FI82044C - Foerfarande foer framstaellning av ett terapeutiskt aktivt doxepin-, pyridoxin-,2-guanidino-4-(2-metyl-4- imidazolyl)tiazol-, pirbuterol-, isoproterenol- eller trimazosinsalt av piroxicam. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av ett terapeutiskt aktivt doxepin-, pyridoxin-,2-guanidino-4-(2-metyl-4- imidazolyl)tiazol-, pirbuterol-, isoproterenol- eller trimazosinsalt av piroxicam. Download PDFInfo
- Publication number
- FI82044C FI82044C FI853946A FI853946A FI82044C FI 82044 C FI82044 C FI 82044C FI 853946 A FI853946 A FI 853946A FI 853946 A FI853946 A FI 853946A FI 82044 C FI82044 C FI 82044C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- piroxicam
- methyl
- isoproterenol
- guanidino
- thiazole
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
- C07D213/63—One oxygen atom
- C07D213/65—One oxygen atom attached in position 3 or 5
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
- C07D213/63—One oxygen atom
- C07D213/65—One oxygen atom attached in position 3 or 5
- C07D213/66—One oxygen atom attached in position 3 or 5 having in position 3 an oxygen atom and in each of the positions 4 and 5 a carbon atom bound to an oxygen, sulphur, or nitrogen atom, e.g. pyridoxal
- C07D213/67—2-Methyl-3-hydroxy-4,5-bis(hydroxy-methyl)pyridine, i.e. pyridoxine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
- C07D239/95—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in positions 2 and 4
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D313/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D313/02—Seven-membered rings
- C07D313/06—Seven-membered rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D313/10—Seven-membered rings condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with two six-membered rings
- C07D313/12—[b,e]-condensed
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Description
1 82044
Menetelmä piroksikaamin terapeuttisesti aktiivisen dokse-piini-, pyridoksiini-, 2-guanidino-4-(2-metyyli-4-imidat-solyyli)tiatsoli-, pirbuteroli-, isoproterenoli- tai tri-matsosiinisuolan valmistamiseksi 5
Keksintö koskee menetelmää tulehduksen hoitoon käyttökelpoisten piroksikaamin suolojen valmistamiseksi. Nämä suolat koostuvat piroksikaamista moolisuhteessa 1:1 masennuslääkkeen doksepiinin, keuhkoputkia laajentavan 10 pirbuterolin tai isoproterenolin, histamiinin ^-antagonis tin 2-guanidino-4-(2-metyyli-4-imidatosolyyli)tiatsolin, B6-vitamiinikompleksin jäsenen pyridoksiinin tai verenpainelääkkeen trimatsosiinin kanssa. Tässä sekä muualla tässä yhteydessä käytetyt yleisnimet ovat peräisin julkaisusta 15 the USAN and the USP Dictionary of Drug Names, 1961-1981, Griffiths et ai., julk., US Pharmacopeial Convention Inc., Rockville, Md., 1984, ja ne on myöhemmin mainittu ja julkaistu virallisina USAN-niminä, ja/tai ne esiintyvät The Merck Indexin kymmenennessä painoksessa.
20 Maha-suolistoalueen ärtyminen, haavaumat mukaan luettuina, on sivuvaikutus, joka yleisesti jossakin määrin liittyy tulehduksenvastaisiin aineisiin. Monissa tapauksissa henkilöt, jotka tarvitsevat sellaisella tulehdus-lääkkeellä suoritettavaa hoitoa, eivät voi nauttia niiden 25 eduista, koska he ovat herkkiä niiden sivuvaikutuksille.
Nyt kyseessä olevat piroksikaamin suolat yhdessä jonkin yllä määritellyn lääkeaineen kanssa mahdollistavat halutun tulehduksenvastaisen hoidon, koska ne estävät tai parantavat mainittua maha-suolistoalueen ärtymistä tai haavaumia. 30 Keuhkoputkia laajentavien aineiden salbutamolin (albuteroli), fenyyliefriinin ja isoproterenolin, mutta ei propranololin, on ilmoitettu inhiboivan indometasiinin indusoimia haavaumia eläimillä [Fielding et ai., Eur. Surg. Res. 9 (1977) s. 252; Kasyua et ai., Japan J.
35 Pharmacol. 29 (1979) s. 670]. Eräässä toisessa tutkimuk- 2 82044 sessa isoproterenolin antaminen kammioon asetetulle koiran mahanpohjan leikkeelle vähensi tai esti aspiriinin indu-soimia kudosvaurioita [McGreevy et ai., Surg. Forum 28 (1977) s. 357]. Ei tunneta aiempia tutkimuksia, jotka kos-5 kevät keuhkoputkia laajentavan pirbuterolin vaikutusta tulehduksenvastaisiin aineisiin.
Masennuslääkkeellä doksepiinilla on myös esitetty olevan mahaneritystä estävää aktiivisuutta, ja sen on ilmoitettu olevan yhtä tehokas kuin simetidiini hoidettaessa 10 pohjukaissuolen haavaumia ihmisillä [Hoff et ai., Curr. Med. Res. Opin. osa 6, täydennysosa 9 (1980) s. 36; Scand.
J. Gastroent. 16 (1981) s. 1041]. On myös esitetty, että doksepiinilla on haavauman- ja erityksenvastaista aktiivisuutta rotilla ja koirilla ja että se merkittävästi vähen-15 si indometasiinin, diklofenaakin ja aspiriinin haavaumia aiheuttavaa tehoa rotilla suoritetussa kokeessa, jossa rotille aiheutettiin stressiä pitämällä niitä veden alla [Leitold et ai., Arch. Pharmacol. 316 (täydennysosa), R50, tiivistelmä 199 (1981); Leitold et ai., Advances in Ex-20 perimental Ulcer, Umehara and Ito, tomittajat, ICEU,
Tokio, 1982, 3. 27-36; Arzneim-Forsch/Drug Res. 34 (1984) s. 468].
Histamiinin H2-antagonisteja (mahahapon eritystä sekä haavauman muodostumista estäviä) yhdisteitä, kuten 25 esimerkiksi ranitidiiniä, simetidiiniä ja l-metyyli-5-([3-[3-( 1-piper idinyylime tyyli ) f enoksi] propyyliamino] ] -1H-1, 2,4-triatsoli-3-metanolia on aiemmin fysikaalisesti yhdistetty indometasiinin, piroksikaamin ja muiden tulehduksen-vastaisten aineiden kanssa mahanärsytyksen vähentämiseksi, 30 ks. esimerkiksi GB-patenttihakemukset 2 105 193 ja 2 105 588; sekä US-patentti 4 230 717 (Lovelace).
Ei tunneta kirjallisuutta, joka koskee verenpainetta alentavan aineen, kuten esimerkiksi trimatsosiinin, vitamiinin, kuten esimerkiksi pyridoksiinin, tai neuroosi-35 lääkkeen ("minor tranquilizer"), kuten esimerkiksi diatse- 3 82044 paamin, käyttöä ei-steroidisten tulehduksenvastaisten aineiden aiheuttamien mahaan kohdistuvien sivuvaikutusten vähentämiseksi.
Samanaikaisesti tehdyssä US-patenttihakemuksessa 5 [DPC 6847] Crawford et ai. esittävät piroksikaamin (tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävän suolan) yhdistelmän joko doksepiinin, trimatsosiinin, pyridoksiinin tai pirbu-terolin (tai niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen) kanssa parannetuissa tulehduksenvastaisissa koostuit) muksissa ja menetelmissä. Samanaikaisesti tehdyssä US-pa-tenttihakemuksessa [DPC 6826] (La Mattina) kuvataan piroksikaamin sellainen yhdistelmä 2-guanidino-4-(2-metyyli-4-imidatsolyyli)tiatsolin kanssa.
Keksinnön mukaisesti valmistettuja edellä määritellä tyjä piroksikaamin suoloja voidaan käyttää tulehduksen hoitomenetelmässä, joka toteutetaan tulehduksenvastaisella määrällä jotakin mainittua piroksikaamin suolaa.
Keksinnön mukaisesti valmistettujen suolojen tuleh-duksenvastainen komponentti, piroksikaami, on tunnettu. 20 Esimerkiksi The Merck Index, 10. painos, 1983, sisältää piroksikaamia koskevan monografian (nro 7378) samoin kuin the Physicians' Desk Reference (PDR), 38. painos, (1984) s. 1556 - 1557. Piroksikaamin etanoliamiinin suola on esitetty US-patentissa 4 434 164.
25 Keksinnön mukaisesti valmistettujen suolojen toiset komponentit ovat myös tunnettuja yhdisteitä. Doksepiini on masennuslääke, jota markkinoidaan hydrokloridisuolanaan (The Merck Index, 10. painos, monografia nro 7434; PDR 38. painos, s. 1688 - 1689). Isoproterenoli on tunnettu keuh-30 koputkia laajentava lääke (The Merck Index, 10. painos, monografia nro 5065; PDR 38. pianos s. 715 - 718. Pirbute-roli on kehuhkoputkia laajentava aine, jota markkinoidaan hydrokloridi-tai monoasetaattisuoloinaan, ks. The Merck Index, 10. painos, monografia nro 7364. Sen aiempi syntee-35 si ja käyttö keuhkoputkia laajentavana lääkeaineena on 4 82044 esitetty US-patenteissa 3 700 681, 3 763 173, 3 772 314 ja 3 786 160. Vaihtoehtoisia ja yleensä parannettuja synteesejä on esitetty US-patenteissa 3 948 919, 4 011 231 ja 4 031 108; LU-patentissa 79564; sekä EP-patenttihakemuk-5 sissa 58069, 58070, 58071 ja 58072. Äskettäin pirbutero- lilla on havaittu myös käyttöä kongestiivisen sydänvaurion hoidossa (US-patentti 4 175 128). Trimatososiini (The Merck Index, 10. painos, monografia nro 9506) on verenpainetta alentava aine, jota markkinoidaan tai on markkinoitu 10 ympäri maailman hydrokloridisuolanaan. Se on rakenteellisesti läheinen pratsosiinille. Pyridoksiinia markkinoidaan hydrokloridisuolanaan eräänä B6-kompleksin vitamiinina (katso The Merck Index, 10. painos, monografia nro 7882).
Keksinnön mukaisesti valmistettujen suolojen klii-15 ninen arvo entistä parempina tulehduksenvastaisina aineina ilmenee sopivissa eläinkokeissa. Tyypillisesti tulehduk-senvastainen aktiivisuus määritetään karrageenin aikaansaaman rotan käpälän ödeeman standardikokeessa [joka on kuvattu julkaisussa C.A. Winter et ai., Proc. Soc. Exp. 20 Biol. 111 (1962) s. 544]. Tässä kokeessa tulehduksenvas-tainen aktiivisuus määritetään ödeeman muodostumisen estymisenä koiraspuoliten albinorottien takakäpälässä (rottien tavallinen paino 150 - 190 g), joka ödeema on vaste jalkapohjaan ruiskeena annetulle karrageenille. Karrageeni 25 ruiskutetaan yksiprosenttisena vesisuspensiona (0,05 ml) yhden tunnin kuluttua lääkkeen oraalisesta antamisesta. Ödeeman muodostuminen arvioidaan sitten kolmen tunnin kuluttua karrageeniruiskeen antamisesta mittaamalla asianomaisen käpälän tilavuus aluksi sekä 3 tunnin kuluttua. 30 Tilavuuden lisäys kolme tuntia karrageeniruiskeen antamisen jälkeen on yksittäinen vaste. Yhdisteitä pidetään aktiivisina, jos vaste lääkkeellä käsiteltyjen eläinten (kuusi rottaa/ryhmä) ja kontrolliryhmän (so. eläimet, jotka saavat ainoastaan kantajaa) välillä katsotaan merkitse-35 väksi, kun sitä verrataan tuloksiin, jotka on saatu stan-
II
5 82044 dardiyhdisteillä, kuten asetyylisalisyylihapolla annoksena 100 mg/kg tai fenyylibutatsonilla annoksena 33 mg/kg, jotka molemmat on annettu suun kautta. Keksinnön mukaisesti valmistettujen suolojen tulehduksenvastainen aktiivisuus 5 vastaa yleensä kunkin yksittäisen suolan piroksikaamisi-sällön aktiivisuutta.
Näiden suolojen kliininen aktiivisuus nivelreumaa vastaan ilmenee myös niiden tehona adjuvantin aikaansaamaa niveltulehdusta vastaan rotissa. Tässä kokeessa adjuvantin 10 aikaansaama niveltulehdus aikaansaadaan tyypillisesti täysikasvuisissa koiraspuolisissa Wistar-Lewis -rotissa, jotka kukin painavat 250 - 270 g (Charles River Breeding Laboratories, Kingston, N.Y.), antamalla ruiskeena jalkapohjaan 1 mg:n Mycobacterium butyricumia (Difco Laboratories, 15 nro 0640-33) lietettynä 0,1 ml:aan kivennäisöljyä Wlaz et al.:n kuvaamalla tavalla [Proc. Soc. Exptl. Med., 136 1971 s. 907 - 910]. Kussakin ryhmässä käytetään seitsemän rottaa. Suoloja annetaan tavallisesti suun kautta vedessä, jonka pH on lähellä neutraalia ja joka on saatu neutraloi-20 maila tarvittaessa laimealla HCl:llä tai NaOH:lla. Tilavuus, joka on 10 ml/kg kehonpainoa, annetaan tavallisesti kurkkuputken avulla, käyttämällä tylppäpäistä, 18 gaugen neulaa, käyttäen kunkin lääkkeen useita annoksia siten, että antaminen aloitetaan 1 päivä ennen adjuvantin injek-25 tiota ja jatkaen aina 16. päivään saakka nivelvaurion induktion jälkeen. Takakäpälän alkutilavuudet (Vi) mitattiin adjuvantin ruiskutuspäivänä ja syntynyt turpoama määritettiin ruiskutetusta käpälästä (Vf-Vi) 4. päivänä adjuvantin ruiskutuksen jälkeen. Tätä pidettiin primaarisena vasteena 30 tai vammana. Turpoama (Vf-Vi), joka mitattiin 16. päivänä adjuvantin injektion jälkeen vastapuolisesta injektoimat-tomasta takakäpälästä, oli sekundaarin vaste tai vamma. Rotat punnittiin kokeiden alussa sekä 4. ja 16. päivänä sairauden aiheuttamisesta. Ödeeman prosentuaalinen estymi-35 nen lasketaan seuraavan kaavan mukaisesti: 6 82044
Vf lääke - Vi lääke Ödeeman estymis-% = 1 - - x 100
Vf kontrolli - Vi kontrolli _ Näissä kokeissa suolan aktiivisuus on yleensä vähintään 5 yhtä suuri sen sisältämän piroksikaamin aktiivisuuden kanssa.
Keksinnön mukaisesti valmistettujen suolojen parem-mus perustuu ensisijaisesti niiden vähentyneeseen kykyyn aikaansaada mahalaukun ärsytystä, mikä myös on havainnoi- \ 10 listettu rotilla suoritettujen kokeiden avulla. Suolat annostellaan yleensä rotille pitoisuuksina, jotka antavat käyttöön molaarisen pitoisuuden, joka on ekvivalenttinen piroksikaamiannokselle 100 mg/kg kunkin suolan piroksikaa-misisällön mukaan laskettuna. Näin korkea piroksikaamin ja 15 sen ei-lääketieteellisen, farmaseuttisesti hyväksyttävän suolan pitoisuus aiheuttaa merkittävässä määrin mahavauri-oita. Tyypillisesti täysikasvuisia, koiraspuolisia "spesifisesti patogeenittomia" rottia, jotka painavat 140 - 160 g ja ovat CD-rotua (Spraque-Dawley) ja saatu Charles River 20 Breeding Laboratoriesilta (Kingston, N.Y.), mukautetaan ilmanalaan noin yhden viikon ajan ja tutkitaan, kun ne saavuttavat 200 - 225 gramman ruumiinpainon. Rottia pidetään ilman ruokaa 16 tunnin ajan ja ne jaetaan satunnaisesti ryhmiin, jotka koostuvat 7-20 eläimestä ja vakioi-25 daan keksimääräisen ruumiinpainon suhteen. Mahahaavat aikaansaadaan eläimissä antamalla niille suun kautta suolaa yksittäisannos, joka on ekvivalenttinen piroksikaamiannokselle noin 100 mg/kg, liuotettuna tai lietettynä 2 ml:aan 0,1-%:ista metyyliselluloosan vesiliuosta. Kuuden ja puo-30 Ien tunnin kuluttua eläimet tapetaan vääntämällä niskanikamat sijoiltaan, ja niille suoritetaan ruuminavaus. Mahalaukut poistetaan kirurgisesti, leikataan suurempaa käyrää pintaa myöten sekä huuhdotaan kylmällä vedellä. Mahalaukut arvioidaan yksilöllisesti sekä lineaaristen että täplä-35 mäisten vaurioiden suhteen. Vaurioiden kokonaismäärää käytetään pisteiden laskutarkoituksiin. Kustakin rottien ryh- 7 82044 mästä saadut tulokset analysoidaan ja niitä verrataan sellaisinaan käytettyihin vertailuaineisiin so. vapaaseen happoon tai ei-lääkinnälliseen, farmaseuttisesti hyväksyttävään suolaan. Ekvivalenttisen piroksikaamisisällön pe-5 rusteella arvosteltuna keksinnön mukaisesti valmistetut suolat aiheuttavat vähemmän mahavaurioita kuin mainitut piroksikaamivertailuyhdisteet sellaisinaan. Esimerkiksi 20 eläimen muodostama kontrolliryhmällä, joka sai etanoli-amiinisuolaa annoksen 120 mg/kg, vaurioiden keskimääräinen 10 arvo oli 9,0 ± 1,0 rotan mahalaukkua kohti, kun taas toisella 20 rotan ryhmällä, joka sai piroksikaamin 2-guanidi-no-4-(2-metyyli-4-imidatsolyyli)tiatsoli-suolaa, oli vain 2,5 ± 0,7 vauriota rottaa kohti.
Keksinnön mukaisesti valmistettujen suolojen käyttö 15 on helppoa. Piroksikaamisuolaa annostellaan aluella, joka on ekvivalenttinen 0,1 - 1,0 mg:lie piroksikaami/kg/päivä. Toista lääkeainetta tulee tietenkin olla läsnä ekvimolaa-rinen määrä, jolloin 0,1 - 1,0 mg piroksikaamia vastaa: 0,084 - 0,84 mg doksepiinia, 20 0,073 - 0,73 mg pirbuterolia, 0,064 - 0,64 mg isoproterenolia, 0,067 - 0,67 mg 2-guanidino-4-(2-metyyli-4-imidat-solyyli)tiatsolia, 0,131 - 1,31 mg trimatsosiinia, tai 25 0,048 - 0,48 mg pyridoksiinia, jotka vastaavat molekyylipainosuhteita.
Edullisessa suun kautta suoritettavassa annostelussa edullinen määrä suolaa tulee olemaan alueella, joka on ekvivalenttinen 5-50 mg:lie vapaata piroksikaamia/päi-30 vä/aikuinen potilas, mikä antaa käyttöön molaariset ekvi-valenttimäärät toista lääkeainetta seuraavasti: 4,2 - 42 mg doksepiinia/päivä, 3,62 - 36,2 mg pirbuterolia/päivä, 3,19 - 31,9 mg isoproterenolia/päivä, 35 3,35 - 33,5 mg 2-guanidino-4-(2-metyyli-4-imidatso- lyyli)tiatsolia/päivä, 8 82044 6,57 - 65,7 mg trimatsosiinia/päivä tai 2,55 - 25,5 mg pyridoksiinia/päivä, toisen lääkeaineen määrän ollessa yleensä riittävä inhiboimaan mahasuolistoaluella sivuvaikutukset, joita pirok-5 sikaami muutoin saattaisi saada aikaan potilaissa, jotka ovat herkkiä sellaisille sivuvaikutuksille.
Keksinnön mukaisesti valmistettuja suoloja annetaan yleensä yksinään tai edelleen yhdistettyinä farmaseuttisesti hyväksyttävien kantajien tai laimentimien kanssa. 10 Oraalista käyttöä varten sopiviin farmaseuttisiin kantajiin kuuluu inerttejä laimentimia tai täyteaineita; tällöin muodostuu annosmuotoja, jotka ovat esimerkiksi tabletteja, jauheita, kapseleita yms. Nämä farmaseuttiset koostumukset voivat tarvittaessa sisältää muita lisäaine-15 osia, kuten esimerkiksi mausteita, sideaineita, täyteaineita yms. Täten esimerkiksi suun kautta suoritettavaa annostelua varten käytetään tabletteja, jotka sisältävät erilaisia täyteaineita, kuten esimerkiksi natriumsitraat-tia, yhdessä erilaisten hajottavien aineiden, kuten esi-20 merkiksi tärkkelyksen, algiinihapon tai tiettyjen sili-kaattikompleksien kanssa, yhdessä sitovien aineiden, kuten esimerkiksi polyvinyylipyrrolidonin, sakkaroosin, gelatiinin ja akaasian kanssa. Lisäksi voiteluaineet, kuten esimerkiksi magnesiumstearaatti, natriumlauryylisulfaatti ja 25 talkki, ovat usein käyttökelpoisia tabletointitarkoituk-siin. Saman tyyppisiä kiinteitä koostumuksia voidaan myös käyttää täyteaineina sekä pehmeissä että kovissa täytetyissä gelatiinikapseleissa. Tähän tarkoitukseen käytettäviä edullisia materiaaleja ovat esim. laktoosi eli maito-30 sokeri sekä polyetlyeeniglykolit, joilla on suuri molekyy-lipaino.
Keksintöä valaistaan seuraavin esimerkein. Olisi kuitenkin ymmärrettävää, että keksintö ei rajoitu näiden esimerkkien spesifisiin yksityiskohtiin.
Il 9 82044
Esimerkki 1
Piroksikaamin doksepiinisuola 1:1
Typpiatmosfäärissä liuotettiin piroksikaamia (1,66 g, 0,005 moolia) 60 mlraan CH30H:ta. Lisättiin doksepiinia 5 (1,40 g, 0,005 moolia) 40 mlrssa CH20H:ta, jolloin saatiin kirkas liuos yhdessä minuutissa. Seosta sekoitettiin 15 minuutin ajan, sitten se haihdutettiin kuiviin tyhjössä, jolloin saatiin otsikon mukaista tuotetta vapaasti valuvana keltaisena jauheena 2,58 g astiasta poistamisen ja 45 10 °C:ssa tyhjössä suoritetun kuivauksen jälkeen; sp. 115 -117 °C; IR (KBr) sisältää amidi-NH:n huipun kohdassa 2,93 pm, N*H-huipun kohdassa 3,3 pm (puuttuu piroksikaamin ja doksepiinin seoksesta), amidi-karbonyylin huipun kohdassa 6,05 pm ja S02:n huiput kohdissa 7,55 ja 8,55 pm.
15 Analyysi yhdisteelle C34H3405N4S:
Laskettu: C 66,87, H 5,61, N 9,17 %
Saatu: C 66,84, H 5,67, N 9,19 %
Esimerkki 2
Piroksikaamin pyridoksiinisuola 1:1 20 Pyridoksiini (0,846 g, 0,005 moolia) liuotettiin 100 ml:aan CH30H:ta. Piroksikaami (1,66 g, 0,005 moolia) liuotettiin 100 ml:aan CH2Cl2:ta ja siihen lisättiin pyri-doksiiniliuos. Syntyvä liuos haihdutettiin tyhjössä, kuivattiin P205:llä ja pullotettiin; näin saatiin 2,15 g otsi-25 kon mukaista tuotetta; sp. 178 “C (hajoaminen); IR-spek-trissä (KBr) on suhteellisen terävät piikit ja se eroaa pyridoksiinin ja piroksikaamin fysikaalisen seoksen 1:1 IR-spektristä.
Analyysi yhdisteelle C23H2407N4S: 30 Laskettu: C 55,19, H 4,83, N 11,19 %
Saatu: C 55,01, H 4,54, N 11,48 %
Esimerkki 3 . . Piroksikaamin 2-guanidino-4-(2-metyyli-4-imidatso- lyyli)tiatsolisuola 1:1 35 Piroksikaami (0,994 g, 0,003 moolia) lietettiin 20 10 82044 ml: aan CH3OH: ta. Lisättiin 2-guanidino-4-( 2-metyyli-4-imid-atsolyyli)tiatsoli (0,667 g, 0,003 moolia) 25 ml:ssa CH30H-: ta ja suspensiota sekoitettiin 75 minuutin ajan, koska seos säily lietteenä ilman näkyvää muutosta. Seosta kuu-5 mennettiin palautusjäähdyttäen 10 minuutin ajan, jolloin muodostui kirkas liuos 2 minuutissa. Seos jäähdytettiin huoneenlämpötilaan, kirkastettiin suodattamalla (jolloin poistettiin 120 mg valkoisia kiinteitä aineita) ja emä-liuos haihdutettiin tyhjössä, jolloin saatiin otsikon mu-10 kaista tuotetta vapaasti valuvana jauheena 1,30 g pullosta poistamisen ja 45 °C:ssa suurtyhjössä suoritetun kuivauksen jälkeen; sp. 182 °C (hajoaminen); IRtssä (KBr) on leveä juova alueella 2,90 - 4,3 pm (monikertainen NH sekä H20); 5,87 pm (amidi-karbonyyli) ja 7,52 sekä 8,55 pm 15 (S02).
Analyysi yhdisteelle C23H2304N9S2*0*75H20:
Laskettu: C 48,71, H 4,35, N 22,22 %
Saatu: C 48,53, H 4,38, N 22,47 %
Esimerkki 4 20 Piroksikaamin pirbuterolisuola 1:1
Pirbuterolin (2,35 g, 0,0096 moolia) liuos 25 ml-:ssa CH30H:ta lisättiin typpiatmosfäärissä piroksikaamin (3,17 g, 0,0096 moolia) lietteeseen 50 ml:ssa CH30H:ta, jolloin muodostui lähes kirkas liuos, jota sekoitettiin 20 25 minuuttia, minkä jälkeen se kirkastettiin suodattamalla ja haihdutettiin kuiviin tyhjössä, jäännös poistettiin pullosta ja kuivattiin eksikaattorissa P205:llä suurtyhjössä 20 tunnin ajan, jolloin saatiin 5,52 g otsikon mukaista tuotetta; sp. 98 eC (hajoaminen). Pieni erä tätä materiaa-30 lia kuivattiin 58 °C:ssa 16 tunnin ajan suurtyhjössä, minkä jälkeen se suli 122 °C:ssa hajoten.
Analyysi yhdisteelle C27H3307N5S*H20:
Laskettu: C 55,00, H 5,98, N 11, 97 %
Saatu: C 54,66, H 5,92, N 11,74 % 35 Pääosa yllä saatua materiaalia (5,20 g) kuivattiin it 11 82G44 4,90 g:ksi suurtyhjössä 73 °C:ssa 66 tunnin ajan; IR:ään (KBr) sisältyy leveä huippu 2,75 - 4,2 pmrssä (NH2*), 6,12 pm:ssä (amidi-karbonyyli) sekä 7,58 ja 8,55 pm:ssä (S02). Analyysi yhdisteelle C27H3307N5S · H20: 5 Laskettu: C 55,00, H 5,98, N 11,87 %
Saatu: C 55,25, H 5,63, N 11,97 %
Lisää tuotetta (0,27 g) saatiin Imettämällä pullossa oleva jäännös 5 ml:aan etyyliasetaattia, suodattamalla ja kuivaamalla 66 tunnin ajan suurtyhjössä.
10 Kussakin tapauksessa tuote oli vapaasti valuva hel posti käsiteltävä jauhe.
Esimerkki 5
Piroksikaamin isoproterenolisuola 1:1.
Piroksikaami (3,86 g, 0,0116 moolia) Imetettiin 15 typpiatmosfäärissä 50 ml:aan CH30H:ta. Isoproterenoli (2,46 g, 0,0116 moolia) liuotettiin osittain 100 ml:aan CH30H:ta ja liete lisättiin piroksikaamilietteeseen. 20 minuuttia kestäneen sekoittamisen jälkeen syntynyt kirkas liuos haihdutettiin kuiviin, jolloin pullosta poistamisen ja 20 suurvakuumissa suoritetun 66 tuntia kestäneen kuivauksen jälkeen saatiin otsikon mukaista tuotetta vapaasti valuvana, helposti käsiteltävänä jauheena 6,20 g; sp. 108 °C (hajoaminen); IR (KBr) sisältää leveän huipun 2,78 - 4,3 pm:ssä (NH ja H20), 6,15 pm:ssä (amidi-karbonyyli) ja 7,55 25 ja 8,57 pm:ssä (S02).
Analyysi yhdisteelle C26H30O7N4S · 2H20:
Laskettu: C 53,97, H 5,92, N 9,68 %
Saatu: C 54,22, H 5,30, N 9,80 %
Esimerkki 6 30 Piroksikaamin trimatsosiinisuola 1:1
Trimatsosiini (vapaa emäs; 4,070 g, 0,01 mooli) lietettiin 200 mlraan CH30H:ta ja lisättiin piroksikaamin (3,31 g, 0,01 moolia) suspensioon 100 ml:ssa CH30H:ta. Sekoituksen aikana väri muuttui vaaleankeltaiseksi ja tapah-35 turn osittainen liukeneminen. Yhden tunnin kuluttua seos i2 8 2044 lämmitettiin 65 °C:seen samalla sekoittaen 30 minuutin ajan. Muodostunut kirkas liuos jäähdytettiin huoneenlämpö-tilaan, kirkastettiin suodattamalla vähäisen liukenemattoman aineksen poistamiseksi, haihdutettiin tyhjössä, niin 5 että jäljelle jäi kiinteä aine, ja tuote kuivattiin 60° C:ssa P205:llä; saanto 6,84 g (89 %); sp. 162 - 164 °C. Analyysi yhdisteelle C35H42010N8S:
Laskettu: C 54,82, H 5,52, N 14,61 %
Saatu: C 54,54, H 5,37, N 14,55 % 10 Valmiste 1
Doksepiini
Doksepiinin hydrokloridia (10 g, 0,032 moolia) liuotettiin 50 ml:aan H20:ta. Natriumkarbonaattia (3,2 g, 0,038 moolia), joka oli lietetty 25 ml:aan H20, lisättiin 15 sekoittaen ja seosta sekoitettiin 20 minuutin ajan ja sitten se uutettiin 3 x 50 ml:11a eetteriä. Eetteriuutteet yhdistettiin, kuivattiin (Na2S04) ja haihdutettiin tyhjössä doksepiinin saamiseksi öljymäisenä tuotteena (8,33 g).
Valmiste 2 20 Pirbuteroli
Pirbuterolin dihydrokloridia (3,0 g, 0,0096 moolia) liuotettiin 10 ml:aan CH30H:ta. Kaliumhydroksidia (85 %, 1,3 g, 0,0197 moolia) 30 ml:ssa CH30H:ta lisättiin tipoit-tain 10 minuutin kuluessa. Seosta sekoitettiin 30 minuut-25 tia, minkä jälkeen saostunut KC1 (1,25 g) poistettiin suodattamalla ja emäliuos haihdutettiin valkoiseksi vaahdoksi, jota saatin 2,56 g. Viimeksi mainittu otettiin 20 ml-:aan asetonin ja CH30H:n seosta 1:1 ja sen annettiin seisoa 18 tunnin ajan. Lisää kaliumkloridia (0,09 g) poistettiin 30 suodattamalla ja emäliuos haihdutettiin tyhjössä, jolloin saatiin otsikon mukaista tuotetta 2,35 g suurvakuumissa kuivattuna.
Valmiste 3
Isoproterenoli 35 Edellä esitetyn valmistuksen mukaisella mentelmällä i3 82044 isoproterenolin hydrokloridi muutettiin otsikon mukaiseksi tuotteeksi 2,64 g.
Valmiste 4 2-guanidino-4-(2-metyyli-4-imidatsolyyli)tiatsolin 5 dihydrobromidi
Menetelmä A
2-metyyli-4-asetyyli-imidatsoli (4,00 g, 0,0322 moolia; US-patentti 4 374 843) liuotettiin 84-%:iseen ve-tybromidiin (40 ml, 0,351 moolia), jolloin lämpötila nousi 10 33 °C:seen. Liuosta lämmitettiin 50 °C:seen. Br2 (1,65 ml, 5,15 g, 0,0322 moolia) 5 ml:ssa 48-%:ista HBr lisättiin tipoittain 17 minuutin kuluessa, jolloin lämpötila pidettiin yllä mainittuna käyttämällä tarvittaessa ulkoista lämmitystä. Reaktioseosta kuumennettiin 65 °C:ssa 1,5 tun-15 nin ajan samalla sekoittaen, sen jälkeen se jäähdytettiin ja tislattiin kermanväriseksi lietteeksi. Seosta käsiteltiin 2 x 20 ml:11a H20:ta (jolloin kiinteät aineet liukenivat ja palautuivat paksuksi lietteeksi kummallakin kerralla). Eristämättä edelleen välituotteena muodostunutta 2-20 metyyli-4-(bromiasetyyli)-imidatsolia lisättiin absoluuttista etanolia (29,2 ml) ja sitten N-amidinotioureaa (3,81 g, 0,0322 moolia) ja lietettä kuumennettiin palautusjäähdyttäen. Syntynyttä liuosta palautusjäähdytettiin 2 tunnin ajan, jonka jälkeen kiteistä otsikon mukaista tuotetta oli 25 saostunut runsaasti. Liete tislattiin puoleen tilavuuteensa, jäähdytettiin huoneenlämpötilaan, ja otsikon mukainen tuote otettiin talteen suodattamalla ja pestiin pienellä määrällä etanolia sekä kuivattiin 35 °C:ssa tyhjössä; saanto 10,12 g (79 % kahdessa kemiallisessa vaiheessa); 30 homogeeninen ohutlevykromatografiässä Rf 0,75 (19:1, etanoli: väkevä NH40H); sp. 300 °C (hajoaminen).
Analyysi yhdisteelle C8H10N6*2HBr ·0·5Η20:
Laskettu: C 24,44, H, 3,33, N 21,38 %
Saatu; C 24,20, H 3,18, N 21,43 % i4 82044
Menetelmä B
2-metyyli-4-asetyyli-imidatsoli (4,00 g, 0,0322 moolia) bromattiin menetelmän A mukaisesti mutta korvaamalla alkuerä 48-%:ista HBr 3,67 ml:11a (0,0322 moolia) 5 48-%:ista vetybromidia ja 4 ml :11a etikkahappoa sekä li säämällä Br2 (1,65 ml) 4 ml:ssa etikkahappoa HBr:n sijasta.
1,5 tunnin mittaisen lämmitysjakson (ilman jäähdytystä, tislausta ja käsittelyä H20:lla) lisättiin N-amidinotio-ureaa (3,81 g). Reaktio oli eksoterminen; lämpötila nousi 10 67 eC:sta 77 °C:seen, ja syntyvää liuosta kuumennettiin 80 °C:ssa yhden tunnin ajan, jonka aikana otsikon mukainen tuote alkoi saostua voimakkaasti. Otsikon mukainen tuote otettiin talteen menetelmässä A esitetyllä tavalla, saanto 9,34 g (73 % kahdessa kemiallisessa vaiheessa); tuote oli 15 identtinen menetelmän A kanssa.
Menetelmä C
48-%:iseen HBr:ään (16,9 ml) lisättiin 2-metyyli- 4-asetyyli-imidatsolia (7,26 g, 0,059 moolia), jolloin muodostui kirkas keltainen liuos. Br2 (3,0 ml, 0,059 moo-20 lia) 48-%:isessa HBr:ssä (3,3 ml) lisättiin tipoittain, samalla kun reaktioseos lämmitettiin 45 °C:seen. Lisäyksen ja kuumennuksen aikana havaittiin ohimenevä saostuma. Seosta sekoitettiin 45 °C:ssa 18 tuntia, minkä jälkeen reaktioseos jäähdytettiin 30 °C:seen, laimennettiin 22 25 ml:11a absoluttista etanolia ja siihen lisättiin N-amidi- notioureaa (7,0 g). Syntynyt liete tuli lähes kirkkaaksi, sitten muodostui kiinteitä aineita, jotka rikottiin spaat-telilla. Syntynyttä herkkäliikkeistä lietettä sekoitettiin 55 °C:ssa 2 tunnin ajan, se jäähdytettiin 10 °C:seen ja 30 otsikon mukainen tuote otettiin talteen suodattamalla ja pestiin 2x5 ml:11a absoluuttista etanolia, saanto 20,3 g (86 %); tuote oli identtinen menetelmän A otsikon mukaisen tuotteen kanssa.
Il is 82044
Valmiste 5 2-guanidino-4-( 2-metyyli-4-imidatsolyyli ) t iät so li (vapaa emäs) 2-guanidino-4-(2-metyyli-4-imidatsolyyli)tiatsolin 5 dihydrobromidia (13,4 g) sekoitettiin 66,9 ml:n kanssa H20:ta ja pH säädettiin hitaasti stabiiliin arvoon 10,0 2 tunnin kuluessa 22,6 ml :11a 3N NaOH, samalla kun lämpötila pidettiin 22 - 24 °C:ssa. Otsikon mukainen tuote otettiin talteen imusuodatuksella vesipesua käyttäen, vedettiin 10 tiiviiksi kakuksi kumisulun alla, sekoitettiin uudelleen 28 ml:aan asetonia 2 tunnin ajaksi, suodatettiin uudelleen, pestiin 12 ml:11a asetonia ja kuivattiin 40 °C:ssa tyhjössä, jolloin saatiin otsikon mukaista tuotetta 8,66 g, joka sisälsi vettä noin 15 %.
15 Vedetön, vapaa emäs valmistettiin vettä sisältäväs tä kakusta (valmistettu kuten yllä, ilman asetoniin suoritettua uudelleen sekoitusta) liuottamalla 4,04 g vesi märkää kakkua (arvioitu sisältävän 1,60 g vapaata emästä laskettuna kuiva-aineesta) 80 ml:aan asetonia, jota palau-20 tusjäähdytettiin, käsittelemällä liuosta 0,16 g:11a aktiivihiiltä, suodattamalla kuumana, konsentroimalla suodos 15 ml:ksi, sekoittamalla 1 tunnin ajan huoneenlämpötilassa, suodattamalla käyttäen asetonipesua sekä kuivaamalla kakku 40 °C:ssa tyhjössä; saanto 1,57 g.
Claims (1)
15 Patentkrav Förfarande för framställning av ett terapeutiskt aktivt 1:1 doxepin-, pyridoxin-, 2-guanidino-4-(2-metyl- 4-imidazolyl)tiazol-, pirbuterol-, isoproterenol- eller 20 trimazosinsalt av piroxicam, kännetecknat därav, att doxepin, pyridoxin, 2-guanidino-4-(2-metyl-4-imidazolyl)tiazol, pirbuterol, isoproterenol eller tri-mazosin bringas i kontakt med piroxicam i ett molförhäl-lande 1:1 i ett reaktionsinert lösningsmedel, säsom i me-25 tanol. Il
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/659,733 US4567179A (en) | 1984-10-11 | 1984-10-11 | Antiinflammatory salts of piroxicam |
| US65973384 | 1984-10-11 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI853946A0 FI853946A0 (fi) | 1985-10-10 |
| FI853946L FI853946L (fi) | 1986-04-12 |
| FI82044B FI82044B (fi) | 1990-09-28 |
| FI82044C true FI82044C (fi) | 1991-01-10 |
Family
ID=24646598
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI853946A FI82044C (fi) | 1984-10-11 | 1985-10-10 | Foerfarande foer framstaellning av ett terapeutiskt aktivt doxepin-, pyridoxin-,2-guanidino-4-(2-metyl-4- imidazolyl)tiazol-, pirbuterol-, isoproterenol- eller trimazosinsalt av piroxicam. |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4567179A (fi) |
| EP (1) | EP0178124B1 (fi) |
| JP (1) | JPS6193182A (fi) |
| KR (1) | KR870000277B1 (fi) |
| CN (1) | CN1008062B (fi) |
| AT (1) | ATE44147T1 (fi) |
| AU (1) | AU553819B2 (fi) |
| CA (1) | CA1240323A (fi) |
| DD (1) | DD237658A5 (fi) |
| DE (1) | DE3571132D1 (fi) |
| DK (1) | DK463385A (fi) |
| EG (1) | EG17673A (fi) |
| FI (1) | FI82044C (fi) |
| GR (1) | GR852457B (fi) |
| HU (1) | HU193348B (fi) |
| IE (1) | IE58722B1 (fi) |
| IL (1) | IL76644A0 (fi) |
| NO (1) | NO854033L (fi) |
| NZ (1) | NZ213743A (fi) |
| PH (1) | PH21594A (fi) |
| PL (1) | PL255696A1 (fi) |
| PT (1) | PT81279B (fi) |
| SU (1) | SU1375136A3 (fi) |
| YU (1) | YU44897B (fi) |
| ZA (1) | ZA857785B (fi) |
Families Citing this family (20)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4812455A (en) * | 1984-10-11 | 1989-03-14 | Pfizer Inc. | Antiinflammatory compositions and methods |
| US5260333A (en) * | 1986-08-08 | 1993-11-09 | Bristol Myers Squibb Company | Effect of a combination of a terbutaline, diphenhydramine and ranitidine composition on gastrointestinal injury produced by nonsteroidal anti-inflammatory compositions |
| US6043259A (en) * | 1998-07-09 | 2000-03-28 | Medicure Inc. | Treatment of cardiovascular and related pathologies |
| CA2366602A1 (en) | 1999-03-08 | 2000-09-14 | Medicure Inc. | Pyridoxal analogues for vitamin b-6 disorders |
| WO2001003682A2 (en) * | 1999-07-13 | 2001-01-18 | Medicure Inc. | Use of pyridoxin derivatives for the treatment of diabetes and related complications |
| EP1210117A2 (en) * | 1999-08-24 | 2002-06-05 | Medicure International Inc. | Compositons for the treatment of cardiovascular diseases containing pyridoxal compounds and cardiovascular compounds |
| PT1268498E (pt) | 2000-02-29 | 2005-07-29 | Medicure Int Inc | Fosfonatos cardioprotectores |
| US7442689B2 (en) * | 2000-02-29 | 2008-10-28 | Medicure International Inc. | Cardioprotective phosphonates and malonates |
| EP1278526A2 (en) | 2000-03-28 | 2003-01-29 | Medicure International Inc. | Treatment of cerebrovascular disease |
| ATE364595T1 (de) | 2000-07-07 | 2007-07-15 | Medicure Int Inc | Pyridoxin- und pyridoxalanaloga als cardiovasculäre therapeutika |
| US6548519B1 (en) | 2001-07-06 | 2003-04-15 | Medicure International Inc. | Pyridoxine and pyridoxal analogues: novel uses |
| US6897228B2 (en) * | 2000-07-07 | 2005-05-24 | Medicure International Inc. | Pyridoxine and pyridoxal analogues: new uses |
| US20040121988A1 (en) * | 2001-03-28 | 2004-06-24 | Medicure International Inc. | Treatment of cerebrovascular disease |
| US20040186077A1 (en) * | 2003-03-17 | 2004-09-23 | Medicure International Inc. | Novel heteroaryl phosphonates as cardioprotective agents |
| CA2570048A1 (en) * | 2004-07-07 | 2006-01-12 | Medicure International Inc. | Combination therapies employing platelet aggregation drugs |
| US20070060549A1 (en) * | 2004-08-10 | 2007-03-15 | Friesen Albert D | Combination therapies employing ace inhibitors and uses thereof for the treatment of diabetic disorders |
| WO2006050598A1 (en) * | 2004-10-28 | 2006-05-18 | Medicure International Inc. | Dual antiplatelet/anticoagulant pyridoxine analogs |
| US7459468B2 (en) * | 2004-10-28 | 2008-12-02 | Medicure International, Inc. | Aryl sulfonic pyridoxines as antiplatelet agents |
| US20060094749A1 (en) * | 2004-10-28 | 2006-05-04 | Medicure International Inc. | Substituted pyridoxines as anti-platelet agents |
| AU2006317440A1 (en) * | 2005-11-28 | 2007-05-31 | Medicure International Inc. | Selected dosage for the treatment of cardiovascular and related pathologies |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4230717A (en) * | 1978-12-29 | 1980-10-28 | Lovelace Alan M Administrator | Indomethacin-antihistamine combination for gastric ulceration control |
| US4374843A (en) * | 1980-10-14 | 1983-02-22 | Pfizer Inc. | 2-Guanidino-4-heteroarylthiazoles |
| US4434163A (en) * | 1981-06-01 | 1984-02-28 | Pfizer Inc. | Water-soluble benzothiazine dioxide salts |
| GB2105193B (en) * | 1981-09-04 | 1984-09-12 | Glaxo Group Ltd | Pharmaceutical compositions containing non-steroidal anti-inflammatory agents |
| BE894286A (fr) * | 1981-09-04 | 1983-03-02 | Glaxo Group Ltd | Composition pharmaceutique contenant un medicament anti-inflammatoire systemique non steroidique et du 1-methyl-5-((3-(3-(1-piperidinylmethyl)phenoxy)-propyl)amino -1h-1,2,4-triazole-3-methanol ou un sel de ce compose |
-
1984
- 1984-10-11 US US06/659,733 patent/US4567179A/en not_active Expired - Fee Related
-
1985
- 1985-10-02 DE DE8585307059T patent/DE3571132D1/de not_active Expired
- 1985-10-02 EP EP85307059A patent/EP0178124B1/en not_active Expired
- 1985-10-02 AT AT85307059T patent/ATE44147T1/de not_active IP Right Cessation
- 1985-10-08 NZ NZ213743A patent/NZ213743A/xx unknown
- 1985-10-09 GR GR852457A patent/GR852457B/el unknown
- 1985-10-09 PT PT81279A patent/PT81279B/pt unknown
- 1985-10-09 ZA ZA857785A patent/ZA857785B/xx unknown
- 1985-10-09 PL PL25569685A patent/PL255696A1/xx unknown
- 1985-10-09 CA CA000492570A patent/CA1240323A/en not_active Expired
- 1985-10-10 IE IE249885A patent/IE58722B1/en not_active IP Right Cessation
- 1985-10-10 AU AU48484/85A patent/AU553819B2/en not_active Ceased
- 1985-10-10 FI FI853946A patent/FI82044C/fi not_active IP Right Cessation
- 1985-10-10 NO NO854033A patent/NO854033L/no unknown
- 1985-10-10 EG EG645/85A patent/EG17673A/xx active
- 1985-10-10 DD DD85281614A patent/DD237658A5/de not_active IP Right Cessation
- 1985-10-10 PH PH32915A patent/PH21594A/en unknown
- 1985-10-10 CN CN85107498A patent/CN1008062B/zh not_active Expired
- 1985-10-10 SU SU853971352A patent/SU1375136A3/ru active
- 1985-10-10 KR KR1019850007443A patent/KR870000277B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1985-10-10 IL IL76644A patent/IL76644A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1985-10-10 YU YU1616/85A patent/YU44897B/xx unknown
- 1985-10-10 HU HU853940A patent/HU193348B/hu not_active IP Right Cessation
- 1985-10-10 DK DK463385A patent/DK463385A/da not_active Application Discontinuation
- 1985-10-11 JP JP60226663A patent/JPS6193182A/ja active Granted
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI82044C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av ett terapeutiskt aktivt doxepin-, pyridoxin-,2-guanidino-4-(2-metyl-4- imidazolyl)tiazol-, pirbuterol-, isoproterenol- eller trimazosinsalt av piroxicam. | |
| SU1349700A3 (ru) | Способ получени (2-оксо-1,2,3,5-тетрагидроимидазо-/2,1- @ /хиназолинил)оксиалкиламидов,их оптических изомеров или фармакологически приемлемых солей с кислотами | |
| US4616025A (en) | Thiazolidine derivatives, process for the preparation and pharmaceutical compositions thereof | |
| FI66000C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva 2-amino-4-pyrimidonderivat | |
| JPH02117663A (ja) | ４―アミノ―３―キノリンカルボン酸類およびそのエステル類 | |
| IE47798B1 (en) | Substituted ortho-anisamides,methods of preparing them,compositions containing them and their application as psychotropic agents | |
| RU2184113C2 (ru) | Новые соединения | |
| IL98794A (en) | History of 4-alkyl-2-profile -H) -2 (] -11- tetrazol-5-yl (biphenyl-4-yl) -methyl [imidazole and pharmaceutical preparations containing them | |
| DK149025B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af vandoploeselige salte af n-(2-pyridyl)-2-methyl-4-hydroxy-2h-1,2-benzothiazin-3-carboxamid-1,1-dioxid | |
| JPS6242905B2 (fi) | ||
| AU613297B2 (en) | Strontium salt | |
| US4277496A (en) | Methods of treating mammals suffering from inflammation and pain | |
| JPS58501468A (ja) | 複素環アミジノ置換尿素およびそれらの薬剤利用 | |
| CA1300153C (en) | 2-pyridylacetic acid derivative, preparation process thereof and pharmaceutical composition containing the same | |
| US5475028A (en) | 2-aminoethanesulfonic acid zinc complex | |
| US4256760A (en) | Methods of treating mammals suffering from inflammation and pain | |
| NL8201264A (nl) | 1-oxo-2h-isochinolinen en zuuradditie-zouten daarvan, en preparaten die ze bevatten. | |
| US5489609A (en) | 2-aminoethanesulfonic acid zinc complex compound | |
| US4591595A (en) | 2-guanidino-4-(2-methyl-4-imidazolyl)thiazoles in the treatment of rheumatoid arthritis | |
| Eckstein et al. | Preparation of new quinolinecarbohydroxamic acids | |
| US4232029A (en) | 1-Hydroxyimidazole-5-methanamine derivatives | |
| KR100487029B1 (ko) | 신규화합물 | |
| CA1306464C (en) | 2-(3, 5-dimethyl-4-hydroxyphenyl)indole derivatives | |
| JPS6191122A (ja) | ２―グアニジノ―４―（２―メチル―４―イミダゾリル）チアゾール類からなる慢性関節リウマチ治療用組成物 | |
| JPS58170779A (ja) | ピリジン誘導体 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: PFIZER INC. |