewinnt und voneinander trennt und gegebenenfalls die
erhaltene Verbindung in ein Salz überführt.
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