JP2008505126A - 血小板凝集薬を用いる併用療法 - Google Patents

血小板凝集薬を用いる併用療法 Download PDF

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Abstract

本発明は、血小板凝集を阻害するため、凝固カスケードが活性化される血栓前状態及び血栓状態から引き起こされる疾患を治療するため、及び心血管疾患又は脳血管疾患のリスクを低減するため、血小板凝集阻害剤及びピリドキサール−５’−リン酸、ピリドキサール−５’−リン酸関連化合物又はそれらの薬学的に許容される塩から選択される化合物を含む医薬組成物、並びに血小板凝集阻害剤とピリドキサール−５’−リン酸、ピリドキサール−５’−リン酸関連化合物又はそれらの薬学的に許容される塩から選択される化合物を使用するための方法を提供する。
【選択図】図１

Description

本発明は、心血管疾患を治療するための医薬組成物及びそれらの医薬組成物の使用に関し、具体的には、本発明は、血小板凝集薬を用いる併用療法の使用に関する。
アテローム性動脈硬化症及び血栓性事象の病態生理学における血小板の役割はよく知られている。血小板凝集を阻害する抗血小板薬の長期間にわたる予防使用は、既にアテローム性動脈硬化症を患っている又はアテローム血栓症の病歴を有する患者を含めて、虚血性脳卒中、心筋梗塞、不安定狭心症、末梢動脈疾患、血管バイパス又は血管形成術を必要とする状態及び血管死のような発症のリスクの高い患者に於いて、そのような発症を防ぐ上で有益であることが示されている。
現在、広く利用可能な多数の抗血小板薬があり、併用療法も今まで研究されてきたが、更に、研究が続けられている。殆どの抗血小板薬は副作用を有しており、用量を増やすほどその副作用もまた増加する。そのため、併用療法が試行されている。しかしながら、多くの併用療法は種々の理由から効果的ではない。例えば、多くの薬剤が配合禁忌であり、その他のケースでは、種々の薬剤が、（時々、不明の）作用メカニズムによる働きで、試行された併用療法の相乗効果が欠如した結果となる。
本発明者らは、Ｐ５Ｐ（ピリドキサール−５−リン酸）及び同様に抗血栓特性を有する特定のＰ５Ｐ関連化合物が、全く重大な副作用を伴わない、良好に許容される薬剤であることを見出した。更に、Ｐ５Ｐ及びＰ５Ｐ関連化合物は、リポタンパク質及びホモシステインレベルを含め、心血管に関する多数のリスクファクターを望ましい方に調節する。以前の幾つかの開示文献で、ビタミンＢ６（ピロキシジン）を抗血小板薬剤と一緒に使用すると、ビタミンＢ６を包含することによりホモシステインレベルを低減させることが教示されている。例えば米国特許第６，３２３，１８８号では、脳卒中、原発性心臓発作及びあらゆる続発性の脳卒中又は心臓発作、の発症率及び重篤性を低減させる方法が開示されており、その方法は、アセチルサリチル酸（ＡＳＡ）、ビタミンＢ１２化合物、葉酸化合物及びビタミンＢ６を毎日投与することである。米国特許第６，１２１，２４９号では、アテローム性動脈硬化症、アテローム動脈硬化性中枢神経系疾患、跛行、冠動脈疾患、ホモシステイン関連障害、高血圧症、末梢血管疾患、初老期痴呆及び／又は再狭窄、の発症率及び重篤性を低減させる方法が開示されており、その方法は、ＡＳＡ、ビタミンＢ１２化合物、葉酸化合物及びビタミンＢ６を毎日投与することである。米国特許第６，２７４，１７０号では、アテローム動脈硬化性心血管疾患を治療するための化合物が開示されており、その化合物には、ＡＳＡ、アスコルビン酸、葉酸、ビタミンＥ、ビタミンＢ６及びビタミンＢ１２が含まれる。しかし、現在、抗血小板薬剤と一緒にピリドキサール−５’−リン酸又はピリドキサール−５’−リン酸関連化合物を用いる併用療法はない。
第一の態様において、本発明は、（ａ）ピリドキサール−５’−リン酸、ピリドキサール−５’−リン酸関連化合物又はそれらの薬学的に許容される塩から選択される化合物、（ｂ）血小板凝集阻害剤、及び（ｃ）薬学的に許容される担体、を含んでなる新規な医薬組成物を提供する。
第二の態様において、本発明は、（ａ）ピリドキサール−５’−リン酸、ピリドキサール−５’−リン酸関連化合物又はそれらの薬学的に許容される塩から選択される化合物、及び（ｂ）血小板凝集阻害剤、の治療有効用量を投与することを含んでなる、哺乳動物における血小板凝集を阻害する方法を提供する。
第三の態様において、本発明は、（ａ）ピリドキサール−５’−リン酸、ピリドキサール−５’−リン酸関連化合物又はそれらの薬学的に許容される塩から選択される化合物、及び（ｂ）血小板凝集阻害剤、の治療有効用量を投与することを含んでなる、心血管疾患のリスクがある哺乳動物患者を治療する方法を提供する。
本発明の１つの態様において、前記心血管疾患は、鬱血性心不全、心筋虚血、不整脈、心筋梗塞、虚血性脳卒中、出血性脳卒中、冠動脈疾患、末梢動脈疾患、高血圧症（高血圧）、アテローム性動脈硬化症（動脈の閉塞）、動脈瘤、血栓性静脈炎（静脈の炎症）、心臓内膜疾患、心筋疾患、心臓炎、鬱血性心不全、心内膜炎、虚血性心臓疾患、心臓弁膜症（心臓の血管における１つ又は複数の弁の機能不全）、川崎病、虚血性損傷、動脈硬化症（動脈の硬化）、深部静脈血栓症又は急性冠不全症候群である。
第四の態様において、本発明は、（ａ）ピリドキサール−５’−リン酸、ピリドキサール−５’−リン酸関連化合物又はそれらの薬学的に許容される塩から選択される化合物、及び（ｂ）血小板凝集阻害剤、の治療有効用量を投与することを含んでなる、脳血管疾患のリスクがある哺乳動物患者を治療する方法を提供する。
本発明の１つの態様においては、前記脳血管疾患は、脳虚血、脳出血、虚血性脳卒中及び出血性脳卒中である。
第五の態様において、本発明は、（ａ）ピリドキサール−５’−リン酸、ピリドキサール−５’−リン酸関連化合物又はそれらの薬学的に許容される塩から選択される化合物、及び（ｂ）血小板凝集阻害剤、の治療有効用量を投与することを含んでなる、凝固カスケードが活性化される血栓前状態及び血栓状態から引き起こされる疾患を有する哺乳動物を治療する方法を提供する。
本発明の１つの態様においては、凝固カスケードが活性化される血栓前状態及び血栓状態から引き起こされる前記疾患は、深部静脈血栓症、播種性血管内凝固障害又は肺動脈塞栓症である。
第六の態様において、本発明は、（ａ）ピリドキサール−５’−リン酸、ピリドキサール−５’−リン酸関連化合物又はそれらの薬学的に許容される塩から選択される化合物及び（ｂ）血小板凝集阻害剤、の治療有効用量を、心血管の外科的処置を受ける前又は外科的処置を受けた後に、投与することを含んでなる、心血管の外科的処置を受ける哺乳動物患者を治療する方法を提供する。
本発明の１つの態様において、前記外科的処置は、冠動脈バイパス移植、経皮的冠動脈インターベンション又は冠動脈ステントの設置である。
第七の態様において、本発明は、薬剤を調製するための（ａ）ピリドキサール−５’−リン酸、ピリドキサール−５’−リン酸関連化合物又はそれらの薬学的に許容される塩から選択される化合物及び（ｂ）血小板凝集阻害剤の使用を提供する。
第八の態様において、本発明は、血小板凝集を阻害するための（ａ）ピリドキサール−５’−リン酸、ピリドキサール−５’−リン酸関連化合物又はそれらの薬学的に許容される塩から選択される化合物及び（ｂ）血小板凝集阻害剤の使用を提供する。
第九の態様において、本発明は、心血管疾患、脳血管疾患、並びに凝固カスケードが活性化される血栓前状態及び血栓状態から引き起こされる疾患からなる群より選択される疾患状態のリスクを軽減するための、（ａ）ピリドキサール−５’−リン酸、ピリドキサール−５’−リン酸関連化合物又はそれらの薬学的に許容される塩から選択される化合物及び（ｂ）血小板凝集阻害剤の使用を提供する。
第十の態様において、本発明は、外科的処置後の血栓症を治療及び予防するための、（ａ）ピリドキサール−５’−リン酸、ピリドキサール−５’−リン酸関連化合物又はそれらの薬学的に許容される塩から選択される化合物及び（ｂ）血小板凝集阻害剤の使用を提供する。
本発明の更なる１つの態様において、ピリドキサール−５’−リン酸関連化合物は、ピリドキサール、ピリドキサール−５’−リン酸、ピリドキサミン、ピリドキサールの３−アシル化類似体、ピリドキサール−４，５−アミナールの３−アシル化類似体、ピリドキシンリン酸類似体又はこれらの混合物である。
本発明の別の態様において、血小板凝集阻害剤は、トロンボキサンＡ２阻害剤、糖タンパク質ＩＩｂ／ＩＩＩａ阻害剤、アデノシン二リン酸拮抗薬、フィブリノーゲン−血小板結合阻害剤又はｃＡＭＰホスホジエステラーゼ阻害剤である。
本発明の詳細な説明の前に、本発明は特定の剤形、担体などに限定されるものでなく、変化しえるものと理解されたい。また、本明細書で用いる専門用語は、特定の態様を説明するだけの目的で使用され、本発明を何ら限定することを意図したものではないことも理解されたい。
本明細書で記載の幾つかの化合物は、１つ又はそれ以上の不斉中心を含み、これによりエナンチオマー、ジアステレオマー、及び（Ｒ）−又は（Ｓ）−のような絶対立体化学の表現で定義することができるその他の立体異性体となる。本発明は、ジアステレオマー及びエナンチオマーとして可能なもの、更にそれらのラセミ体及び光学的に純粋な形態のすべてを含むものとする。光学的に活性な（Ｒ）−及び（Ｓ）−異性体は、キラルシントン若しくはキラル試薬を用いて調製することができる、又は従来の技術を用いて分割されてもよい。本明細書で記載の化合物が、オレフィン性二重結合又はその他の幾何学的対称性の中心を含む場合は、特定されない限り、それらの化合物は、Ｅ幾何異性体及びＡ幾何異性体の両方を含むことを意味する。同様に、すべての互変異性体も含むことを意味する。
本明細書及び添付の特許請求の範囲において使用される単数形「ａ」、「ａｎ」及び「ｔｈｅ」は、その文脈においてはっきりと明示しない限り、複数形の指示対象を含む。従って、例えば、「活性薬剤（an active agent）」又は「薬理活性薬剤（a pharmacologically active agent）」というのは、単一の活性薬剤、更には２つ又はそれ以上の異なる活性薬剤の併用を含み、「担体（a carrier）」というのは、単一の担体、更に２つ又はそれ以上の担体の混合物などを含む。
本明細書において、「薬学的に許容される担体」又は「薬学的に許容される塩」などの「薬学的に許容される」とは、生物学的かどうかの如何に関わらず望ましくない物質ではないもの、即ち、望ましくない生物学的作用を一切生じることなく、また、それを含む組成物のその他の何れの成分とも有害に相互作用することなく、患者に投与される医薬組成物に組み込むことができる物質を意味する。
本明細書で使用される「担体」又は「賦形剤」という用語は、薬剤を投与するのに適した、従来の薬学的に許容される担体材料を示し、非毒性で、医薬組成物又は薬剤送達系のその他の成分と有害に相互作用しない、当該技術分野において公知のあらゆる材料を含む。
薬剤又は薬理活性薬剤の「有効」量又は「治療有効量」とは、非毒性であるが、望ましい効果を提供する薬物又は薬剤の充分な量を意味する。本発明の併用療法において、併用薬剤の１つの成分の「有効量」は、当該併用薬剤のその他の成分と併用した場合に望ましい効能効果を提供するのに効果的である当該化合物の量である。「有効」である量は、対象毎に異なり、個体の年齢及び全身の健康状態、特定の活性薬剤（１つ又は複数）などに依存する。従って、正確な「有効量」を特定することは必ずしも可能ではない。しかし、当業者であれば、通常の実験により、どのような個々のケースにおいても適切な「有効」量を決定することができる。
本明細書で使用される「心血管疾患のリスクを軽減する」及び「心血管疾患のリスクの軽減」という用語は、心血管に関する事象の発症率上昇と関連する潜在的な原因又はバイオマーカーの減少又は消失を意味する。
本明細書で使用される「心血管疾患」とは、心臓の血管に関するあらゆる疾患を意味する。心血管疾患の例には、これらに限定されるものではないが、鬱血性心不全、心筋虚血、不整脈、心筋梗塞（ＭＩ）、虚血性脳卒中、出血性脳卒中、冠動脈疾患、高血圧症（高血圧）、アテローム性動脈硬化症（動脈の閉塞）、動脈瘤、末梢動脈疾患（ＰＡＤ）、血栓性静脈炎（静脈の炎症）、心臓内膜疾患、心筋疾患、心臓炎、鬱血性心不全、心内膜炎、虚血性心臓疾患、心臓弁膜症（心臓の血管における１つ又は複数の弁の機能不全）、動脈硬化症（動脈の硬化）、急性冠不全症候群（ＡＣＳ）、高コレステロール、深部静脈血栓症（ＤＶＴ）、川崎病、末梢血管疾患、虚血性損傷及び心臓移植が含まれる。
本明細書で使用される「脳血管疾患」は、脳への血液供給に影響を及ぼすあらゆる疾患を意味する。脳血管疾患の例には、これらに限定されるものではないが、脳虚血、、脳出血、虚血性脳卒中又は出血性脳卒中が含まれる。
本明細書で使用される「凝固カスケードが活性化される血栓前状態及び血栓状態から引き起こされる疾患」又は凝固性亢進状態から引き起こされる疾患は、Ｖｉｒｃｈｏｗの３徴候：ａ）血管壁の変化、ｂ）血流パターンの変化、及びｃ）血液構成成分の変化のうちの１つ又はそれ以上の徴候を有する要件を満たし、且つ、静脈血栓症及び／又は動脈血栓症の素因と関係する、遺伝性若しくは後天性又はそれら両方のあらゆる疾患を意味する。遺伝性疾患の場合、一般的なリスクファクターは、これらに限定されるものではないが、抗トロンビン欠損症、プロテインＣ欠損症、プロテインＳ欠損症、第Ｖ因子Ｌｅｉｄｅｎ欠損症、異常フィブリノーゲン血症第ＸＩＩ因子欠損症、プロトロンビン２０２１０突然変異、高ホモシステイン血症、第ＸＩＩＩ因子レベル亢進及びプラスミン産生障害を含む。後天性の凝固性亢進状態の場合には、リスクファクターは、これらに限定されるものではないが、妊娠、不動状態、外傷、術後状態、経口避妊薬の使用、エストロゲンの使用及び抗リン脂質症候群を含む。このような疾患の例には、これらに限定されるものではないが、深部静脈血栓症、播種性血管内凝固障害及び肺動脈塞栓症が含まれる。
本明細書で使用される「ピリドキサール−５’−リン酸化合物」又は「ピリドキサール−５’−リン酸関連化合物」は、あらゆるビタミンＢ６前駆体、代謝産物、誘導体又は類似体を意味するが、ビタミンＢ６（ピロキシジン）は除外される。
本明細書で使用される「血小板凝集阻害剤」及び「抗血小板薬剤」という用語は、血小板の活性化、凝集及び付着を阻害するあらゆる化合物を意味する。
ビタミンＢ６の抗血栓性作用は、当分野において公知である。本発明者らは、ピリドキサール−５’−リン酸及びピリドキサール−５’−リン酸関連化合物の血小板凝集阻害特性が、ビタミンＢ６（ピロキシジン）の特性より著しく大きいことを発見した。また、本発明者らは、現在利用可能な血小板凝集阻害剤との併用に於いて、ピリドキサール−５’−リン酸及びピリドキサール−５’−リン酸関連化合物が相乗効果的に血栓の形成を低減させ、そして心血管疾患のリスクを軽減し、心血管の事象の発症率を低下させるのに有効であることを見出した。
これらの発見を踏まえて、本発明は、血小板凝集を阻害するため、凝固カスケードが活性化される血栓前状態及び血栓状態から引き起こされる疾患を治療するため、並びに心血管疾患のリスクを軽減するための、新規な医薬組成物及びそれら医薬組成物の使用を提供する。本発明の医薬組成物は、現在利用可能な併用抗血小板療法よりも更に効果的である。その上、本医薬組成物は、リポタンパク質、ホモシステイン、血管収縮及び炎症を含む、心血管疾患の多数のリスクファクターを改善する。本発明の医薬組成物は、血小板凝集阻害剤、ピリドキサール−５’−リン酸若しくはピリドキサール−５’−リン酸関連化合物又はそれらの薬学的に許容される塩及び薬学的に許容される担体を包含する。
本発明により使用される血小板凝集阻害剤の例には、これらに限定されるものではないが、トロンボキサンＡ２阻害剤（例えば、アセチルサリチル酸（ＡＳＡ））、糖タンパク質ＩＩｂ／ＩＩＩａ阻害剤（例えば、アブキシマブ、エプチフィバチド、チロフィバン、ラミフィバン、キセミロフィバン、オルボフィバン、シブラフィバン、フラダフィバン、ロキシフィバン、ロトラフィバン）、アデノシン二リン酸（ＡＤＰ）拮抗薬（例えば、クロピドグレル（Ｐｌａｖｉｘ（商標））、チクロピジン、スルフィンピラゾン、ＡＺＤ６１４０、ＡＺＤ６９３３）、ｃＡＭＰホスホジエステラーゼ阻害剤（例えば、ジピリダモル、シロスタゾール（Ｐｌｅｔａｌ（商標））、ペントキシフィリン（Ｔｒｅｎｔａｌ（商標）））又はフィブリノーゲン血小板結合阻害剤（例えば、チクロピジン）が含まれる。
本発明による医薬組成物は、ピリドキサール−５’−リン酸、ピリドキサール−５’−リン酸の薬学的に許容される塩、ピリドキサール−５’−リン酸関連化合物又はピリドキサール−５’−リン酸関連化合物の薬学的に許容される塩から選択される化合物を用いて調製することができる。好ましくは、本発明による医薬組成物は、ピリドキサール−５’−リン酸を含む。
本発明に従って使用できるピリドキサール−５’−リン酸関連化合物の例には、これらに限定されるものではないが、ピリドキサール−５−リン酸（Ｐ５Ｐ）、ピリドキサール及びピリドキサミンが含まれる。同じく使用できるその他のピリドキサール−５’−リン酸関連化合物は、米国特許第６，５８５，４１４号及び米国特許出願第２００３０１１４４２４号（これらの特許及び特許出願の両方とも、参照して本明細書に取り込む）に開示されているピリドキサールの３−アシル化類似体、ピリドキサール−４，５−アミナールの３−アシル化類似体、及びピリドキシンホスホン酸類似体を含む。
ピリドキサールの３−アシル化類似体は、
Figure 2008505126
［式中、
Ｒ１は、アルキル又はアルケニル(ここに於けるアルキルは、窒素、酸素又は硫黄が割り込んでいてもよく、そして置換されていないか又はその末端炭素がヒドロキシ、アルコキシ、アルカノイルオキシ、アルコキシアルカノイル又はアルコキシカルボニルで置換されていてもよい）であるか、又は
Ｒ１は、ジアルキルカルバモイルオキシ、アルコキシ、ジアルキルアミノ、アルカノイルオキシ、アルカノイルオキシアリール、アルコキシアルカノイル、アルコキシカルボニル又はジアルキルカルバモイルオキシであるか、又は
Ｒ１は、アリール、アリールオキシ、アリールチオ又はアラルキル(ここに於けるアリールは、アルキル、アルコキシ、アミノ、ヒドロキシ、ハロ、ニトロ又はアルカノイルオキシで置換されていてもよい）である］
で表される化合物を含む。
ピリドキサール−４，５−アミナールの３−アシル化類似体は、
Figure 2008505126
［式中、
Ｒ１は、アルキル又はアルケニル(ここに於けるアルキルは、窒素、酸素又は硫黄が割り込んでいてもよく、そして置換されていないか又はその末端炭素がヒドロキシ、アルコキシ、アルカノイルオキシ、アルコキシアルカノイル又はアルコキシカルボニルで置換されていてもよい）であるか、又は
Ｒ１は、ジアルキルカルバモイルオキシ、アルコキシ、ジアルキルアミノ、アルカノイルオキシ、アルカノイルオキシアリール、アルコキシアルカノイル、アルコキシカルボニル又はジアルキルカルバモイルオキシであるか、又は
Ｒ１は、アリール、アリールオキシ、アリールチオ又はアラルキル(ここに於けるアリールは、アルキル、アルコキシ、アミノ、ヒドロキシ、ハロ、ニトロ又はアルカノイルオキシで置換されていてもよい）であり、
Ｒ２は、第二級アミノ基である］
で表される化合物を含む。
ピリドキシンリン酸類似体は、
Figure 2008505126
［式中、
Ｒ１は、水素又はアルキルであり、
Ｒ２は、−ＣＨＯ−、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ３又は−ＣＯ２Ｒ６（ここに於けるＲ６は、水素、アルキル、アリールである）であるか、又は
Ｒ２は、−ＣＨ２−Ｏ−アルキル(ここに於けるアルキルは、Ｒ１の代わりに３位の酸素に共有結合している）であり、
Ｒ３は、水素であり、そしてＲ４は、ヒドロキシ、ハロ、アルコキシ、アルカノイルオキシ、アルキルアミノ若しくはアリールアミノであるか、又は
Ｒ３及びＲ４は、ハロであり、そして
Ｒ５は、水素、アルキル、アリール、アラルキル又は−ＣＯ２Ｒ７（ここに於けるＲ７は、水素、アルキル、アリール又はアラルキルである）である］で表される化合物、
Figure 2008505126
［式中、
Ｒ１は、水素又はアルキルであり、
Ｒ２は、−ＣＨＯ−、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ３又は−ＣＯ２Ｒ５（ここに於けるＲ５は、水素、アルキル、アリールである）であるか、又は
Ｒ２は、−ＣＨ２−Ｏ−アルキル(ここに於けるアルキルは、Ｒ１の代わりに３位の酸素に共有結合している）であり、
Ｒ３は、水素、アルキル、アリール又はアラルキルであり、
Ｒ４は、水素、アルキル、アリール、アラルキル又は−ＣＯ２Ｒ６（ここに於けるＲ６は、水素、アルキル、アリール又はアラルキルである）であり、
ｎは、１〜６である］で表される化合物、及び
Figure 2008505126
［式中、
Ｒ１は、水素又はアルキルであり、
Ｒ２は、−ＣＨＯ−、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ３又は−ＣＯ２Ｒ８（ここに於けるＲ８は、水素、アルキル、アリールである）であるか、又は
Ｒ２は、−ＣＨ２−Ｏ−アルキル(ここに於けるアルキルは、Ｒ１の代わりに３位の酸素に共有結合している）であり、
Ｒ３は、水素であり、そしてＲ４は、ヒドロキシ、ハロ、アルコキシ又はアルカノイルオキシであるか、又は
Ｒ３及びＲ４は、一緒になって＝Ｏを形成していてもよく、
Ｒ５及びＲ６は、水素であるか、又は
Ｒ５及びＲ６は、ハロであり、
Ｒ７は、水素、アルキル、アリール、アラルキル又は−ＣＯ２Ｒ８（ここに於けるＲ８は、水素、アルキル、アリール又はアラルキルである）である］で表される化合物、
を含む。
本発明による医薬組成物は、ピリドキサール５’−リン酸、ピリドキサール５’−リン酸の薬学的に許容される塩、ピリドキサール５’−リン酸関連化合物又はピリドキサール５’−リン酸関連化合物の薬学的に許容される塩を用いて調製できる。好ましくは、これらの医薬組成物は、ピリドキサール５’−リン酸を用いて調製される。ピリドキサール５’−リン酸の一水和物及び無水物のどちらの形態も、本発明の医薬組成物を調製するのに適している。ピリドキサール５’−リン酸又はピリドキサール５’−リン酸関連化合物は、薬剤学的に適合性を有する対イオンを伴う塩の形態、例えば、これらに限定されるものではないが、クエン酸塩、酒石酸塩、重硫酸塩などの形態で提供できる。これらの薬剤学的に適合性を有する塩は、多数の酸を用いて形成してもよく、そのような酸は、これらに限定されるものではないが、塩酸、硫酸、酢酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、コハク酸などを含む。これらの塩の形態は、対応する遊離塩基の形態よりも、水性溶媒又は他のプロトン性溶媒によく溶ける傾向がある。
本発明の好ましい態様において、本医薬組成物は、ＡＳＡ及びピリドキサール−５’−リン酸を含む。本発明の別の好ましい態様において、本医薬組成物は、クロピドグレル（Ｐｌａｖｉｘ（商標））及びピリドキサール−５’−リン酸を含む。本発明の更なる好ましい態様において、本医薬組成物は、エプチフィバチド（Ｉｎｔｅｇｒｉｌｉｎ（商標））及びピリドキサール−５’−リン酸を含む。
本発明に基づいて使用する医薬組成物は、活性化合物を薬剤学的に使用可能な製剤にするのを促進する賦形剤及び補助剤を含む、生理学的に許容される１つ又はそれ以上の担体を用いて通常の方法で製剤化することができる。適切な剤形は、選択される投与経路に依存する。
注射用に、本発明の薬剤は、水溶液、好ましくは、例えばハンクス（Hanks）溶液、リンガー（Ringer）溶液又は生理的食塩水緩衝液などの生理学的に適合する緩衝液に製剤化することができる。
経口投与用に、本化合物を当技術分野で周知の薬学的に許容される担体と混ぜ合わせることにより容易に製剤化することができる。そのような担体によって、本発明の化合物は、治療を受ける患者が経口で服用するための錠剤、丸剤、糖衣錠、カプセル剤、液剤、ゲル剤、シロップ剤、スラリー剤、懸濁剤などに製剤化できる。経口用の医薬製剤は、固体の賦形剤により得ることができ、必要により、適切な補助剤を加えた後、得られた混合物を場合によっては粉砕し、その顆粒混合物を処理して錠剤又は糖衣錠のコアを得ることができる。適切な賦形剤は、特に、糖（ラクトース、スクロース、マンニトール又はソルビトールを含む）のような充填剤、又は（例えば、トウモロコシデンプン、コムギデンプン、コメデンプン、ジャガイモデンプン、ゼラチン、トラガカントゴム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース及び／又はポリビニルピロリドンのような）セルロース製剤である。必要に応じて、架橋ポリビニルピロリドン、寒天、又はアルギン酸若しくはアルギン酸ナトリウムのような塩などの崩壊剤を添加してもよい。
好ましくは、本発明の医薬組成物は経口で投与される。好ましい経口剤形は、各活性薬剤の治療有効単位用量を含み、この場合の単位用量は、１日１回の経口投与に適する用量である。何れの活性薬剤の治療有効単位用量も、当業者及び本明細書から明らかである多数のファクターに依存する、。特に、これらのファクターには、投与される化合物の素性、剤形、投与経路、患者の性別、年齢及び体重、並びに治療する状態の重篤性が含まれる。提供される用量が、例えばＰｌａｔｅｌｅｔ Ｆｕｎｃｔｉｏｎ Ａｎａｌｙｚｅｒ ＰＦＡ−１００（登録商標）を用いて閉止時間（ＣＬ）により測定する、又は出血時間（ＢＬ）を測定することにより、血小板凝集レベルを治療の少なくとも１０日後に適切なレベルにまで低減させない場合には、用量を増やすことができる。
血小板凝集阻害剤の治療有効単位用量は、使用される特定の阻害剤及び治療する症状によって変更される。本発明による医薬組成物は、血小板凝集を阻害することが望ましい場合に使用することができる。また、本発明による医薬組成物は、心血管疾患のリスクがある患者を治療するために使用することもできる。更に、本発明による医薬組成物は、外科的処置、好ましくは心臓血管の外科的処置を受ける患者を治療するためにも使用することができ、そのような外科的処置は、これらに限定されるものではないが、例えば、冠動脈バイパス移植、経皮的冠動脈インターベンション又は冠動脈ステントの設置である。本医薬組成物は、外科的処置後の血栓症の発症を予防又は治療するために使用することができる。
使用される血小板凝集阻害剤がＡＳＡであり、そして心筋梗塞（ＭＩ）、一過性の虚血性発作（ＴＩＡ）又は虚血性脳卒中を予防するために使用される場合には、治療有効単位用量は１日当たり５〜５００ｍｇ、好ましくは１日当たり３０〜８１ｍｇである。より好ましい単位用量は１日当たり７５〜８１ｍｇとなり、尚一層好ましい単位用量は１日当たり８１ｍｇとなる。ＡＳＡが冠動脈バイパス移植（ＣＡＢＧ）又は経皮的冠動脈インターベンション（ＰＣＩ）の場合の手術後に使用される時には、有効量は、好ましくは１日に３回３２５ｍｇであり、医師から次の通知があるまで続けられる。
使用される血小板凝集阻害剤がエプチフィバチドであり、そして経皮的冠動脈インターベンション（ＰＣＩ）に関連する血栓症を予防するために使用される場合には、治療有効単位用量は３０〜５００μｇ／ｋｇである。１３５μｇ／ｋｇのボーラス静脈注射で手術の直前に投与してもよく、また、手術後の２０〜２４時間に亘り、０．１〜５μｇ／ｋｇ／分の静脈内持続注入により、より好ましくは０．５μｇ／ｋｇ／分の静脈内持続注入により投与してもよい。
使用される血小板凝集阻害剤がエプチフィバチドであり、そして急性冠不全症候群を治療するために使用される場合には、エプチフィバチドの治療有効単位用量は、好ましくは３０〜５００μｇ／ｋｇである。診断後、できるだけ速やかに１８０μｇ／ｋｇのボーラス注射で投与することができ、その後直ちに、退院するまで（最大７２時間まで）、０．１〜５μｇ／ｋｇ／分の静脈内持続注入により、より好ましくは２μｇ／ｋｇ／分の静脈内持続注入により投与することができる。
使用される血小板凝集阻害剤がエプチフィバチドであり、そして冠動脈ステント挿入に対する予防用に使用される場合には、エプチフィバチドの治療有効単位用量は、好ましくは３０〜５００μｇ／ｋｇである。好ましくは、１８０μｇ／ｋｇのエプチフィバチドを初回のボーラス注射で投与し、次いで、１０分間、０．１〜５μｇ／ｋｇ／分の持続注入、より好ましくは２μｇ／ｋｇ／分の静脈内持続注入により投与し、その後、１８０μｇ／ｋｇを２回目のボーラス注射で投与する。その後、再び１８〜２４時間の持続注入が可能である。
使用される血小板凝集阻害剤がクロピドグレルであり、そしてＭＩ、脳卒中、又は血栓性損傷若しくは血管損傷に対する予防策として使用される場合、治療有効単位用量は、１日当たり１０〜１０００ｍｇであり、好ましくは１日当たり７５〜１５０ｍｇである。より好ましくは、１日当たりの単位用量は７５ｍｇとなる。手術の直前に使用される場合には、治療有効な投薬単位は３００〜５００ｍｇとなる。より好ましくは、単位用量は３００〜３５０ｍｇとなり、更に一層好ましくは、単位用量は３００ｍｇとなる。
ピリドキサール−５’−リン酸又はピリドキサール−５’−リン酸関連化合物に対する好ましい治療有効単位用量は、１日当たり０．１〜５０ｍｇ／ｋｇ体重である。より好ましくは、単位用量は、１日当たり１〜５ｍｇ／ｋｇ体重となる。
脳血管疾患のリスクを軽減するには、経口で０．１〜１００ｍｇ／ｋｇの同様な用量範囲、より好ましくは０．５〜５０ｍｇを使用することができる。ピリドキサール−５’−リン酸の場合、使用される用量は同様であり、例えば脳卒中が起こった直後、医師により別の指示があるまで、１日当たり１〜１５ｍｇ／ｋｇで患者に静脈内投与される。より好ましくは、静脈内投与される用量は、１日当たり１０〜１５ｍｇ／ｋｇとなる。心血管疾患のリスクを軽減するには、１日の用量は脳卒中の場合と同じであってよい。
例示的な態様に基づいて本発明を説明してきたが、本発明はこれらの態様の細部にわたって限定されるものではなく、当業者であれば様々な改変及び変更を実施することができるものと理解されたい。このような改変及び変更の全ては、添付の特許請求の範囲に包含されるものである。
冠動脈インターベンション後の心筋虚血性障害の低減に対するピリドキサール−５ −リン酸の有効性
方法−試験概要
４つの施設で経皮的冠動脈インターベンション（ＰＣＩ）を受けた６０人の患者を、２：１の二重盲検方式でＰ５Ｐ又はプラシーボによる治療にランダムに振り分けた。対象患者の要件には、先ず単一血管の病変（複数を含む）に対するＰＣＩの非緊急性が確認され、虚血性合併症（Califf RM, Abdelmeguid AE, Kuntz RE, Popma JJ, Davidson CJ, Cohen EA, Kleiman NS, Mahaffey KW, Topol EJ, Pepine CJ,らの「血管再生術後筋壊死（J Am Coll Cardiol 1998; 31:241-251）」及びＥＳＰＲＩＴ研究者らの「計画冠動脈ステント移植におけるエプチフィバチドの新規投与計画：ランダムでプラシーボ対照の試験（Lancet 2000; 356:2037-2044）」）のリスクが高いことが決定的である以下の臨床的特性：急性冠不全症候群の存在（ＰＣＩ後の４８時間以内における胸痛）、最近のＡＭＩ（≦７日間）、心外膜血流減少、血管造影性血栓、（心臓の）駆出率≦３０又は静脈ブラフト病変、の１つ以上が特定されることである。
ＰＣＩ処置又は標準的な併用療法に対するあらゆる一般的な禁忌事項に加えて、ＰＣＩ直前のクレアチンキナーゼ（ＣＫ−ＭＢ）の正常上限を超えた上昇、心房細動若しくは左脚ブロックの心電図に於ける徴候、又は臨床的に有意な検査所見上の異常に関連した徴候（トランスアミナーゼ、ビリルビン又はアルカリホスファターゼ値が、正常な上限値の１．５倍より高い、又は血清クレアチニンが１．８ｍｇ／ｄｌより高い）を、組み入れ除外の主な基準とした。高いトロポニン測定値を有する患者は、血管再生前の漸減値の証拠書類の提出と共に、予定されたＰＣＩ実施の２４時間より前にピークトロポニン値を提出することを条件に、この試験への参加が許された。インフォームドコンセントをした後、Ｐ５Ｐ治療にランダムに振り分けられた患者に、腸溶性コーティングのＰ５ＰをＰＣＩ実施の４時間以上前に１０ｍｇ／ｋｇの経口用量で投与し、その後、５ｍｇ／ｋｇの経口用量を１日２回、１４日間投与した。中止した治療についてのコンプライアンス及び理由を、すべての患者について記録した。
試験のエンドポイント及びその定義
本試験の第一の目的は、リスクの高い経皮的冠動脈インターベンション（ＰＣＩ）において心臓保護薬剤としてＰ５Ｐを用いる治療の実施可能性を評価することであった。梗塞サイズの第一のエンドポイントは、ＰＣＩ開始直前に開始し、ベースライン及び６時間毎に２４時間実施した経時的なＣＫ−ＭＢ酵素の測定を利用して、台形則（Press WH, Teukolsky SA, Vetterling WT, Flannery BP, Numerical Recipes, Cambridge, UK: Cambridge University Press, 1994: 127-133）により評価した。１２誘導心電図の連続モニタリング（Northeast Monitoring, Boston, Massachusetts）を用いて、ＰＣＩ後の２４時間以内の心筋虚血の発症を第二のエンドポイントとして評価した。処置周辺時の虚血の徴候は、ＰＣＩ間の６０分内に１００μＶ以上のＳＴセグメント低下が１分以上継続し、１分以上発作を起こさないものと定義した。曲線ＳＴセグメント偏差の曲線下面積は、初回の造影剤注入開始から最終の造影剤注入まで測定された。すべての心臓マーカー及びＳＴセグメントのモニタリングデータは、治療方式の振り分けを知らされていない中核の研究所（University of Maryland School of Medicine, Baltimore, Maryland; Duke Ischemia Monitoring Laboratory, Durham, North Carolina）で分析された。
事前に指定されていた第二のエンドポイントの追加として、複合的及び個別事象の３０日間の死亡率；致命的でない梗塞；新たな若しくは悪化しつつある心不全、又は主要な有害の虚血性事象が存在しないと定義される、臨床上の安全性とは別の再発性虚血；心筋梗塞における血栓溶解（ＴＩＭＩ）の重大な出血；及び肝機能又は凝固テストの異常；を含む。急性心筋梗塞（ＡＭＩ）は、正常上限（正常上限：７ｎｇ／ｍｌ）を３倍以上のＣＫ−ＭＢ上昇及び／又は正常上限（正常上限：０．１ｎｇ／ｍｌ）を１．５倍以上のトロポニンＴレベルと定義された。以前のトロポニン（又はＣＫＭＢ）値が、正常上限より高かった場合、値は、ＡＭＩの定義に合致する正常上限値を２倍以上（ＣＫ−ＭＢについては３倍以上）であることに加えて、ベースライン測定値の５０％より高いことが要求される。通常の化学的処理、完全血球数算定、及び凝固アッセイを、ベースライン並びにランダムな振り分けを行った７日後及び３０日後に実施した。処置周辺時のピークＣＫ−ＭＢ及びＰＣＩ後の２４時間以内のトロポニンレベルのベースラインからの最大差異についても検討した。
データ収集及び統計的分析
本試験薬剤を１用量以上摂取し、ＰＣＩを受けた患者を、第一及び第二の効能並びに安全性のエンドポイントのすべてについて分析した。本試験薬剤を１用量以上摂取したが、ＰＣＩを受けなかった患者は、第一の効能及びＳＴセグメントモニタリングの分析からは除外したが、安全性の分析には含めた。統計的検定は、αレベルを０．０５に設定した両側検定であり、包括解析（intent-to-treat）原理を用いた。ウィルコクソンの順位和検定（Wilcoxon rank-sum test）を用いてすべての連続変数を解析した。サンプルサイズが小さいため、カテゴリー変数は、ＳＴセグメントモニタリングデータを除外して、フィッシャーの直接確率検定（Fisher's exact test）を用いて比較し、ＳＴセグメントモニタリングデータは、パーソンのカイ二乗検定（Pearson's chi-square）を用いた。統計分析は、ＳＡＳバージョン８．２（SAS Institute, Cary, North Carolina）を用いて実施した。
結果
ハイリスクのＰＣＩにおけるＰ５Ｐの本試験に登録した６０人の患者のうち、すべての患者がＰ５Ｐ又はプラシーボによる治療を受けた。しかし、４人の患者（３人 Ｐ５Ｐ、１人 プラシーボ）は、予定の血管再生を受けなかった。更に３人の患者は、心筋酵素のデータ収集が不完全であったため、曲線下面積の分析から除外した。結果として、５３人及び６０人の患者が、それぞれ、第一の効能及び３０日間の臨床分析及び／又は安全性分析に組み入れた。
確立した心血管性の疾患、血管再生の既往症及び心血管リスクファクターが存在する点では、Ｐ５Ｐ又はプラシーボ治療にランダムに振り分けられた患者と、急性冠不全症候群に罹患している患者を調べた今回の全体の患者集団の代表とでは似通っていた（表１）。全体として、この集団の平均年齢は５８歳であり、患者の８１．７％が男性であり、２１．７％が以前にＰＣＩ及び／又はバイパス手術を受けていた。血管再生についての指標である最近のＡＭＩの発症は、Ｐ５Ｐで治療を受けた患者において、より一般的なものとなっっていたが、各グループで略同数の患者が急性冠不全症候群に罹患しており、全患者の約半数はＰＣＩ前に高いトロポニンレベルを有していた。
対照の患者群に心外膜の血流量減少の発症率が高いことを除けば、ベースラインの血管造影及び処置特性もこれらの治療グループ間で似通っていた（表１）。Ｐ５Ｐ又はプラシーボの投与は、それぞれＰＣＩの平均６．１時間前及び８．４時間前に実施した。ステント移植は、プラシーボ及びＰ５Ｐ治療グループのそれぞれ１００％及び９７．３％に実施した。１例の静脈グラフトインターベンションのみが、遠位塞栓保護を用いて実施した。両グループとも右冠動脈を最も一般的に治療したが、プラシーボで治療した数人の患者には伏在静脈グラフトの血管再生を施した（表２）。血管造影の処置に関わる合併症（例えば、重大な切開、突然の血管閉鎖）は、希であった（表２）。
Figure 2008505126
Figure 2008505126
処置周辺時のＣＫ−ＭＢの曲線下面積の中央値に従って測定した処置周辺時の梗塞サイズの第一のエンドポイントは、３２．９ｎｇ／ｍｌから１８．６ｎｇ／ｍｌへ低減した（ｐ＝０．０３８）。これは、ＣＫ−ＭＢの分布のシフトに反映している（表３及び図１）。同様に、処置周辺時のＣＫ−ＭＢの最高レベルは、Ｐ５Ｐを摂取した患者では有意に低下した。カテゴリー分類により、致命的でないＡＭＩの３０日間の発症率は、両グループ間で差異がなかった（Ｐ５Ｐでの１２．８％対プラシーボでの１０．０％、ｐ＝１．０）。死亡例はなく、３０日間の複合的有害事象の発症率（死亡、致命的でないＡＭＩ、新たな及び／又は悪化しつつある心不全、又は再発性虚血）は、ほぼ同じであった（Ｐ５Ｐでの１７．９％対プラシーボでの１５．０％、ｐ＝１．０）。
心電図ＳＴモニタリングデータは、ＰＣＩを受け、且つ治療を受けた患者の９４．６％で利用可能であった（表３）。ＰＣＩ後の虚血は、両グループとも患者の約１５％で発症した。Ｐ５Ｐで治療した方が、ＰＣＩ後の虚血の発症率が低くなることが観察された（１４．７％対１７．６％、ｐ＝０．７８）が、心電図での継続的なモニタリングでは虚血パラメーターに有意差がなかった（表３）。
Figure 2008505126
Ｐ５Ｐでの治療に関連した安全上の問題点は全く確認されなかった。重大な出血の発生（Ｐ５Ｐでの２．８％対プラシーボでの１０．５％、ｐ＝０．２７）及び血液製剤注入の必要性（Ｐ５Ｐでの２．５％対プラシーボでの１０．０％、ｐ＝０．２６）は、希であり、両グループ間に有意な差はなかった。７日目及び３０日目における通常の化学的処理及び凝固試験での異常性には明確な差はなかった。しかし、両グループとも、患者の約１／４が、２週間分の処方が完了する前に薬物療法を中止した（Ｐ５Ｐでの３０．８％対プラシーボでの２５．０％、ｐ＝０．７７）。Ｐ５Ｐを摂取していたがＰＣＩを受けなかった患者（３人の患者、７．５％）についての早期中止の最も一般的な原因は、胃腸での耐性がないことと、その後の非特異性の骨格筋痛であった。
結論
処置周辺時の虚血性合併症のリスクが高い患者において、Ｐ５Ｐでの治療は心筋障害の減少に関与し、ＰＣＩ後に放出されるＣＫ−ＭＢの総量の減少にも反映された。また、Ｐ５Ｐ療法は、処置周辺時のＣＫ−ＭＢピークの上昇を有意に低下させ、ＣＫ−ＭＢ分布をより低いレベルへとシフトさせる（図１）ことに関与し、そして処置周辺時の梗塞サイズを小さくした。
冠動脈インターベンション後の心筋虚血性障害の低減に対するアスピリン併用でのピリドキサール−５’−リン酸の有効性
方法
実施例１の試験データを調べた。実施例１に記載されている患者６０人のうち、３５人の患者に、Ｐ５Ｐ治療に加えて、アセチルサリチル酸［８２ｍｇ（６人の患者）及び３２５ｍｇ（２９人の患者）］での補助治療を施した。
結果
Ｐ５ＰとＡＳＡで治療された患者では、第二のエンドポイントである処置周辺時のＣＫ−ＭＢの最高レベルが、３．４１ｎｇ／ｍｌ（プラシーボとＡＳＡ）から２．０９ｎｇ／ｍｌ（Ｐ５ＰとＡＳＡ；表４）へ低下した。
Figure 2008505126
結論
Ｐ５ＰとＡＳＡとの併用療法は、処置周辺時のＣＫ−ＭＢピークの上昇を有意に低下させることに関与し、そして処置周辺時の梗塞サイズを小さくした。
冠動脈インターベンション後の心筋虚血性障害の低減に対するエプチフィバチド（Ｉｎｔｅｇｒｉｌｉｎ）との併用でのピリドキサール−５’−リン酸の有効性
方法
実施例１の試験データを調べた。実施例１に記載されている患者６０人のうち、１９人の患者に、Ｐ５Ｐ治療に加えて、エプチフィバチドでの補助治療を施した。
結果
Ｐ５Ｐとエプチフィバチドで治療された患者では、第二のエンドポイントである処置周辺時のＣＫ−ＭＢの最高レベルが、３．４０ｎｇ／ｍｌ（プラシーボとエプチフィバチド）から１．３６ｎｇ／ｍｌ（Ｐ５Ｐとエプチフィバチド）へ低下した。
結論
Ｐ５Ｐとエプチフィバチドとの併用療法は、処置周辺時のＣＫ−ＭＢピークの上昇を有意に低下させる（表４）ことに関与し、そして処置周辺時の梗塞サイズを小さくした。
冠動脈インターベンション後の心筋虚血性障害の低減に対するクロピドグレル（Ｐｌａｖｉｘ）との併用でのピリドキサール−５’−リン酸の有効性
方法
実施例１の試験データを調べた。実施例１に記載されている患者６０人のうち、２５人の患者に、Ｐ５Ｐ治療に加えて、クロピドグレル［７５ｍｇ（１６人の患者)及び３００ｍｇ（９人の患者）]での補助治療を施した。
結果
Ｐ５Ｐとクロピドグレルで治療された患者では、第二のエンドポイントである処置周辺時のＣＫ−ＭＢの最高レベルが、３．４１ｎｇ／ｍｌ（プラシーボとクロピドグレル）から２．１４ｎｇ／ｍｌ（Ｐ５Ｐとクロピドグレル）へ低下した。
結果
Ｐ５Ｐとエプチフィバチドとの併用療法は、処置周辺時のＣＫ−ＭＢピークの上昇を有意に低下させる（表４）ことに関与し、そして処置周辺時の梗塞サイズを小さくした。
（表１） 表１は、ピリドキサール−５’−リン酸（Ｐ５Ｐ）又はプラシーボで治療された患者における、ベースライン時の臨床、心電図及び血管造影に於ける特性をまとめたものである。
（表２） 表２は、Ｐ５Ｐ又はプラシーボで治療された患者に対する処置及び血管造影の結果をまとめたものである。
（表３） 表３は、Ｐ５Ｐ又はプラシーボで治療された患者に対する処置周辺時の心臓マーカー及びＳＴモニタリングの結果をまとめたものである。
（表４） 表４は、アセチルサリチル酸、エプチフィバチド又はクロピドグレルと併用したＰ５Ｐで治療された患者、及びアセチルサリチル酸、エプチフィバチド又はクロピドグレルと併用したプラシーボで治療された患者に対する処置周辺時の心臓マーカーの結果をまとめたものである。
図１は、Ｐ５Ｐ（Ａ）及びプラシーボ（Ｂ）で治療された患者に対する、ＣＫ−ＭＢ曲線下面積を対数正規分布に当てはめたグラフを示す。

Claims (74)

  1. （ａ）ピリドキサール−５’−リン酸、ピリドキサール−５’−リン酸関連化合物又はそれらの薬学的に許容される塩から選択される化合物、（ｂ）血小板凝集阻害剤、及び （ｃ）薬学的に許容される担体、を含んでなる医薬組成物。
  2. 前記ピリドキサール−５’−リン酸関連化合物が、ピリドキサール、ピリドキサール−５’−リン酸、ピリドキサミン、ピリドキサールの３−アシル化類似体、ピリドキサール−４，５−アミナールの３−アシル化類似体、ピリドキシンリン酸類似体及びそれらの混合物からなる群より選択される、請求項１に記載の医薬組成物。
  3. 前記化合物がピリドキサール−５’−リン酸である、請求項１に記載の医薬組成物。
  4. 前記ピリドキサールの３−アシル化類似体が、
    Figure 2008505126
     ［式中、
    Ｒ１は、アルキル又はアルケニル(ここに於けるアルキルは、窒素、酸素又は硫黄が割り込んでいてもよく、そして置換されていないか又はその末端炭素がヒドロキシ、アルコキシ、アルカノイルオキシ、アルコキシアルカノイル又はアルコキシカルボニルで置換されていてもよい）であるか、又は
    Ｒ１は、ジアルキルカルバモイルオキシ、アルコキシ、ジアルキルアミノ、アルカノイルオキシ、アルカノイルオキシアリール、アルコキシアルカノイル、アルコキシカルボニル又はジアルキルカルバモイルオキシであるか、又は
    Ｒ１は、アリール、アリールオキシ、アリールチオ又はアラルキル（ここに於けるアリールは、アルキル、アルコキシ、アミノ、ヒドロキシ、ハロ、ニトロ又はアルカノイルオキシで置換されていてもよい）である］
    で表される、請求項２に記載の医薬組成物。
  5. 前記ピリドキサール−４，５−アミナールの３−アシル化類似体が、
    Figure 2008505126
     ［式中、
    Ｒ１は、アルキル又はアルケニル(ここに於けるアルキルは、窒素、酸素又は硫黄が割り込んでいてもよく、そして置換されていないか又はその末端炭素がヒドロキシ、アルコキシ、アルカノイルオキシ、アルコキシアルカノイル又はアルコキシカルボニルで置換されていてもよい）であるか、又は
    Ｒ１は、ジアルキルカルバモイルオキシ、アルコキシ、ジアルキルアミノ、アルカノイルオキシ、アルカノイルオキシアリール、アルコキシアルカノイル、アルコキシカルボニル又はジアルキルカルバモイルオキシであるか、又は
    Ｒ１は、アリール、アリールオキシ、アリールチオ又はアラルキル(ここに於けるアリールは、アルキル、アルコキシ、アミノ、ヒドロキシ、ハロ、ニトロ又はアルカノイルオキシで置換されていてもよい）であり、
    Ｒ２は、第二級アミノ基である］
    で表される、請求項２に記載の医薬組成物。
  6. 前記ピリドキシンリン酸類似体が、
    Figure 2008505126
     ［式中、
    Ｒ１は、水素又はアルキルであり、
    Ｒ２は、−ＣＨＯ−、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ３又は−ＣＯ２Ｒ６（ここに於けるＲ６は、水素、アルキル、アリールである）であるか、又は
    Ｒ２は、−ＣＨ２−Ｏ−アルキル(ここに於けるアルキルは、Ｒ１の代わりに３位の酸素に共有結合している）であり、
    Ｒ３は、水素であり、そしてＲ４は、ヒドロキシ、ハロ、アルコキシ、アルカノイルオキシ、アルキルアミノ若しくはアリールアミノであるか、又は
    Ｒ３及びＲ４は、ハロであり、そして
    Ｒ５は、水素、アルキル、アリール、アラルキル又は−ＣＯ２Ｒ７（ここに於けるＲ７は、水素、アルキル、アリール又はアラルキルである）である］で表される基、
    Figure 2008505126
     ［式中、
    Ｒ１は、水素又はアルキルであり、
    Ｒ２は、−ＣＨＯ−、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ３又は−ＣＯ２Ｒ５（ここに於けるＲ５は、水素、アルキル、アリールである）であるか、又は
    Ｒ２は、−ＣＨ２−Ｏ−アルキル(ここに於けるアルキルは、Ｒ１の代わりに３位の酸素に共有結合している）であり、
    Ｒ３は、水素、アルキル、アリール又はアラルキルであり、
    Ｒ４は、水素、アルキル、アリール、アラルキル又は−ＣＯ２Ｒ６（ここに於けるＲ６は、水素、アルキル、アリール又はアラルキルである）であり、
    ｎは、１〜６である］で表される基、及び
    Figure 2008505126
     ［式中、
    Ｒ１は、水素又はアルキルであり、
    Ｒ２は、−ＣＨＯ−、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ３又は−ＣＯ２Ｒ８（ここに於けるＲ８は、水素、アルキル、アリールである）であるか、又は
    Ｒ２は、−ＣＨ２−Ｏ−アルキル(ここに於けるアルキルは、Ｒ１の代わりに３位の酸素に共有結合している）であり、
    Ｒ３は、水素であり、そしてＲ４は、ヒドロキシ、ハロ、アルコキシ又はアルカノイルオキシであるか、又は
    Ｒ３及びＲ４は、一緒になって＝Ｏを形成していてもよく、
    Ｒ５及びＲ６は、水素であるか、又は
    Ｒ５及びＲ６は、ハロであり、
    Ｒ７は、水素、アルキル、アリール、アラルキル又は−ＣＯ２Ｒ８（ここに於けるＲ８は、水素、アルキル、アリール又はアラルキルである）である］で表される基、
    からなる群より選択される、請求項２に記載の医薬組成物。
  7. 前記血小板凝集阻害剤が、トロンボキサンＡ２阻害剤である、請求項１〜６の何れか一項に記載の医薬組成物。
  8. 前記トロンボキサンＡ２阻害剤が、アセチルサリチル酸（ＡＳＡ）である、請求項７に記載の医薬組成物。
  9. 前記血小板凝集阻害剤が、糖タンパク質ＩＩｂ／ＩＩＩａ阻害剤である、請求項１〜６の何れか一項に記載の医薬組成物。
  10. 前記血小板・糖タンパク質ＩＩｂ／ＩＩＩａ阻害剤が、エプチフィバチド、チロフィバン、ラミフィバン、キセミロフィバン、オルボフィバン、シブラフィバン、フラダフィバン、ロキシフィバン、ロトラフィバン及びアブシキシマブからなる群より選択される、請求項９に記載の医薬組成物。
  11. 前記血小板凝集阻害剤が、アデノシン二リン酸拮抗薬である、請求項１〜６の何れか一項に記載の医薬組成物。
  12. 前記アデノシン二リン酸拮抗薬が、クロピドグレル、チクロピジン、スルフィンピラゾン、ＡＺＤ６１４０及びＡＺＤ６９３３からなる群より選択される、請求項１１に記載の医薬組成物。
  13. 前記血小板凝集阻害剤が、ｃＡＭＰホスホジエステラーゼ阻害剤である、請求項１〜６の何れか一項に記載の医薬組成物。
  14. 前記ｃＡＭＰホスホジエステラーゼ阻害剤が、ジピリダモル、シロスタゾール及びペントキシフィリンからなる群より選択される、請求項１３に記載の医薬組成物。
  15. （ａ）ピリドキサール−５’−リン酸、ピリドキサール−５’−リン酸関連化合物又はそれらの薬学的に許容される塩から選択される化合物、及び（ｂ）血小板凝集阻害剤、の治療有効用量を投与することを含んでなる、哺乳動物における血小板凝集を阻害する方法。
  16. 前記ピリドキサール−５’−リン酸関連化合物が、ピリドキサール、ピリドキサール−５’−リン酸、ピリドキサミン、ピリドキサールの３−アシル化類似体、ピリドキサール−４，５−アミナールの３−アシル化類似体、ピリドキシンリン酸類似体及びそれらの混合物からなる群より選択される、請求項１５に記載の方法。
  17. 前記化合物がピリドキサール−５−リン酸である、請求項１６に記載の方法。
  18. 前記ピリドキサールの３−アシル化類似体が、
    Figure 2008505126
     ［式中、
    Ｒ１は、アルキル又はアルケニル(ここに於けるアルキルは、窒素、酸素又は硫黄が割り込んでいてもよく、そして置換されていないか又はその末端炭素がヒドロキシ、アルコキシ、アルカノイルオキシ、アルコキシアルカノイル又はアルコキシカルボニルで置換されていてもよい）であるか、又は
    Ｒ１は、ジアルキルカルバモイルオキシ、アルコキシ、ジアルキルアミノ、アルカノイルオキシ、アルカノイルオキシアリール、アルコキシアルカノイル、アルコキシカルボニル又はジアルキルカルバモイルオキシであるか、又は
    Ｒ１は、アリール、アリールオキシ、アリールチオ又はアラルキル(ここに於けるアリールは、アルキル、アルコキシ、アミノ、ヒドロキシ、ハロ、ニトロ又はアルカノイルオキシで置換されていてもよい）である］
    で表される、請求項１６に記載の方法。
  19. 前記ピリドキサール−４，５−アミナールの３−アシル化類似体が、
    Figure 2008505126
     ［式中、
    Ｒ１は、アルキル又はアルケニル(ここに於けるアルキルは、窒素、酸素又は硫黄が割り込んでいてもよく、そして置換されていないか又はその末端炭素がヒドロキシ、アルコキシ、アルカノイルオキシ、アルコキシアルカノイル又はアルコキシカルボニルで置換されていてもよい）であるか、又は
    Ｒ１は、ジアルキルカルバモイルオキシ、アルコキシ、ジアルキルアミノ、アルカノイルオキシ、アルカノイルオキシアリール、アルコキシアルカノイル、アルコキシカルボニル又はジアルキルカルバモイルオキシであるか、又は
    Ｒ１は、アリール、アリールオキシ、アリールチオ又はアラルキル(ここに於けるアリールは、アルキル、アルコキシ、アミノ、ヒドロキシ、ハロ、ニトロ又はアルカノイルオキシで置換されていてもよい）であり、
    Ｒ２は、第二級アミノ基である］
    で表される、請求項１６に記載の方法。
  20. 前記ピリドキシンリン酸類似体が、
    Figure 2008505126
     ［式中、
    Ｒ１は、水素又はアルキルであり、
    Ｒ２は、−ＣＨＯ−、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ３又は−ＣＯ２Ｒ６（ここに於けるＲ６は、水素、アルキル、アリールである）であるか、又は
    Ｒ２は、−ＣＨ２−Ｏ−アルキル(ここに於けるアルキルは、Ｒ１の代わりに３位の酸素に共有結合している）であり、
    Ｒ３は、水素であり、そしてＲ４は、ヒドロキシ、ハロ、アルコキシ、アルカノイルオキシ、アルキルアミノ若しくはアリールアミノであるか、又は
    Ｒ３及びＲ４はハロであり、そして
    Ｒ５は、水素、アルキル、アリール、アラルキル又は−ＣＯ２Ｒ７（ここに於けるＲ７は、水素、アルキル、アリール又はアラルキルである）である］で表される基、
    Figure 2008505126
     ［式中、
    Ｒ１は、水素又はアルキルであり、
    Ｒ２は、−ＣＨＯ−、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ３又は−ＣＯ２Ｒ５（ここに於けるＲ５は、水素、アルキル、アリールである）であるか、又は
    Ｒ２は、−ＣＨ２−Ｏ−アルキル(ここに於けるアルキルは、Ｒ１の代わりに３位の酸素に共有結合している）であり、
    Ｒ３は、水素、アルキル、アリール又はアラルキルであり、
    Ｒ４は、水素、アルキル、アリール、アラルキル又は−ＣＯ２Ｒ６（ここに於けるＲ６は、水素、アルキル、アリール又はアラルキルである）であり、
    ｎは、１〜６である］で表される基、及び
    Figure 2008505126
     ［式中、
    Ｒ１は、水素又はアルキルであり、
    Ｒ２は、−ＣＨＯ−、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ３又は−ＣＯ２Ｒ８（ここに於けるＲ８は、水素、アルキル、アリールである）であるか、又は
    Ｒ２は、−ＣＨ２−Ｏ−アルキル(ここに於けるアルキルは、Ｒ１の代わりに３位の酸素に共有結合している）であり、
    Ｒ３は、水素であり、そしてＲ４は、ヒドロキシ、ハロ、アルコキシ又はアルカノイルオキシであるか、又は
    Ｒ３及びＲ４は、一緒になって＝Ｏを形成していてもよく、
    Ｒ５及びＲ６は、水素であるか、又は
    Ｒ５及びＲ６は、ハロであり、
    Ｒ７は、水素、アルキル、アリール、アラルキル又は−ＣＯ２Ｒ８（ここに於けるＲ８は、水素、アルキル、アリール又はアラルキルである）である］で表される基、
    からなる群より選択される、請求項１６に記載の方法。
  21. 前記血小板凝集阻害剤が、トロンボキサンＡ２阻害剤である、請求項１５〜２０の何れか一項に記載の方法。
  22. 前記トロンボキサンＡ２阻害剤が、アセチルサリチル酸（ＡＳＡ）である、請求項２１に記載の方法。
  23. 前記血小板凝集阻害剤が、糖タンパク質ＩＩｂ／ＩＩＩａ阻害剤である、請求項１５〜２０の何れか一項に記載の方法。
  24. 前記血小板・糖タンパク質ＩＩｂ／ＩＩＩａ阻害剤が、エプチフィバチドである、請求項２３に記載の方法。
  25. 前記血小板凝集阻害剤が、アデノシン二リン酸拮抗薬である、請求項１５〜２０の何れか一項に記載の方法。
  26. 前記アデノシン二リン酸拮抗薬が、クロピドグレル、チクロピジン、ＡＺＤ６１４０及びＡＺＤ６９３３からなる群より選択される、請求項２５に記載の方法。
  27. 前記血小板凝集阻害剤が、ｃＡＭＰホスホジエステラーゼ阻害剤である、請求項１５〜２０の何れか一項に記載の方法。
  28. 前記ｃＡＭＰホスホジエステラーゼ阻害剤が、ジピリダモル、シロスタゾール及びペントキシフィリンからなる群より選択される、請求項２７に記載の方法。
  29. 請求項１〜１４の何れか一項に記載の医薬組成物の治療有効用量を投与することを含んでなる、心血管疾患のリスクがある哺乳動物患者を治療する方法。
  30. 前記心血管疾患が、鬱血性心不全、心筋虚血、不整脈、心筋梗塞、虚血性脳卒中、出血性脳卒中、冠動脈疾患、高血圧症（高血圧）、アテローム性動脈硬化症（動脈の閉塞）、動脈瘤、末梢動脈疾患、血栓性静脈炎（静脈の炎症）、心臓内膜疾患、心筋疾患、心臓炎、鬱血性心不全、心内膜炎、虚血性心臓疾患、心臓弁膜症（心臓の血管における１つ又は複数の弁の機能不全）、末梢血管疾患、虚血性損傷、川崎病、動脈硬化症（動脈の硬化）、深部静脈血栓症及び急性冠不全症候群からなる群より選択される、請求項２９に記載の方法。
  31. 請求項１〜１４の何れか一項に記載の医薬組成物の治療有効用量を投与することを含んでなる、凝固カスケードが活性化される血栓状態及び血栓前状態から引き起こされる疾患を有する哺乳動物を治療する方法。
  32. 前記疾患が、深部静脈血栓症、播種性血管内凝固障害及び肺動脈塞栓症からなる群より選択される、請求項３１に記載の方法。
  33. 請求項１〜１４の何れか一項に記載の医薬組成物の治療有効用量を投与することを含んでなる、脳血管疾患のリスクがある哺乳動物患者を治療する方法。
  34. 前記脳血管疾患が、脳虚血、脳出血、虚血性脳卒中及び出血性脳卒中からなる群より選択される、請求項３３に記載の方法。
  35. 前記ピリドキサール−５’−リン酸又はピリドキサール−５’−リン酸関連化合物の用量が、１日当たり０．１〜５０ｍｇ／ｋｇである、請求項１５〜３４の何れか一項に記載の方法。
  36. 前記ピリドキサール−５’−リン酸又はピリドキサール−５’−リン酸関連化合物の用量が、１日当たり１〜５ｍｇ／ｋｇである、請求項１５〜３４の何れか一項に記載の方法。
  37. （ａ）ピリドキサール−５’−リン酸、ピリドキサール−５’−リン酸関連化合物又はそれらの薬学的に許容される塩から選択される化合物、及び（ｂ）血小板凝集阻害剤、の治療有効用量を投与することを含んでなる、心血管疾患のリスクがある哺乳動物患者を治療する方法。
  38. 前記心血管疾患が、鬱血性心不全、心筋虚血、不整脈、心筋梗塞、虚血性脳卒中、出血性脳卒中、冠動脈疾患、高血圧症（高血圧）、アテローム性動脈硬化症（動脈の閉塞）、動脈瘤、末梢動脈疾患、血栓性静脈炎（静脈の炎症）、心臓内膜疾患、心筋疾患、心臓炎、鬱血性心不全、心内膜炎、虚血性心臓疾患、心臓弁膜症（心臓の血管における１つ又は複数の弁の機能不全）、末梢血管疾患、虚血性損傷、川崎病、動脈硬化症（動脈の硬化）、深部静脈血栓症及び急性冠不全症候群からなる群より選択される、請求項３７に記載の方法。
  39. 前記心血管疾患が、心筋梗塞、一過性の虚血性発作又は虚血性脳卒中であり、そして前記血小板凝集阻害剤がアセチルサリチル酸（ＡＳＡ）であり、前記化合物がピリドキサール−５’−リン酸である、請求項３８に記載の方法。
  40. 前記アセチルサリチル酸の治療有効用量が、５〜５００ｍｇ／日である、請求項３９に記載の方法。
  41. 前記アセチルサリチル酸の治療有効用量が、３０〜８１ｍｇ／日である、請求項３９に記載の方法。
  42. 前記アセチルサリチル酸の治療有効用量が、７５〜８１ｍｇ／日である、請求項３９に記載の方法。
  43. 前記心血管疾患が、急性冠不全症候群であり、そして前記血小板凝集阻害剤がエプチフィバチドであり、前記化合物がピリドキサール−５’−リン酸である、請求項３８に記載の方法。
  44. 前記エプチフィバチドの治療有効用量が、３０〜５００μｇ／ｋｇである、請求項４３に記載の方法。
  45. 前記エプチフィバチドが、静脈内に投与される、請求項４３に記載の方法。
  46. 前記エプチフィバチドが、急性冠不全症候群と診断された後に１８０μｇ／ｋｇのボーラス注射で投与され、その後最大７２時間まで、０．１〜５μｇ／ｋｇ／分の静脈内持続注入により投与される、請求項４３に記載の方法。
  47. 前記エプチフィバチドが、２μｇ／ｋｇ／分の静脈内持続注入により投与される、請求項４６に記載の方法。
  48. 前記血小板凝集阻害剤がクロピドグレルであり、そして前記化合物がピリドキサール−５’−リン酸である、請求項３８に記載の方法。
  49. 前記クロピドグレルの治療有効用量が、１日当たり１０〜１０００ｍｇである、請求項４８に記載の方法。
  50. 前記クロピドグレルの治療有効用量が、１日当たり７５〜１５０ｍｇである、請求項４８に記載の方法。
  51. 前記クロピドグレルの治療有効用量が、１日当たり７５ｍｇである、請求項４８に記載の方法。
  52. （ａ）ピリドキサール−５’−リン酸、ピリドキサール−５’−リン酸関連化合物又はそれらの薬学的に許容される塩から選択される化合物、及び（ｂ）血小板凝集阻害剤、の治療有効用量を、心血管の外科的処置を受ける前又は外科的処置を受けた後に、投与することを含んでなる、心血管の外科的処置を受ける哺乳動物患者を治療する方法。
  53. 前記外科的処置が、経皮的冠動脈インターベンションであり、そして前記血小板凝集阻害剤がエプチフィバチドである、請求項５２に記載の方法。
  54. 前記エプチフィバチドの治療有効用量が、３０〜５００μｇ／ｋｇである、請求項５３に記載の方法。
  55. 前記エプチフィバチドが、前記経皮的冠動脈インターベンションの直前に１３５μｇ／ｋｇのボーラス静脈注射で投与され、そして経皮的冠動脈インターベンション後２０〜２４時間に亘り０．１〜５μｇ／ｋｇ／分の静脈内持続注入で投与される、請求項５２に記載の方法。
  56. 前記外科的処置が冠動脈ステントの設置であり、そして前記血小板凝集阻害剤がエプチフィバチドである、請求項５２に記載の方法。
  57. 前記エプチフィバチドが、前記冠動脈ステントを設置する直前に１８０μｇ／ｋｇで初回のボーラス静脈注射で投与され、次いで、冠動脈ステントの設置後に１０分間、０．１〜５μｇ／ｋｇ／分の静脈内持続注入により投与され、その後、１８０μｇ／ｋｇで２回目のボーラス静脈注射で投与される、請求項５６に記載の方法。
  58. 前記エプチフィバチドが、２μｇ／ｋｇ／分の静脈内持続注入により投与される、請求項５７に記載の方法。
  59. 前記エプチフィバチドが、２回目のボーラス静脈注射で投与された後、０．１〜５μｇ／ｋｇ／分の静脈内持続注入により１８〜２４時間投与される、請求項５６又は５７に記載の方法。
  60. 前記血小板凝集阻害剤が、クロピドグレルである、請求項５２に記載の方法。
  61. 前記治療有効用量が３００〜５００ｍｇであり、そして前記クロピドグレルが前記外科的処置の前に投与される、請求項６０に記載の方法。
  62. 前記治療有効用量が３００〜３５０ｍｇであり、そして前記クロピドグレルが前記外科的処置の前に投与される、請求項６０に記載の方法。
  63. 前記治療有効用量が３００ｍｇであり、そして前記クロピドグレルが前記外科的処置の前に投与される、請求項６０に記載の方法。
  64. 前記外科的処置が、冠動脈バイパス移植又は経皮的冠動脈インターベンションであり、そして前記血小板凝集阻害剤がアセチルサリチル酸である、請求項５２に記載の方法。
  65. 前記治療有効用量が３２５ｍｇであり、そして前記アセチルサリチル酸が前記外科的処置後に投与される、請求項６４に記載の方法。
  66. 前記治療有効用量が３２５ｍｇであり、そして前記アセチルサリチル酸が前記外科的処置後の３日間毎日投与される、請求項６４に記載の方法。
  67. 薬剤を製造するための、血小板凝集阻害剤、及びピリドキサール−５’−リン酸、ピリドキサール−５’−リン酸関連化合物又はそれらの薬学的に許容される塩から選択される化合物の使用。
  68. 血小板凝集を阻害するための、血小板凝集阻害剤、及びピリドキサール−５’−リン酸、ピリドキサール−５ −リン酸関連化合物又はそれらの薬学的に許容される塩から選択される化合物の使用。
  69. 心血管疾患、脳血管疾患、並びに凝固カスケードが活性化される血栓前状態及び血栓状態から引き起こされる疾患からなる群より選択される疾患状態のリスクを軽減するための、血小板凝集阻害剤及びピリドキサール−５’−リン酸、ピリドキサール−５’−リン酸関連化合物又はそれらの薬学的に許容される塩から選択される化合物の使用。
  70. 外科的処置後の血栓症を治療及び予防するための、血小板凝集阻害剤及びピリドキサール−５’−リン酸、ピリドキサール−５’−リン酸関連化合物又はそれらの薬学的に許容される塩から選択される化合物の使用。
  71. 前記外科的処置が、冠動脈バイパス移植、経皮的冠動脈インターベンション及び冠動脈ステントの設置からなる群より選択される心血管の外科的処置である、請求項７０に記載の使用。
  72. 前記ピリドキサール−５’−リン酸関連化合物が、ピリドキサール、ピリドキサール−５’−リン酸、ピリドキサミン、ピリドキサールの３−アシル化類似体、ピリドキサール−４，５−アミナールの３−アシル化類似体、ピリドキシンリン酸類似体及びそれらの混合物からなる群より選択される、請求項６７〜７１の何れか一項に記載の使用。
  73. 前記化合物がピリドキサール−５’−リン酸である、請求項６７〜７１の何れか一項に記載の使用。
  74. 前記血小板凝集阻害剤が、トロンボキサンＡ２阻害剤、糖タンパク質ＩＩｂ／ＩＩＩａ阻害剤、アデノシン二リン酸拮抗薬及びｃＡＭＰホスホジエステラーゼ阻害剤からなる群より選択される、請求項６７〜７３の何れか一項に記載の使用。
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