DE1593933C3

DE1593933C3 - Quarternäre Stickstoffverbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung

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Publication number: DE1593933C3
Application number: DE19671593933
Authority: DE
Inventors: Alfred; Sackler Mortimer David; Sackler Raymond; New York N.Y. Halpern (V.St.A.)
Original assignee: Mundipharma AG
Current assignee: Mundipharma AG
Priority date: 1966-03-15
Filing date: 1967-03-10
Publication date: 1976-04-01

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer quaternärer Stickstoffderivate von Salicylsäure und Undecylen-Carbonsäure sowie die hergestellten Verbindungen, die für therapeutische Zwecke verwendbar sind, nämlich Cetyldimethylbenzylammoniumsalicylat, Cetyldimethylbenzylammoniumundecylenat und Cetylpyridiniumsalicylat.

Salicylate finden in der klinischen Medizin eine breite Anwendung und besitzen wünschenswerte pharmakologische Eigenschaften als Analgetika, Antipyretika und entzündungshemmende Mittel. Das Salicylat-Ion weist jedoch gewisse Eigenschaften auf, die seine Verwendbarkeit einschränken. Es hat sich z. B. gezeigt, daß das Salicylat-Ion den Magen-Darm-Kanal reizt und bei Applizierung auf der Haut keratolytisch wirkt.

Der Schwerpunkt der pharmazeutischen Forschung bei der Entwicklung neuer therapeutischer Salicylatverbindungen lag bei löslicheren Salicylat-Präparaten, die zu höheren Salicylat-Blutspiegeln führen. Die Absorptionsgeschwindigkeit und die zeitliche Beständigkeit des Blutspiegels von Salicylat-Ionen waren das Hauptanliegen der pharmakologischen Forschung. Hingegen fanden Maßnahmen zur Erhöhung der Gewebekonzentration des Salicylat-Ions wenig Beachtung. Die erfindungsgemäßen Substanzen stellen neue Mittel dar, mit denen eine entzündungshemmende, analgetische, antiseptische und microbicide Wirkung im Gewebe und den Zellen erzielt werden kann, da sie bei lokaler Anwendung zu hohen Gewebekonzentrationen führen; auf diese Weise werden die Hindernisse, die bei oraler und parenteraler Applizierung der herkömmlichen, älteren Salicylatverbindungen auftreten, umgangen.

Undecylencarbonsäure ist eine ungesättigte Verbindung mit 11 Kohlenstoffatomen und stellt eine gelbe Flüssigkeit mit einem charakteristischen ranzigen Geruch dar. Sie ist vor allem ein fungistatisches Mittel, obwohl bei längerer Anwendung der Verbindung in hohen Konzentrationen auch fungizide Wirkung beobachtet wird. Die Verbindung wird häufig gegen eine Vielzahl von Pilzen angewendet, einschließlich der üblichen Erreger von Dermatomykosen. Wegen der Beschränkungen, die die Verwendung von flüssigen Präparaten beeinträchtigen, wird Undecylencarbonsäure in Form ihres Zinksalzes angewendet, obwohl auch Kombinationen des Salzes und der freien Säure Verwendung finden. Das Zink-Ion führt zwar die flüssige Undecylencarbonsäure in ein stabiles, festes Salz über, ergibt jedoch eine unlösliche Verbindung, die praktisch keine Gewebedurchdringung zeigt. Außerdem vermindert die Unlöslichkeit der Zinkverbindung in wäßrigen Gewebeflüssigkeiten und Exsudaten die allgemeine pilztötende Wirkung des Undecylen-Restes.

Überraschenderweise erreichen die neuen Verbindungen ihre hohen Gewebekonzentrationen nach Verabreichung nur äußerst geringer Mengen, die erheblich unter den Dosen liegen, die bei oraler Applizierung erforderlich sind. Werden diese neuen Verbindungen auf die Haut und die Schleimhäute appliziert, dann durchdringen sie leicht das Lipoidgewebe und reichern sich in submukösalen und subkutanen Gewebe an. Zudem zeigen diese neuen Verbindungen eine hohe Löslichkeit in öl und nichtpolaren Lösungsmitteln, sind aber praktisch unlöslich in wäßrigen Medien. Diese unerwarteten Löslichkeitsmerkmale stehen in direktem Widerspruch zu der bekannten Wasserlöslichkeit von quaternären Verbindungen und Unlöslichkeit in Öl und nichtpolaren Lösungsmitteln ihrer Salze. Trotz der Unlöslichkeit der quaternären Undecylenatverbindung besitzt sie ein hohes Maß an pilztötender Wirksamkeit.

Aus der US-PS 26 92 285 sind lösliche quaternäre Ammoniumsalze bekannt, nämlich Tetraalkyl-ammonium-Verbindungen, die als Ganglienblocker eingesetzt werden.

Aus der US-PS 30 69 321 ist das Cholin-salicylat bekannt, ebenfalls ein quaternäres Ammoniumsalz, das aber insbesondere als Analgetikum oder Antipyretikum empfohlen wird, während über eine microbide oder antiseptische Wirkung nichts bekanntgeworden ist. Zudem ist es gut wasserlöslich, im Gegensatz zu den oberflächenaktiven, schlecht wasserlöslichen erfindungsgemäßen Verbindungen.

Cetyldimethylbenzyl - ammoniumchlorid (Verbindung II) ist aus Amer. J. Pharm. 1941, 306 bis 326, besonders 312, 316, 323 und 324, bekannt und ist als Bakteriostatikum mit niedriger Oberflächenspannung im Handel. Demgegenüber zeigt Cetyldimethylbenzylammoniumsalicylat (Verbindung I) überlegene Eigenschaften (s. Beispiel 4), die auch den anderen erfindungsgemäßen Verbindungen zukommen.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können dadurch hergestellt werden, daß man in an sich bekannter Weise ein Metallsalz von Salicylsäure bzw. Undecylencarbonsäure einer Lösung von Cetyldimethylbenzylammonium-X oder Cetylpyridinium-X, worin X ein Chlorid-, Bromid-, Jodid-, Nitrat- oder Sulfat-Ion bedeutet, zusetzt, das entstandene Gemisch erhitzt, das Lösungsmittel verdampft und die entsprechende quaternäre Salicylat- oder Undecylenat-Salzverbindung gewinnt.

Die entsprechende quaternäre Stickstoffverbindung wird mit einem basischen Salz von Salicylsäure oder Undecylencarbonsäure, vorzugsweise in einem wäßrigen oder polaren Medium umgesetzt. Geeignete Lösungsmittel für diese Umsetzung sind Wasser, Alkohol, Aceton, Chloroform und Chlorbenzol. Alkohol-Wasser-Gemische können ebenso verwendet werden wie Gemische aus Aceton und Benzol und Chloroform und Benzol. Durch Wahl des Lösungsmittels kann die Reaktionsgeschwindigkeit gesteuert und die Bildung der gewünschten Verbindung entweder beschleunigt oder gehemmt werden. Falls es

erwünscht ist, die Reaktionsgeschwindigkeit zu vermindern, kann ein Kolloid verwendet werden, das in der Lage ist, das polare Lösungsmittel und die quaternäre Base zu absorbieren. Zu solchen Kolloiden, die die Reaktionsgeschwindigkeit herabsetzen, gehören Carboxymethylzellulose, Pektin und PoIygalakturensäure.

Die Undecylencarbonsäure-Verbindung bildet ein quaternäres Salz wegen ihrer stärkeren Azidität mit größerer Geschwindigkeit, und die Reaktionsgeschwindigkeit kann durch Verwendung von Kolloiden, wie erwähnt, gesteuert werden. Hier ist die Natur des Lösungsmittels wichtig, und ein bevorzugtes Lösungsmittel ist ein flüssiges Alkanol mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, obgleich Alkanole mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ebenso verwendet werden können, wie andere inerte Lösungsmittel, z. B. Aceton, Chloroform, Benzol und Petroläther. Puran und Dioxan sind ebenfalls Beispiele für inerte Lösungsmittel, die zur Durchführung dieser Umsetzungen verwendet werden können.

Cetyldimethylbenzylammoniumsalicylat ist ein typischer Vertreter der quaternären Salicylatsalze, die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhalten werden können. Läßt man Cetyldimethylbenzylammoniumchlorid mit Natriumsalicylat in Gegenwart von Äthanol als Lösungsmittel reagieren, dann wird Cetyldimethylbenzylammoniumsalicylat als weißer Feststoff erhalten, der einen Schmelzpunkt von 41 bis 43°C hat. Die Verbindung ist äußerst gut löslich in Alkohol, Chloroform und Benzol, jedoch praktisch unlöslich in Wasser (0,3%) bei 25⁰C.

Cetyldimethylbenzylammoniumsalicylat hat ein Molekulargewicht von 497,7; der Salicylatrest macht 27,7% aus. Der pH-Wert einer gesättigten Lösung dieser Verbindung bei 25°C ist 3. Das Infrarotspektrum von Cetyldimethylbenzylammoniumsalicylat zeigt die folgenden charakteristischen Maxima:

1. Bei 3400 cm"¹ die starke Absorption für quarternären Stickstoff;

2. charakteristische Carbonyl-Maxima für Salicylsäure bei 1650 l/cm und bei 1600 l/cm sind verschoben nach 1625 l/cm und 1575 l/cm für das Salicylat-Ion;

3. Verschiebung des Carbonyl-Maximas der Salicylsäure bei 885 l/cm nach 865 l/cm für das Salicylat-Ion;

4. charakteristische Maxima für 4 benachbarte H im Salicylat bei 760 l/cm, sowie ein Maxima-Paar bei 735 l/cm und 705 l/cm, das für 5 benachbarte H im Benzylrest von Cetyldimethylbenzylammonium typisch ist.

Die Oberflächenspannung von Cetyldimethylbenzylammoniumsalicylat, gemessen bei 25° C nach der Kapillarsteigmethode beträgt:

Konzentration in
wäßriger Lösung

dyn/cm^a

0,1%	31,50
0,05%	35,48
0,025%	36,47

Wird Cetyldimethylbenzylammoniumchlorid mit Natriumundecylenat umgesetzt, dann wird CetyldimethylberzylammoniumdecylenatmiteinemSchmelzpunkt von 105 bis 106° C erhalten. Die Verbindung hat ein Molekulargewicht von 534,7 und die empirische Formel C₂₅H₄₈O₃NCl. Die analytischen Werte für Kohlenstoff, Wasserstoff und Stickstoff stehen in guter Übereinstimmung mit den theoretischen Werten. Die Verbindung ist in Wasser zu 0,1 % löslich; in Alkohol und Chloroform sehr gut löslich. Sie ist etwas löslich in Benzol und Äther. Das Infrarotspektrum von Cetyldimethylbenzylammoniumundecylenat zeigt ein starkes Absorptionsmaximum für quarternären Stickstoff bei 3400 l/cm und ein Maxima-Paar bei 735 l/cm und 705 l/cm, das für fünf benachbarte Η-Atome des Benzylrestes im Cetyldimethylbenzylammonium-Ion typisch ist. Es besteht eine charakteristische Verschiebung der Banden für die Carboxylgruppe des Undecylenat-Ions.

Die Oberflächenspannung von Cetyldimethylbenzylundecylenat wurde bei 25° C nach der Kapillarsteigmethode wie folgt ermittelt:

Konzentration in
wäßriger Lösung

dyn/cm^a

0,1%	27,1
0,05%	28,1
0,025%	31,0

Cetylpyridiniumsalicylat wird durch Umsetzen von Cetylpyridiniumchlorid mit Natriumsalicylat hergestellt. Die Verbindung wird als weiße kristalline Substanz mit dem Molekulargewicht 459,65 und der empirischen Formel C₂₈O₄H₄₅N erhalten. Der Schmelzpunkt beträgt 53 bis 55°C; die Analyse ergab: Theorie: Kohlenstoff 73,13%; Wasserstoff 9,90%; Stickstoff 3,06%; gefunden: Kohlenstoff 72,68%; Wasserstoff 9,71%; Stickstoff 3,17%.

Das Infrarotspektrum von Cetylpyridiniumsalicylat weist diese Verbindung als ein neues Salz aus, das charakteristische Banden abseits derjenigen ihrer Komponenten besitzt. Die typischen Maxima bei 3400- ¹ stammen vom quarternären Stickstoff, und eine Verschiebung des charakteristischen Carbonylmaximums der Salicylsäuregruppe beweist Salzbildung. Die Verbindung ist sehr löslich in Äthanol und Chloroform, schwach löslich in Benzol und Äther und praktisch unlöslich in Wasser (0,15%). Der pH-Wert der gesättigten Lösung ist 5. Die Oberflächenspannung, gemessen bei 25⁰C nach der Kapillarsteigmethode beträgt:

Konzentration in
wäßriger Lösung

dyn/cm¹

0,1%
0,05%

32,33
34,85

Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Erfindung. , Beispiel 1

Einer Lösung von 1 Mol Cetyldimethylbenzylammoniumchlorid in 1 Liter Isopropylalkohol wird eine Lösung von 1 Mol Natriumsalicylat in 1 Liter Isopropylalkohol zugesetzt. Das Gemisch wird gerührt, während die Temperatur auf etwa 8O⁰C erhöht und dort 4 Stunden gehalten wird. Danach wird das Gemisch auf Raumtemperatur abgekühlt und filtriert.

Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck auf ein Drittel seines Volumens eingeengt, und ein gleiches Volumen Wasser wird unter Rühren zugegeben. Das Gemisch wird dann zum Kristallisieren in

einen Kühlschrank gestellt. Cetyldimethylbenzylammoniumsalicylat wird als weiße, wachsartige Substanz mit einem Schmelzpunkt von 41 bis 43 ⁰C erhalten. Die Verbindung hat ein Molekulargewicht von 497,768 und die empirische Formel C₃₂H₆₁NO₃. Die Analyse ergibt:

Theorie: Kohlenstoff 77,22%

Wasserstoff 10,33 %

Stickstoff 2,81%

Gefunden: Kohlenstoff 77,41 %

Wasserstoff 10,05%

Stickstoff 2,7 %

Das Ultraviolettabsorptionsspektrum für Cetyldimethylbenzylammoniumsalicylat in 0,002 %iger Äthylalkohollösung zeigt maximale Absorption bei 298 ηιμ und ein Minimum bei 252 ιημ.

B e i s ρ ie I 2

Einer Lösung von 1 Mol jCetyldimethylbenzylammoniumchlorid in 1 Liter Äthanol wird 1 Mol wasserfreies Natriumbicarbonat in kleinen Inkrementen zugesetzt; bei dieser Zugabe tritt Aufbrausen ein, und es bildet sich eine ölige Schicht. Das Gemisch wird gerührt, bis das Aufbrausen aufgehört hat, und zusätzliche Mengen Bicarbonat werden zugegeben. Wenn alles Natriumbicarbonat zugesetzt ist und das Aufbrausen aufgehört hat, wird das Gemisch zweimal mit Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wird zu einer Lösung von 1 Mol Undecylencarbonsäure in 1 Liter Chloroform gegeben. Das Gemisch wird gerührt und 4 Stunden auf etwa 80⁰C erwärmt. Dann wjrd mit dem Rühren aufgehört, und man läßt die Lösung auf Raumtemperatur abkühlen. Das Chloroform wird danach so weit eingeengt, bis die Kristallisation gerade beginnt, und das Ganze wird über Nacht in den Kühlschrank gestellt. Cetyldimethylbenzylammoniumdecylenat wird als weißes, wachsartiges Material mit einem Schmelzpunkt bei 105 bis 106⁰C erhalten. Es besitzt, die empirische Formel C₂₅H₄₆O₃NCl und das Molekulargewicht 543,7. Die Verbindung ist unlöslich in Wasser (0,1%); die gesättigte Lösung hat einen pH-Wert von 6,9.

B e i s ρ i el 3

Einer Lösung von 0,1 Mol Cetylpyridiniumchlorid in 500 ml Butanol wird eine lOgewichtsprozentige Lösung von Natriumbicarbonat in kleinen Inkrementen zugesetzt. Bei der Zugabe tritt starkes Aufbrausen ein. Das Gemisch wird gerührt, bis die Kohlendioxydentwicklung aufgehört hat; dann wird eine weitere Menge zugesetzt. Wenn bei weiterer Zugabe von Natriumbicarbonat kein Aufbrausen mehr beobachtet wird, wird das Gemisch unter Rühren ¹I₂ Stunde auf etwa 8O⁰C erwärmt. Die Lösung wird abgekühlt, und 500 ml Chloroform werden zugegeben. Die Chloroformschicht wird von der wäßrigen Schicht abgetrennt. Die wäßrige Schicht wird zweimal mit Chloroform extrahiert, und die Chloroformschicht zugesetzt. Die gemischte Chloroformlösung wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Zu der getrockneten Chloroformlösung werden dann 0,1 Mol Salicylsäure in 750 ml Chloroform gegeben, und das Ganze wird 1 Stunde auf Rückflußtemperatur erwärmt. Danach wird das Gemisch abgekühlt und das Chloroform zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wird in heißem Isopropylalkohol gelöst und Wasser bis zur beginnenden Kristallisation zugesetzt. Dann wird das Gemisch in einen Kühlschrank gestellt, und Cetylpyridiniumsalicylat wird in über 90%iger Ausbeute erhalten.

B e i s ρ i e 1 4

(Vergleichsversuche)
A. Oberflächenspannung

In einem DuNony-Tensiometer wurde die Oberfiächenspannung von I und II bestimmt. Ein horizontaler Platin-Iridium-Ring taucht in die Flüssigkeitsoberfläche ein. Die Kraft, die nötig ist, um den Ring zu heben, wird von einer Torsionsfeder geliefert und in dyn gemessen.

gemessene dyn

Oberflächenspannung =

zweimal Ringumfang

Verdünnung

Verbindung I Verbindung II

1	1500	31,2	40,7
1	2 000	31,6	41,3
1	3 000	32,3	47,2
1	4 000	33,1	48,9
1	5 000	33,8	63,1
1	6 000	40,1:	64,2
1	7 000	45,2	65,2
1	8 000	60,3	65,3
1	9 000	63,1	68,4
1	10 000	66,3	68,7

B. Microbicide Eigenschaften

Wäßrige Lösungen von I bzw. II werden bereitet (Verdünnungsverhältnis in Gewicht). Als Testorganismus diente Staphylococcus Aureus. Kontakt bestand 30 Sekunden. Danach wurden die Lösungen filtriert und die Membranfilter (zum Filtrieren des Inoculum) auf ein Tryticase-Soya-Agar-Medium gegeben und 24 Stunden bei 37°C inkubiert. Die Zahl der Organismen, die in einer Kolonie wuchsen, wurde gezählt. Dies entspricht der Zahl der Organismen, die durch die Testsubstanz nicht abgetötet wurden.

Verdünnung	2 000	Verbindung I	Verbindung II
1 : 1 500	3000	7	12
1	4 000	9	24
1	5 000	36	28
1	6 000	41	36
1	7 000	55	46
1	8 000	96	107
1	9 000	112	128
1	10 000	130	153
1	185	207
1	263	310

I erweist sich damit II als überlegen bezüglich einer top'calen Anwendung als Bacteriostaticum.

Claims

Patentansprüche:

1. Cetyldimethylbenzylammoniumsalicylat.

2. Cetyldimethylbenzylammoniumundecylenat.

3. Cetylpyridiniumsalicylat.

4. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise ein Metallsalz von Salicylsäure bzw. Undecylencarbonsäure einer Lösung von Cetyldimethylbenzylammonium-X oder Cetylpyridinium-X, worin X ein Chlorid-, Bromid-, Jodid-, Nitrat- oder Sulfat-Ion bedeutet, zusetzt, das entstandene Gemisch erhitzt, das Lösungsmittel verdampft, und die entsprechende quaternäre Salicylat- oder Undecylenat-Salzverbindung gewinnt.