NO854033L - Fremgangsm¨te for fremstilling av salter av piroxicam. - Google Patents
Fremgangsm¨te for fremstilling av salter av piroxicam.Info
- Publication number
- NO854033L NO854033L NO854033A NO854033A NO854033L NO 854033 L NO854033 L NO 854033L NO 854033 A NO854033 A NO 854033A NO 854033 A NO854033 A NO 854033A NO 854033 L NO854033 L NO 854033L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- piroxicam
- salt
- salts
- mol
- methyl
- Prior art date
Links
- QYSPLQLAKJAUJT-UHFFFAOYSA-N piroxicam Chemical class OC=1C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC1=CC=CC=N1 QYSPLQLAKJAUJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 54
- 229960002702 piroxicam Drugs 0.000 title claims abstract description 53
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 15
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 3
- LXNHXLLTXMVWPM-UHFFFAOYSA-N pyridoxine Chemical compound CC1=NC=C(CO)C(CO)=C1O LXNHXLLTXMVWPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 20
- ODQWQRRAPPTVAG-GZTJUZNOSA-N doxepin Chemical compound C1OC2=CC=CC=C2C(=C/CCN(C)C)/C2=CC=CC=C21 ODQWQRRAPPTVAG-GZTJUZNOSA-N 0.000 claims abstract description 15
- 229960005426 doxepin Drugs 0.000 claims abstract description 13
- JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N (+-)-Isoprenaline Chemical compound CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 12
- VQDBNKDJNJQRDG-UHFFFAOYSA-N Pirbuterol Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(CO)=N1 VQDBNKDJNJQRDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 12
- GIMNAEMRNXUAQP-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-methyl-1h-imidazol-5-yl)-1,3-thiazol-2-yl]guanidine Chemical compound N1C(C)=NC=C1C1=CSC(N=C(N)N)=N1 GIMNAEMRNXUAQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 11
- 229960005414 pirbuterol Drugs 0.000 claims abstract description 11
- YNZXWQJZEDLQEG-UHFFFAOYSA-N trimazosin Chemical compound N1=C2C(OC)=C(OC)C(OC)=CC2=C(N)N=C1N1CCN(C(=O)OCC(C)(C)O)CC1 YNZXWQJZEDLQEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 11
- 235000008160 pyridoxine Nutrition 0.000 claims abstract description 10
- 239000011677 pyridoxine Substances 0.000 claims abstract description 10
- 229940011671 vitamin b6 Drugs 0.000 claims abstract description 10
- 229940039009 isoproterenol Drugs 0.000 claims abstract description 8
- 229960002906 trimazosin Drugs 0.000 claims abstract description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 11
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 9
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 6
- 150000003227 pyridoxines Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 abstract description 26
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 abstract description 10
- 229940124630 bronchodilator Drugs 0.000 abstract description 7
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 abstract description 4
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 abstract description 4
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 abstract description 4
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 abstract description 2
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 abstract description 2
- 229930003270 Vitamin B Natural products 0.000 abstract 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 abstract 1
- 235000019156 vitamin B Nutrition 0.000 abstract 1
- 239000011720 vitamin B Substances 0.000 abstract 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 19
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 15
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 14
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 10
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 9
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 9
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 8
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 8
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 7
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 7
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 7
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 6
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 6
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 6
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 description 5
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 description 5
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 5
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 5
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 4
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 4
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 4
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 4
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 4
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MZJZNADJWQEIIG-UHFFFAOYSA-N 1-(2-methyl-1h-imidazol-5-yl)ethanone Chemical compound CC(=O)C1=CN=C(C)N1 MZJZNADJWQEIIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 3
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 3
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 3
- 230000001262 anti-secretory effect Effects 0.000 description 3
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- OKGXJRGLYVRVNE-UHFFFAOYSA-N diaminomethylidenethiourea Chemical compound NC(N)=NC(N)=S OKGXJRGLYVRVNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000002683 foot Anatomy 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 210000000548 hind-foot Anatomy 0.000 description 3
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 3
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 3
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 3
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 3
- -1 2-methyl-4-imidazolyl Chemical group 0.000 description 2
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000009386 Experimental Arthritis Diseases 0.000 description 2
- 206010070840 Gastrointestinal tract irritation Diseases 0.000 description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 2
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RADKZDMFGJYCBB-UHFFFAOYSA-N Pyridoxal Chemical compound CC1=NC=C(CO)C(C=O)=C1O RADKZDMFGJYCBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- NDAUXUAQIAJITI-UHFFFAOYSA-N albuterol Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(CO)=C1 NDAUXUAQIAJITI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 238000009395 breeding Methods 0.000 description 2
- 230000001488 breeding effect Effects 0.000 description 2
- 239000000679 carrageenan Substances 0.000 description 2
- 229940113118 carrageenan Drugs 0.000 description 2
- 229960001380 cimetidine Drugs 0.000 description 2
- CCGSUNCLSOWKJO-UHFFFAOYSA-N cimetidine Chemical compound N#CNC(=N/C)\NCCSCC1=NC=N[C]1C CCGSUNCLSOWKJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 150000002169 ethanolamines Chemical class 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Natural products C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 239000006069 physical mixture Substances 0.000 description 2
- AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N propranolol Chemical compound C1=CC=C2C(OCC(O)CNC(C)C)=CC=CC2=C1 AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NHZMQXZHNVQTQA-UHFFFAOYSA-N pyridoxamine Chemical compound CC1=NC=C(CO)C(CN)=C1O NHZMQXZHNVQTQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 229960002052 salbutamol Drugs 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 150000003722 vitamin derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L zinc;1-(5-cyanopyridin-2-yl)-3-[(1s,2s)-2-(6-fluoro-2-hydroxy-3-propanoylphenyl)cyclopropyl]urea;diacetate Chemical compound [Zn+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CCC(=O)C1=CC=C(F)C([C@H]2[C@H](C2)NC(=O)NC=2N=CC(=CC=2)C#N)=C1O UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L 0.000 description 2
- QRKWKJSTCZEKJH-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-methyl-1h-imidazol-5-yl)-1,3-thiazol-2-yl]guanidine;dihydrobromide Chemical compound Br.Br.N1C(C)=NC(C=2N=C(NC(N)=N)SC=2)=C1 QRKWKJSTCZEKJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RFVGFNRMKXONPH-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1-(2-methyl-1h-imidazol-5-yl)ethanone Chemical compound CC1=NC(C(=O)CBr)=CN1 RFVGFNRMKXONPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AEDORKVKMIVLBW-BLDDREHASA-N 3-oxo-3-[[(2r,3s,4s,5r,6r)-3,4,5-trihydroxy-6-[[5-hydroxy-4-(hydroxymethyl)-6-methylpyridin-3-yl]methoxy]oxan-2-yl]methoxy]propanoic acid Chemical compound OCC1=C(O)C(C)=NC=C1CO[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](COC(=O)CC(O)=O)O1 AEDORKVKMIVLBW-BLDDREHASA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 235000006491 Acacia senegal Nutrition 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical class CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- IROWCYIEJAOFOW-UHFFFAOYSA-N DL-Isoprenaline hydrochloride Chemical compound Cl.CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 IROWCYIEJAOFOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MHNSPTUQQIYJOT-SJDTYFKWSA-N Doxepin Hydrochloride Chemical compound Cl.C1OC2=CC=CC=C2C(=C/CCN(C)C)/C2=CC=CC=C21 MHNSPTUQQIYJOT-SJDTYFKWSA-N 0.000 description 1
- 206010061459 Gastrointestinal ulcer Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 239000004705 High-molecular-weight polyethylene Substances 0.000 description 1
- 206010022998 Irritability Diseases 0.000 description 1
- 241000186359 Mycobacterium Species 0.000 description 1
- XIDFCZTVVCWBGN-UHFFFAOYSA-N Pirbuterol hydrochloride Chemical compound Cl.Cl.CC(C)(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(CO)=N1 XIDFCZTVVCWBGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 230000000767 anti-ulcer Effects 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 230000002917 arthritic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011888 autopsy Methods 0.000 description 1
- 239000000168 bronchodilator agent Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 238000005520 cutting process Methods 0.000 description 1
- AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N diazepam Chemical compound N=1CC(=O)N(C)C2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003529 diazepam Drugs 0.000 description 1
- 229960001259 diclofenac Drugs 0.000 description 1
- DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N diclofenac Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1NC1=C(Cl)C=CC=C1Cl DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 229960002861 doxepin hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 208000000718 duodenal ulcer Diseases 0.000 description 1
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003485 histamine H2 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 229940018448 isoproterenol hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 238000011694 lewis rat Methods 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- VTLNPNNUIJHJQB-UHFFFAOYSA-N loxtidine Chemical compound CN1N=C(CO)N=C1NCCCOC1=CC=CC(CN2CCCCC2)=C1 VTLNPNNUIJHJQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229960002895 phenylbutazone Drugs 0.000 description 1
- VYMDGNCVAMGZFE-UHFFFAOYSA-N phenylbutazonum Chemical compound O=C1C(CCCC)C(=O)N(C=2C=CC=CC=2)N1C1=CC=CC=C1 VYMDGNCVAMGZFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SONNWYBIRXJNDC-VIFPVBQESA-N phenylephrine Chemical compound CNC[C@H](O)C1=CC=CC(O)=C1 SONNWYBIRXJNDC-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 229960001802 phenylephrine Drugs 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229960001289 prazosin Drugs 0.000 description 1
- IENZQIKPVFGBNW-UHFFFAOYSA-N prazosin Chemical compound N=1C(N)=C2C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=1N(CC1)CCN1C(=O)C1=CC=CO1 IENZQIKPVFGBNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 229960003712 propranolol Drugs 0.000 description 1
- 229960003581 pyridoxal Drugs 0.000 description 1
- 235000008164 pyridoxal Nutrition 0.000 description 1
- 239000011674 pyridoxal Substances 0.000 description 1
- 235000008151 pyridoxamine Nutrition 0.000 description 1
- 239000011699 pyridoxamine Substances 0.000 description 1
- VMXUWOKSQNHOCA-LCYFTJDESA-N ranitidine Chemical compound [O-][N+](=O)/C=C(/NC)NCCSCC1=CC=C(CN(C)C)O1 VMXUWOKSQNHOCA-LCYFTJDESA-N 0.000 description 1
- 229960000620 ranitidine Drugs 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 238000010517 secondary reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 1
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 1
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000012453 sprague-dawley rat model Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 238000000967 suction filtration Methods 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 230000000451 tissue damage Effects 0.000 description 1
- 231100000827 tissue damage Toxicity 0.000 description 1
- 238000002627 tracheal intubation Methods 0.000 description 1
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 1
- 230000001562 ulcerogenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
- C07D213/63—One oxygen atom
- C07D213/65—One oxygen atom attached in position 3 or 5
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
- C07D213/63—One oxygen atom
- C07D213/65—One oxygen atom attached in position 3 or 5
- C07D213/66—One oxygen atom attached in position 3 or 5 having in position 3 an oxygen atom and in each of the positions 4 and 5 a carbon atom bound to an oxygen, sulphur, or nitrogen atom, e.g. pyridoxal
- C07D213/67—2-Methyl-3-hydroxy-4,5-bis(hydroxy-methyl)pyridine, i.e. pyridoxine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
- C07D239/95—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in positions 2 and 4
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D313/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D313/02—Seven-membered rings
- C07D313/06—Seven-membered rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D313/10—Seven-membered rings condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with two six-membered rings
- C07D313/12—[b,e]-condensed
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Description
Denne oppfinnelse angår en fremgangsmåte for fremstilling av forbedrede anti-inflammatoriske salter av piroxicam for anvendelse ved behandling av inflammasjoner. Disse salter er sammensatt av piroxicam i 1:1 molforhold med antidepressivet doxepin, bronkodilatoren pirbuterol eller isoproterenol, hist-amin-H^-antagonisten 2-guanidino-4~(2-metyl-4-imidazolyl)tiazol, med pyridoxin eller en annen av vitamin B^-komplekset såsom pyridoxal eller pyridoxamin, eller med antihypertensivet trimazosin eller en strukturelt beslektet antihypertensiv for-bindelse. De generiske navn som er anvendt her og ellers, er fra USAN og USP Dictionary of Drug Names, 1961-1981, Griffiths et al., ed., U.S. Pharmacopeial Convention Inc., Rockville, Md., 1 984, er senere fastlagt, og publisert som offisielle USAN navn og/eller er angitt i The Merck Index 10de utgave.
Gastrointestinal irritasjon, innbefattet ulcere, er en bi-virkning som ofte i større eller mindre grad er knyttet til anti-inf lammatoriske midler. I mange tilfeller er individer som krever slik anti-inflammatorisk behandling, utelukket fra å nyte fordelene ved slike midler på grunn av sin mottagelighet for slike bivirkninger. De ifølge oppfinnelsen fremstilte salter av piroxicam med ett eller flere andre medisinske midler, som definert ovenfor, tillater en ønsket anti-inflammatorisk behandling mens man samtidig hindrer eller lindrer nevnte gastrointestinale irritasjon eller ulcere.
Bronkodilatorer salbutamol (albuterol), fenylefrin og isoproterenol, men ikke propranolol, er angitt å hemme dannelse av indometacin-fremkalte sår hos dyr [Fielding et al., Eur. Surg. Res. 9, 252 (1977); Kasuya et al., Japan J. Pharmacol. 29, 670
(1979)]. Ved en annen undersøkelse ble det funnet at administrering av isoproterenol til en begrenset seksjon av en hunds fundus reduserte eller hindret aspirin-fremkalt vevskade [McGreevy et al., Surg. Forum 28, 357 (1977)]. Det er ikke kjent noen tidligere rapporter angående virkningen av bronkodilatoren pirbuterol på anti-inflammatoriske midler.
Antidepressivet doxepin er også angitt å ha gastrisk anti-sekretorisk virkning og å være like effektiv som cimetidin ved behandling av duodenal-ulcere hos mennesker [Hoff et al., Curr. Med. Res. Opin. vol. 6, supplement 9, side 36 (1980); Scand. J. Gastroent. 16, 1041 (1981)]. Det er også beskrevet at doxepin viser anti-ulcer- og anti-sekretorisk aktivitet hos rotter og hunder og at det i vesentlig grad reduserte det ulcerogene potensial hos indometacin, diclofenac og aspirin hos vann-nedsenkede tvangs-stressede rotter [Leitold et al. Arch. Pharmacol. 316 (supplement), R50, abstract 199 (1981); Leitold et al., Advances in Experime.ntal Ulcer, Umehara og Ito, utgivere, ICEU, Tokyo side 27-36 (1982); Arzneim-Forsch/Drug Res. 34, 468
(1984).
Histamin-H2-antagonist (rnavesyre-antisekretorisk, antiuleer) forbindelser såsom ranitidin, cimetidin og 1-metyl-5-[[3-[3-(1-piperidinylmetyl) f enoksy ] propylamino ] ] - 1H- 1 , 2 , 4-triazol--3-metanol har tidligere vært fysikalsk kombinert med indometacin, piroxicam og andre anti-inflammatoriske midler for å redusere maveirritasjon. Se for eksempel britiske patentansøkninger 2 105 193 og 2 105 588, og Lovelace US-patent 4 230 717.
Det er ingen kjente litteratur-rapporter angående anvendelse av et antihypertensivt middel såsom trimazosin, et vitamin såsom pyridoxin eller et lett beroligende middel såsom diazepam, for å redusere gastriske bivirkninger fremkalt av ikke-steroide anti-inf lammatoriske midler.
Vi har også funnet at kombinasjonen av piroxicam (eller et farmasøytisk godtagbart salt) med enten doxepin, trimazosin, pyridoxin eller pirbuterol (eller deres farmasøytisk godtagbare salter) kan anvendes i forbedrede anti-inflammatoriske blandinger . Videre kan også piroxicam kombineres med 2-guanidino-4-(2-metyl-4-imidazolyl)tiazol.
Foreliggende oppfinnelse angår fremstilling av forbedrede anti-inflammatoriske salter av piroxicam som kan anvendes for behandling av inflammasjon.
Den anti-inflammatoriske komponent i saltene som fremstilles ifølge oppfinnelsen, piroxicam, er kjent. For eksempel inne-holder The Merck Index 10th Ed., 1983 en artikkel angående piroxicam (nr. 7378) i likhet med Physicians' Desk Reference (PDR), 38th Ed., s. 1556-1557 (1984). Etanolaminsaltet av piroxicam er beskrevet i US-patent 4 434 164.
Den annen komponent i saltene som fremstilles ifølge oppfinnelsen, er også kjente forbindelser. Doxepin er et anti- depressivt middel som markedsføres i form av sitt hydrokloridsalt (The Merck Index 10th Ed., monografi nr. 3434; PDR 38th Ed., s. 1688-1689). Isoproterenol er en kjent bronkodilator (The Merck Index 10th Ed., monografi nr. 5065; PDR 38th Ed., s. 715-718). Pirbuterol er en bronkodilator som markedsføres i form av sitt dihydroklorid og monoacetat-salter. Se The Merck Index 10th Ed., monografi nr. 7364. Dens tidlige syntese og anvendelse som bronkodilator er beskrevet i US-patenter 3 700 681; 3 763 173; 3 772 314 og 3 786 160. Alternative og generelt forbedrede synteser er beskrevet i US-patenter 3 948 919; 4 011 231 og 4 031 108; Luxembourg patent 79564 og europeiske patentansøk-ninger 58069, 58070, 58071 og 58072. I den senere tid er pirbuterol også funnet å være nyttig ved behandling av til-stoppende hjertelidelser (US-patent 4 175 128). Trimazosin (The Merck Index 10th Ed., monografi nr. 9506) er et anti-hypertensivt middel som markedsføres eller skal markedsføres over hele verden som et hydrokloridsalt. Den er strukturelt beslektet med prazosin. Pyridoxin markedsføres som sitt hydrokloridsalt som en av vitaminene i b komplekset (se The Merck Index 10th Ed., monografi nr. 7882).
Den kliniske verdi av de forbedrede salter som forbedrede anti-inflammatoriske midler fremgår av passende dyreforsøk. Typisk bestemmes den anti-inflammatoriske virkning ved standard karrageenin-fremkalt rottefotødem-test [beskrevet av C. A. Winter et al., Proe. Soc. Exp. Biol. 111, s. 544 (1962)]. Ved denne test bestemmes den anti-inflammatoriske aktivitet som hemningen av ødem-dannelse i bakpoten hos albino-hannrotter (vanligvis vekt i området 150-190 g) som reaksjon på en subplantar injeksjon av karrageenin. Karrageeninen injiseres som en 1 % vandig suspensjon (0,05 ml) 1 time efter oral administrering av midlet. Ødem-dannelse bedømmes derefter 3 timer efter karrageenin-injeksjonen ved å måle volumet av den injiserte pote opprinnelig og efter 3 timer. Volumøkningen 3 timer efter karrageenin-injeksjonen representerer den individuelle reaksjon. Forbindelser ansees som aktive hvis reaksjonsforholdet mellom de middel-behandlede dyr (6 rotter pr. gruppe) og kontrollgruppen (dvs. dyr som bare fikk bæremiddel) ansees som betydelig ved sammenligning med resultater oppnådd med standard forbindelser såsom acetylsalicylsyre ved 100 mg/kg eller fenylbutazon ved 33 mg/kg, begge ved oral administrering. Den anti-inflammatoriske aktivitet hos saltene fremstilt ifølge oppfinnelsen stemmer generelt overens med piroxicam-innholdet i hvert individuelle salt.
Den kliniske aktivitet hos de nye salter mot reumatoid artritt fremgår også av deres virkning mot adjuvans-fremkalt artritt hos rotter. Ved denne test fremkalles adjuvans-artritt typisk hos voksne Wistar-Lewis hannrotter med vekt 250-270 gram hver (Charles River Breeding Laboratories, Kingston, N.Y.) ved en enkel subplantar injeksjon av 1 mg Mycobacterium butyricum (Difco Laboratories, Lot #0640-33) suspendert i 0,1 ml mineralolje
som beskrevet av Walz et al. (Proe. Soc. Exptl. Biol. Med., 136: 907-910, 1971). 7 rotter anvendes i hver gruppe. Saltene administreres vanligvis oralt i vann ved nær nøytral pH, oppnådd ved nøytralisering med fortynnet HC1 eller NaOH hvis nødvendig. Et volum på 10 ml/kg kroppsvekt gis generelt ved intubering med en butt, 18-gauge nål, med flere doser av hvert middel som blir gitt første gang 1 dag før injeksjonen av adjuvans og fortsatte inntil 16 dager efter fremkallelsen av artritisk skade. De opp-rinnelige bakpotevolumer (Vi) måles den dag adjuvanset injiseres, og den resulterende svelling ble bestemt på den injiserte pote (Vf - Vi) 4 dager efter adjuvans-injeksjonen. Dette ble ansett å være den primære reaksjon eller skade. Svellingen (Vf - Vi) målt 16 dager efter adjuvans-injeksjonen på den kontralaterale, ikke-injiserte bakpote representerte den sekundære reaksjon eller skade. Rottene veies ved forsøkets begynnelse såvel som 4 og 16 dager efter fremkallingen av sykdommen. Prosent hemning av ødem beregnes i henhold til følgende formel:
Ved disse forsøk er saltets aktivitet generelt minst like god som for det tilstedeværende piroxicam.
Den forbedring som oppnåes ved hjelp av saltene fremstilt ifølge oppfinnelsen, ligger hovedsakelig i den reduserte tilbøye-lighet til å fremkalle maveirritasjon, igjen demonstrert ved undersøkelse hos rotter. Saltene doseres generelt til rotter i en mengde som gir en molar ekvivalent på 100 mg/kg av piroxicam, basert på det beregnede piroxicam-innhold i hvert salt. På dette nivå vil piroxicam og dets ikke-medisinske, farmasøytisk godtagbare salt fremkalle en betydelig grad av gastriske skader. Typiske voksne "spesifikk patogen-frie" hannrotter med vekt 140-160 gram av CD-stammen (Sprague-Dawley) , fra Charles River Breeding Laboratories (Kingston, N.Y.), akklimatiseres i ca. 1 uke og undersøkes når de har nådd en kroppsvekt på 200-225 gram. Rottene fastes i 16 timer og fordeles vilkårlig i grupper bestående av 7 til 20 dyr som normaliseres med hensyn til sin gjennomsnittlige kroppsvekt. Gastriske sår fremkalles hos dyrene ved oral dosering av en enkel dose av salt svarende til ca. 100 mg/kg piroxicam oppløst eller suspendert i 2 ml vandig 0,1 % metylcellulose. 6,5 timer senere avlives dyrene ved at hodet kappes av, og de underkastes autopsi. Mavene fjernes kirurgisk, skjæres opp langs den store kurvatur og vaskes med kaldt vann. Mavene bedømmes individuelt med hensyn til både lineære og punkt-formige skader. Det totale antall skader anvendes for klassi-fiseringsformål. Dataene oppnådd fra hver gruppe av rotter analyseres og sammenlignes med kontrollene som sådanne, i form av den frie syre og som et ikke-medisinsk farmasøytisk godtagbart salt. Basert på ekvivalent piroxicam-innhold viser saltene fremstilt ifølge oppfinnelsen et redusert nivå med hensyn til gastriske skader i forhold til piroxicam som sådan. En gruppe på 20 dyr som fikk en dose på 120 mg/kg av etanolaminsaltet viste for eksempel en middelverdi på 9,0 ± 1,0 skader pr. rottemave, mens en annen gruppe på 20 som fikk 200 mg/kg av 2-guanidino-4-(2-metyl-4-imidazolyl)tiazol-saltet av piroxicam, viste bare 2,5 ± 0,7 skader pr. rotte.
Ved anvendelsen doseres piroxicam-saltet i et område svarende til 0,1 til 1 mg piroxicam/kg/dag. Det annet medisinske middel vil selvsagt være tilstede i ekvimolar mengde, 0,1 til 1 mg piroxicam svarende til: 0,084 til 0,84 mg doxepin;
0,073 til 0,73 mg pirbuterol;
0,064 til 0,64 mg isoproterenol;
0,067 til 0,67 mg 2-guanidino-4-(2-metyl-4-imidazolyl)-tiazol;
0,131 til 1,31 mg trimazosin; eller
0,048 til 0,48 mg pyridoxin;
som gjenspeiler de respektive molekylvektforhold.
Ved den foretrukne orale dosering vil den foretrukne mengde av salt vanligvis være i området svarende til 5 til 50 mg/kg av fritt piroxicam pr. voksen pasient, slik at man får molare ekvi-valentmengder i annet medisinske trinn som følger: 4,2 til 42 mg/dag av doxepin;
3,62 til 36,2 mg/dag av pirbuterol;
3,19 til 31,9 mg/dag av isoproterenol;
3,35 til 33,5 mg/dag av 2-guanidino-4-(2-metyl-4-imida-zolyl)tiazol;
6,57 til 65,7 mg/dag av trimazosin; eller
2,55 til 25,5 mg/dag av pyridoxin;
en mengde av det annet medisinske middel som generelt er til-strekkelig til å hemme gastrointestinale bivirkninger som ellers kunne ha vært fremkalt av piroxicam i pasienter som er utsatt, for slike bivirkninger.
De nye salter administreres alene eller i ytterligere kombinasjon med farmasøytisk godtagbare bæremidler eller for-tynningsmidler. For oral anvendelse omfatter farmasøytiske bæremidler inerte fortynningsstoffer eller fyllstoffer, slik at man kan danne doseringsformer såsom tabletter, pulvere, kapsler og lignende. Disse farmasøytiske preparater kan eventuelt inneholde ytterligere bestanddeler såsom smaksstoffer, bindemidler, hjelpestoffer og lignende. For oral administrering anvendes således forskjellige hjelpestoffer, såsom natriumcitrat, sammen med forskjellige sprengmidler såsom stivelse, alginsyre og visse komplekse silikater, sammen med bindemidler såsom polyvinyl-pyrrolidon, sukrose, gelatin og akasiegummi. Dessuten er smøre-midler såsom magnesiumstearat, natriumlaurylsulfat og talk er ofte nyttige for tabletteringsformål. Lignende blandinger av tilsvarende type kan også anvendes for fylling av myke og harde gelatinkapsler. Foretrukne materialer for dette formål omfatter laktose eller melkesukker og høymolekylære polyetylenglykoler.
Foreliggende oppfinnelse illustreres av de følgende eksempler.
EKSEMPEL 1
1 : 1 doxepinsalt av piroxicam
Under nitrogen ble piroxicam (1,66 g, 0,005 mol) delvis oppløst i 60 ml CH30H. Doxepin (1,40 g, 0,005 mol) i 40 ml CH30H ble tilsatt, hvilket resulterte i en klar oppløsning i løpet av 1 minutt. Blandingen ble omrørt i 15 minutter og derefter inndampet til tørrhet i vakuum for å gi tittelproduktet som et frittflytende, gult pulver, 2,58 g, efter fjernelse fra reak-sjons -karet og"tørking ved 45°C i vakuum; smp. 115-117°C; ir (KBr) omfatter amid NH topp ved 2,93 um, N<+>N topp ved 3,3 um (fraværende i en fysikalsk blanding av piroxicam og doxepin), amid-karbonyl ved 6,05 pm og SO2ved 7,55 og 8,55 pm.
Analyse beregnet for<C>34<H>34<0>5<N>4<S:>C, 66,87;H, 5,61; N, 9,17 Funnet : C, 66,84; H, 5,67; N, 9,10.
EKSEMPEL 2
1:1 pyridoxin- saltet av piroxicam
Pyridoxin (0,846 g, 0,005 mol) ble oppløst i 100 ml CH30H. Piroxicam (1,66 g, 0,005 mol) ble oppløst i 100 ml CH2C12, og pyridoxin-oppløsningen ble tilsatt. Den resulterende oppløsning ble inndampet i vakuum, tørket over ^ 2°^ og tatt på en flaske for å gi 2,15 g av tittelproduktet; smp. 178°C (dekomponering); ir (KBr) viser relativt skarpe topper og adskiller seg fra en 1:1 fysikalsk blanding av pyridoxin og piroxicam.
Analyse beregnet for C^H^O^S: C, 55,19; H, 4,83; N, 11,19 Funnet : C, 55,01; H, 4,54; N, 11,48.
EKSEMPEL 3
1:1 2-guanidino-4-(2-metyl-4-imidazolyl)-tiazol- saltet av piroxicam
Piroxicam (0,994 g, 0,003 mol) ble suspendert i 20 ml CH30H. 2-guanidino-4-(2-metyl-4-imidazolyl)tiazol (0,667 g, 0,003 mol) i 25 ml CH30H ble tilsatt, og suspensjonen ble omrørt i 75 minutter mens blandingen holdt seg som en oppslemning uten synlig for-andring. Blandingen ble oppvarmet til tilbakeløpstemperatur i 10 minutter hvilket resulterte i en klar oppløsning i løpet av 2 minutter. Blandingen ble avkjølt til romtemperatur, klargjort ved filtrering (fjernelse av 120 mg hvitt, fast stoff), og moder luten ble inndampet til tørrhet i vakuum for å gi tittelproduktet som et frittflytende pulver, 1,30 g, efter fjernelse fra kolben og tørking ved 45°C under høyvakuum; smp. 182°C med dekomponering; ir (KBr) omfatter et bredt bånd i 2,90-4,3 um området (multippel NH pluss h*20); 5,87 pm (amid-karbony 1) og 7,52 og 8,55 pm (S02) .
Analyse beregnet for C, II., .,0 . N„ S,, • 0 , 7 5H„0 :
ZoZ.34 y <iz
C, 48,71; H, 4,35; N, 22,22 Funnet : C, 48,53; H, 4,3 8; N, 22,47.
EKSEMPEL 4
1:1 pirbuterol- saltet av piroxicam
Under N2ble en klargjort oppløsning av pirbuterol (2,35 g, 0,0096 mol) i 25 ml CH^OH satt til en oppslemning av piroxicam (3,17 g, 0,0096 mol) i 50 ml CH30H, hvorved det ble dannet en nesten klar oppløsning som efter omrøring i 20 minutter ble klargjort ved filtrering og inndampet til tørrhet i vakuum for å gi, efter fjernelse fra kolben og tørking i en eksikator over P20,- under høyvakuum i 20 timer, 5,52 g av tittelproduktet; smp. 98°C med dekomponering. Efter at en liten andel av dette materiale var tørket ved 58°C i 16 timer under høyvakuum, smeltet det ved 122°C med dekomponering.
Analyse beregnet for C„_.H„_0aNcS ■ H„0 :
Z I 5j / 0Z
C, 55,00; H, 5,98; N, 11,87 Funnet : C, 54,66; H, 5,92; N, 11,74.
Hovedmengden av det ovenstående materiale (5,20 g) ble tørket til 4,90 g ved tørking under høyvakuum ved 73°C i 66 timer; ir (KBr) omfatter en bred topp 2,75-4,2 um (NH2<+>), 6,12 um (amid-karbonyl) og 7,58 og 8,55 pm (SO,,).
Analyse beregnet for C^H^O^N^-S • H20 :
C, 55,00; H, 5,98; N, 11,87 Funnet : C, 55,25; H, 5,63; N, 11,97.
Ytterligere produkt (0,27 g) ble oppnådd ved oppslemning av residuet i kolben med 5 ml etylacetat, filtrering og tørking ved 73°C i 66 timer under høyvakuum.
I hvert tilfelle var produktet et frittflytende, lett håndterlig pulver.
EKSEMPEL 5
1:1 isoproterenol- saltet av piroxicam
Under nitrogen ble piroxicam (3,86 g, 0,0116 mol) oppslemmet i 50 ml CH 0H. Isoproterenol (2,46 g, 0,0116 mol) ble delvis oppløst i 100 ml CH30H, og oppslemningen ble satt til piroxicam-oppslemningen. Efter omrøring i 20 minutter ble den resulterende, klare oppløsning inndampet til tørrhet for å gi tittelproduktet som et frittflytende, lett håndterlig pulver, 6,20 g, efter fjernelse fra kolben og tørking under høyvakuum i 66 timer; smp. 108°C med dekomponering; ir (KBr) omfatter bred topp ved 2,78 til 4,3 pm (NH og H20), 6,15 pm (amid-karbonyl) og 7,55 og 8,57 pm (S02).
Analyse beregnet for C„,H.,_0_,N.S ■ 2H„0 :
Åb J U / 4£
C, 53,97; H, 5,92; N, 9,68 Funnet : C, 54,22; H, 5,30; N, 9,80.
EKSEMPEL 6
1:1 trimazosin- saltet av piroxicam
Trimazosin (fri base; 4,70 g, 0,01 mol) ble suspendert i 200 ml CH30H og satt til en suspensjon av piroxicam (3,31 g,
0,01 mol) i 100 ml CH30H. Ved omrøring forandret farven seg til lysegul, og delvis oppløsning fant sted. Efter 1 time ble sistnevnte oppvarmet til 65°C med omrøring i 30 minutter. Den resulterende klare oppløsning ble avkjølt til romtemperatur, klargjort ved filtrering for å fjerne spor av uoppløselig materiale, inndampet til tørrhet i vakuum, og produktet ble tørket ved 60°C over P205; 6,84 g (89 %)■ smp. 162-164°C. Analyse beregnet for C35H4?01 QNQS: C, 54,82;H, 5,52; N, 14,61 Funnet : C, 54,54; H, 5,37; N, 14,55.
FREMSTILLING 1
Doxepin
Doxepin-hydroklorid (10 g, 0,032 mol) ble oppløst i 50 ml H20. Natriumbikarbonat (3,2 g, 0,038 mol) suspendert i 25 ml H20 ble tilsatt under omrøring, og blandingen ble omrørt i 20 minutter og derefter ekstrahert med 3 x 50 ml eter. Eterekstrak-tene ble samlet, tørket (Na^O^) og inndampet i vakuum for å gi doxepin som en olje (8,33 g).
FREMSTILLING 2
Pirbuterol
Under nitrogen ble pirbuterol-dihydroklorid (3,0 g,
0,0096 mol) oppløst i 10 ml CH30H. K0H (85 %, 1,3 g, 0,0197 mol) i 30 ml CH30H ble tilsatt dråpevis i løpet av 10 minutter. Efter omrøring i 30 minutter ble utfelt KC1 (1,25 g) fjernet ved filtrering, og moderluten ble inndampet til et hvitt skum, 2,56 g. Sistnevnte ble tatt opp i 20 ml 1:1 aceton:CH30H og fikk stå i 18 timer. Ytterligere KC1 (0,09 g) ble utvunnet ved filtrering, og moderluten ble inndampet i vakuum for å gi tittelproduktet, tørket under høyvakuum, 2,35 g.
FREMSTILLING 3
Isoproterenol
Ved fremgangsmåten ifølge foreliggende Fremstilling ble isoproterenol-hydroklorid omdannet til tittelproduktet, 2,46 g.
FREMSTILLING 4
2-guanidino-4-(2-metyl-4-imidazolyl)tiazol dihydrobroroid
Metode A
2-metyl-4-acetylimidazol (4,00 g, 0,0322 mol; US-patent
4 374 843) ble oppløst i 48 % HBr (40 ml, 0,351 mol), idet temperaturen steg til 33°C. Oppløsningen ble oppvarmet til 50°C. Br2(1,65 ml, 5,15 g, 0,0322 mol) i 5 ml 48 % HBr ble tilsatt dråpevis i løpet av 17 minutter mens temperaturen ble opprettholdt ved utvendig oppvarmning eftersom det var nødvendig. Den omrørte reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 65°C i 1,5 timer, avkjølt og inndampet til en fløtefarvet oppslemning. Blandingen ble behandlet med 2 x 20 ml E^ O (de faste stoffer ble oppløst og vendte tilbake til en tykk oppslemning hver gang). Uten ytterligere isolering av mellomproduktet 2-metyl-4-(bromoacetyl)-imidazol, ble absolutt etanol (29,2 ml) tilsatt, og derefter N-amidinotiourinstoff (3,81 g, 0,0322 mol), og oppslemningen ble oppvarmet til tilbakeløpstemperatur. Den resulterende oppløsning ble tilbakeløpsbehandlet i 2 timer, i løpet av hvilken tid det var funnet sted en kraftig utfelling av krystallinsk tittelprodukt. Oppslemningen ble destillert til halvt volum, avkjølt til romtemperatur, ogtittelproduktet ble utvunnet ved filtrering ved en liten mengde etanol-vaskevæske og tørket ved 35°C i vakuum; 10,12 g (79 \ over to kjemiske trinn); homogent ved tic Rf 0,75 (19:1 etanol:konsentrert NH^OH); smp. 300°C (dekomponering) .
Analyse beregnet for Cn H.S•2HBr■0,5H„0:
8 10b Z
C, 24,44; H, 3,33; N, 21,38 % Funnet : C, 24,20; H, 3,18; N, 21,43 %
Metode B
På samme måte som ved metode A ble 2-metyl-4-acetyl-imidazol (4,00 g, 0,0322 mol) bromert, men ved anvendelse av 3,67 ml (0,0322 mol) av 48 % HBr og 4 ml eddiksyre istedenfor den opprinnelig anvendte 48 % HBr, og anvendelse av Br2(1,65 ml) i 4 ml eddiksyre istedenfor 48 HBr. Ved slutten av oppvarmnings-perioden på 1,5 timer (uten avkjøling, stripping og avdrivning) ble N-amidinotiourinstoff (3,81 g) tilsatt. Reaksjonen var ekso-term slik at temperaturen steg fra 67 til 77°C, og den resulterende oppløsning ble oppvarmet ved 80°C i 1 time, hvorunder tittelproduktet begynte å utfelles kraftig. Tittelproduktet ble utvunnet som ved metode A, 9,34 g (73 % over to kjemiske trinn), identisk med produktet ifølge metode A.
Metode C
Til 48 % HBr (16,9 ml) ble satt 2-metyl-4-acetyl-imidazol (7,36 g, 0,059 mol) for å danne en klar, gul oppløsning. Br2(3,0 ml, 0,059 mol) i 48 % HBr (3,3 ml) ble tilsatt dråpevis mens reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 45°C. Forbigående utfei-ning ble notert under tilsetningen og oppvarmningen. Efter om-røring i 18 timer ved 45°C ble reaksjonsblandingen avkjølt til 30°C, fortynnet med 22 ml absolutt etanol, og N-amidinotiourinstoff (7,0 g) ble tilsatt. Den resulterende oppløsning ble nesten klar og størknet derefter til et fast stoff som ble brutt opp med en spatel. Den resulterende, flyktige oppslemning ble omrørt ved 55°C i 2 timer, avkjølt til 10°C, og tittelproduktet ble utvunnet ved filtrering med 2 x 5 ml absolutt etanol-vaskevæske, 20,3 g (86 %), identisk med tittelproduktet fra metode A.
FREMSTILLING 5
2-guanidino- 4-(2-metyl-4-imidazolyl)tiazol
( fri base)
2-guanidino-4 -(2 -metyl-4-imidazolyl)tiazol-dihydrobromid (13,4 g) ble omrørt med 66,9 ml R^O, og pH ble langsomt regulert til en stabil verdi på 10,0 over 2 timer med 2 2,6 ml 3N NaOH, mens en temperatur på 22-24°C ble opprettholdt. Tittelproduktet ble utvunnet ved sugefiltrering med vannvasking, presset til en tett kake under en gummipresse, oppslemmet på ny i 28 ml aceton i 2 timer, filtrert på ny, vasket med 12 ml aceton og tørket ved 40°C i vakuum for å gi det krystallinske tittelprodukt, 8,66 g, inneholdende ca. 15 '«vann.
Vannfri, fri base ble fremstilt fra den vannvåte kake (fremstilt som ovenfor uten ny oppslemning i aceton) ved opp-løsning av 4,04 g av den vannvåte kake (anslått til å inneholde 1,60 g fri base på tørr basis) i 80 ml aceton under tilbakeløps-kjøling, behandling av oppløsningen med 0,16 g aktivt kull, filtrering i varm tilstand, konsentrering av filtratet til 15 ml, omrøring ved romtemperatur i 1 time, filtrering med aceton-vaskevæske og tørking av kaken ved 40°C i vakuum; utbytte: 1,57 g.
Claims (6)
1. Fremgangsmåte for fremstilling av 1:1 doxepin-saItet av piroxicam,karakterisert vedat doxepin og piroxicam bringes i kontakt med hverandre i molforhold 1:1 i et reaks jonsinert oppløsningsmiddel.
2. Fremgangsmåte for fremstilling av 1:1 pyridoxin-saltet av piroxicam,karakterisert vedat pyridoxin og piroxicam bringes i kontakt med hverandre i molforhold 1:1 i et reaksjonsinert oppløsningsmiddel.
3. Fremgangsmåte for fremstilling av 1:1 2-guanidino-4-(2-metyl-4-imidazolyl)tiazol-saltet av piroxicam,karakterisert vedat. 2-guanidino-4-( 2-metyl-4-imidazolyl)-tiazol og piroxicam bringes i kontakt med hverandre i molforhold 1:1 i et reaksjonsinert oppløsningsmiddel.
4. Fremgangsmåte for fremstilling av 1:1 pirbuterol-saltet av piroxicam,karakterisert vedat pirbuterol og piroxicam bringes i kontakt med hverandre i molforhold 1:1 i et reaksjonsinert oppløsningsmiddel.
5. Fremgangsmåte for fremstilling av 1:1 isoproterenol-saltet av piroxicam,karakterisert vedat isoproterenol og piroxicam bringes i kontakt med hverandre i molforhold 1:1 i et reaksjonsinert oppløsningsmiddel.
6. Fremgangsmåte for fremstilling av 1:1 trimazosin-saltet av piroxicam,karakterisert vedat trimazosin og piroxicam bringes i kontakt med hverandre i molforhold 1:1 i et reaksjonsinert oppløsningsmiddel.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US06/659,733 US4567179A (en) | 1984-10-11 | 1984-10-11 | Antiinflammatory salts of piroxicam |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO854033L true NO854033L (no) | 1986-04-14 |
Family
ID=24646598
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO854033A NO854033L (no) | 1984-10-11 | 1985-10-10 | Fremgangsm¨te for fremstilling av salter av piroxicam. |
Country Status (25)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4567179A (no) |
EP (1) | EP0178124B1 (no) |
JP (1) | JPS6193182A (no) |
KR (1) | KR870000277B1 (no) |
CN (1) | CN1008062B (no) |
AT (1) | ATE44147T1 (no) |
AU (1) | AU553819B2 (no) |
CA (1) | CA1240323A (no) |
DD (1) | DD237658A5 (no) |
DE (1) | DE3571132D1 (no) |
DK (1) | DK463385A (no) |
EG (1) | EG17673A (no) |
FI (1) | FI82044C (no) |
GR (1) | GR852457B (no) |
HU (1) | HU193348B (no) |
IE (1) | IE58722B1 (no) |
IL (1) | IL76644A0 (no) |
NO (1) | NO854033L (no) |
NZ (1) | NZ213743A (no) |
PH (1) | PH21594A (no) |
PL (1) | PL255696A1 (no) |
PT (1) | PT81279B (no) |
SU (1) | SU1375136A3 (no) |
YU (1) | YU44897B (no) |
ZA (1) | ZA857785B (no) |
Families Citing this family (20)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4812455A (en) * | 1984-10-11 | 1989-03-14 | Pfizer Inc. | Antiinflammatory compositions and methods |
US5260333A (en) * | 1986-08-08 | 1993-11-09 | Bristol Myers Squibb Company | Effect of a combination of a terbutaline, diphenhydramine and ranitidine composition on gastrointestinal injury produced by nonsteroidal anti-inflammatory compositions |
US6043259A (en) * | 1998-07-09 | 2000-03-28 | Medicure Inc. | Treatment of cardiovascular and related pathologies |
CA2366602A1 (en) | 1999-03-08 | 2000-09-14 | Medicure Inc. | Pyridoxal analogues for vitamin b-6 disorders |
WO2001003682A2 (en) * | 1999-07-13 | 2001-01-18 | Medicure Inc. | Use of pyridoxin derivatives for the treatment of diabetes and related complications |
EP1210117A2 (en) * | 1999-08-24 | 2002-06-05 | Medicure International Inc. | Compositons for the treatment of cardiovascular diseases containing pyridoxal compounds and cardiovascular compounds |
PT1268498E (pt) | 2000-02-29 | 2005-07-29 | Medicure Int Inc | Fosfonatos cardioprotectores |
US7442689B2 (en) * | 2000-02-29 | 2008-10-28 | Medicure International Inc. | Cardioprotective phosphonates and malonates |
EP1278526A2 (en) | 2000-03-28 | 2003-01-29 | Medicure International Inc. | Treatment of cerebrovascular disease |
ATE364595T1 (de) | 2000-07-07 | 2007-07-15 | Medicure Int Inc | Pyridoxin- und pyridoxalanaloga als cardiovasculäre therapeutika |
US6548519B1 (en) | 2001-07-06 | 2003-04-15 | Medicure International Inc. | Pyridoxine and pyridoxal analogues: novel uses |
US6897228B2 (en) * | 2000-07-07 | 2005-05-24 | Medicure International Inc. | Pyridoxine and pyridoxal analogues: new uses |
US20040121988A1 (en) * | 2001-03-28 | 2004-06-24 | Medicure International Inc. | Treatment of cerebrovascular disease |
US20040186077A1 (en) * | 2003-03-17 | 2004-09-23 | Medicure International Inc. | Novel heteroaryl phosphonates as cardioprotective agents |
CA2570048A1 (en) * | 2004-07-07 | 2006-01-12 | Medicure International Inc. | Combination therapies employing platelet aggregation drugs |
US20070060549A1 (en) * | 2004-08-10 | 2007-03-15 | Friesen Albert D | Combination therapies employing ace inhibitors and uses thereof for the treatment of diabetic disorders |
WO2006050598A1 (en) * | 2004-10-28 | 2006-05-18 | Medicure International Inc. | Dual antiplatelet/anticoagulant pyridoxine analogs |
US7459468B2 (en) * | 2004-10-28 | 2008-12-02 | Medicure International, Inc. | Aryl sulfonic pyridoxines as antiplatelet agents |
US20060094749A1 (en) * | 2004-10-28 | 2006-05-04 | Medicure International Inc. | Substituted pyridoxines as anti-platelet agents |
AU2006317440A1 (en) * | 2005-11-28 | 2007-05-31 | Medicure International Inc. | Selected dosage for the treatment of cardiovascular and related pathologies |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4230717A (en) * | 1978-12-29 | 1980-10-28 | Lovelace Alan M Administrator | Indomethacin-antihistamine combination for gastric ulceration control |
US4374843A (en) * | 1980-10-14 | 1983-02-22 | Pfizer Inc. | 2-Guanidino-4-heteroarylthiazoles |
US4434163A (en) * | 1981-06-01 | 1984-02-28 | Pfizer Inc. | Water-soluble benzothiazine dioxide salts |
GB2105193B (en) * | 1981-09-04 | 1984-09-12 | Glaxo Group Ltd | Pharmaceutical compositions containing non-steroidal anti-inflammatory agents |
BE894286A (fr) * | 1981-09-04 | 1983-03-02 | Glaxo Group Ltd | Composition pharmaceutique contenant un medicament anti-inflammatoire systemique non steroidique et du 1-methyl-5-((3-(3-(1-piperidinylmethyl)phenoxy)-propyl)amino -1h-1,2,4-triazole-3-methanol ou un sel de ce compose |
-
1984
- 1984-10-11 US US06/659,733 patent/US4567179A/en not_active Expired - Fee Related
-
1985
- 1985-10-02 DE DE8585307059T patent/DE3571132D1/de not_active Expired
- 1985-10-02 EP EP85307059A patent/EP0178124B1/en not_active Expired
- 1985-10-02 AT AT85307059T patent/ATE44147T1/de not_active IP Right Cessation
- 1985-10-08 NZ NZ213743A patent/NZ213743A/xx unknown
- 1985-10-09 GR GR852457A patent/GR852457B/el unknown
- 1985-10-09 PT PT81279A patent/PT81279B/pt unknown
- 1985-10-09 ZA ZA857785A patent/ZA857785B/xx unknown
- 1985-10-09 PL PL25569685A patent/PL255696A1/xx unknown
- 1985-10-09 CA CA000492570A patent/CA1240323A/en not_active Expired
- 1985-10-10 IE IE249885A patent/IE58722B1/en not_active IP Right Cessation
- 1985-10-10 AU AU48484/85A patent/AU553819B2/en not_active Ceased
- 1985-10-10 FI FI853946A patent/FI82044C/fi not_active IP Right Cessation
- 1985-10-10 NO NO854033A patent/NO854033L/no unknown
- 1985-10-10 EG EG645/85A patent/EG17673A/xx active
- 1985-10-10 DD DD85281614A patent/DD237658A5/de not_active IP Right Cessation
- 1985-10-10 PH PH32915A patent/PH21594A/en unknown
- 1985-10-10 CN CN85107498A patent/CN1008062B/zh not_active Expired
- 1985-10-10 SU SU853971352A patent/SU1375136A3/ru active
- 1985-10-10 KR KR1019850007443A patent/KR870000277B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1985-10-10 IL IL76644A patent/IL76644A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1985-10-10 YU YU1616/85A patent/YU44897B/xx unknown
- 1985-10-10 HU HU853940A patent/HU193348B/hu not_active IP Right Cessation
- 1985-10-10 DK DK463385A patent/DK463385A/da not_active Application Discontinuation
- 1985-10-11 JP JP60226663A patent/JPS6193182A/ja active Granted
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
NO854033L (no) | Fremgangsm¨te for fremstilling av salter av piroxicam. | |
FI66000C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva 2-amino-4-pyrimidonderivat | |
NO153927B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive 8-substituerte 4-amino-3-kinolinsyrederivater. | |
US4376768A (en) | Benzothiazine derivative | |
KR860000931B1 (ko) | 궤양 치료제인 2-구아니디노-4-(2-치환된-아미노-4-이미다졸릴)-티아졸의 제조방법 | |
JPS6348873B2 (no) | ||
EP0039989B1 (en) | Pyrimidone derivatives, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
US4277496A (en) | Methods of treating mammals suffering from inflammation and pain | |
JPS58501468A (ja) | 複素環アミジノ置換尿素およびそれらの薬剤利用 | |
DE3685942T2 (de) | 2-pyridylessigsaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen. | |
DE3043979A1 (de) | Antiallergische und geschwuerwidrige 1-oxo-1h-thiazolo-(3,2-a) pyrimidin-2-carboxamide und deren zwischenstufen | |
US4591595A (en) | 2-guanidino-4-(2-methyl-4-imidazolyl)thiazoles in the treatment of rheumatoid arthritis | |
US4272531A (en) | 3,3'-Bis-methylene-1,3-benzo-thiazine compounds | |
US3676439A (en) | 5,6-dihydro-8,8-dimethyl-3-nitro-8h imidazo(2-1-c) (1,4)oxazine | |
US4376119A (en) | Benzothiazine derivative | |
EP0008150B1 (en) | 2,6-dichlorophenyl-substituted amino-imidazole derivatives, processes of preparing such derivatives and pharmaceutical preparations comprising said derivatives | |
HU193360B (en) | Process for producing /amino-pyridinyl/- and /nitro-pyridinyl/-amino-phenyl/-aryl-methanone derivatives | |
JPS58170779A (ja) | ピリジン誘導体 | |
EP0394476B1 (en) | Novel 1,3,4-thiadiazole derivatives and antiulcer agents containing same as active ingredient | |
US4232029A (en) | 1-Hydroxyimidazole-5-methanamine derivatives | |
JPS6312870B2 (no) | ||
JPS6191122A (ja) | 2―グアニジノ―4―(2―メチル―4―イミダゾリル)チアゾール類からなる慢性関節リウマチ治療用組成物 | |
IE42879B1 (en) | Triazolocycloalkathiadiazine derivatives | |
JPH03101647A (ja) | 新規なフェニル酢酸誘導体とその調製方法 | |
JPH0544470B2 (no) |