HU193348B - Process for producing piroxicam salts of antiflogistic activity - Google Patents
Process for producing piroxicam salts of antiflogistic activity Download PDFInfo
- Publication number
- HU193348B HU193348B HU853940A HU394085A HU193348B HU 193348 B HU193348 B HU 193348B HU 853940 A HU853940 A HU 853940A HU 394085 A HU394085 A HU 394085A HU 193348 B HU193348 B HU 193348B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- piroxicam
- methyl
- hydroxy
- salts
- salt
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
- C07D213/63—One oxygen atom
- C07D213/65—One oxygen atom attached in position 3 or 5
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
- C07D213/63—One oxygen atom
- C07D213/65—One oxygen atom attached in position 3 or 5
- C07D213/66—One oxygen atom attached in position 3 or 5 having in position 3 an oxygen atom and in each of the positions 4 and 5 a carbon atom bound to an oxygen, sulphur, or nitrogen atom, e.g. pyridoxal
- C07D213/67—2-Methyl-3-hydroxy-4,5-bis(hydroxy-methyl)pyridine, i.e. pyridoxine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
- C07D239/95—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in positions 2 and 4
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D313/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D313/02—Seven-membered rings
- C07D313/06—Seven-membered rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D313/10—Seven-membered rings condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with two six-membered rings
- C07D313/12—[b,e]-condensed
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Description
A találmány gyulladásgátló hatású piroxikámsók előállítására alkalmas eljárásra vonatkozik.
Ezek a sók piroxikámnak depresszióellenes doxepinnel, bronchusztágító pirbuterollal vagy izoproterenollal, hisztamin-H2 antagonista 2-guanidino-4- (2-metil-4-imidazolil) -2-tiazollal, piridoxinnal vagy a Βθ vitamin-komplex más tagjával, így piridoxállal vagy piridoxaminnal, vagy vérnyomáscsökkentő hatású trimazozinnal vagy szerkezetileg rokon vérnyomáscsökkentő vegyülettel alkotott 1:1 mólarányú elegyéből előállított vegyületek Az itt és a továbbiakban használatos általános nevek az USAN és az USP Dictionary of Drug Names, 1961 —1981, Griffiths et al., U.S. Pharmacopeial Convention Inc., Rockville, Md., 1984 irodalmi helyen és ezt követően hivatalos USAN nevekként közzétett és/vagy a The Merck Index 10. kiadásában megjelent megjelölések szerint igazodnak.
Gyomor- és bélrendszeri irritáció, ideszámítva a fekélyeket is, olyan mellékhatás, amely általában gyulladásgátló szerek használatának a velejárója. Bizonyos esetekben olyan betegek, akik ilyen gyulladásgátló szerekkel való kezelésre szorulnak, eleve ki vannak zárva abból, hogy élvezzék ezeknek a szereknek az előnyeit, mivel érzékenyek ilyen mellékhatásokra. A piroxikámnak az előzőekben megadott egy vagy több vegyülettel alkotott sói lehetővé teszik a kívánt gyulladásgátló terápiát, mivel hozzájárulnak az említett gyomor- és bélrendszeri irritációk vagy gyomorfekélyek megelőzéséhez, illetve megszüntetéséhez.
A szalbutamol (albuterol), fenilefrin és izoproterenol bronchusztágítókról tudott, a propranololról azonban nem ismert az, hogy gátolja az indometacin által okozott gyomorfekélyeket állatoknál [Fielding et al., Eur, Surg. Rés. 9, 252 (1977); Kasuya et al., Japan J. Pharmacol. 29, 670 (1979)]. Más szakirodalmi helyen leírták, hogy izoproterenol beadása kutya-gyomorfenék zárt szelvényében csökkenti vagy megelőzi az aszpirin által kiváltott szövetkárosodást [McGreevy et al., Surg. Fórum 28, 357 (1977)]. Az eddigi irodalomból azonban nem ismert a pirbuterol bronchuszfágítónak a gyulladásgátló szerekre gyakorolt hatása.
A doxepin depresszióellenes anyagról ugyancsak ismertté vált, hogy rendelkezik gyomorsavkiválasztás elleni hatással, ismert továbbá az is, hogy cimetidinként használható nyombélfekély kezelésére humánbetegeknél [Hoff et al., Curr. Med. Rés. Opin. vol. 6, supplement 9, page 36 (1980) ; Scand. J. Castroent. 16, 1041 (1981)]. Azt is leírták már, hogy a doxepin gátolja a gyomorfekély kialakulását és a gyomorsavkiválasztást patkányoknál és kutyáknál, továbbá jelentős mértékben csökkenti az indometacin, a diklofenac és az aszpirin ulcerogén hatását vízbemártott, stressz alatt tartott patkányok2 nál [Leitold et al. Arch. Pharmacol. 316 (supplement), R50, abstract 199 (1981); Leitold et al. Advances in Experimental Ulcer, Umehara and Ito, editors, ICEU, Tokyo pp. 27—36 (1982); Arzneimittelforschung/Drug Rés. 34, 468 (1984)].
Ismert az, hogy ranitidin, cimetidin és az 1 -metil-5-{ [3- (3-/1 -piperidinil-metil/-fenoxi) -propil]-aminoJ-lH-l,2,4-triazol-3 - metanol gyomorsavkiválasztásgátló és gyomorfekélyellenes hisztamin-2 antagonistákat előzőleg fizikai úton kombináltak indometacinnal, piroxikammal és más gyulladásgátló hatású anyagokkal a gyomorirritációk csökkentése céljából/2 105 193. és 2 105 588. számú nagy-britanniai és 4 230 717. számú USA-beli szabadalmi leírások).
Nem ismert azonban olyan irodalmi hivatkozás, amely vérnyomáscsökkentő szereknek, így trimazozinnak, valamely vitaminnak, így piridoxinnak vagy gyenge nyugtató szereknek, így diazepámnak a használatát említené nem-szteroid gyulladásgátló szerek által okozott gyomorral kapcsolatos mellékhatások csökkentésére.
Az egyidejűleg benyújtott 4 579 846 számú USA-beli szabadalmi leírásban Crawford et al. piroxikámnak vagy valamely gyógyszerészetileg elfogadható sójának dopepinnel, trimazozinnal, piridoxinnal vagy pirbuterollal, illetve ezek gyógyszerészetileg elfogadható sóival alkotott olyan kombinációt írják le, amelyek megnövelt hatású gyulladásgátló készítmények hatóanyagai lehetnek. Egyben eljárást is ismertetnek előállításukra.
A találmány szerinti eljárás — ahogy említettük — megnövelt hatású piroxikám-gyulladásgátló sók előállítására vonatkozik. A találmány kiterjed gyulladásos betegségben szenvedők ilyen piroxikámsókat tartalmazó készítmények hatásos mennyiségével való kezelésére alkalmas módszerre is.
A találmány szerinti eljárással előállítható sók gyulladásgátló alkotója a piroxikám ismert vegyület. így például a The Merck Index 10. kiadás (1983) említi a piroxikámot (7378. szám) és utal a Physicians’ Desk Reference (PDR), 38. kiadás 1556—1557. oldal (1984) irodalmi helyre. A piroxikám etanolaminsója a 4 434 164. számú USA-beli szabadalmi leírásban van leírva.
A találmány szerinti eljárással előállítható sók más alkotói szintén ismert vegyületek. A doxepin depresszióellenes szer és hidrokloridsóként van forgalomban (The Merck Index 10. kiadás 3434. szám; PDR 38. kiadás 1688—1689. oldal). Az izoproterenol ismert bronchusztágító anyag és dihidroklorid- vagy monoacetátsó formájában kerül forgalomban (The merek Index 10. kiadás, 715—718. oldal). A pirbuterol ugyancsak bronchusztágító anyag és dihidroklorid- vagy monacetátsó formájában kerül forgalomban (The Merck Index 10. kiadás 7364.). Ennek a korábbi szintézisét és bronchusztágítóként való felhasz-2193348 nálását a 3 700 681; 3 763 173; 3 772 314 és a 3 786 160. számú USA-beli szabadalmi leírások ismertetik. Egy alternatív és általánosan alkalmazott szintézis van leírva a 3 948 919. számú, a 4 011 231. és a 4 031 108. számú USA-beli, a 79 564. számú luxemburgi, valamint az 58 069., 58 070. és az 58 072. számú európai szabadalmi leírásokban. Legújabban a pirbuterolról azt is megállapították, hogy használható vértolulás által előidézett szívelégtelenségek kezelésére (4 175 128. számú USA-beli szabadalmi leírás). A trimazozin (The Merck Index 10. kiadás 9506. szám) egy vérnyomáscsökkentő hatású anyag és szerte a világon hidrokloridsó alakjában van forgalomban. Ez a vegyület szerkezetileg rokon a parazozínnal. A piridoxin hidrokloridsóként, mint a B6 komplex vitaminjainak egyike, ismert kereskedelmi termék (lásd The Merck Index 10. kiadás 7882. számú vegyület).
A leírásban alkalmazott szabad nevek jelentése a következő:
piroxikám: 4-hidroxi-2-metil-N- (2-piridinil) -2H-benzotiazin-3-karboxamid-l,l-dioxid;
doxepin: N-/3- (6H-dibenz [b,e] oxepin-17-ilidén) -propil/-N,N-dimetil-amin;
piridoxin: 2-metii-3-hidroxi-4,5-bisz(hidroxi-metil)-piridin;
pirbuterol: a6- (terc-butil-amino-metil) -3-hÍdroxi-2,6-piridin-dímetanol;
izoproterenol; 3,4-dihidroxi-a- [(izopropil-amino)-metil] -benzii-alkohol;
trimazozim:4- (4-amino-6,7,8-trimetoxi-2-kinazolin) -1 -piperazin-karbonsav-2-hidroxi-2-metil-propil -észter.
A találmány szerinti eljárással előállított sók megnövelt hatású gyulladásgátló anyagok és klinikai értéküket megfelelő állatkísérletek igazolják. A gyulladásgátló hatást szabványos, karragenin által okozott patkányődéma-teszt segítségével mutatjuk ki [C.A. Winter et al., Proc. Soc. Exp. Bioi. 111, p. 544 (1962)]. Ennél a tesztnél a gyulladásgátló hatást (szokásosan 150—190 g súlyú) hím albínó patkányok hátulsó lábán fejlődő ödéma gátlásaként határozzuk meg. Az ödémát karrageninnek a talpizomba való befecskendezésével idézzük elő. A karragenint 1 százalékos vizes szuszpenzió alakjában 0,05 ml mennyiségben fecskendezzük be 1 órával a vizsgálandó hatóanyag beadása után. Az ödémaképződést 3 órával a karragenin befecskendezése után határozzuk meg olymódon, hogy mérjük a láb térfogatát kezdetben, valamint 3 órával később. A térfogat nővekedé5 se a karragenin befecskendezése után 3 órával képviseli az egyéni reakciót. A vegyületeket akkor fogadjuk el hatásosnak, ha a reakció a hatóanyaggal kezelt állatok (hat patkány csoportonként) és a kontroli-csoport között (ezek az állatok csak vivőanyagot kaptak) jelentős mértékű olyan eredményekhez viszonyítva, amelyeket szabványos vegyületekkel, 'gy 100 mg/kg acetil-szalícilsavval vagy 33 mg/kg fenil-butazonnal kaptunk orális be15 adás esetén. A találmány szerinti eljárással előállított sók gyulladásgátló hatása általában megegyezik mindegyik só piroxikámtartalmával.
A sók klinikai hatását arthritis deformans ellen adjuvanssal előidézett arthritisszel szembeni hatásukkal is szemléltetjük patkányokon. Ennél a kísérletnél az adjuvanssal okozott arthritist 250—270 gramm súlyú kifejlett Wíston-Lewis hím patkányoknál (Charles píver Breeding Laboratories, Kingston, N. Y.) mg 0,1 ml ásványolajban szuszpendált Mycobacterium butyricum (Difco Laboratories, Lót 0640—33) talpizomba· való befecskendezéssel idézzük elő Walz et al. által leírt mód30 szer szerint (Proc. Soc. Exptl. Bioi. Med., 136; 907—910, 1971). Mindegyik csoportban hét patkányt használunk. A sókat szokásosan orálisan adjuk be közel semleges pH-jú vízben oldva, amelynél a pH-t szükség sze35 riot híg HC1- vagy NaOH-oldattal állítjuk be. Általában 10 ml/kg testsúly mennyiséget adunk be egy tompa végű cső segítségével 18-as méretű tűvel több adagban, kezdve 1 nappal az adjuvans befecskendezése előtt, 40 az arthritis-károsodás megindítása utáni 16 napig folytatva. A hátulsó láb kezdeti térfogatát (Ví) megmérjük az adjuvans befecskendezésének a napján és a befecskendezett lábon meghatározzuk a keletkező duzzadást (Vf-Vi) az adjuvans befecskendezését követő 4. napon. Ezt első reakciónak vagy károsodásnak nevezzük. A duzzadást (Vf-Vi) megmérjük 16 nappal az adjuvans befecskendezése után az ellenkező oldali, nem beíecsken50 dezett, hátulsó lábon és meghatározzuk a második reakciót vagy károsodást. A patkányokat megmérjük a kísérletek indulásakor, valamint 4 és 16 nappal a betegség előidézése utá l. Az ödéma százalékos gátlását a követ55 kezd egyenlettel számoljuk ki:
Ödéma %-os gátlása = 1
Vf gyógyszer - Vi gyógyszer
Ί
- x 100
Vf kontroll - Vi kontroll
Ezeknél a kísérleteknél a só hatása általában legalább egyenértékű a benne lévő piroxikám hatásával.
A találmány szerinti eljárással előálított sók kedvező természete elsősorban abban rejlik, hogy csökkenteni tudják a gyomorirritációk előidézését, amelyet patkányokkal végzett kísérletek is bizonyítanak. Ezeket a sókat általában olyan mennyiségben adagoljuk a patkányoknak, amely 100 mg/kg pir3
-3193348 oxikám mólegyenértéket szolgáltat az egyes sók piroxikámtartalmára számítva. Ennél a magas szintnél a piroxikám és ennek nem-gyógyászati, gyógyszerészetileg elfogadható sója, jelentős mértékű gyomorkárosodásokat okoz. Kifejlett, hím „specifikus patogénmentes, 140—160 gramm súlyú CD- (Sprague-Dawley) törzsbeli Charles River Breeding Laboratories (Kingston, Ν. Y.) patkányokat körülbelül egy hétig akklimatizálunk és 200— 225 gramm testsúly elérésekor végezzük velük a kísérleteket. A patkányokat 16 óra hoszszat koplaltatjuk és véletlenszerűen 7—20 állatot tartalmazó csoportokba osztjuk azokat átlagtestsúlyuk figyelembe vétele mellett. Az állatokban gyomorfekélyt fejlesztünk ki olymódon, hogy orálisan adunk be nekik egy adagban körülbelül 100 mg/kg piroxikámmal egyenértékű sót 2 ml 0,1 %-os vizes metil-cellulózban oldva vagy szuszpendálva. Az állatokat 6 1/2 óra múlva leöljük nyakcsavarással és utána felboncoljuk azokat. A gyomrukat műtéti úton kivesszük, a nagyobb hajlat mentén felvágjuk és hideg vízzel leöblítjük. A gyomrokon egyenként meghatározzuk a vonalas és a pontszerű károsodásokat teljes mennyiségükben és az egészet használjuk meghatározás céljára. Mindegyik patkánycsoportból kapott adatokat megelemezzük és összehasonlítjuk a kontrollokkal szabad savformájukban vagy nem-gyógyászati, gyógyszerészetileg elfogadható sójuk alakjában. Egyenértékű piroxikámtartalom alapján vizsgálva, az eredmények azt mutatják, hogy a találmány szerinti eljárással előállított sók kisebb mértékű gyomorkárosodásokat okoztak, mint a piroxikám önmagában. Egy 20 állatból álló kontrollcsoport például, amely 120 mg/kg etanol-aminsót kapott 9,0+1,0 átlagos károsodásértéket mutatott egy patkánygyomorra számítva, míg egy második 20 állatból álló csoport, amely 200 mg/ /kg piroxikám-2-guanidino-4- (2-metil-4-imidazolil)-tiazol-sót kapott, csupán 2,5 ± 0,7 károsodásértéket mutatott patkányonként.
A találmányt könnyen megvalósíthatjuk. A piroxikámsót 0,1 — 1 mg piroxikám/kg/nap tartományba eső mennyiségben adagoljuk. A második gyógyászati anyag természetesen mólegyenértéknyi mennyiségben van jelen, így 0,1— 1 mg piroxikám megfelel:
0,084—0,84 mg doxepinnek,
0,073—0,73 mg pirbuterolnak,
0,064—0,64 mg izoperbuterolnak,
0,067—0,67 mg 2-guanidino-4- (2-metil-4-imidazolil) -tiazolnak,
0,131 —1,31 mg trimazozinnak vagy
0,048—0,48 mg piridoxinnak a molekulasúlyarányokra vonatkoztatva.
Az előnyös orális adagolási módnál az előnyös sómennyiség általában 5—50 mg/nap egyenértéknyi szabad piroxikám/felnőtt beteg tartományban van, így a második gyógyászati anyag mólegyenértéknyi mennyiségei a következők:
4,2—42 mg/nap doxepin,
3,62—36,2 mg/nap pirbuterol,
3,19—31,9 mg/nap izoproterenol, 3,35—33,5 mg/nap 2-guanidino-4-(2-metil-4-imidazolil)-tiazol,
6,57—65,7 mg/nap trimazozin vagy
2,55—25,5 mg/nap piridoxin mennyiségű második gyógyászati anyag általában elegendő arra, hogy gátolja a gyomorés bélrendszeri mellékhatásokat, amelyeket egyébként a piroxikám okozna az ilyen mellékhatásokra érzékeny betegeknél.
A találmány szerinti eljárással előállítható sókat egymagukban vagy gyógyszerészetileg elfogadható vivő- vagy hígítóanyagokkal kombinálva adjuk be. Orális használatra az alkalmas gyógyszerészeti vivőanyagok a közömbös hígító- vagy töltőanyagok, amelyek adagolási formákat, így tablettákat, porokat, kapszulákat és hasonlókat alkotnak. Ezek a gyógyszerkészítmények kívánt esetben tartalmazhatnak további alkotóanyagokat is, így illatosító anyagokat, sűrítő- és adalékanyagokat, továbbá hasonlókat. Az orális beadásra szánt tabletták, amelyek különböző töltőanyagokat, így nátrium-citrátot, tartalmaznak, különböző szétesést elősegítő szerekkel, így keményítővel, alginsavval és bizonyos komplex szilikátokkal, kötőanyagokkal, így polivinil-pirrolidonnal, szukrózzal vagy arabgumival együtt készíthetők el. Ezenkívül csúsztatóanyagok, így magnézium-sztearát, nátium-lauril-szulfát és talkum is gyakran felhasználásra kerül tablettázási célokra. Hasonló típusú szilárd készítmények szintén használhatók töltőanyagokként lágy és kemény töltött zselatinkapszulákban. Előnyös anyagok erre a célra a laktóz vagy tejcukor és a nagy molekulasúlyú polietilén-glikolok.
A találmányt a következőkben példákon is bemutatjuk, de a találmány oltalmi köre nem korlátozódik csupán a példákon bemutatott módszerekre.
1. példa
Az 1:1 piroxikám-doxepinsó
Nitrogéngáz légkörben 1,66 g (0,005 mól) piroxikámot részlegesen feloldunk 60 ml CH3OH-ban. Ezután 1,40 g (0,005 mól) doxepin 40 ml CH3OH-os oldatát adjuk hozzá és így 1 perc alatt átlátszó oldat keletkezik. Az oldatot 15 percig keverjük és utána szárazra pároljuk vákuumban, így a cím szerinti vegyületet kapjuk sárga színű szállópor alakjában 2,58 g mennyiségben összegyűjtés és vákuumban 45 C°-on történő szárítás után. Op. 115—117 C°.
IR (KBr): amid NH csúcs 2,93 mikronnál, N+H csúcs 3,3 mikronnál (piroxikám és doxepin fizikai elegyében nincs), amid-karbonil 6,05 mikronnál és SO2 7,55 és 8,55 mikronnál. Analízis C34H34O5N4S képletre
Számított: C 66,87; H 5,61; N 9,17%
Talált: C 66,84; H 5,67; N 9,10%.
-4193348
2. példa
Az 1:1 piroxikám-piridoxinsó
0,846 g (0,005 mól) piridoxint feloldunk 100 ml CH3OH-ban. Ezután 1,66 g (0,005 mól) piroxikámot feloldunk 100 ml CH2Cl2-ban és hozzáadjuk azt a piridoxin-oldathoz. A kapott oldatot vákuumban bepároljuk és üvegbe tesszük, így 2,15 g cím szerinti terméket kapunk.
Op. 178 C° (bomlik).
IR (KBr) viszonylag éles csúcsok, amelyek különböznek piridoxin és piroxikám 1:1 arányú fizikai elegyétől.
Analízis C23H24O7N4S képletre
Számított: C 55,19; H 4,83; N 11,19%
Talált: C 55,01; H 4,54; N 11,48%.
3. példa
Az 1:1 pÍroxikám-2-guanidino-4-(2-metil-4-Imidazolil)-tiazolsó
0,994 g (0,003 mól) piroxikámot 20 ml CH3OH-ban szuszpendálunk. A szuszpenzióhoz hozzáadunk 0,667 g (0,003 mól) 2-guanidino-4- (2-metil-4-imidazolil) -tiazolt 25 ml CH3OH-ban oldva, majd a szuszpenziót 75 percig keverjük és így látható változás nélküli elegyet kapunk. Az elegyet 10 percig visszafolyatás közben melegítjük, így 2 perc alatt átlátszó oldatot kapunk. Az oldatot szobahőmérsékletre· hűtjük, szűréssel tisztítjuk (120 mg fehér színű szilárd anyagot kapunk) és az anyalúgot vákuumban szárazra pároljuk, így szabadon szálló port kapunk, amelyet nagyvákuumban 45 C°-on szárítunk és így 1,30 g cím szerinti termékhez jutunk.
Op. 182 C°. (bomlik).
IR (KBr): széles sáv 2,90—4,3 mikron tartományban (több NH és H2O); 5,87 mikronnál (amid-karbonil) és 7,52—8,55 mikronnál (SO^), Analízis C23H23O4N9S2-0,75 H2O képletre Számított: C 48,71; H 4,35; N 22,22%
Talált: C 48,53; H 4,38; N 22,47%
4. példa
1:1 piroxikám-pirbuterolsó
2,35 g (0,0096 mól) pirbuterol 25 ml CH3OH-val készített tisztított oldatát nitrogéngáz légkörben hozzáadjuk 3,17 g (0,0096 mól) CH3OH-val készített szuszpenziójához. Az elegyet 20 percig keverjük és ekkor közel átlátszó oldatot kapunk, amelyet szűréssel tovább tisztítunk és vákuumban szárazra párolunk. A maradékot exszikkátorban P2O5 felett nagyvákuumban szárítjuk 20 óra hosszat és így 5,52 g cím szerinti vegyületet kapunk.
Op. 98 C° (bomlik).
Ebből az anyagból kis mennyiséget 58 C°-on szárítunk nagyvákuumban 16 óra hosszat és így olyan termékhez jutunk, amely 122 C°-on olvad bomlás közben.
Analízis 027Η3307Ν58·Η20 képletre Számított: C 55,00; H 5,98; N 11,87%
Talált: C 54,66; H 5,92; N 11,74%
Az egész 5,20 g fenti anyagot nagyvákuumban szárítjuk 66 óra hosszat 73 C°-on és így 4,90 g termékhez jutunk.
IR (KBr) : széles csúcs 2,75—4,2 mikron tartományban (NH2 +), 6,12 mikronnál (amid-karbonil) és 7,58 és 8,55 mikronnál (SO2). Analízis C27H33O7N5S'H2O képletre Számított: C 55,00; H 5,98; N 11,87%
Talált: C 55,25; H 5,63; N 11,97%
További 0,27 g terméket kapunk, ha az edényben lévő maradékot feliszapoljuk 5 ml etil-acetátban, a szuszpenziót szűrjük és a szűrőn maradt anyagot 73 C°-on 66 óra hoszszat szárítjuk nagyvákuumban.
A termék mindegyik esetben szabadon folyó, könnyen kezelhető por.
5. példa
1:1 piroxikám-izoproterenolsó
3,86 g (0,0116mól) piroxikámot nitrogéngáz légkörben feliszapolunk 50 ml CH3OH-ban. Ezután 2,46 g (0,0116 mól) izoproterenolt részben feloldunk 100 ml CH3OH-ban és a szuszpenziót hozzáadjuk a piroxikám-szuszpenzióhoz. Az elegyet 20 percig keverjük, a keletkező átlátszó oldatot szárazra pároljuk és így a cím szerinti vegyületet kapjuk szabadon folyó, könnyen kezelhető por alakjában 6,20 g mennyiségben.
Op. 108 C° (bomlik).
IR (KBr): széles csúcs 2,78—4,3 mikron tartományban (NH2 és H2O), 6,15 mikronnál (amid-karbonil), valamint 7,55 és 8,57 mikronnál (SO2).
Analízis C26H30O7N4S-2H2O képletre Számított: C 53,97; H 5,92; N 9,68%
Talált: C 54,22; H 5,30; N 9,80%
6. példa
Az 1:1 piroxikám-trimazoZfnsó
4,70 g (0,01 mól) trimazozint szabad bázis alakjában 200 ml CH3OH-ban szuszpendálunk és a szuszpenziót hozzáadjuk 3,31 g (0,01 mól) piroxikám 100 ml CH3-al készített szuszpenziójához. Az elegyet keverjük és eközben az elegy színe halványsárgára változik és részleges oldódás megy végbe. Az elegyet 1 óra múlva 65 C°-ra melegítjük és ezen a hőmérsékleten keverjük 30 percig. Ezután a keletkező átlátszó oldatot szobahőmérsékletre hütjük és szűréssel tisztítjuk a nyomokban lévő oldhatatlan anyag eltávolítása után. A szürletet vákuumban bepároljuk és á terméket 60 C°-on szárítjuk P2O5 felett. Ilymódon 6,84 g cím szerinti anyagot kapunk.
Op. 162—164 C°. Kitermelés 89%
Analízis C35H42Oi0N8S képletre Számított: C 54,82; H 5,52; N 14,61%
Talált: C 54,54; H 5,37; N 14,55%
1. előállításmód Doxepin g (0,032 mól) doxepin-hidrokloridot feloldunk 50 ml H2O-ban és 3,2 g (0,038 mól) nátrium-hidrogénkarbonát 25 ml H2O-val 5
-5193348 készített szuszpenzióját adjuk az oldathoz, majd az elegyet 20 percig keverjük és utána 3 x 50 ml éterrel extraháljuk. Az éteres kivonatokat egyesítjük, Na2SO4 felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk, ilymódon doxepint kapunk olaj alakjában 8,33 g mennyiségben.
2. előállitásmód Pirbuterol
3,0 g (0,0096 mól) pirbuterol-dihidrokloridot nitrogéngáz légkörben feloldunk 10 ml CHgOH-ban. Ezután 1,3 g (0,0197 mól) 85% -os KOH 30 ml CH3OH-val készített oldatát 10 perc leforgása alatt cseppenként hozzáadjuk az oldathoz. Az elegyet 30 percig keverjük és a kivált 1,25 g KCl-t szűréssel eltávolítjuk, majd az anyalúgot bepároljuk. Ilymódon 2,56 g fehér színű habot kapunk. Ezt a habot felvesszük 20 ml 1:1 arányú aceton/ /CH3OH-elegyben és utána 18 óra hosszat állni hagyjuk. Ezután további 0,09 g KCl-t távolítunk el szűréssel és az anyalúgot vákuumban bepároljuk, a maradékot pedig nagyvákuumban szárítjuk, így 2,35 g cím szerinti vegyületet kapunk.
3. előállításmód Izoproterenol
Az előző előállításmód szerint járunk el és izoproterenol-hidrokloridot a cím szerinti vegyületté alakítunk át. így 2,46 g terméket kapunk.
4. előállitásmód
2-guanidino-4-(2-metil-4-imidazolil)-tiazol -dihidrobromid
A módszer
4,00 g (0,0322 mól), a 4 374 843 USA-beli szabadalmi leírásban megadott módon előállított, 2-metil-4-acetil-imidazolt feloldunk 40 ml 48%-os HBr-ben (0,351 mól) és közben a hőmérséklet 33 C°-ra emelkedik. Az oldatot 50 C°-ra melegítjük, majd cseppenként hozzáadjuk 1,65 ml (5,15 g, 0,0322 mól) Br2 5 ml 48%-os HBr-rel készített oldatát 17 perc alatt és eközben a hőmérsékletet ezen az értéken tartjuk szükség esetén külső melegítéssel. A reakcióelegyet keverés közben 65 C°-on melegítjük 1,5 óra hosszat, utána lehűtjük és diszpergáljuk. Ilymódon krémszínű szuszpenziót kapunk. Az elegyet 2 x 20 ml vízzel kezeljük (a szilárd anyag oldódik és mindenkor visszaalakul sűrű szuszpenzióvá). A közbenső 2-metil-4- (bróm-acetil) -imidazolhoz 29,2 ml abszolút etanolt adunk, majd 3,81 g (0,0322 mól) N-amidino-tiokarbamidot keverünk hozzá és a szuszpenziót visszafolyatási hőmérsékletre melegítjük. A keletkező oldatot visszafolyatás közben melegítjük 2 óra hoszszat és eközben nagy szemű kristályos csapadékként a cím szerinti termék válik ki. A szuszpenziót fele térfogatra betöményítjük, szobahőmérsékletre hűtjük és a cím szerinti terméket szűréssel elkülönítjük. Az anyagot kis 6 mennyiségű etanollal mossuk és 35 C°-on vákuumban szárítjuk. Ilymódon 10,12 g terméket kapunk (79%, két kémiai lépésben). Az anyag homogén, ahogy a vékonyrétegkromatográfiás (tlc) vizsgálat mutatja. Rf 0,75 (19:1 arányú etanol/tömény NH4OH-elegy). Op. 300 C° (bomlik).
Analízis CgH10N6S'2HBrO,5H2O képletre Számított: C 24,44; H 3,33; N 21,38%
Talált: C 24,20; H 3,18; N 21,43% módszer
Az A módszer szerint járunk el, amelynek során 4,00 g (0,0322 mól) 2-metil-4-acetil-imidazolt brómozunk, de 3,67 ml (0,0322 mól) 48%-os HBr-t és 4 ml ecetsavat használunk a kezdeti 48%-os HBr'helyett és az 1,65 ml Br2-t 4 ml ecetsavban adagoljuk 48%-os HBr helyett. A 1,5 órás melegítési szakasz végén (hűtés, diszpergálás és kezelés nélkül) 3,81 g N-amidino-tiokarbamidot adunk az elegyhez. A reakció exoterm és ezért a hőmérséklet 67 C° -ról 77 C°-ra emelkedik. A keletkező oldatot 80 C°-on melegítjük 1 óra hosszat és eközben a cím szerinti termék kezd kiválni nagy szemű csapadék alakjában. A cím szerinti terméket az A módszer szerint nyerjük ki, így 9,34 g termékhez jutunk (73% két kémiai lépésben), amely azonos az A módszer szerint kapott ‘érmékkel.
C módszer
16,9 ml 48%-os HBr-t adunk 7,36 g (0,059 mól) 2-metil-4-acetil-imidazolhoz és így átlátszó sárga színű oldatot kapunk. Ezután 3,0 ml (0,059 mól) Br2-t 3,3 ml 48%-os HBr-ban oldva cseppenként hozzáadunk a reakcióelegyhez és közben 45 C°-ra melegítjük. A hozzáadás folyamán gyorsan oldódó csapadék keletkezik a melegítés során. Az elegyet 18 óra hosszat 45 C°-on melegítjük, utána 30 C°-ra hütjük, 22 ml abszolút etanollal hígítjuk és 7,0 g N-amidino-tiokarbamidot adunk hozzá. A keletkező szuszpenzió csaknem átlátszóvá válik, utána szilárd anyag keletkezik, amelyet spatulával eloszlatunk. A keletkező szuszpenziót 55 C°-on keverjük 2 óra hosszat, utána 10 C°-ra hűtjük és a cím szerinti terméket szűréssel elkülönítjük, majd 2 x 5 ml abszolút etanollal mossuk. Ilymódon 20,3 g terméket kapunk, amely azonos az A módszer szer nt előállított cím szerinti termékkel.
5. előállításmód
2-guanidino-4-(2-metil-4-imidazoIíl)-tiazol (szabad bázis)
13,4 g 2-guanidino-4- (2-metil-4-imidazolil) -tiazol-dihidrobromidot együtt keverünk 66,9 ml H2O-val és a pH-t lassan 10,0-es stabilis értékre állítjuk be 2 óra alatt 22,6 ml 3 n NaOH-oldattal és közben a hőmérsékletet 22— 24°C-on tartjuk.A cím szerinti terméket leszívatással való szűréssel elkülönítjük, vízzel mossuk, sűrű pogácsává tömörítjük gumigáttal, majd ismét péppé alakítjuk 28 ml acetonnal 2 órára, utána ismét szűrjük, a szű-6193348 rőn maradt anyagot 12 ml acetonnal mossuk és 40 C°-on vákuumban szárítjuk. Ilymódon 8,66 g kristályos cím szerinti terméket kapunk, amely körülbelül 15% vizet tartalmaz.
A víznedves anyagból vízmentes szabad bázist készítünk (az acetonnal történő pépesítés elhagyása mellett) olymódon, hogy 4,04 g víznedves anyagot (amely 1,60 szabad bázist tartalmaz a száraz alapra számítva) feloldunk 80 ml acetonban visszafolyatás közben, az oldatot 0,16 g aktívszénnel kezeljük, melegen szűrjük, a szürletet 15 ml-re betöményítjük, 1 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük, utána szűrjük, acetonnal mossuk és a szűrőpogácsát 40 C°-on szárítjuk vákuumban. Ilymódon 1,57 g terméket kapunk
Claims (1)
- Eljárás 4-hidroxi-2-metil-N- (2-piridini 1) -2H-benzotiazin-3-karboxamid - 1,1 - dioxid (piroxikám) 1:1 arányban N-/3-(6H - dibenz [b,e] oxepin-17-iüdén) - propil/-N,N-dimetil 12-aminnal (doxepinnel), 2-metil-3-hidroxi-4,5-bisz(hidroxi-metil)-piridinnel (piridoxinnal), 2-guanidino-4- (2-metil-4-imidazolil) -tiazol la 1. a6- (terc-butil-amino-metil) -3-hid roxi-2,6-pi ri 5 din-dimetanollal (pirbuterolla 1), 3,4-dihidroxi-a- [ (izopropil-amino) -metil] -benzil-alkohollal (izoproterenollal) vagy 4 - (4 - amino -6,7,8-trimetoxi-2-kinazolin) -1 -piperazin-karbonsav-2-hidroxi-2-metil-propil-észterrel (tri10 mazozimmal) alkotott sóinak előállítására, azzal jellemezve, hogy 4-hidroxi-2-metil-N-(2-piridinil)-2H-benzotiazin-3-karboxamid-l ,l -dioxidot, 1:1 mólarányban N-/3 - (6H-dibenz[b,e] oxepin-17-i lidén) -propil/-N,N-dimetil 15 -aminnal vagy 2-metil-3-hidroxi-4,5-bisz(hidroxi-metil)-pirídinnel, vagy 2-guanidino-4-(2-metil-4-imidazolil)-tiazollal, vagy a6-(tere -butil-amino-metil)-3-hidroxi-2,6-piridin - dimetanollal, vagy 3,4-dihidroxi-a-[ (izopropil20 -amino)-metil]-benzilalkohollal, vagy 4-(4-amino-6,7,8-trimetoxi-2-kinazolin) -1 - piperazin-karbonsav-2-hidroxi-2-metil-propil-észterrel reagáltatunk valamely, a reakcióval szemben közömbös oldószerben.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/659,733 US4567179A (en) | 1984-10-11 | 1984-10-11 | Antiinflammatory salts of piroxicam |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUT38539A HUT38539A (en) | 1986-06-30 |
| HU193348B true HU193348B (en) | 1987-09-28 |
Family
ID=24646598
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU853940A HU193348B (en) | 1984-10-11 | 1985-10-10 | Process for producing piroxicam salts of antiflogistic activity |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4567179A (hu) |
| EP (1) | EP0178124B1 (hu) |
| JP (1) | JPS6193182A (hu) |
| KR (1) | KR870000277B1 (hu) |
| CN (1) | CN1008062B (hu) |
| AT (1) | ATE44147T1 (hu) |
| AU (1) | AU553819B2 (hu) |
| CA (1) | CA1240323A (hu) |
| DD (1) | DD237658A5 (hu) |
| DE (1) | DE3571132D1 (hu) |
| DK (1) | DK463385A (hu) |
| EG (1) | EG17673A (hu) |
| FI (1) | FI82044C (hu) |
| GR (1) | GR852457B (hu) |
| HU (1) | HU193348B (hu) |
| IE (1) | IE58722B1 (hu) |
| IL (1) | IL76644A0 (hu) |
| NO (1) | NO854033L (hu) |
| NZ (1) | NZ213743A (hu) |
| PH (1) | PH21594A (hu) |
| PL (1) | PL255696A1 (hu) |
| PT (1) | PT81279B (hu) |
| SU (1) | SU1375136A3 (hu) |
| YU (1) | YU44897B (hu) |
| ZA (1) | ZA857785B (hu) |
Families Citing this family (20)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4812455A (en) * | 1984-10-11 | 1989-03-14 | Pfizer Inc. | Antiinflammatory compositions and methods |
| US5260333A (en) * | 1986-08-08 | 1993-11-09 | Bristol Myers Squibb Company | Effect of a combination of a terbutaline, diphenhydramine and ranitidine composition on gastrointestinal injury produced by nonsteroidal anti-inflammatory compositions |
| US6043259A (en) * | 1998-07-09 | 2000-03-28 | Medicure Inc. | Treatment of cardiovascular and related pathologies |
| EP1169322B8 (en) | 1999-03-08 | 2006-09-13 | Medicure Inc. | Pyridoxal analogues for the treatment of disorders caused by a deficiency in vitamin b6 |
| AU5840200A (en) | 1999-07-13 | 2001-01-30 | Medicure Inc. | Treatment of diabetes and related pathologies |
| EP1872797A3 (en) | 1999-08-24 | 2008-04-02 | Medicure International Inc. | Treatment of cardiovascular and related pathologies |
| US7442689B2 (en) * | 2000-02-29 | 2008-10-28 | Medicure International Inc. | Cardioprotective phosphonates and malonates |
| WO2001064692A1 (en) | 2000-02-29 | 2001-09-07 | Medicure International Inc. | Cardioprotective phosphonates and malonates |
| US6586414B2 (en) | 2000-03-28 | 2003-07-01 | Medicure International Inc. | Treatment of cerebrovascular disease |
| ATE364595T1 (de) | 2000-07-07 | 2007-07-15 | Medicure Int Inc | Pyridoxin- und pyridoxalanaloga als cardiovasculäre therapeutika |
| US6897228B2 (en) * | 2000-07-07 | 2005-05-24 | Medicure International Inc. | Pyridoxine and pyridoxal analogues: new uses |
| US6548519B1 (en) | 2001-07-06 | 2003-04-15 | Medicure International Inc. | Pyridoxine and pyridoxal analogues: novel uses |
| US20040121988A1 (en) * | 2001-03-28 | 2004-06-24 | Medicure International Inc. | Treatment of cerebrovascular disease |
| US20040186077A1 (en) * | 2003-03-17 | 2004-09-23 | Medicure International Inc. | Novel heteroaryl phosphonates as cardioprotective agents |
| JP2008505126A (ja) * | 2004-07-07 | 2008-02-21 | メディキュア インターナショナル インコーポレイテッド | 血小板凝集薬を用いる併用療法 |
| US20070060549A1 (en) * | 2004-08-10 | 2007-03-15 | Friesen Albert D | Combination therapies employing ace inhibitors and uses thereof for the treatment of diabetic disorders |
| US20060094749A1 (en) * | 2004-10-28 | 2006-05-04 | Medicure International Inc. | Substituted pyridoxines as anti-platelet agents |
| CA2585165A1 (en) * | 2004-10-28 | 2006-05-18 | Medicure International Inc. | Dual antiplatelet/anticoagulant pyridoxine analogs |
| US7459468B2 (en) * | 2004-10-28 | 2008-12-02 | Medicure International, Inc. | Aryl sulfonic pyridoxines as antiplatelet agents |
| CA2632090A1 (en) * | 2005-11-28 | 2007-05-31 | Medicure International Inc. | Selected dosage for the treatment of cardiovascular and related pathologies |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4230717A (en) * | 1978-12-29 | 1980-10-28 | Lovelace Alan M Administrator | Indomethacin-antihistamine combination for gastric ulceration control |
| US4374843A (en) * | 1980-10-14 | 1983-02-22 | Pfizer Inc. | 2-Guanidino-4-heteroarylthiazoles |
| US4434163A (en) * | 1981-06-01 | 1984-02-28 | Pfizer Inc. | Water-soluble benzothiazine dioxide salts |
| GB2105193B (en) * | 1981-09-04 | 1984-09-12 | Glaxo Group Ltd | Pharmaceutical compositions containing non-steroidal anti-inflammatory agents |
| BE894286A (fr) * | 1981-09-04 | 1983-03-02 | Glaxo Group Ltd | Composition pharmaceutique contenant un medicament anti-inflammatoire systemique non steroidique et du 1-methyl-5-((3-(3-(1-piperidinylmethyl)phenoxy)-propyl)amino -1h-1,2,4-triazole-3-methanol ou un sel de ce compose |
-
1984
- 1984-10-11 US US06/659,733 patent/US4567179A/en not_active Expired - Fee Related
-
1985
- 1985-10-02 EP EP85307059A patent/EP0178124B1/en not_active Expired
- 1985-10-02 AT AT85307059T patent/ATE44147T1/de not_active IP Right Cessation
- 1985-10-02 DE DE8585307059T patent/DE3571132D1/de not_active Expired
- 1985-10-08 NZ NZ213743A patent/NZ213743A/xx unknown
- 1985-10-09 GR GR852457A patent/GR852457B/el unknown
- 1985-10-09 PT PT81279A patent/PT81279B/pt unknown
- 1985-10-09 ZA ZA857785A patent/ZA857785B/xx unknown
- 1985-10-09 CA CA000492570A patent/CA1240323A/en not_active Expired
- 1985-10-09 PL PL25569685A patent/PL255696A1/xx unknown
- 1985-10-10 CN CN85107498A patent/CN1008062B/zh not_active Expired
- 1985-10-10 EG EG645/85A patent/EG17673A/xx active
- 1985-10-10 SU SU853971352A patent/SU1375136A3/ru active
- 1985-10-10 KR KR1019850007443A patent/KR870000277B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1985-10-10 YU YU1616/85A patent/YU44897B/xx unknown
- 1985-10-10 PH PH32915A patent/PH21594A/en unknown
- 1985-10-10 AU AU48484/85A patent/AU553819B2/en not_active Ceased
- 1985-10-10 DD DD85281614A patent/DD237658A5/de not_active IP Right Cessation
- 1985-10-10 DK DK463385A patent/DK463385A/da not_active Application Discontinuation
- 1985-10-10 IL IL76644A patent/IL76644A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1985-10-10 IE IE249885A patent/IE58722B1/en not_active IP Right Cessation
- 1985-10-10 FI FI853946A patent/FI82044C/fi not_active IP Right Cessation
- 1985-10-10 HU HU853940A patent/HU193348B/hu not_active IP Right Cessation
- 1985-10-10 NO NO854033A patent/NO854033L/no unknown
- 1985-10-11 JP JP60226663A patent/JPS6193182A/ja active Granted
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU193348B (en) | Process for producing piroxicam salts of antiflogistic activity | |
| KR900003490B1 (ko) | 쯔비터이온성 비사이클릭 화합물 및 이의 염, 용매화물, 수화물 및 에스테르, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약제학적 조성물 | |
| IL98794A (en) | History of 4-alkyl-2-profile -H) -2 (] -11- tetrazol-5-yl (biphenyl-4-yl) -methyl [imidazole and pharmaceutical preparations containing them | |
| JPH072666A (ja) | 鎮痛または抗炎症剤 | |
| DE3035086C2 (hu) | ||
| KR900006724B1 (ko) | 벤조티아진 디옥사이드 유도체 | |
| US3896223A (en) | Anti-inflammatory thiazole compositions and methods for using same | |
| US4277496A (en) | Methods of treating mammals suffering from inflammation and pain | |
| JPS5914037B2 (ja) | イソキノリン誘導体、その製造方法およびそれを含有する医薬組成物 | |
| JPS6310701B2 (hu) | ||
| JP2711939B2 (ja) | ６−クロロ−５−フルオロ−３−（２−テノイル）−２−オキシンドール−１−カルボキサミドのリジン塩 | |
| SK695188A3 (en) | Enolether amide 1,1-dioxo-6-chloro-4-hydroxy-2-methyl-n-(2- -pyridyl)-2h-thieno (2,3-e)-1,2-thiazine-3-carboxylic acid, method of its production and pharmaceutical agent | |
| US4447437A (en) | Pharmaceutical composition and method for treatment of peptic ulcer | |
| IE48957B1 (en) | Novel veratramides their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| JPS6052747B2 (ja) | ２−置換フエニル−５−アルキルチアゾリジン−４−オン、及び該化合物有効成分とする抗消化性潰瘍剤 | |
| US5106859A (en) | Certain 1,3,4-thiadiazole derivatives and anti-ulcer agent comprising said derivatives as active ingredient | |
| JP2678768B2 (ja) | テトラヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］ベンゾチアゾール誘導体及び該化合物を有効成分とする抗潰瘍剤 | |
| US4591595A (en) | 2-guanidino-4-(2-methyl-4-imidazolyl)thiazoles in the treatment of rheumatoid arthritis | |
| US3823238A (en) | Seta-triazolo-(3,4-a)isoquinolines in reducing inflammation | |
| JPS58170779A (ja) | ピリジン誘導体 | |
| JPS62132861A (ja) | ２−ピリジルアセタミド誘導体、その製法および用途 | |
| JPH032121A (ja) | 抗胃炎・抗消化性潰瘍剤 | |
| JPS6310949B2 (hu) | ||
| HU197670B (en) | Process for producing composition comprising 2,4-diamino-5-(3,4-dimethoxybenzyl)-pyrimidine or pharmaceutically suitable acid addition salt thereof as active ingredient | |
| JPS6310950B2 (hu) |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HU90 | Patent valid on 900628 | ||
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |