DE2049115C3 - Verwendung von Calcium-5-butylpicolinat und/oder Calcium-5-pentylpicolinat bei der Bekämpfung des Parkinsonismus mit 3-(3,4-Dihydroxyphenyl)-L-alanin (L-Dopa) - Google Patents
Verwendung von Calcium-5-butylpicolinat und/oder Calcium-5-pentylpicolinat bei der Bekämpfung des Parkinsonismus mit 3-(3,4-Dihydroxyphenyl)-L-alanin (L-Dopa)Info
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Description
Die Erfindung betrifft die Verwendung von Calcium-5-butylpicolinat
und/oder Calcium-5-pentylpicolinat bei
der Bekämpfung des Parkinsonismus mit 3-(3,4-Dihydroxyphenyl)-L-alanin (L-Dopa).
Die aktiven Verbindungen, welche die /9-Hydroxylierung
von Dopamin inhibieren, entsprechen der Formel
CH3-(CHJ.
20
COOCa
worin η für 3 oder 4 steht.
Die erfindungsgemäß verwendeten Verbindungen sind bei oraler, rektaler oder parenteraler Verabreichung
aktiv. Um eine ausreichende Absorption sowie eine günstige therapeutische Wirkung zu gewährleisten,
werden sie vorzugsweise in geeignete übliche Träger eingemengt, beispielsweise in raffinierten Zucker, in
Lactose, Stärke, Calciumcarbonat, Kokosnußöl oder dergleichen. Werden diese Verbindungen subkutan oder
intramuskulär injiziert, haben sie eine Reizung an der Einspritzstelle zur Folge, so daß die orale oder rektale
Verabreichung gegenüber der subkutanen oder intramuskulären Injektion bevorzugt wird. Ferner sind diese
Verbindungen dann wirksam, wenn sie oral oder rektal verabreicht werden. Bei einer klinischen Verwendung
dieser Verbindungen schwankt die empfohlene Dosierung zwischen 20 und 100 mg des Wirkstoffs, und zwar ίο
1 —4 mal/Tag. Zur Herstellung von Tabletten, Kapseln, Elixieren, Suppositorien oder anderen Dosierungsformen
mit geeigneten Trägern sollte die Formulierung vorzugsweise 20 —100 mg des Wirkstoffs pro Dosierungseinheit
enthalten.
Aus der FR-PS 7929 Med und Chem. Abstr. 71, 1969,
29 127y, ist die hypotensive Wirkung von 5-Alkylpicolinsäuren
und -derivaten bzw. von aus Fungi stammender Fusarsäure (5-n-ButyIpicolinsäure) bekannt, aus Chem.
Abstr. 72, 53 50Of (1970) bzw. der älteren DE-OS 20 05 255 ist ferner bekannt, daß 5-AlkyIpicolinsäuren
eine starke Aktivität zur Inhibierung der Dopamin-/?- hydroxylase besitzen. Ein Einfluß solcher Wirkstoffe auf
die Parkinsonsche Krankheit war jedoch bisher nicht bekannt.
Dopamin-jJ-hydroxylase ist eines der Enzyme, das bei
der Biosynthese von Norepint. phrin mitwirkt. 5-Butylpicolinsäuie
vermag in erheblicher Weise den Epinephringehalt in den verschiedenen Geweben, beispielsweise
im Herzmuskel sowie in den Nebennierendrüsen, bo zu senken. Wenn auch die Abnahme an Epinephrin im
Hirn nur gering ist, so zeigt diese Verbindung dennoch auch eine schwache sedative Wirkung.
Die Inhibierung der /J-Hydroxylierung von Dopamin
kann eine Ansammlung von Dopamin hervorrufen, welche die Symptome der Parkinsonschen Krankheit
vermindern kann, beispielsweise ein Zittern, eine Steifheit oder dergleichen. Es wurde ferner festgestellt,
daß diese Verbindung eine stark hypotensive Wirkung besitzt
Gegenwärtig wird L-DOPA (3-(3,4-Dihydroxyphenyl)-L-a!anin) zur Behandlung der Parkinsonschen
Krankheit verwendet. Nachdem diese Verbindung von den Gehirnzellen aufgenommen worden ist, wird sie in
Dopamin umgewandelt, welches die therapeutische Wirkung ausübt Jedoch wird ein Teil des auf diese
Weise gebildeten Dopamins durch Dopamin-/?-hydroxylase
oxydiert, worauf das auf diese Weise gebildete Norepinephrin den Blutdruck erhöht Fusarsäure
(5-ButyIpicolinsäure), welche die Dopamin-/?-hydrodylase
inhibiert, kann die hypertensive Wirkung von L-DOPA unterdrücken und vermag ferner die Dosis an
L-DOPA zu reduzieren, die zur Behandlung der Parkinsonschen Krankheit verwendet wird. Es wurden
sogar bereits zwei Fälle von Parkinsonscher Krankheit durch Fusarsäure behandelt, ohne daß dabei toxische
Anzeichen festgestellt wurden (3 χ 50 mg-Tabletten pro Tag oral und eine 250 mg-Tablette aus L-DOPA,
3 χ pro Tag, oder zwei 250 mg-Tabletten aus L-DOPA, 3 χ pro Tag. Die Erhöhung des Blutdrucks, die während
der Verabreichung von L-DOPA allein auftritt, wird dann nicht beobachtet, wenn Fusarsäure mit L-DOPA
gleichzeitig verabreicht wird. Darüber hinaus kann die wirksame Dosis von L-DOPA auf 0,75 g oder 1,25 g pro
Tag reduziert werden). Fusarsäure lindert zwar sogar schon allein die Symptome der Parkinsonschen
Krankheit, wie beispielsweise ein Zittern und ein Steifwerden, wird aber in Form r-eines Calciumsalzes
erfindungsgemäß bei der Bekämpfung des Parkinsonismus mit L-DOPA verwendet (gegebenenfalls kombiniert
mit Ca-5-pentyIpicolinat). Die LD50 dieser Verbindung
gegenüber Mäusen beträgt 100 mg/kg bei einer intravenösen Injektion sowie 80 mg/kg bei einer
intraperitonealen Injektion. Die tägliche intramuskuläre Injektion oder die orale Verabreichung von 40 mg/kg,
20 mg/kg oder 10 mg/kg verursacht keine toxischen Wirkungen in Hunden, mit Ausnahme, daß sich einige
Hunde bei einer oralen Verabreichung übergeben. Die letale Dosis wird anhand von Toxizitätsuntersuchungen
unter Verwendung dieser Verbindung ermittelt. Der Tod ist darauf zurückzuführen, daß der Blutdruck
vermindert wird, es treten jedoch keine anderen biologischen Aktivitäten auf. Das Calciumsalz dieser
Verbindung zeigt die gleiche Wirkung. Die LD50 des Calciumsalzes beträgt 125 mg/kg, und zwar sowohl bei
einer intraperitonealen als auch bei einer intramuskulären Injektion. Die orale Verabreichung des Calciumsalzes
liefert die gleiche Wirkung, wobei an die Hunde das Calciumsalz verabreicht werden kann, ohne daß dabei
ein Erbrechen auftritt.
Bisher konnte keine therapeutische Wirkung von 5-Butylpicolinsäure und ihren Homologen bzw. ihrer
Ca-Salze auf die Parkinsonsche Krankheit festgestellt werden. Diese Erkenntnis wurde erfindungsgemäß zum
ersten Mal gewonnen. Die Herstellung dieser Verbindungen durch chemische Synthese, ihre Wirkungen auf
die Dopamin-j?-hydroxylase sowie auf den Blutdruck werden untersucht. Dopamin-/?-hydroxylase wird aus
dem Nebennierenmark von Rindern hergestellt. Die Nebennieren werden in einem 0,02 m-Phosphatpuffer
mit einem pH von 6,5, der Rohrzucker in einer Menge von 8,5% enthält, homogenisiert. Das Verhältnis von
dem Puffer zu den Nebennieren beträgt 10:1, bezogen auf das Gewicht. Die homogenisierte Lösung wird bei
700 g während einer Zeitspanne von 10 Minuten zentrifugiert, worauf die überstehende Flüssigkeit 1
J7 | = O | 3,5 | χ | 10-6m; | 6m; | /7= 1 | 5,0 | χ | 10-6m; |
η | 2 | 2,2 | χ | 10- | 8m; | /3=3 | 3,0 | χ | 10-7m; |
η | = 4 | 7,5 | χ | 10- | 7m; | /3 = 5 | 5,0 | χ | 10-8m; |
η | = 6 | 1,3 | X | ιο- | 7m; | /3=7 | 2,3 | χ | 10-7m; |
η | = 8 | 6,8 | X | ιο- | /3 = 9 | 2,3 | χ | 10-6m. |
Die Toxizitäten dieser Verbindungen, ausgedrückt als intraperitoneale LD50-Werte (mg/kg Körpergewicht) in
Mäusen, sind wie folgt:
/3 = 0 360;
/7 = 2 125;
/3 = 4 80;
/3 = 6 85;
/3=8 62;
/3=1 175;
/7 = 3 120;
/7 = 5 70;
/7 = 7 45;
/3 = 9 75.
15
Stunde bei 10 000 g zentrifugiert wird. Der Niederschlag
wird gesammelt und in 0,02 m-Phosphatpuffer mit einem pH von 6,5, der Rohrzucker in einer Menge von
8,5% enthält, suspendiert. Das Gewicht des verwendeten
Puffers ist das gleiche wie das der Nebennieren, aus welchen das Enzym extrahiert wird. Diese Enzymlösung
kann mehr als einige Monate in gefrorenem Zustand aufbewahrt werden, ohne daß dabei ein Aktivitätsverlust
festgestellt wird. Im allgemeinen wird die Enzymlösung um das 35fache mit einem 0,02 m- Phosphatpuffer
mit einem pH von 6,5 verdünnt, der Rohrzucker in einer Menge von 8,5% enthält. 0,1 ml der
verdünnten Lösung werden in die Reaktionsnüschung der Enzymlösung eingemengt Diese Konzentration des
Enzyms in der Reaktionsmischung reicht dazu aus, ein lineares Fortschreiten der Enzymreaktion während
einer Zeitspanne von 30 Minuten zu bewirken. Die Reaktionsmischung für die Enzymreaktion besteht aus
lm-Kaliumphosphatpuffer mit einem pH von 6,5, in einer Menge von 0,2 ml, 1/lOm-Ascorbinsäure in einer
Menge von 0,1 ml, 2/lOOm-Fumarsäure in 0,2 n-NaOH
in einer Menge von 0,05 ml, 4 mg/ml Katalase in einer Menge von 0,05 ml, 1/lOm-Tyramin in einer Menge von
0,1 ml, 1/lOm-N-Äthylmaleimid in einer Menge von
0,1 ml, der Enzymlösung in einer Menge von 0,1 ml, der Lösung des Testmaterials in einer Menge von 0,1 ml,
wobei das Gesamtvolumen auf 1,0 ml unter \'erwendung
von destilliertem Wasser gebracht wird. Nachdem die Reaktion unter Schütteln bei 37° C während einer
Zeitspanne von 25 Minuten durchgeführt worden ist, werden 0,2 ml einer 50%igen Trichloressigsäurelösung
zugesetzt, um die Reaktion zu beenden. Dann wird die Mischung durch eine Kolonne (Länge 5 cm und
Durchmesser 0,6 cm), gefüllt mit einem Sulfonsäureharz (Amberlite IR-CG-120) in der Η-Form, geschickt. 10 ml
destilliertes Wasser werden dann durch die Kolonne geschickt, worauf das Reaktionsprodukt (Octopamin),
welches an dem Harz adsorbiert ist, mit 3,0 ml einer 4 n-NHiOH-Lösung eluiert wird. Das Reaktionsprodukt
in dem Eluat wird durch Zugabe von 0,3 ml einer 2,0%igen Natriumperjodatlösung zu p-Hydroxybenzaldehyd
oxydiert, worauf nach 6 Minuten 0,3 ml einer 10%igen Natriummetabisulfitlösung zugesetzt werden.
Die optische Dichte bei 330 ιτιμ wird bestimmt. Die
untersuchten Homologen können durch die Formel
COOH
wiedergegeben werden, worin C„H2n+1 eine geradkettige
Kohlenwasserstoffkette bedeutet. Die Konzentrationen der Homologen für eine 50%ige Inhibierung von
Dopamin-j3-hydroxylase sind wie folgt:
55 Wie vorstehend erwähnt, beruht die vorliegende
Erfindung auf der Erkenntnis, daß von den 5-Alkylpicolinsäuren
5-Butyl- und 5-Pentylpicolinsäure am stärksten
die Dopamin-/?-hydroxyIase zu inhibieren vermögen. 5-Pentylpicolinsäure wurde näher hinsichtlich der
Wirkung auf Norepinephrin und Dopamin im Hirn, im Herz sowie in der Nebennierenrinde untersucht Dabei
wird festgestellt, daß die gleichen Toxizitäten und praktisch die gleichen Wirkungen wie bei 5-Butylpicolinsäure
auftreten.
Somit werden Arzneimittel, die 5-Butylpicolinsäure und/oder 5-Pentylpicolinsäure als Calciumsalze enthalten,
zur Verfugung gestellt
Die folgenden Beispiele zeigen, wie die erfindungsgemäßen aktiven Verbindungen hergestellt werden
können. Außerdem zeigen diese Beispiele die Herstellung typischer oral und rektal zu verabreichender
Formulierungen der Wirkstoffe.
Eine gerührte Mischung aus 6,0 g 5-ButyI-2-picolin, 50 ml Pyridin und 7,3 g Selendioxid wird 3,5 h unter
Rückfluß gehalten, geklärt und im Vakuum eingeengt, worauf der Rückstand in 20 ml Wasser aufgenommen
wird. Nach dem Entfärben mit Aktivkohle wird die Lösung konzentriert, mit Äthylacetat extrahiert, worauf
der Extrakt an 50 g Kieselgel mit Äthylacetat Chromatographien wird. Dabei erhält man 3,0 g
5-Butylpicolinsäure (Fusarsäure) mit einem Schmelzpunkt
von 99-1000C nach Umkristallisieren aus Äthylacetat/Hexan.
150 mg 5-Butylpicolinsäure werden in 3 ml Wasser
bei 5O0C gelöst, worauf die heiße Lösung mit 100 mg Calciumchlorid in 1 ml Wasser behandelt wird. Dann
wird der pH auf 6,8 unter Verwendung einer 3%igen wäßrigen Ammoniaklösung eingestellt. Dabei fallen
160 mg des Calciumsalzes in Form von feinen Nadeln aus.
Ähnlich der in Beispiel 1 beschriebenen Methode werden 5,0 g 5-Pentyl-2-picolin mit 6,1 g Selendioxid in
Pyridin oxydiert, worauf das Produkt aus Isopropyläther umkristallisiert wird. Dabei erhält man 3,3 g 5-Pentylpicolinsäure,
die bei 104 -105° C schmilzt.
Eine Lösung von 150 mg 5-Pentylpicolinsäure in 3 ml
Wasser und 0,5 ml Methanol wird mit einer 10%igen wäßrigen Calciumchloridlösung behandelt und auf einen
pH von 6,8 unter Verwendung von verdünntem Ammoniakwasser gebracht. Dabei fallen 170 mg des
Calciumsalzes aus.
Beispiel 3
Suppositorien
Suppositorien
Eine Lösung wird in der Weise hergestellt, daß folgende Bestandteile auf ungefähr 40° C erwärmt
werden:
5 g Calcium-S-butylpicolinat,
17 g Polyäthylenglykol (durchschnittliches Molekulargewicht 600),
33 g Polyäthylenglykol (durchschnittliches Molekulargewicht 1000).
Die Lösung wird mit
2,7 g Sorbitanmonooleat,
2,7 g Polyoxyäthylensorbitanmonooleat,
60
233,0 g hydriertem Kokosnußöl (geschmolzen) und
1,6 g Wasser
vermischt Die Mischung wird in Formen gegossen, wobei Suppositorien erhalten werde.*·, die 3 g wiegen
und 50 mg des Calciumsalzes enthalten.
Beispiel 4 Elixier
Mischung 5 mg/ml. Eine Trägerlösung wird hergestellt, indem folgende Bestandteile erhitzt werden:
7 g Natriumcarboxymethylcellulose,
775 g Sorbitlösung,
1 g Methylparaben und
324 g Wasser.
Nach dem Abkühlen aaf Zimmertemperatur werden
25 g Himbeergeschmacksstoff
zugesetzt, worauf der Träger mit
25 g Himbeergeschmacksstoff
zugesetzt, worauf der Träger mit
5 g Cakium-S-butylpicolinai und
Op g Polyoxyäthylensorbitanmonooleat
vermischt wird. Die Mischung wird in einer Homogenisierungsvorrichtung
homogenisiert wobei ein Elixier erhalten wird, das 5 mg/ml des Calciumsalzes enthält
Eine Dosierungseinheit von 15 ml (1 Löffel) enthält daher 75 mg des Calciumsalzes.
Es ist darauf hinzuweisen, daß sich in den vorstehenden
Beispielen 3 und 4 die Ca-Salze der 5-Butylpicolinsäure
und der 5-Pentylpicolinsäure als Wirkstoffe
gegenseitig ersetzen können. Ferner kann die Menge des Wirkstoffs in geeigneter Weise innerhalb eines
Bereiches von 20-100 mg pro Dosierungseinheit variiert werden.
Claims (1)
- Patentanspruch:Verwendung von Calcium-S-butylpicolinat und/oder Calcium-ö-pentylpicolinat bei der Bekämpfung des Parkin^onismus mit 3-(3,4-Dihydroxyphenyl)-L-alanin (L-Dopa).10
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE19702049115 DE2049115C3 (de) | 1970-10-06 | 1970-10-06 | Verwendung von Calcium-5-butylpicolinat und/oder Calcium-5-pentylpicolinat bei der Bekämpfung des Parkinsonismus mit 3-(3,4-Dihydroxyphenyl)-L-alanin (L-Dopa) |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE19702049115 DE2049115C3 (de) | 1970-10-06 | 1970-10-06 | Verwendung von Calcium-5-butylpicolinat und/oder Calcium-5-pentylpicolinat bei der Bekämpfung des Parkinsonismus mit 3-(3,4-Dihydroxyphenyl)-L-alanin (L-Dopa) |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE2049115A1 DE2049115A1 (en) | 1972-04-13 |
DE2049115B2 DE2049115B2 (de) | 1980-11-06 |
DE2049115C3 true DE2049115C3 (de) | 1981-07-30 |
Family
ID=5784354
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DE19702049115 Expired DE2049115C3 (de) | 1970-10-06 | 1970-10-06 | Verwendung von Calcium-5-butylpicolinat und/oder Calcium-5-pentylpicolinat bei der Bekämpfung des Parkinsonismus mit 3-(3,4-Dihydroxyphenyl)-L-alanin (L-Dopa) |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
DE (1) | DE2049115C3 (de) |
Families Citing this family (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE10261807A1 (de) | 2002-12-19 | 2004-07-01 | Turicum Drug Development Ag | Deuterierte Catecholaminderivate sowie diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
PL1991522T3 (pl) | 2006-02-17 | 2017-07-31 | Ratiopharm Gmbh | Deuterowane pochodne katecholaminy i leki zawierające te związki |
KR20150115807A (ko) | 2013-02-05 | 2015-10-14 | 임파 악치엔게젤샤프트 | 위치-특이적 비대칭 중수소 풍부 카테콜아민 유도체 및 상기 화합물을 포함하는 약제 |
-
1970
- 1970-10-06 DE DE19702049115 patent/DE2049115C3/de not_active Expired
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
DE2049115B2 (de) | 1980-11-06 |
DE2049115A1 (en) | 1972-04-13 |
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Legal Events
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8339 | Ceased/non-payment of the annual fee |