DE2500599A1 - Vincamin-2-ketoglutarat und verfahren zu seiner herstellung - Google Patents

Vincamin-2-ketoglutarat und verfahren zu seiner herstellung

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DE2500599A1 DE19752500599 DE2500599A DE2500599A1 DE 2500599 A1 DE2500599 A1 DE 2500599A1 DE 19752500599 DE19752500599 DE 19752500599 DE 2500599 A DE2500599 A DE 2500599A DE 2500599 A1 DE2500599 A1 DE 2500599A1
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Description

Patentanwalt
29 Oldenburg
hÄ ο
6578/10
Pat ent anmeldung
ESPECIALIDADES LAiTINAS MEDICAMEiVTOS UIiIVEEuALES S.A., 2 Emilio Vargas, Madrid/Spanien
Vincamin-2-ketoglutarat und Verfahren zu seiner Herstellung
Die Erfindung betrifft Vincamin-2-ketoglutarat und Vincamin-2-ketoglutarat enthaltende Arzneimittel, die neue Produkte darstellen; ferner betrifft sie ein Verfahren zur Herstellung von Vincamin-2-ketoglutarat aus Vincamin oder 16-Epivincamin.
Vincamin-2-ketoglutarat ist ein neues Vincaminsalz, das gegenüber den bekannten Vineaminsalzen, insbesondere bei Verwendung als Wirkstoff in Arzneimitteln, erhebliche Vorzüge aufweist; dieses Salz entspricht der IOrmel
HOOG-CO-Gh2-GH2-COOH
■][
Die Erfindung betrifft also Vincamin-2-ketoglutarat als neue Verbindung und in Arzneimitteln verwendbarer l/Virkstoff.
Ferner betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von Vincamin-2-ketoglutarat aus Vincamin oder 16-Epivin-
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camin.
Zur Herstellung von Vincamin-2-ketoglutarat aus Vincamin wird in mindestens einem Lösungsmittel 2-ketoglutarsäure mit Vincamin oder einem seiner bekannten Salze gemischt und das erhaltene Vincamin-2-ketoglutarat ausgefällt.
Zur Herstellung des genannten Gemisches wird die 2-ketoglutarsäure vorzugsweise in geringem molaren Überschuß zum Vincamin eingesetzt.
Für die Ausfällung des erfindungs gemäß en Salzes kann beispielsweise mindestens einer der folgenden Verfahrensschritte Anwendung finden:
Eindampfen des Lösungsmittels des Gemisches, ' Kühlen des Gemisches,
Zugabe eines mit dem Lösungsmittel des Gemisches mischbaren Lösungsmittels wie Äthyläther, Benzol, Toluol oder Petrolather.
Die Herstellung von Vincamin-2-ketoglutarat aus 16 Epivincamin erfolgt mit Hilfe folgender Verfahrensschritte:
In einem geeigneten Lösungsmittel wird 16-Epivincamin innig mit einer Verbindung der Formel
E1R2R5S4 N+OH"' (I)
in der die Gruppen. R,,, R2, R* und R^ gleich oder verschieden sind und einen Alkylrest mit 1-4 Kohlenstoffatomen, einen
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Arylrest oder einen Aralkylrest mit 1-3 Kohlenstoffatomen im AlkyIteil bedeuten können, gemischt; nachdem man das erhaltene Gemisch eine Zeit lang stehenlassen hat, wird das gewonnene Vincamin durch Zugabe von Wasser zu dem Gemisch, Extraktion mit Chloroform und anschließende chromatographische Trennung extrahiert; dann wird das gewonnene Vincamin mit 2-ketoglutarsäure in einem Lösungsmittel für diese Säure umgesetzt und das bei dieser !Reaktion entstehende Vincamin-2-ketoglutarat ausgefällt.
Die Umsetzung des Vineamins mit 2-Ketoglutarsäure erfolgt dabei ganz offensichtlich auf dem gleichen Wege wie bei dem oben beschriebenen Verfahren, bei dem Vincamin als Ausgangsprodukt für die herstellung von Vinca.nri n-2-ketoglutarat verwendet wird.
Gemäß einem bevorzugten Verfahren zur Isomerisation des 16-iilpivincamins werden pro Mol 16-Epivincamin 0,1 bis 0,5 Mol einer Verbindung der Formel (I) eingesetzt.
Als Lösungsmittel für Epivincamin kommt ein Alkohol wie ^ethanol, Propanol, Isopropanol usw., Acetonitril, !Dimethylformamid, Methylacetat oder Äthylacetat usw. in Frage. Das erhaltene Gemisch aus 16-rEpivincamin und einer Verbindung der Formel (I) läßt man vorzugsweise bei einer Temperatur zwischen Zimmertemperatur, d.h. ca. 19°C und 40°C über verschieden lange Zeiträume, beispielsweise zwischen 30 Minuten und 10 Stunden stehen.
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Nachdem man das Gemisch eine Zeit lang stehenlassen hat, kann man das erhaltene Vincamin "beispielsweise nach folgendem Verfahren extrahieren: Man setzt dem Gemisch Wasser zu, extrahiert mit Chloroform und chromatographiert auf SiIikagel, wobei man als Elutionsmittel ein Äther-Athylacetat-Gemisch im Volumenverhältnis von ungefähr 1:1, das zunehmend größere Mengen Methanol enthält, verwendet.
Auf diese Weise erhält man Vincamin in unterschiedlicher Ausbeute, (ungefähr 10-50 %) wobei das Vincamin mit sehr geringen Mengen Apovincamin versetzt ist.
Als Verbindungen der Formel (I), die sich ausgezeichnet für die Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens eignen, kommen zum Beispiel insbesondere Benzyltrimethylammoniumhydroxyd der Formel
ι. Ο W GH5OH (I)a
und Tetrabuthylammoniumhydroxyd der Formel
N+ G4H9OH" (I )b
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in Frage.
Die Ausbeute bei der Isomerisation von 16-Epivincamin mit Hilfe von Verbindungen der Formel (I) kann Je nachdem, bei welcher Temperatur und wie lange man das Gemisch stehenläßt, nachdem das 16-Epivincamin mit einer Verbindung der Formel (I) in Berührung gekommen ist, verschieden ausfallen.
Nachstehend wird die Erfindung anhand einiger Beispiele , die den "umfang der Erfindung nicht einschränken, erläutert.
Beispiel 1
12 g (0,082 Mol) 2-ketoglutarsäure werden in 500 ml Methanol gelöst. Man bringt die Lösung zum Sieden und gibt unter starkem Rühren nach und nach 22,5 g (0,0635 Mol) Vincamin zu. Nachdem alles gelöst ist, wird die erhaltene Lösung in einem Rotationsverdampfer bis auf 200 ml eingeengt. Durch Abkühlen erhält man 22 g Vincamin-2-ketoglutarat. Wenn man der Mutterlauge 500 ml Äthyläther zusetzt, erhält man weitere 9,6 g Salz. Man erhält also insgesamt 29,6 g (93^ige Ausbeute) Salz. Der Schmelzpunkt liegt bei 214-115°C.
Elementaranalyse für C, H, N und 0:
Berechnet (in °/o): G 62,37 H 6,40 N 5,60 Gefunden (in %): C 62,18 H 6,30 N 5,30 Das in NuJoI aufgenommene Infrarotspektrum gemäß der Zeichnung
zeigt Spitzen bei 3420, 2750-2300, 1760, 1720, 1640, 740 cm"1.
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Außerdem wurde ein Infrarot spektrum in Nu j öl + Et^N aufgenommen, wobei Spitzen bei 1750, 1?15, 1610-1600 cm ermittelt wurden.
Das Ultraviolettabsorptionsspektrum in Methanol brachte folgende Ergebnisse:
1% }max 267 - 2 nm E1cm = 173
220 ± 2 nm E1cm = 632
Beispiel 2
650 mg (1,66 mMol) Vincaminchlorhydrat werden in 10 ml Wasser gelöst und, nachdem man eine Weile geschüttelt hat, wird eine Lösung aus 248 mg (1,73 mMol) 2-ketoglutarsäure und 145 mS NaHCO^ in 3 ml HqO zugegeben. Nachdem man das Gemisch eine £eit lang stehenlassen und gekühlt hat, erhält man 453 Yincamin-2-ketoglutarat. Die so erhaltene Lösung engt man in einem !Rotationsverdampfer auf ein Drittel des ursprünglichen Volumens ein und erhält, nachdem man letzteres gekühlt hat, weitere 287 mg dalz. Somit erhält man insgesamt 740 mg Salz, d. h. eine 89%-ige Ausbeute.
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Beispiel 3
1»617 S (0,005 Mol) Vincamin werden in 15 ml Chloroform gelöst, und dann werden 0,8 g (0,055 Mol) in 5 ml Methanol vorgelöste 2-ketoglutarsäure zugegeben. Nach Einengen dieser Losung in einem fiotationsverdampfer auf 5 ml erhalt man 1,75 g Vineamin-2-ketoglutarat. üurch weiteres, wiederholtes Einengen erhält man noch 0,5 g Salz. Somit erhält man insgesamt 2,25 g (90/o-ige Ausbeute).
Beispiel 4
177 mg (0,5 mMol) 16-Epivincamin werden in 100 ml Methanol gelöst, und dann werden 84 mg (0,2 mMol) einer 40%-igen Lösung von Benzyltrimethylammoniumhydroxyd der Formel (I)a in Methanol zugegeben.
Das so erhaltene Gemisch wird eine Stunde bei einer Temperatur von JO - 40 C und anschließend 4 Stunden bei Zimmertemperatur (20 G) stehengelassen. Man gießt das Gemisch in 30 ml Wasser, extrahiert mit dreimal 10 ml Chloroform, wäscht mit Wasser und chromatographiert auf Silikagel mit einer Siebfeinheit zwischen 35 und 70 (ASTM-Standard), wobei als EIutionsmittel ein Äther-Äthylacetat-Gemisch im Volumenverhältnis von 1:1, das zunehmend größere Mengen Methanol enthält, verwendet wird. Auf diese v/eise erhält man 5 mg Äpovincamin
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- 8 81 mg Vincamin (45,5 %) und 73 mg 16-Epivincamin.
Das so erhaltene Vincamin wird anschließend nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren mit 2-ketoglutarsäure umgesetzt.
Beispiel 5
Man wiederholt die in Beispiel 4 beschriebene Reaktion zur Isomerisation von 16-Epivincamin und läßt das Gemisch dabei unterschiedlich lange bei Zimmertemperatur stehen; läßt man es 10 Stunden stehen, so ernält man 38,7 mg Vincamin (22'#-ige Ausbeute); wenn man es 30 Minuten stehenläßt, erhält man 18 mg Vincamin (10,1 %-ige Ausbeute).
Beispiel 6
Wenn man die in Beispiel 4 beschriebene Eeaktion zur Isomerisation von 16-Epivincamin wiederholt, dabei aber 177 mg (05 mMol) 16-Epivincamin in 20 ml Methanol und 130 mg (0,2 mMol) einer 40%-igen wäßrigen Tetrabutylammoniumhydroxydlösung (Formel Ib) verwendet und das Gemisch 5 Stunden bei 25°G stehenläßt, erhält man 64 mg Vincamin (36%-ige Ausbeute).
Vincaminketoglutarat eignet sich insbesondere als Vasodilatator und als Mittel zur Verbesserung der SauerstoffVersorgung des Gehirns und besitzt merklich bessere Eigenschaften als
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- 9 Vincamin und seine bekannten Salze.
So besitzt Vincaminketoglutarat gute Wasserlöslichkeit und sehr geringe Toxizität und bewirkt bei geringerem und nur sehr kurzem Absinken des peripheren arteriellen Blutdrucks eine größere Verminderung des zerebralen Kapillarwiderstandes als Vincamin. Außerdem ist seine Wirkungsdauer im Gehirn langer als die von Vincamin.
Die Tatsache, daß Vincaminketoglutarat gut wasserlöslich (8»3 g/l) ist, ist insofern überraschend, als Vincamin und die meisten seiner bekannten Salze wasserunlöslich sind. Die gute Löslichkeit der erfindungsgemäßen Verbindung ermöglicht eine bequemere Anwendung des geweiligen Arzneimittels durch Injektion und eine biologisch günstigere Ausnutzung der Verbindung im Organismus bei besserer lokaler Verträglichkeit.
Außerdem besitzt der Ketoglutarsäureanteil des erfindungsgemäßen Salzes die Fähigkeit, die hämatoenzephalitische Barriere leicht dadurch zu überwinden, daß er eine Verringerung der Ammoniakintoxikation im Hirnbereich bewirkt.
Bei Versuchen zur akuten Toxizität konnte eine sehr geringe loxizität des erfindungsgemäßen Salzes nachgewiesen werden; seine LDt-Q bei Mäusen und Satten liegt bei intraperitionealer Anwendung bei 270 bzw. 300 mg/kg Körpergewicht und beträgt
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bei oraler Verabreichung über 1 g/kg Körpergewicht. Die sehr geringe ioxizität des erfindungsgemäßen Salzes ist insbesondere im Hinblick darauf, daß seine vasodilatatorische v/irkung bei einer Dosis von 1 bis 5 mg/kg Körpergewicht maximal ist, günstig. In pharmakologischen Versuchen wurde auch die chronische Ioxizität durch Verabreichung des erfindungsgemäßen Salzes an Hatten in einer Menge von 10 mg/kg/Tag über einen Zeitraum von drei Monaten untersucht. Dabei wurden lediglich Blutungen festgestellt, die jedoch als normal anzusehen sind, da sie sich als Bebenwirkung der vasodilatatorischen Eigenschaften des erfindungsgemäßen Salzes ergeben. Außerdem wurden bei teratologischen Untersuchungen keinerlei Mißbildungen 'bei der Nachkommenschaft festgestellt. Die Wirkung des erfindungsgemäßen Salzes auf das Gehirn wurde mit Hilfe allgemein üblicher,herkömmlicher Methoden ermittelt.
Da die Wirkung von Vincamin sich in erster Linie in einer Verringerung des peripheren kapillaren und arteriellen Widerstandes zeigt, wurde zum Vergleich der pharmakologischen Eigenschaften des erfindungsgemäßen Salzes und von Vincamin in J?orm der bekannten Salze hauptsächlich dieser Parameter untersucht.
Um die Wirkung auf den Blutdruck messen zu können, wurden die genannten Verbindungen einem mit Urethan anästhesierten Kaninchen intravenös verabreicht, und dann wurde der arterielle Blutdruck mit Hilfe eines an die Arteria carotis
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communis angeschlossenen Quecksilbermanometers gemessen. "Vincamin und das erfindungsgemäße Salz wurden dabei in Mengen von 0,4- -0,8 - 2,0 mg/kg Körpergewicht (bezogen auf Vincamin-Base) appliziert. Außerdem wurden als Vergleichssubstanzen Aeethylcholin, Theophyllin und Papaverin eingesetzt. Wie aus der nachstehenden Tabelle I zu ersehen ist, bewirkt das erfindungsgemäße Salz lediglich ein ganz kurzes Absinken des arteriellen Blutdrucks, kürzer als nach der Verabreichung von Vincamin oder seiner bekannten Salze.
Bei Versuchen zur Untersuchung der Gehirndurchblutung wurde festgestellt, daß das erfindungsgemäße Salz eine Verringerung des Gehirngefäßwiderstandes bewirkt, die bei Applikationsmengen, die einem Fünftel der zur Erzielung der gleichen Wirkung erforderlichen Menge Vincamin entsprechen, maximale Werte erreicht. Wie aus der nachstehenden Tabelle II zu ersehen ist, war die Dauer dieser Wirkung bei den genannten Versuchen beim erfindungsgemäßen Salz mehr als doppelt so lang wie bei Vincamin; dabei wurde eine Methode in Anlehnung an die in "Pharmacologicial experiments in intact preparations" (Ed. Livingstone, 1970) beschriebene angewendet, bei der der Gehirnblutkreislauf des mit Urethan anästhesierten Kaninchens durch beidseitige Unterbindung der externen Karotiden isoliert und das Gehirn durch Unterbindung der zwischen dem dritten und vierten Halswirbel liegenden Vertebralarterien an den Karotidenkreislauf angeschlossen wurde. Das Gehirn wurde auf dem Weg über die Karotiden mit Hilfe einer peristaltischen Pumpe unter Anschluß eines Drucklei-
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ters zur indirekten Messung des Gefäßwiderstands durchblutet. Gleichzeitig wurde der arterielle Blutdruck mit Hilfe eines Quecksilbermanometers gemessen. Die Verbindungen wurden dabei intravenös über die Vena jugularis verabreicht. Die dabei erzielten Ergebnisse zeigen, daß das erfindungsgemäße Salz einen deutlichen Tropismus in Richtung des Zentralnervensystems aufweist. Aufgrund seines höheren Wirkungsgrads und seiner längeren Wirkungsdauer gewährleistet das erfindungsgemäße Salz eine bessere SäuerstoffVersorgung des Gehirns. Bei Verwendung als Arzneimittel lassen sich mit dem erfindungsgemäßen Salz Gehirngefäßschädigungen, Anoxie- und Präanoxiezustände, Zerebralsklerose, Hemiplegie und Hemiparese und posttraumatische Komata behandeln, wobei diese Verbindung dank ihrer sehr geringen Toxizität in Mengen von ca. 100 mg/Tag oral oder parenteral verabreicht werden kann. Aufgrund der hohen Wirksamkeit des erfindungsgemäßen Salzes lassen sich natürlich auch mit einer Dosis von 10 mg/Tag oder weniger therapeutische Wirkungen erzielen, ^ie genannten Applikationsmengen sind natürlich nur beispielhaft angeführt und können selbstverständlich insbesondere je nachdem, wie schwer die zu behandelnde Krankheit ist, auch anders dosiert werden.
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Tabelle I
Dosis
yMg/kg		 Wirkungsdauer
in Min.		 Absinken des Blut
drucks in mm Hg
Vincamin 400
800
2000		 4,5
5,2
8,1		 4
6
10
■Vincamin-2-
ketoglutarat		 400
800
2000		 1,5
1,5
1,5		 12
16
18
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Tabelle II
Dosis 400 Vincamin-2- Wirkungsdauer Absinken des peri-
//SAg Yincamin 800 ketoglutarat 800 in Min. pheren Widerstands
Γ 2000 2000 in mm Hg
400 10 1,5
10 2
15 5
25 4
30 6
30 5
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Claims (1)

  1. Patentansprüche:
    1. Vincamin~2-ketoglutarat,
    dadurch gekennzeichnet, es der nachstehenden Formel entspricht:
    HOOG-GO-GH2-CH2-GOOh
    CH OCO
    2. "Verfahren zur Herstellung von Vineamin-2-ketοglutarat, dadurch gekennzeichnet, daß in mindestens einem Lösungsmittel 2-ketoglutarsäure mit Vincamin oder einem seiner Salze gemischt und das erhaltene Vineamin-2-ketoglutarat ausgefällt wird.
    . Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß zur Herstellung des Gemisches die 2-ketoglutarsäure in geringem molaren Überschuß zum Vincamin eingesetzt wird.
    fU_ Verfahren nach Anspruch 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, daß das Salz durch mindestens einen der folgenden Verfahrensschritte ausgefällt wird:
    - 16 -
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    Eindampfen des Lösungsmittels des Gemisches, Kühlen des Gemisches,
    Zugabe eines mit dem Lösungsmittel des Gemisches mischbaren Lösungsmittels wie Äthyläther, Benzol Toluol oder Petroläther.
    . Verfahren nach einem der Ansprüche 2-4-, dadurch gekennzeichnet, daß das als Ausgangsprodukt verwendete Vincamin dadurch hergestellt wird, daß in einem Lösungsmittel gelöstes 16-Epivincamin mit einer Verbindung der Formel
    E1E2H5E4 N+ OH",
    in der die Gruppen E^, E2, &-, und E4 gleich oder verschie den sind und einen Alkylrest mit 1-4- Kohlenstoffatomen, einen Ärylrest oder einen Aralkylrest mit 1-3 Kohlenstoffatomen im Alkylteil bedeuten können, gemischt, dieses Gemisch stehengelassen und das Vincamin aus dem Gemisch extrahiert wird.
    6^ Verfahren nach Anspruch 5> dadurch gekennzeichnet, daß pro Mol 16-Epivincamin 0,1 - 0,5 Mol einer Verbindung der Formel (I) eingesetzt wird.
    7» Verfahren nach Anspruch 5 oder 6, dadurch gekenn-
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    zeichnet, daß als Verbindung der -ö'ormel (I) Benzyltrimethylammoniumhydroxyd oder Tetrabutylammoniumhydroxyd eingesetzt wird.
    8. Verfahren nach einem der Ansprüche 5-7» dadurch gekennzeichnet, daß das Lösungsmittel für die 16-Epivincaminiösung unter den Lösungsmitteln Methanol, Propanol, Isopropanol, Acetonitril, Dimethylformamid, Methylacetat und Äthylacetat ausgewählt wird.
    9. Verfahren nach Anspruch 5 oder 6, dadurch gekennzeichnet, daß das Gemisch aus der 16-Epivincamin-Lösung und einer Verbindung der Formel (I) ungefähr 30 Minuten bis 10 Stunden bei einer (Temperatur von ungefähr 19°0 bis 40°C stehengelassen wird.
    10. Verfahren nach einem der Ansprüche 5-9» dadurch gekennzeichnet, daß dem Gemisch Wasser zugegeben, mit Chloroform extrahiert und auf Silikagel Chromatograph!ert wird, wobei als Elutionsmittel ein Ather-Äthylacetat-Gemisch im Volumenverhältnis von ungefähr 1:1, das zunehmend größere Mengen Methanol enthält, verwendet wird.
    - 18 -
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    11. Arzneimittel, verwendbar insbesondere als Vasodilatator und Mittel zur Verbesserung der dauerstoffVersorgung des Gehirns, dadurch gekennzeichnet, daß; es als Wirkstoff Vincamin-2-ketoglutarat der Formel
    HOOG-GO-CH2-CH2-COOh
    enthält.
    12« Pharmazeutische Präparate, dadurch gekennzeichnet, daß sie ein Arzneimittel gemäß Anspruch 11 enthalten.
    . Verabreichungsformen der Präparate gemäß Anspruch
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