DD237658A5 - Verfahren zur herstellung verbesserter entzuendungshemmender salze von piroxicam - Google Patents

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Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung verbesserter entzuendungshemmender Salze von Piroxicam mit dem Antidepressivum Doxepin, mit dem Bronchodilatator Pirbuterol oder Isoproterenol, mit dem H2-Anatagonist-Inhibitor 2-Guanidino-4-(2-methyl-4-imidazolyl)thiazol, mit Pyridoxin, einem Teil des Vitamin-B6-Komplexes, oder mit dem Antihypertensivum Trimazosin.

Description

Anwendungsgebiet der Erfindung
Die vorliegende Erfindung befaßt sich mit verbesserten entzündungshemmenden Salzen von Piroxicam, mit denen Entzündungen behandelt werden. Diese Salze sind aus Piroxicam im molaren Verhältnis 1:1 mit dem Antidepressivum Doxepin, dem Bronchodilatator Pirbuterol oder Isoproterenol, dem Histamin-H2-Antagonisten 2-Guanidino-4-(2-methyl-4-imidazolyl)-thiazol, mit Pyridoxin oder einem anderen Teil des Vitamin-B6-Komplexes wie z. B. Pyridoxal oder Pyridoxamin oder mit dem Antihypertensivum Trimazosin oder einer strukturell verwandten antihypertensiven Verbindung zusammengesetzt. Die hier und auch im weiteren Text verwendeten Gattungsnamen („generics") stammen aus den USAN und dem USP Dictionary of Drug Names, 1961-1981, Griffiths et al., ed., U.S. Pharmacopeial Convention Inc., Rockville, Md., 1984, sind nachträglich als offizielle USAN Namen festgelegt und veröffentlicht worden und/oder stehen im Merck Index (10. Ausgabe). Ein mit entzündungshemmenden Substanzen in einem mehr oder weniger hohen Grade verbundener Nebeneffekt ist die gastrointestinale Irritation einschließlich des Auftretens von Geschwüren. In vielen Fällen sind Individuen, die einer solchen entzündungshemmenden Behandlung bedürfen, von dem daraus entstehenden Nutzen ausgeschlossen, da sie für diese Nebeneffekte anfällig sind. Die hier beschriebenen Salze von Piroxicam mit einem der oben erwähnten medizinischen Mittel erlauben die erwünschte entzündungshemmende Therapie, da sie der genannten gastrointestinalen Irritation bzw. der Bildung von Geschwüren vorbeugen oder sie bessern.
Charakteristik der bekannten technischen Lösungen
" Es ist berichtet worden, daß die Bronchodilatatoren Salbutamol (Albuterol), Phenylephrin und Isoproterenol, aber nicht Propranolol die Bildung von durch Indomethacin induzierten Geschwüren in Tieren hemmen (Fielding et al., Eur. Surg. Res. 9, 252 [1977]; Kasuya et al., Japan J. Pharmacol. 29, 670 [1979]). In einer anderen Studie verringerte die Verabreichung von Isoproterenol in ein Teilstück eines Hunde-Fundus durch Aspirin induzierte Gewebeschädigung oder beugte ihr vor (McGreevy et al., Surg. Forum 28,357 [1977]). Es gibt keine bekannten älteren Berichte, die sich mit dem Effekt des Bronchodilatators Pirbuterol auf entzündungshemmende Mittel befassen.
Es ist auch berichtet worden, daß das Antidepressivum Doxepin gastrische antisekretorische Aktivität besitzt und bei der Behandlung menschlicher Zwölffingerdarm-Geschwüre genauso effektiv wie Cimetidin ist ([Hoff et al., Curr. Med. Res. Opin. vol. 6, supplement 9, Seite 36 [1980]; Scand. J. Gastroent. 16,1041 [1981]). Weiterhin wurde berichtet, daß Doxepin in Ratten und Hunden antiulceröse und antisekretorische Aktivitäten zeigt, und daß es in Ratten, die durch Tauchen in Wasser beschränkt gestreßt sind, das ulcerogene Potential von Indomethacin, Diclofenac und Aspirin deutlich verringert (Leitold et al., Arch. Pharmacol. 316 [supplement], R50, abstract 199 [1981 ]; Leitold et al., Advances in Experimental Ulcer, Umehara and lto, editors, ICEU, Tokyo pp.27-36 [1982]; Arzneim.-Forsch./Drug Res. 34,468 [1984]).
Histamin-H2-antagonistisch (auf die Bildung von Magensäure antisekretorisch, antiulcerös) wirkende Verbindungen wie Ranitidin, Cimetidin und 1-Methyl-5-{3-[3-(1-piperidinylmethyl)phenoxy]propylamino}-1H-1,2,4-triazol-3-methanol sind schon früher mit Indomethacin, Piroxicam und anderen entzündungshemmenden Mitteln physikalisch kombiniert worden, um die gastrische Irritation zu verringern. Als Beispiel seien GB-Patentanmeldungen 2105193 und 2105588 und Lovelau, US-Patent 4230717 angegeben.
Es gibt keine bekannten Berichte in der Literatur, die sich mit der Anwendung eines antihypertensiven Mittels wie Trimazosin, eines Vitamins wie Pyridoxin oder eines schwachen Sedativums wie Diazepam zur Reduzierung gastrischer Nebeneffekte befassen, welche durch nichtsteroide entzündungshemmende Mittel hervorgerufen werden.
Die gleichzeitig eingereichte US-Patentanmeldung Serial Nr. (DPC 6847) von Crawford et al. beschreibt die Kombination von Piroxicam (oder einem pharmazeutisch vertretbaren Salz hiervon) entweder mit Doxepin, Trimazosin, Pyridoxin oder mit Pirbuterol (oder deren pharmazeutisch vertretbaren Salzen) in verbesserten entzündungshemmenden Zusammensetzungen und Methoden. Die zur selben Zeit eingereichte US-Patentanmeldung Serial No. (DPC 6826) von La Mattina beschreibt eine solche Kombination von Piroxicam mit 2-Guanidino-4-(2-methyl-4-imidazolyl)thiazol.
Ziel der Erfindung
Mit der vorliegenden Erfindung wird ein Verfahren zur Herstellung entzündungshemmender Salze von Piroxicam bereitgestellt und eine verbesserte Methode zur Behandlung von Entzündungen, welche die Behandlung mit einer entzündungshemmend wirkenden Menge eines der genannten Piroxicam-Salze einschließt.
Darlegung des Wesens der Erfindung '
Die Aufgabe der Erfindung besteht darin, ein Verfahren zur Herstellung entzündungshemmender Salze zur Verfügung zu stellen und damit eine bessere Methode zur Behandlung von Entzündungen. Der entzündungshemmende Teil der Salze der vorliegenden Erfindung, Piroxicam, ist bekannt. Zum Beispiel enthält der Merck Index (10. Auflage, 1983) eine Monographie, die sich mit Piroxicam, befaßt (Nr.7378), desgleichen der Physicians' Desk Reference (PDR), 38. Ausgabe, S. 1556-1557 (1984). DasEthanolamin-Salzvon Piroxicam ist im U.S. Patent 4,434,164 offenbart worden.
Die anderen Komponenten der Salze in der vorliegenden Erfindung sind ebenfalls bekannte Verbindungen. Doxepin ist ein Antidepressivum, das in der Form seines Hydrochlorids im Handel ist (Merck Index 10.Auflage, Monographie Nr. 3434; PDR 38th Ed., pp. 1688-1689). Isoproterenol ist ein bekannter Bronchodilatator (Merck Index 10. Aufgabe, Monographie Nr. 5065; PDR38th Ed., pp. 715-718). Pirbuterol ist ein Bronchodilatator, der in der Form seiner Dihydrochlorid-und Monoacetat-Salze im Handel ist (Merck Index 10. Ausgabe, Monographie Nr. 7364). Seine erste Synthese und Verwendung als Bronchodilatator sind in den U.S. Patentschriften 3,700,681,3,763,173,3,772,314 und 3,786,160 offenbart. Alternative und im allgemeinen verbesserte Synthesen finden sich in den U.S. Patenten 3,948,919,4,011,231 und 4,031,108, im Luxembourg Patent 79564 und in den Europäischen Patentanmeldungen 58069,58070,58071 und 58072. In jüngerer Zeit hat Pirbuterol auch Anwendung bei der Behandlung des kongestiven Herzversagens gefunden. (U.S. Patent 4,175,128). Trimazosin (Merck Index 10. Ausgabe, Monographie Nr.9506) ist ein anti-hypertensiv wirkendes Mittel, das in der ganzen Welt als Hydrochlorid-Salz im Handel ist oder in naher Zukunft sein wird. Es ist mit Prazosin strukturell verwandelt. Pyridoxin, um eines der Vitamine des B6-Komplexes zu nennen, ist als Hydrochlorid-Salz auf dem Markt (siehe Merck Index 10. Auflage, Monographie Nr.7882).
Die klinische Bedeutung der vorliegenden verbesserten Salze als verbesserte entzündungshemmende Mittel spiegelt sich in den entsprechenden Tierversuchen. Üblicherweise wird die entzündungshemmende Aktivität mittels des standardisierten durch Carrageenin induzierten Rattenfuß Ödem Testes bestimmt beschrieben von C.A.Winter et al., Proc. Soc. Exp. Biol. 111, p. 544 (1962). In diesem Test wird die entzündungshemmende Aktivität als die Inhibierung der Ödembildung in der Hinterpfote männlicher Albinoratten (üblicherweise mit einem Gewicht von 150190g) als Reaktion auf eine subplantare Injektion von Carrageenin ermittelt. Das Carrageenin wird als 1%ige wäßrige Suspension (0,05ml) 1 Stunde nach der oralen Gabe des Medikaments injiziert. Die Ödembildung wird dann 3 Stunden nach der Carrageenin-Injektion bestimmt, indem das Volumen der behandelten Pfote sowohl zu Beginn als auch nach Ende der 3 Stunden gemessen wird. Der Volumenzuwachs drei Stunden nach der Carrageenin-Injektion stellt die individuelle Reaktion dar. Verbindungen werden für aktiv gehalten, wenn der Unterschied in der Reaktion zwischen den mit dem Medikament behandelten Tieren (sechs Ratten pro Gruppe) und der Kontrollgruppe (d. h. Tieren, die nur das Vehiculum erhielten) im Vergleich mit Ergebnissen, die durch Standardverbindungen wie Acetylsalicylsäure (100 mg/kg) oder Phenylbutazon (33 mg/kg) bei oraler Anwendung erzielt werden, für wesentlich gehalten wird. Die entzündungshemmende Aktivität der erfindungsgemäßen Salze stimmt im allgemeinen mit dem Piroxicam-Gehalt jedes einzelnen Salzes überein.
Die klinische Aktivität der vorliegenden Salze gegen rheumatische Arthritis spiegelt sich auch in ihrer Wirksamkeit gegen durch Adjuvantien induzierte Arthritis in Ratten. Eine solche Arthritis wird in diesem Test üblicherweise in erwachsenen männlichen Wistar-Lewis-Ratten mit einem Gewicht von 250-27Og (Charles River Breeding Laboratories, Kingston, N. Y.) durch eine einzige subplantare Injektion von 1 mg in 0,1 ml Mineralöl suspendiertem Mycobacterium butyricum (Difco Laboratories, Lot 0640-33) erzeugt (siehe die Beschreibung von Walz et al., Proc. Soc. Exptl. Biol. Med., 136,907-910,1971). In jeder Gruppe werden sieben Ratten verwendet. Die Salze werden gewöhnlich oral zugeführt, und zwar in Wasser von ungefähr neutralem pH-Wert, der, falls nötig, durch Neutralisieren mit verdünnter HCI oder NaOH erhalten wird. Man gibt üblicherweise ein Volumen von 10 ml/kg Körpergewicht, zugeführt mit einer stumpf endenden 18-Gauge-Kanüle, mit mehrfachen Dosen des jeweiligen Medikaments, wobei man einen Tag vor der Injektion des Adjuvans beginnt und weitere 16 Tage nach Induktion der arthritischen Läsion fortfährt. Das anfängliche Volumen der Hinterpfoten (Vi) wird am Tag der Adjuvans-Injektion gemessen und die resultierende Schwellung wurde an den mit der Injektion behandelten Hinterpfoten (Vf-Vi) am 4. auf die Injektion des Adjuvansfolgenden Tag gemessen. Diese wurde als die primäre Reaktion oder Läsion betrachtet. Die Schwellung (Vf-Vi), die 16 Tage nach der Injektion des Adjuvans an der contralateralen, nicht mit der Injektion behandelten Hinterpfote gemessen wurde, stellte die sekundäre Reaktion oder Läsion dar. Man wiegt die Ratten am Beginn der Experimente sowie 4 und 16 Tage nach der Induktion der Krankheit. Der Prozentsatz der Ödem-Inhibierung wird nach folgender Formel berechnet:
Inhibierung des Ödems = 1-
Vf Medikament - Vi Medik.
Vf Kontrolle - Vi Kontr.
X 100
In riifisfin Tests ist die Aktivität de>s Sabes 7iiminHest der des enthaltendem Pirnxinam nleichwertin.
Die verbesserte Natur der vorliegenden Salze liegt hauptsächlich an ihrem verringerten Vermögen, gastrische Irritation zu verursachen, was sich wiederum an Ratten testen läßt. Die Salze werden im allgemeinen in Ratten in einer Menge dosiert, die dem Mol-Äquivalent von 100 mg Piroxicam pro kg entspricht, wenn man den berechneten Piroxicam-Gehalt jedes Salzes zugrunde legt. In dieser hohen Dosierung wird Piroxicam und seine nicht-medizinischen, pharmazeutisch vertretbaren Salze ein signifikantes Niveau gastrischer Läsionen verursachen. Üblicherweise werden erwachsene männliche „spezifisch pathogenfreie" Ratten aus dem CD Stamm (Sprague-Dawley) mit einem Gewicht von 140—160 Gramm, erhalten von den Charles River Breeding Laboratories (Kingston, N. Y.), etwa eine Woche lang akklimatisiert und nach Erreichen eines Körpergewichts von 200-225 Gramm getestet. Man läßt die Ratten 16 Stunden fasten und mischt sie in Gruppen von 7 bis 20 Tieren, die in bezug auf ihr mittleres Körpergewicht normiert sind. In den Tieren werden Magengeschwüre induziert, indem ihnen eine einzelne Dosis Salz oral verabreicht wird, die einer Menge von 100 mg Piroxicam pro kg äquivalent ist, gelöst oder suspendiert in 2 ml wäßriger 0,1%iger Methylcellulose. Sechseinhalb Stunden später werden die Tiere durch Genickbruch getötet und autopsiert. Die Mägen werden chirurgisch entfernt, entlang der großen Curvatur aufgeschnitten und mit kaltem Wasser gespült. Die Mägen werden einzeln nach sowohl linearen wie auch punktförmigen Läsionen ausgezählt. Die Gesamtzahl der Läsionen wird für Bewertungszwecke gebraucht. Die Daten, die man aus jeder Gruppe von Ratten erhält, werden analysiert und mit den Kontrollen per se verglichen, in der Form der freien Säure oder als nicht-medizinisches pharmazeutisch vertretbares Salz. Legt man den äquivalenten Piroxicam-Gehalt zugrunde, so zeigen die Salze der vorliegenden Erfindung ein verringertes Niveau gastrischer Läsionen im Vergleich zum genannten Piroxicam per se. Zum Beispiel wies eine Kontroll-Gruppe von 20 Tieren, die eine Dosis von 120 mg des Ethanolamin-Salzes pro kg erhalten hatten, einen Mittelwert von 9,0 + 1,0 Läsionen pro Rattenmagen auf, während eine zweite Gruppe von 20 Tieren, die 200 mg des 2-Guanidino-4-(2-methyl-4-imidazolyl)thiazol-Salzes pro kg erhalten hatten, nur 2,5 ± 0,7 Läsionen pro Ratte zeigte.
Die vorliegende Erfindung ist einfach ausführbar. Das Piroxicam-Salz wird in einem Bereich dosiert, der 0,1 bis 1 mg Piroxicam pro kg Körpergewicht und Tag entspricht. Das zweite medizinische Mittel sollte natürlich in äquimolarer Menge vorliegen, wobei 0,1 bis 1 mg Piroxicam den folgenden Mengen entspricht:
0,084 bis 0,84mg Doxepin,
0,073 bis 0,73 mg Pirbuterol,
0,064 bis 0,64mg Isoproterenol,
0,067 bis.0,67mg 2-Guanidino-4-(2-methyl-4-imidazolyl)thiazol,
0,131 bis 1,31 mg Trimazosin oder ,
0,048 bis 0,48mg Pyridoxin ( \
wobei die entsprechenden Molekulargewichts-Verhältnisse berücksichtigt sind.
Bei dem bevorzugten oralen Weg der Dosierung sollte die bevorzugte Menge des Salzes im allgemeinen im Bereich von 5-50 mg freies Piroxicam pro Tag und erwachsenem Patienten liegen, wobei moläquivalente Mengen des zweiten medizinischen Mittels wie folgt vorgesehen sind:
4,2 bis 42 mg/Tag Doxepin,
3,62 bis 36,2 mg/Tag Pirbuterol,
3,19 bis 31,9 mg/Tag Isoproterenol,
3,35 bis 33,5mg/Tag 2-Guanidino-4-(2-methyl-4-imidazolyl)thiazol, 6,57 bis 65,7 mg/Tag Trimazosin oder
2,55 bis 25,5 mg/Tag Pyridoxin,
wobei die Menge des zweiten medizinischen Mittels im allgemeinen ausreicht, um gastrointestinale Nebeneffekte zu inhibieren, die anderenfalls durch Piroxicam in solchen Patienten hätten induziert werden können, die für derartige Nebeneffekte empfänglich sind.
Die vorliegenden Salze werden entweder allein oder in weiteren Kombinationen mit pharmazeutisch vertretbaren Trägern oder Verdünnungsmitteln verabreicht. Für den oralen Gebrauch schließen die geeigneten pharmazeutischen Träger inerte Verdünnungs- oder Füllmittel ein, wobei sich Darreichungsformen wie Tabletten, Puder, Kapseln u. ä. herstellen lassen. Diese pharmazeutischen Zusammensetzungen können auf Verlangen auch weitere Bestandteile(wie Aromastoffe, Bindemittel, Excipientien u.a. enthalten. So werden für die orale Verabreichung Tabletten mit verschiedenen Excipientienfwie Natriumeitrat verwendet, zusammen mit verschiedenen Disintegrantien,wie z. B. Stärke, Alginsäure und bestimmte komplexe Silikate, zusammen mit Bindemitteln(wie Polyvinylpyrrolidon, Saccharose, Gelatine und Akaziengummi. Zusätzlich sind Gleitmitteltwie
Magnesiumstearat, Natriumlaurylsulfat und Talkum zum Zweck der Tablettenherstellung oft nützlich. Feste Mischungen -
ähnlicher Art können auch als Füllmittel in weichen und harten gefüllten Gelatinekapseln verwendet werden. Bevorzugte Materialien hierfür schließen Lactose oder Milchzucker und Polyethylenglycole mit hohem Molekulargewicht ein. Die vorliegende Erfindung wird durch die folgenden Beispiele anschaulich dargestellt. Dies ist jedoch in jedem Falle so zu verstehen, daß die Erfindung nicht auf die spezifischen Einzelheiten dieser Beispiele begrenzt ist.
Beispiel 1 Das 1:1 Dopexin-Salz von Piroxicam
Piroxicam (1,66g, 0,005mol) wurde unter Stickstoff in 60ml CH3OH teilweise gelöst. Doxepin (1,40g, 0,005mol) in 40ml CH3OH wurde dazugegeben, wobei innerhalb einer Minute eine klare Lösung entstand. Die Mischung wurde 15 Minuten gerührt, anschließend im Vakuum zur Trockne eingedampft und ergab das Titelprodukt als lockeres gelbes Pulver in einer Ausbeute von 2,58 g nach Entfernung aus dem Reaktionsgefäß und Trocknen bei 450C im Vakuum. Smp. 115-1170C, IR (KBr) enthält einen Amid NH Peak bei 2,93μ, einen N+N Peak bei 3,3μ, (in einer physikalischen Mischung von Piroxicam und Doxepin nicht enthalten), Amid Carbonyl bei 6,05μ und SO2 bei 7,55 und 8,55μ.
Analyse berechnetfür C34H34O5N4S:
C 66,87 %, H 5,61 %, N 9,17 % gefunden: C 66,84%, H 5,67 %, N 9,10 %
Beispiel 2
Das 1:1 Pyridoxin-Salz von Piroxicam Pyridoxin (0,846g, 0,005mol) wurde in 100ml CH3OH gelöst. Piroxicam (1,66g, 0,005mol) wurde in 100ml CH2CI2 gelöst und die Pyridoxinlösung wurde hinzugefügt. Die entstandene Lösung wurde im Vakuum eingedampft, über P2O5 getrocknet und abgefüllt,wobei dieTitelverbindung in einerAusbeutevon 2,15g entstand. Smp. 178°C (Zersetzung), IR (KBr) zeigt relativ scharfe Peaks und unterscheidet sich von einer physikalischen Mischung von Pyridoxin und Piroxicam.
Analyse berechnetfür C23H24OyN4S:
C 55,19 %, H 4,83 %, N 11,19 % gefunden: C 55,01 %, H 4,54 %, N 11,48 %
Beispiel 3
Das 1:1 2-Guanidino-4-(2-methyl-4-imidazolyl)-thiazol — Salz von Piroxicam Piroxicam (0,994g, 0,003mol) wurde in 20ml CH3OH suspendiert. 2-Guanidino-4-(2-methyl-4-imidazoIyl)-thiazol (0,667g, 0,003 mol) in 25 ml CH3OH wurde hinzugefügt und die Suspension für 75 min gerührt, wobei die Mischung eine Aufschlämmung ohne sichtbare Änderung blieb. Die Mischung wurde 10 min rückflußerhitzt; dabei entstand innerhalb von 2 min eine klare Lösung. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, abgeklärt durch Filtration (120mg eines weißen Pulvers wurden dabei entfernt) und die Mutterlauge wurde im Vakuum zurTrockne eingedarppft. Nach Entfernung aus dem Reaktionsgefäß und Trocknen bei45°Cim Hochvakuum erhielt man das Titelprodukt, 1,30g, als lockeres Pulver. Smp. 182CC unter Zersetzung; IR (KBr) enthält eine breite Bande in der 2,90-4,3 μ-Region (mehrfache NH plus H2O), 5,87μ (Amid Carbonyl) und 7,52 und 8,55μ (SO2).
Analyse berechnetfür C23H23O4N9S2XOJoH2O:
C 48,71 %, H 4,35 %, N 22,22 % gefunden: C 48,53%, H 4,38%, N 22,47%
Beispiel 4 Das 1:1 Pirbuterol-Salz von Piroxicam
Unter Stickstoff wurde eine geklärte Lösung von Pirbuterol (2,35g, 0,0096 mol) in 25 ml CH3OH zu einer Suspension von Piroxicam (3,17g, 0,0096mol) in 50 ml CH3OH gegeben, wobei eine fast klare Lösung entstand, die nach 20minütigem Rühren durch Filtrieren geklärt wurde. Die Lösung wurde im Vakuum zur Trockne eingedampft und ergab nach der Entfernung aus dem Reaktionsgefäß und Trocknen in einem Exsiccator über P2O5 unter Hochvakuum für 20 Stunden 5,52g Ausbeute des Titelprodukts. Smp. 980C unter Zersetzung. Ein kleiner Teil dieses Materials hatte nach Trocknen bei 580CfUr 16 Stunden im Hochvakuum einen Schmelzpunkt von 122°C (Zersetzung).
Analyse berechnet für C27H33O7N5S χ H2O:
C 55,00 %, H 5,98 %, N 11,87 % gefunden: C 54,66%, H 5,92%, N 11,74%
Der größte Teil des oben beschriebenen Materials (5,20g) wurde bis zu einem Gewicht von 4,90g im Hochvakuum bei 73°C für 66 Stunden weitergetrocknet. IR (KBr) enthält einen breiten Peak bei 2,75-4,2 μ. (NH2 +), 6,12μ (Amid Carbonyl) und 7,58 und 8,55μ. (SO2).
Analyse berechnetfür C27H33O7N5S χ H2O:
C 55,00 %, H 5,98 %, N 11,87 % gefunden: C 55,25 %, H 5,63 %, N 11,97 %
Weiteres Produkt (0,27g) wurde durch Suspendieren des Rückstandes im Reaktionsgefäß mit 5ml Ethylacetat, Filtrieren und Trocknen bei73oCfür66 Stunden im Hochvakuum erhalten.
In allen Fällen handelte es sich bei dem Produkt um ein lockeres, leicht handhabbares Pulver.
Beispiel 5
1:1 Isoproterenol-Salz von Piroxicam Unter Stückstoff wurde Piroxicam (3,86g, 0,0116 mol) in 50 ml CH3OH suspendiert. Isoproterenol (2,46g, 0,0116 mol) wurde in 100ml CH3OH teilweise gelöst und diese Suspension zur Piroxicam-Suspension gegeben. Nach 20minütigem Rühren wurde die entstandene klare Lösung zurTrockne eingeengt und ergab das Titelprodukt als lockeres, leicht zu handhabendes Pulver in 6,20 g Ausbeute nach der Entfernung aus dem Reaktionsgefäß und Trocknen im Hochvakuum für 66 Stunden. Smp. 108°C unter Zersetzung. IR (KBr) enthält einen breiten Peak bei 2,78-4,3μ. (NH und H2O), 6,15/x (Amid Carbonyl) und 7,55 und 8,57μ (SO2).
Analyse berechnet für C26H30O7N4S χ 2H2O:
C 53,97 %, H 5,92 %, N 9,68 % gefunden: C 54,22 %, H 5,30 %, N 9,80 %
Beispiel 6
Das 1:1 Trimazosin-Salz von Piroxicam
Trimazosin (freie Base, 4,70g, 0,01 mol) wurde in 200ml CH3OH suspendiert und zu einer Suspension von Piroxicam (3,31 g, 0,01 mol) in 100 ml. CH3OH gegeben. Während gerührt wurde, änderte sich die Farbe nach hellgelb und es löste sich ein Teil. Nach einer Stunde wurde das Ganze auf 65°C erhitzt und 30 Minuten gerührt. Die entstandene klare Lösung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und filtriert, um Spuren unlöslichen Materials abzutrennen, und im Vakuum zu einem Feststoff eingedampft. Das Produkt wurde bei 600C über P2O5 getrocknet, Ausbeute 6,84g (89%), Smp. 162-164°C.
Analyse berechnetfür C35H42O10N8S:
C 54,82 %, H 5,52 %, N 14,61 % gefunden: C 54,54 %, H 5,37 %, N 14,55 %
Darstellung 1 Doxepin
Doxepin-Hydrochlorid (10g, 0,032 mol) wurde in 50ml Wasser gelöst. Natriumbicarbonat (3,2g, 0,038mol), suspendiert in 25ml H2O, wurde unter Rühren hinzugefügt und die Mischung wurde für 20Minuten gerührt und dann mit 3 x 50ml Ether extrahiert. Die Etherextrakte wurden vereinigt, getrocknet (Na2SO4) und im Vakuum eingedampft, wobei Doxepin als Öl anfiel (8,33g).
Darstellung 2 Pirbuterol
Unter Stickstoff wurde Pirbuterol-Dihydrochlorid (3,0g, 0,0096mol) in 10ml CH3OH gelöst. KOH (85%, 1,3g, 0,0197mol) in 30 ml CH3OH wurde tropfenweise innerhalb von 10 Minuten zugefügt. Nach 30minütigem Rühren wurde ausgefallenes KCI (1,25g) durch Filtration abgetrennt und die Mutterlauge zu einem weißen Schaum (2,56g) eingedampft. Dieser wurde in 20 ml 1:1 Aceton:CH3OH aufgenommen und 18 Stunden stehengelassen. Weitere KCI (0,09g) wurde durch Filtration gewonnen. Die Mutterlauge ergab nach Eindampfen im Vakuum das Titelprodukt, getrocknet im Hochvakuum mit einer Ausbeute von 2,35g.
Darstellung 3 Isoproterenol
Nach der Methode der vorangehenden Darstellung wurde Isoproterenol-Hydrochlorid zum Titelprodukt umgesetzt (2,46g).
Darstellung 4
2-Guanidino-4-(2-methyl-4-imidazolyl)thiazol-Dihydrobromid Methode A
2-Methyl-4-acetylimidazol (4,00g, 0,0322mol;'U.S. Patent4,374,843) wurde in 48%iger HBr (40ml, 0,351'mol) gelöst, wobei die Temperatur auf 330C stieg. Die Lösung wurde auf 500C erhitzt. Tropfenweise wurde Br2 (1,65ml, 5,15g, 0,0322mol) in 5ml 48%iger HBr über 17 Minuten hinweg zugefügt. Dabei wurde die Temperatur, wenn nötig durch Heizen von außen, aufrechterhalten. Die Reaktionsmischung wurde unter Rühren für 1,5 Stunden auf 650C erhitzt, abgekühlt und zu einer cremefarbenen Suspension eingeengt. Die Mischung wurde 2mal mit 20ml H2O ausgewaschen (jedesmal Auflösen der Feststoffe und Absetzen zu einem dicken Brei). Ohne weitere Isolierung des Zwischenproduktes 2-methyl-4-(bromoacetyl)-imidazol wurde absolutes Ethanol (29,2 ml) und anschließend N-Amidinothiohamstoff (3,81 g, 0,0322 mol) hinzugefügt und die Suspension rückflußerhitzt. Die entstandene Lösung wurde 2 Stunden lang rückflußgekocht; in dieser Zeit entstand ein dicker Niederschlag des kristallinen Titelprodukts. Die Suspension wurde durch Destillation auf das halbe Volumen eingeengt und auf Raumtemperatur abgekühlt. Das Titelprodukt wurde abfiltriert, mit einer kleinen Menge Ethanol gewaschen und bei 35°C im Vakuum getrocknet. Ausbeute 10,12g (79% über beide Reaktionsstufen); homogen by tic Rf 0,75 (19:1 Ethanol:konzentr. NH4OH); Smp. 300°C (Zersetzung).
Analyse berechnetfür C8Hi0N6S x 2 HBr χ 0,5H2O:, C 24,44%, H 3,33%, N 21,38 % gefunden: C 24,20%, H 3,18%, N 21,43%
Methode B
2-Methyl-4-acetylimidazol (4,00g, 0,0322 mol) wurde auf dieselbe Weise wie in Methode A bromiert, mit dem Unterschied, daß die ursprüngliche Menge 48%iger HBr durch 3,67 ml (0,0322 mol) 48%ige HBr und 4ml Essigsäure ersetzt wurde, und daß das Br2 (1,65ml) in 4ml Essigsäure anstelle in 48%iger HBrzugegeben wurde. Am Ende der 1,5stündigen Heizperiode (ohne Abkühlen, Einengen und Auswaschen) wurde der N-Amidinothiohamstoff (3,81 g) hinzugefügt. Das Reaktionsgemisch erwärmte sich von 67°C auf 770C, und die entstandene Lösung wurde für 1 Stunde auf 800C erhitzt. In dieser Zeit begann das Titelprodukt dick auszufallen. Das Titelprodukt wurde wie in Methode A mit einer Ausbeute von 9,34g (73% über beide Reaktionsstufen) isoliert und war identisch mit dem der Methode A.
Methode C
Zu 48%iger HBr (16,9 ml) wurde 2-Methyl-4-acetylimidazol (7,36g, 0,059 ml) gegeben, wobei sich eine klare gelbe Lösung bildete. Dazu wurde tropfenweise Br2 (3,0 ml, 0,059 mol) in 48%iger HBr (3,3 ml) gefügt, während man das Reaktionsgemisch auf 45°C erwärmte. Während der Zugabe und des Heizens wurde vorübergehend ein Niederschlag beobachtet. Nach 18stündigem Rühren bei 45°C wurde die Reaktionsmischung auf 300C abgekühlt, mit 22ml absolutem Ethanol verdünnt und N-Amidinothiohamstoff (7,0g) wurde zugegeben. Der entstandene Brei wurde fast klar und setzte sich dann als Festkörper ab, der mit einem Spatel zerkleinert wurde. Es entstand eine bewegliche Suspension, die bei 550C 2 Stunden lang gerührt wurde. Nach Abkühlen auf 10°C wurde das Titelprodukt durch Filtration isoliert und 2mal mit je 5 ml absolutem Ethanol gewaschen. Ausbeute 20,3g (86%), identisch mit dem Titelprodukt der Methode A.
Darstellung 5 2-Guanidino-4-(2-methyl-4-imidazolyl)thiazol (Freie Base)
2-Guanidino-4-(2-methyl-4-imidazolyl)thiazol-Dihydrobromid (13,4g) wurde in 66,9ml H2O gerührt und der pH wurde über 2 Stunden hinweg mit22,6ml3N NaOH langsam auf einen stabilen Wertvon 10,0 eingestellt, wobei dieTemperaturauf22-24°C gehalten wurde. Das Titelprodukt wurde durch Saugfiltration abgetrennt, mit Wasser gewaschen, mit Hilfe eines Gummiwischers zu einem festen Kuchen ausgedrückt, im 28ml Aceton für 2 Stunden aufgeschlämmt, nochmals abfiltriert, mit 12 ml Aceton gewaschen und bei 40°C im Vakuum getrocknet. Man erhielt das Titelprodukt in einer Ausbeute von 8,66 g mit einem Gehalt von ca. 15% Wasser.
Die entwässerte freie Base wurde aus dem feuchten Filterkuchen (dargestellt wie oben, ohne Aufschlämmen in Aceton) dargestellt, indem 4,04g des feuchten Kuchens (dessen Gehalt an freier Base (trocken) auf 1,60g geschätzt wurde) in 80 ml Aceton gelöstund rückflußgekocht wurde, diese Lösung mit 0,16g Aktivkohle versetzt und heiß filtriert wurde, das Filtratauf 15 ml eingeengt und 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt wurde und das Produkt abfiltriert, mit Aceton gewaschen und der Kuchen bei 40°C im Vakuum getrocknet wurde. Ausbeute 1,57 g

Claims (7)

  1. Patentansprüche:
    1. Verfahren zur Herstellung entzündungshemmender Salze von Pirqxicam, dadurch gekennzeichnet, daß man Piroxicam in einem reaktionsinerten Lösungsmittel in 1:1-molarem Verhältnis mit einem Therapeuticum aus der Gruppe Doxepin, Pirbuterol, Isoproterenol, Pyridoxin, Pyridoxal, Pyridoxamin, Trimazosin, 2-Guanidino-4-(2-methyl-4-imidazölyl)thiazol umsetzt.
  2. 2. Verfahren nach Punkt 1, dadurch gekennzeichnet, daß Doxepin und Piroxicam in 1:1-molarem Verhältnis in einem reaktionsinerten Lösungsmittel zusammengebracht werden.
  3. 3. Verfahren nach Punkt 1, dadurch gekennzeichnet, daß Pyridoxin und Piroxicam in 1:1 molarem Verhältnis in einem reaktionsinerten Lösungsmittel zusammengebracht werden.
  4. 4. Verfahren nach Punkt 1, dadurch gekennzeichnet, daß 2-Guanidino-4-(2-methyl-4-imidazolyl)thiazol und Piroxicam in 1:1-molare Verhältnis in einem reaktionsinerten Lösungsmittel zusammengebracht werden.
  5. 5. Verfahren nach Punkt 1, dadurch gekennzeichnet, daß Pirbuterol und Piroxicam in 1:1-molarem Verhältnis in einem reaktionsinerten Lösungsmittel zusammengebracht werden.
  6. 6. Verfahren nach Punkt 1, dadurch gekennzeichnet, daß Isoproterenol und Piroxicam in 1:1-molarem Verhältnis in einem reaktionsinerten Lösungsmittel zusammengebracht werden.
  7. 7. Verfahren nach Punkt 1, dadurch gekennzeichnet, daß Trimazosin und Piroxicam in 1:1-molarem Verhältnis in einem reaktionsinerten Lösungsmittel zusammengebracht werden.
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