JPS6193182A - 改良抗炎症性ピロキシカム塩類 - Google Patents
改良抗炎症性ピロキシカム塩類Info
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
〔産業上の利用分野〕
本発明は、炎症に用いる抗炎症性ピロキシカム塩類の改
良に関する。この塩類は、モル比１：１のピロキシカム
と抗抑うつ剤ドキセピン、気管支拡張剤ピルブチロール
又はイソプロテレノールヒスタミン−Ｈ２拮抗剤２−グ
アニジノ−４−（２−メチル−４−イミダゾリル）−チ
アゾール、ピリドキシンあるいはピリドキサールやピリ
ドキシアミンのような他のビタミン−Ｂ６化合物、若し
くは抗高血圧剤トリマゾシ／あるいは構造的に抗高血圧
剤関連化合物より成る。本明細書中に用いた一般名は、
ＵＳＡＮ及び医薬品名のＵＳＰ辞典、１９６°１〜１９
８１年、グラフイス等編、Ｕ、 Ｓ。
良に関する。この塩類は、モル比１：１のピロキシカム
と抗抑うつ剤ドキセピン、気管支拡張剤ピルブチロール
又はイソプロテレノールヒスタミン−Ｈ２拮抗剤２−グ
アニジノ−４−（２−メチル−４−イミダゾリル）−チ
アゾール、ピリドキシンあるいはピリドキサールやピリ
ドキシアミンのような他のビタミン−Ｂ６化合物、若し
くは抗高血圧剤トリマゾシ／あるいは構造的に抗高血圧
剤関連化合物より成る。本明細書中に用いた一般名は、
ＵＳＡＮ及び医薬品名のＵＳＰ辞典、１９６°１〜１９
８１年、グラフイス等編、Ｕ、 Ｓ。
ファーマコピアルコ／ベンショ／インコーポレイテッド
（Ｕ−Ｓ、 Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａｌ Ｃｏｎｖｅ
ｎｔｉｏｎＩｎｃ、 ）、ロックフィール市、メリーラ
ンド州、１９８４年に基づいており、その後公式なＵＳ
ＡＮ名として定められたり、公表されたりしたものであ
り、及び／又はメルクインデックス１０版に収載されて
いるものである。
（Ｕ−Ｓ、 Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａｌ Ｃｏｎｖｅ
ｎｔｉｏｎＩｎｃ、 ）、ロックフィール市、メリーラ
ンド州、１９８４年に基づいており、その後公式なＵＳ
ＡＮ名として定められたり、公表されたりしたものであ
り、及び／又はメルクインデックス１０版に収載されて
いるものである。
潰瘍を含む胃腸刺激は、程度の差はあれ抗炎症剤の一般
的副作用である。多くの場合、抗炎症剤による治療を必
要とする人達は、上記のような副作用を受けやすいため
に、投与を受けられない。
的副作用である。多くの場合、抗炎症剤による治療を必
要とする人達は、上記のような副作用を受けやすいため
に、投与を受けられない。
本発明のピロキシカムと上記の−又は他の医薬品との塩
類は、前記胃腸刺激、あるいは潰瘍を防ぎながらあるい
は改善しながら、望ましい抗炎症治療を可能にする。
類は、前記胃腸刺激、あるいは潰瘍を防ぎながらあるい
は改善しながら、望ましい抗炎症治療を可能にする。
気管支拡張剤サルブタモル（アルブチロール）、フェニ
レフリン及ヒイソプロテレノール、−プロプラノロール
は別だが、−は動物においてインドメタシンによる潰瘍
の形成を阻害するという報告がされている〔フィールデ
ィング等、ヨーロピアン・サージカル、リサーチ（Ｅｕ
ｒ、 Ｓｕｒ、 Ｒｅｓ、 ）９巻、２５２頁（１９７
７年）、かすや等、日本薬学会誌（Ｊａｐａｎ Ｊ−Ｐ
ｈａｒｍａｃｏｌ、 ２９巻、６７０頁（１９７９年
）〕。別の研究では犬の胃酸の閉じた部分（Ｃｈａｍｂ
ｅｒｅｄ ５ｅｃｔｉｏｎ ） へイソプロテレノール
を投与すると、アスピリンによる組織損傷を減少あるい
は防止した〔マクグリヴイー等、°サージカルーホーラ
ム（Ｓｕｒｇ−Ｆｏｒｕｍ） ２８巻、３５７頁（１９
７７年）〕。抗炎症剤に対する気管支拡張剤ピルブテロ
ールの効果に関する報告は知られていない。
レフリン及ヒイソプロテレノール、−プロプラノロール
は別だが、−は動物においてインドメタシンによる潰瘍
の形成を阻害するという報告がされている〔フィールデ
ィング等、ヨーロピアン・サージカル、リサーチ（Ｅｕ
ｒ、 Ｓｕｒ、 Ｒｅｓ、 ）９巻、２５２頁（１９７
７年）、かすや等、日本薬学会誌（Ｊａｐａｎ Ｊ−Ｐ
ｈａｒｍａｃｏｌ、 ２９巻、６７０頁（１９７９年
）〕。別の研究では犬の胃酸の閉じた部分（Ｃｈａｍｂ
ｅｒｅｄ ５ｅｃｔｉｏｎ ） へイソプロテレノール
を投与すると、アスピリンによる組織損傷を減少あるい
は防止した〔マクグリヴイー等、°サージカルーホーラ
ム（Ｓｕｒｇ−Ｆｏｒｕｍ） ２８巻、３５７頁（１９
７７年）〕。抗炎症剤に対する気管支拡張剤ピルブテロ
ールの効果に関する報告は知られていない。
抗抑うつ剤ドキセピンも、人の十二指腸潰瘍の治療にお
けるシメチジンと同様胃の分泌抑制能があることが報告
されている〔ホフ等、カレント・メディカル・リサーチ
・オピニオン（ＣｕｒｒｏＭｅｄ。
けるシメチジンと同様胃の分泌抑制能があることが報告
されている〔ホフ等、カレント・メディカル・リサーチ
・オピニオン（ＣｕｒｒｏＭｅｄ。
Ｒｅ５−０ｐｉｎ、 ） ６巻、補遺９．３６頁（１９
８０年）、スカンジナビア・ジャーナル・オフ・ガスト
ロエンテｏｏジー（３ｃａｎｄ、 Ｊ、Ｇａ５ｔｒｏｅ
ｎｔ、 ） １６巻、１０４１頁（１９８１年）〕。ド
キセピンは、ラットや犬で抗遣瘍性、分泌抑制能を示す
こと、及び水に沈めて拘束によるストレス（ｒｅｓｔｒ
ａｉｎｔ −５ｔｒｅｓｓｅｄ ）を与えた２ツトにお
けるインドメタシン、ジクロフェナック及びアスピリ／
による潰瘍発生可能性を著しく減少させることも報告さ
れている〔ライトールド等、アルヒーフ・ファルマコロ
ジー（、Ａｒｃｈ、 Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、 ） ３１
６ （増補）ＳＲ５０、抄録１９９頁（１９８１年）、
ライトールド等、実験的潰瘍における進歩（Ａｄｖａｎ
ｃｅｓ ｉｎＥｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｕｌｃｅｒ
）、うめはら及びいとう編、ＩＣＥＵ、東京、２７〜３
６頁（１９８２年）、アルツナイムーフォルシｚ （Ａ
ｒｚｎｅｉｍ −Ｆｏｒｓｃｈ）／ドラッグ・リサーチ
（Ｄｒｕｇ Ｒｅｓ、 ） ３４巻、４６８頁（１９８
４年）〕。
８０年）、スカンジナビア・ジャーナル・オフ・ガスト
ロエンテｏｏジー（３ｃａｎｄ、 Ｊ、Ｇａ５ｔｒｏｅ
ｎｔ、 ） １６巻、１０４１頁（１９８１年）〕。ド
キセピンは、ラットや犬で抗遣瘍性、分泌抑制能を示す
こと、及び水に沈めて拘束によるストレス（ｒｅｓｔｒ
ａｉｎｔ −５ｔｒｅｓｓｅｄ ）を与えた２ツトにお
けるインドメタシン、ジクロフェナック及びアスピリ／
による潰瘍発生可能性を著しく減少させることも報告さ
れている〔ライトールド等、アルヒーフ・ファルマコロ
ジー（、Ａｒｃｈ、 Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、 ） ３１
６ （増補）ＳＲ５０、抄録１９９頁（１９８１年）、
ライトールド等、実験的潰瘍における進歩（Ａｄｖａｎ
ｃｅｓ ｉｎＥｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｕｌｃｅｒ
）、うめはら及びいとう編、ＩＣＥＵ、東京、２７〜３
６頁（１９８２年）、アルツナイムーフォルシｚ （Ａ
ｒｚｎｅｉｍ −Ｆｏｒｓｃｈ）／ドラッグ・リサーチ
（Ｄｒｕｇ Ｒｅｓ、 ） ３４巻、４６８頁（１９８
４年）〕。
ラニチジン、シメチジ／及び１−メチル−５（（３−（
３−（１−ピペリジニルメチル）フェノキシ）プロピル
アミン））−１Ｈ−１，ス４−トリアゾールー３−メタ
ノールのようなヒスタミン−Ｈ２拮抗剤（胃酸分泌抑制
剤、抗潰瘍剤）化合物は、胃刺激を減する前に、インド
メタシン、ビロキシ・カム及び他の抗炎症剤と物理的に
結合してしまう。
３−（１−ピペリジニルメチル）フェノキシ）プロピル
アミン））−１Ｈ−１，ス４−トリアゾールー３−メタ
ノールのようなヒスタミン−Ｈ２拮抗剤（胃酸分泌抑制
剤、抗潰瘍剤）化合物は、胃刺激を減する前に、インド
メタシン、ビロキシ・カム及び他の抗炎症剤と物理的に
結合してしまう。
例えば、イギリス特許出願２，１０５，１９３及び２、
１０５．５８８及びラブライスの米国特許４、２３０．
７１７ ｔｌ−参照されたい。
１０５．５８８及びラブライスの米国特許４、２３０．
７１７ ｔｌ−参照されたい。
トリマゾシンのような抗高血圧剤、ピリドキシンのよう
なビタミンあるいはジアゼパムのようなマイナートラン
キライザーを非ステロイド系抗炎症剤による胃の副作用
を減するのに使用することに関する文献上の報告はない
。
なビタミンあるいはジアゼパムのようなマイナートラン
キライザーを非ステロイド系抗炎症剤による胃の副作用
を減するのに使用することに関する文献上の報告はない
。
クローファツト等の米国特許出願（ＤＰＣ６８４７）は
、抗炎症剤化合物と方法の改良に関して、ピロキシカム
（又は調剤上許容しうる塩）とドキセピン、トリマゾシ
ン、ピリドキシン又はピルブテロール（又は調剤上許容
し得る塩類）との配合について開示している。ラマティ
ーナ（（ＬａＭａｔｔｉｎａ ）の米国特許出願ＣＤＰ
Ｃ６８２６）は、ピロキシカムと２−グアニジノ−４−
（２−メチル−４−イミダゾリル）チアゾールとの配合
を開示している。
、抗炎症剤化合物と方法の改良に関して、ピロキシカム
（又は調剤上許容しうる塩）とドキセピン、トリマゾシ
ン、ピリドキシン又はピルブテロール（又は調剤上許容
し得る塩類）との配合について開示している。ラマティ
ーナ（（ＬａＭａｔｔｉｎａ ）の米国特許出願ＣＤＰ
Ｃ６８２６）は、ピロキシカムと２−グアニジノ−４−
（２−メチル−４−イミダゾリル）チアゾールとの配合
を開示している。
Ｃ問題を解決するための手段〕
本発明は、抗炎症剤、上記ピロキシカムの塩類の改良及
び前記ピロキシカム塩類の１種による炎症をお゛さえる
量での治療を含む炎症の治療法の改良に関する。
び前記ピロキシカム塩類の１種による炎症をお゛さえる
量での治療を含む炎症の治療法の改良に関する。
本発明の塩類の抗炎症性成分としてはピロキシカムが挙
げられる。例えば、メルクインデックス１０版、１９８
３年には、ピロキシカム（ｎｏ。
げられる。例えば、メルクインデックス１０版、１９８
３年には、ピロキシカム（ｎｏ。
７３７８）に関するモノグラフが示されており、同様に
フィズイシャンプデスクレファレンス（ＰＤＲ）３８版
１５５６〜１５５７頁（１９８４年）にも示されている
。ピロキシカムのエタノールアミン塩は、米国特許４．
４３４．１６４に開示されている。
フィズイシャンプデスクレファレンス（ＰＤＲ）３８版
１５５６〜１５５７頁（１９８４年）にも示されている
。ピロキシカムのエタノールアミン塩は、米国特許４．
４３４．１６４に開示されている。
本発明の塩類の他の成分もすでに公知の化合物である。
ドキセピンは抗抑うつ剤であり、塩酸塩の形で市販され
ている（メルクインデックス１０版モノグラフｎｏ、３
４３４、ＰＤＲ３８版１６８８〜１６８９頁）。イソプ
ロテレノールは公知の気管支拡張剤である（メルクイン
デックス１０版モノグラフｎｏ、５０６５、ＰＤＲ３８
版７１５〜７１８頁）。ピルブテロールは、二塩酸塩及
び−酢酸塩の形で市販されている気管支拡張剤である。
ている（メルクインデックス１０版モノグラフｎｏ、３
４３４、ＰＤＲ３８版１６８８〜１６８９頁）。イソプ
ロテレノールは公知の気管支拡張剤である（メルクイン
デックス１０版モノグラフｎｏ、５０６５、ＰＤＲ３８
版７１５〜７１８頁）。ピルブテロールは、二塩酸塩及
び−酢酸塩の形で市販されている気管支拡張剤である。
メルクインデックス１０版モノグラフｎｏ、 ７３６４
を参照されたい。初期の合成及び気管支拡張剤としての
利用は、米国特許３，７００，６８１．３、７６３．１
７３．３，７７２，３１４及び３．７＋８６，１６０に
開示されている。択−的及び一般的合成法の改良は、米
国特許３．９４８．９１９．４，０１１，２３１及び４
，０３１，１０８．ルクセンブルク特許７９５６４及び
欧州特許出願５８０６９．５８０７０．５８０７１及び
５８０７２に開示されている。更に近年では、ピルブテ
ロールは、うっ血性循環不全の治療への応用も発見され
ている（米国特許４．１７ ｓ、 １２ ｇ ）。トリ
マゾシン（メルクインデックス１０版モノグラフｎｏ、
９５０６）は、抗高血圧剤であり、市販されているか、
若しくは塩酸塩として世界中で市販予定である。構造的
にはプラグシンと関連する。ピリドキシ／は、塩酸塩と
して、又、とタミｙＢ６化合物の１つとして市販さｎて
いる（メルクインデックス１０版モノグラフｎｏ、 ７
８８２参照）。
を参照されたい。初期の合成及び気管支拡張剤としての
利用は、米国特許３，７００，６８１．３、７６３．１
７３．３，７７２，３１４及び３．７＋８６，１６０に
開示されている。択−的及び一般的合成法の改良は、米
国特許３．９４８．９１９．４，０１１，２３１及び４
，０３１，１０８．ルクセンブルク特許７９５６４及び
欧州特許出願５８０６９．５８０７０．５８０７１及び
５８０７２に開示されている。更に近年では、ピルブテ
ロールは、うっ血性循環不全の治療への応用も発見され
ている（米国特許４．１７ ｓ、 １２ ｇ ）。トリ
マゾシン（メルクインデックス１０版モノグラフｎｏ、
９５０６）は、抗高血圧剤であり、市販されているか、
若しくは塩酸塩として世界中で市販予定である。構造的
にはプラグシンと関連する。ピリドキシ／は、塩酸塩と
して、又、とタミｙＢ６化合物の１つとして市販さｎて
いる（メルクインデックス１０版モノグラフｎｏ、 ７
８８２参照）。
改良抗炎症剤としての本発明の改良塩類の臨床的価値は
、適当な動物試験によって表わされる。
、適当な動物試験によって表わされる。
代表的には、抗炎症能は標準カラゲニンによるラット足
浮腫試験（シー、ニー、ウィンター等によりｐｒｏｃ、
Ｓｏｃ、 Ｅｘｐ−Ｂｉｏｌ−１１１巻、５４４頁（
１９６２年）に記載されている）で測定される。
浮腫試験（シー、ニー、ウィンター等によりｐｒｏｃ、
Ｓｏｃ、 Ｅｘｐ−Ｂｉｏｌ−１１１巻、５４４頁（
１９６２年）に記載されている）で測定される。
この試験では、抗炎症能は、カラゲニンを雄アルピノラ
ット（通常体重１５０〜１９０７％）の後肢の一側足底
に注射後の浮腫形成抑制を測定する。
ット（通常体重１５０〜１９０７％）の後肢の一側足底
に注射後の浮腫形成抑制を測定する。
カラゲニンは、薬物を経口投与１時間後に１チ水性懸濁
液（０，０５ＷＬｌ）として注射する。浮腫の形成は、
カラゲニン注射３時間後に注射された足の体積を初めと
、３時間後に同様に測定することによっ七評価される。
液（０，０５ＷＬｌ）として注射する。浮腫の形成は、
カラゲニン注射３時間後に注射された足の体積を初めと
、３時間後に同様に測定することによっ七評価される。
カラゲニン注射後３時間の体積の増加は独特の結果を与
える。薬物投与を受けた動物（一群６匹のラット）と対
照群（即ち賦形剤のみ投与群）の間の結果が、アセチル
サリチル酸１００ ｍ９７ｋｇ又はフェニルプタゾｙ３
３ｒｎ９／Ｉｃｙのような物質を経口投与した場合に得
られる結果と比較して大きい場合には、その化合物は抗
炎症活性があると考えられる。本発明の塩類の抗炎症活
性は、単独の塩より成るピロキシカムと一般的に同等で
ある。
える。薬物投与を受けた動物（一群６匹のラット）と対
照群（即ち賦形剤のみ投与群）の間の結果が、アセチル
サリチル酸１００ ｍ９７ｋｇ又はフェニルプタゾｙ３
３ｒｎ９／Ｉｃｙのような物質を経口投与した場合に得
られる結果と比較して大きい場合には、その化合物は抗
炎症活性があると考えられる。本発明の塩類の抗炎症活
性は、単独の塩より成るピロキシカムと一般的に同等で
ある。
リューマチ性関節炎に対する本発明の塩類の臨床的効果
は、ラットのアジュバント誘発関節炎ニ対する効能によ
っても表わされる。この試験では、アジユバノド性関節
炎は、ウォールズ等によって記載されているように（Ｐ
ｒｏｃ、 Ｓａｃ、 Ｅｘｐｔｌ、 Ｂｉｏｌ。
は、ラットのアジュバント誘発関節炎ニ対する効能によ
っても表わされる。この試験では、アジユバノド性関節
炎は、ウォールズ等によって記載されているように（Ｐ
ｒｏｃ、 Ｓａｃ、 Ｅｘｐｔｌ、 Ｂｉｏｌ。
Ｍｅｄ、、 １３６巻、９０７〜９１０頁、１９７１年
）、典型的には、体重２５０〜２７０ｇ−の雄のウィス
ター−ルイス系成熟ラット（チャールズリパープリーデ
ングラボラトリーズ、キングストン市、ニューヨーク州
）に、鉱油Ｑ、 ｌ ｍｌに懸濁したマイコバクテリウ
ムブチリカム（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍｂｕｔｙｒ
ｉｃｕｍ ） （ディフコラボラトリーズ、ロット＃０
６４０−３３）を、−側足底に注射することによってひ
きおこされる。各群７匹のラットを用いる。塩類は通常
必要ならば希塩、酸又は水酸化ナトリウムによって中和
し、はぼ中性のｐＨで水溶液として経口投与される。体
重１ ｋｇあたり１０ｍ１を、一般的には、アジュバン
ト注射１日前より各薬物を投与し始め、関節炎誘発後１
６日までひき続いて先端の鈍い工８ゲージの針を用いて
挿管法によって複数回投与する。最初の後肢の体積（Ｖ
ｉ ）を、アジュバント注射の日に測定し、結果として
生じる腫張（Ｖｆ −Ｖｉ ）はアジュバント注射後４
日めに注射された足について測定した。これは、第一次
の感応あるいは障害であると考えられた。注射されてい
ない後肢の反対側面にアジュバント注射１６日後に測定
された腫張（ｖｆ−ｖｉ）は、二次的感応又は障害であ
った。ラットは試験開始時に体重測定し、発病後４日及
び１６日後にも同様に体重測定する。浮腫の抑制係は、
次式により計算される。
）、典型的には、体重２５０〜２７０ｇ−の雄のウィス
ター−ルイス系成熟ラット（チャールズリパープリーデ
ングラボラトリーズ、キングストン市、ニューヨーク州
）に、鉱油Ｑ、 ｌ ｍｌに懸濁したマイコバクテリウ
ムブチリカム（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍｂｕｔｙｒ
ｉｃｕｍ ） （ディフコラボラトリーズ、ロット＃０
６４０−３３）を、−側足底に注射することによってひ
きおこされる。各群７匹のラットを用いる。塩類は通常
必要ならば希塩、酸又は水酸化ナトリウムによって中和
し、はぼ中性のｐＨで水溶液として経口投与される。体
重１ ｋｇあたり１０ｍ１を、一般的には、アジュバン
ト注射１日前より各薬物を投与し始め、関節炎誘発後１
６日までひき続いて先端の鈍い工８ゲージの針を用いて
挿管法によって複数回投与する。最初の後肢の体積（Ｖ
ｉ ）を、アジュバント注射の日に測定し、結果として
生じる腫張（Ｖｆ −Ｖｉ ）はアジュバント注射後４
日めに注射された足について測定した。これは、第一次
の感応あるいは障害であると考えられた。注射されてい
ない後肢の反対側面にアジュバント注射１６日後に測定
された腫張（ｖｆ−ｖｉ）は、二次的感応又は障害であ
った。ラットは試験開始時に体重測定し、発病後４日及
び１６日後にも同様に体重測定する。浮腫の抑制係は、
次式により計算される。
この試験では、塩の活性は、通常ピロキシカムを含むも
のと一般的に少なくとも同等である。
のと一般的に少なくとも同等である。
本発明の塩類の改良点は、再びラットの試験で示される
ように、第一に胃刺激を減弱することである。各基の含
量をピロキシカムに換算して１０・Ｏｍｔ） ／ ｋｌ
と等モル量をラットに通常投与する。ピロキシカム及び
その薬効のない調剤上許容し得る塩はこの高水準では、
胃に重篤な障害をおこすだろう。典型的には、ＣＤ系（
Ｓｐｒａｇｕｅ −Ｄａｕｌｅｙ ）体重１４０〜１６
０ｙ−の成熟雄ＳＤＦラット（チャールズリバーブリー
デングラボラトリーズ（キングストン市ニヨーヨーク州
）より得た）は、約１週間馴化し、体重２００〜２２５
ｙ−になったものを試験に供した。ラットを１６時間絶
食させ、平均体重により標準化した７〜２０匹より逓る
群に、無作為に分けた。胃潰瘍は、０．１係メチルセル
ロ一ス水溶液２ｍｌに溶解あるいは懸濁させたピロキシ
カム約１００１ｎ９／ｋｇと等量の塩を１回投与量とし
て経口投与することにより誘発させる。６時間牛後に動
物を頚部脱臼により層殺し、死体解剖を行なう。胃を摘
出し、大湾部のみを切り取り、冷水で洗浄する。胃の線
状、斑点状障害のいずれをもそれぞれ数える。総数を数
える。各群のラットから得られたデータを分析し、遊離
酸の形であるいは薬効のない調剤上許容される塩として
与えた対照群と比較した。等量のピロキシカム含量を基
礎として、本発明の塩類は、前記ピロキシカム自体より
胃障害の程度が減少している。例えば、エタノールアミ
ン塩１２０ｒｎ９／ｋｐを投与した２０匹の対照群は、
ラット胃あたり平均９．０±１．０の障害であったが、
ピロキシカムの２−グアニジノ−４−（２−メチル−４
−イミダゾリル）チアゾール塩２００ｍ９７に９投与し
た他の１群２０匹は２．５±０．７障害／ラツトを示し
ただけであった。
ように、第一に胃刺激を減弱することである。各基の含
量をピロキシカムに換算して１０・Ｏｍｔ） ／ ｋｌ
と等モル量をラットに通常投与する。ピロキシカム及び
その薬効のない調剤上許容し得る塩はこの高水準では、
胃に重篤な障害をおこすだろう。典型的には、ＣＤ系（
Ｓｐｒａｇｕｅ −Ｄａｕｌｅｙ ）体重１４０〜１６
０ｙ−の成熟雄ＳＤＦラット（チャールズリバーブリー
デングラボラトリーズ（キングストン市ニヨーヨーク州
）より得た）は、約１週間馴化し、体重２００〜２２５
ｙ−になったものを試験に供した。ラットを１６時間絶
食させ、平均体重により標準化した７〜２０匹より逓る
群に、無作為に分けた。胃潰瘍は、０．１係メチルセル
ロ一ス水溶液２ｍｌに溶解あるいは懸濁させたピロキシ
カム約１００１ｎ９／ｋｇと等量の塩を１回投与量とし
て経口投与することにより誘発させる。６時間牛後に動
物を頚部脱臼により層殺し、死体解剖を行なう。胃を摘
出し、大湾部のみを切り取り、冷水で洗浄する。胃の線
状、斑点状障害のいずれをもそれぞれ数える。総数を数
える。各群のラットから得られたデータを分析し、遊離
酸の形であるいは薬効のない調剤上許容される塩として
与えた対照群と比較した。等量のピロキシカム含量を基
礎として、本発明の塩類は、前記ピロキシカム自体より
胃障害の程度が減少している。例えば、エタノールアミ
ン塩１２０ｒｎ９／ｋｐを投与した２０匹の対照群は、
ラット胃あたり平均９．０±１．０の障害であったが、
ピロキシカムの２−グアニジノ−４−（２−メチル−４
−イミダゾリル）チアゾール塩２００ｍ９７に９投与し
た他の１群２０匹は２．５±０．７障害／ラツトを示し
ただけであった。
本発明は、容易に実施される。ピロキシカム塩類は、ピ
ロキシカムとして０．１〜１ｒｎ９／に！ｊ／日の範囲
で投与される。第２の医薬品は、もちろん等量存在する
ことが好ましい。ピロキシカム０．１〜１ｍ９は、 ドキセピ７ ０．０８４〜０．８４■ピルブ
チｏ−ル０．０７３〜０．７３ ｍ９イングロテレノー
ル ０．０６４〜０．６４■２−グアニジノ−４−
（２−メチル−４＝イミダゾリル）チアゾール ０．
０６７〜０．６７■トリマゾシｙ ０．１
３１〜１．３１ ｍ９ピリドキシン ０．０
４８〜０．４８ｍ９に相当し、それぞれのモル重量比を
反映している。
ロキシカムとして０．１〜１ｒｎ９／に！ｊ／日の範囲
で投与される。第２の医薬品は、もちろん等量存在する
ことが好ましい。ピロキシカム０．１〜１ｍ９は、 ドキセピ７ ０．０８４〜０．８４■ピルブ
チｏ−ル０．０７３〜０．７３ ｍ９イングロテレノー
ル ０．０６４〜０．６４■２−グアニジノ−４−
（２−メチル−４＝イミダゾリル）チアゾール ０．
０６７〜０．６７■トリマゾシｙ ０．１
３１〜１．３１ ｍ９ピリドキシン ０．０
４８〜０．４８ｍ９に相当し、それぞれのモル重量比を
反映している。
好ましい経口投与方法としては塩類は一般的に７１）−
のピロキシカム５〜５０■／日／成人と同等の範囲であ
ることが好ましい。そのために、下記のとおり第２の医
薬品のモル等量を供給する：ドキセピン
４．２〜４２ ■／日ピルブチロール ３．
６２〜３６，２ダ／日イングロテレノール ３．１
９〜３１，９■／日２−グアニジノー４−（２−メチル
−４−イミダゾリル）チアゾール ３．３５〜３３．
５〜／日トリマゾシン ６．５７〜ｓｓ、ｒ
ｍｙ／日ピリ日中リドキシン ２．５５〜２５．ｓ
ｍｙ１日第２の医薬品のこれらの量は、一般的にピロ
キシカムによって患者が受けやすい他の胃腸の副作用を
阻止するに足りる量である。
のピロキシカム５〜５０■／日／成人と同等の範囲であ
ることが好ましい。そのために、下記のとおり第２の医
薬品のモル等量を供給する：ドキセピン
４．２〜４２ ■／日ピルブチロール ３．
６２〜３６，２ダ／日イングロテレノール ３．１
９〜３１，９■／日２−グアニジノー４−（２−メチル
−４−イミダゾリル）チアゾール ３．３５〜３３．
５〜／日トリマゾシン ６．５７〜ｓｓ、ｒ
ｍｙ／日ピリ日中リドキシン ２．５５〜２５．ｓ
ｍｙ１日第２の医薬品のこれらの量は、一般的にピロ
キシカムによって患者が受けやすい他の胃腸の副作用を
阻止するに足りる量である。
本発明の塩類は、単独であるいは調剤上許容し得る担体
や希釈剤と配合して服用される。経口投与用に錠剤、散
剤、カプセル剤とするためには、適当な調剤上の担体は
、不活性な希釈剤又は充填剤を含む。調剤上の成分は、
必要に応じ、矯臭剤、結合剤、賦形剤など適当な成分を
含むことができる。経口投与用のクエン酸ナトリウムの
ような種種の賦形剤を含む錠剤では、でんぷん、アルギ
ン酸、ある種のケイ酸化合物のような種々の崩壊剤、ポ
リビニルピロリドン、ショ糖、ゼラチ／、アラビアゴム
などの結合剤も用いる。更に、ステアリン酸マグネシウ
ム、ラウリル硫酸ナトリウム、タルクのような滑沢剤も
、錠剤化のためにはしばしば有用である。同様のタイプ
の固体組成物は、軟、硬ゼラチンカプセルに充填剤とし
て使用する場合もある。その場合には、ラクトース又は
乳糖及び高分子ポリエチレングリコールを含むことが好
ましい。
や希釈剤と配合して服用される。経口投与用に錠剤、散
剤、カプセル剤とするためには、適当な調剤上の担体は
、不活性な希釈剤又は充填剤を含む。調剤上の成分は、
必要に応じ、矯臭剤、結合剤、賦形剤など適当な成分を
含むことができる。経口投与用のクエン酸ナトリウムの
ような種種の賦形剤を含む錠剤では、でんぷん、アルギ
ン酸、ある種のケイ酸化合物のような種々の崩壊剤、ポ
リビニルピロリドン、ショ糖、ゼラチ／、アラビアゴム
などの結合剤も用いる。更に、ステアリン酸マグネシウ
ム、ラウリル硫酸ナトリウム、タルクのような滑沢剤も
、錠剤化のためにはしばしば有用である。同様のタイプ
の固体組成物は、軟、硬ゼラチンカプセルに充填剤とし
て使用する場合もある。その場合には、ラクトース又は
乳糖及び高分子ポリエチレングリコールを含むことが好
ましい。
以下の実施例により、本発明の詳細な説明するが、本発
明はこれらの実施例に限定されるものではない。
明はこれらの実施例に限定されるものではない。
実施例１
ビロキシ／のドキセピン塩（１：１）
窒素雰囲気下、ピロキシカム（１，６６５４，０，００
５モル）をメタノール６０ｍ１に部分的に溶解した。ド
キセピン（１，４０ＳＬ、０．００５モル）をメタノー
ル４Ｑｍｌに溶解して加え、１分以内に澄明な溶液を得
た。混合液を１５分間攪拌後、流動性の黄色粉末として
首記生成物を得るまで真空中で蒸発乾固した。容器から
移し、真空中４５℃で乾燥したところ収量は２．５８７
、融点１１５〜１１７℃、ＩＲ（ＫＢｒ）は、２．９３
ｐにアミドＮｕ、３．３μにＮ”Ｉ（（ピロキシカム
とドキセピンの物理的混合物にはみられない）、６．０
５μにアミドカルボニル、７．５５と８．５５μに８０
２のピークがあった。
５モル）をメタノール６０ｍ１に部分的に溶解した。ド
キセピン（１，４０ＳＬ、０．００５モル）をメタノー
ル４Ｑｍｌに溶解して加え、１分以内に澄明な溶液を得
た。混合液を１５分間攪拌後、流動性の黄色粉末として
首記生成物を得るまで真空中で蒸発乾固した。容器から
移し、真空中４５℃で乾燥したところ収量は２．５８７
、融点１１５〜１１７℃、ＩＲ（ＫＢｒ）は、２．９３
ｐにアミドＮｕ、３．３μにＮ”Ｉ（（ピロキシカム
とドキセピンの物理的混合物にはみられない）、６．０
５μにアミドカルボニル、７．５５と８．５５μに８０
２のピークがあった。
元素分析：
ＣハＨ３４０６Ｎ４Ｓの計算値：Ｃ，６６，８７；Ｈ２
Ｓ、６１ ；Ｎ、 ９．１７ 実験値：Ｃ，６６，８４；Ｈ，５，６７；Ｎ、９．１０
実施例２ ピロキシカムのピリドキシン塩（１：１）ピリドキシン
Ｃ０，８４６Ｐ、０．００５モル）をメタノール１００
１＋！７！に溶解した。ピロキシカム（１，６６ｇ−１
０，００５モルをジクロロメタン１００ｄに溶解し、ピ
リドキシン溶液に加えた。混合液を真空中で蒸発し、五
酸化リンで乾燥し、瓶に入れた。目的物を２．１５ｙ−
得た。融点１７８℃（分解）、ＩＲ（ＫＢｒ）では、ピ
リドキシンとピロキシカムの１：１の物理的混合物のと
は異なる比較的シャープなピークがあった。
Ｓ、６１ ；Ｎ、 ９．１７ 実験値：Ｃ，６６，８４；Ｈ，５，６７；Ｎ、９．１０
実施例２ ピロキシカムのピリドキシン塩（１：１）ピリドキシン
Ｃ０，８４６Ｐ、０．００５モル）をメタノール１００
１＋！７！に溶解した。ピロキシカム（１，６６ｇ−１
０，００５モルをジクロロメタン１００ｄに溶解し、ピ
リドキシン溶液に加えた。混合液を真空中で蒸発し、五
酸化リンで乾燥し、瓶に入れた。目的物を２．１５ｙ−
得た。融点１７８℃（分解）、ＩＲ（ＫＢｒ）では、ピ
リドキシンとピロキシカムの１：１の物理的混合物のと
は異なる比較的シャープなピークがあった。
元素分析：
Ｃ２５Ｈｘ＋０−ｔＮ＋ｓの計算値：Ｃ，５５，１９；
Ｈ，４，８３；Ｎ、 １１．１９ 実験値： Ｃ，５５，０１；Ｈ，４，５４；Ｎ、１１．
４８実施例３ ピロキシカムの２−グアニジノ−４−（２−メチル−４
−イミダゾリル）−チアゾール塩（１：ピロキシカム（
０，９９４ｇ−１０，００３モル）をメタノール２０ｍ
１に懸濁した。２−グアニジノ−４−（２−メチル−４
−イミダゾリル）−チアゾール（０，６６７，９’、０
．００３モル）をメタノール２５ｍ１に溶解し、ピロキ
シカム懸濁液に加え、目にみえる変化がたくなり混合液
がスラリーとして残るまで７５分間懸濁液を攪拌した。
Ｈ，４，８３；Ｎ、 １１．１９ 実験値： Ｃ，５５，０１；Ｈ，４，５４；Ｎ、１１．
４８実施例３ ピロキシカムの２−グアニジノ−４−（２−メチル−４
−イミダゾリル）−チアゾール塩（１：ピロキシカム（
０，９９４ｇ−１０，００３モル）をメタノール２０ｍ
１に懸濁した。２−グアニジノ−４−（２−メチル−４
−イミダゾリル）−チアゾール（０，６６７，９’、０
．００３モル）をメタノール２５ｍ１に溶解し、ピロキ
シカム懸濁液に加え、目にみえる変化がたくなり混合液
がスラリーとして残るまで７５分間懸濁液を攪拌した。
混合液を１０分間加熱還流し、２分以内で澄明な液を得
る。
る。
混合液を室温に冷却し、濾過により透明にしく白色個体
１２０ｍ９を分取）、母液を真空中で蒸発乾固し、フラ
スコから移し、高真空度下４５℃に乾燥し、首記目的物
を流動性粉末として１．３０？得た。融点は１８２℃（
分解）、ＩＲ（ＫＢｒ）は、２．９０〜４．３μに巾広
い吸収帯（ＮＨとＨｘＯの多重ピーク）、５．８７μ（
アミドカルボニル）及び７．５２と８．５５μ（Ｓｏｚ
）のピークを示した。
１２０ｍ９を分取）、母液を真空中で蒸発乾固し、フラ
スコから移し、高真空度下４５℃に乾燥し、首記目的物
を流動性粉末として１．３０？得た。融点は１８２℃（
分解）、ＩＲ（ＫＢｒ）は、２．９０〜４．３μに巾広
い吸収帯（ＮＨとＨｘＯの多重ピーク）、５．８７μ（
アミドカルボニル）及び７．５２と８．５５μ（Ｓｏｚ
）のピークを示した。
元素分析：
Ｃ２ｘＨｘｓＯ＊Ｎ＊ ８２．０．７５ ＨｚＯの計算
値：Ｃ，４８，７１；Ｈ，４，３５；Ｎ、２２．２２実
験値：Ｃ，４Ｂ、５３；Ｈ，４，３８；Ｎ、２２．４７
実施例４ ピロキシカムのピルブテロール塩（１：１）窒素雰囲気
下、メタノール２５ｍにピルブチロール（２，，３５ｐ
、０．００９６モル）を溶解した澄明な溶液を、メタノ
ール５０ｊｄにピロキシカム（３，１７Ｐ、０．００９
６モル）を加えて得たスラリーに加え、２０分間攪拌し
て、はぼ澄明な溶液とし、濾過して透明とし、真空中で
蒸発乾固し、フラスコから移し、高真空度にて２０時間
デシケータ−中で五酸化リンにより乾燥し、首記目的物
を５．５２Ｌ？得た。融点は９８℃（分解）、この物質
の一部を５８℃で高真空度下で１６時間乾燥したところ
、融点１２２℃（分解）であった。
値：Ｃ，４８，７１；Ｈ，４，３５；Ｎ、２２．２２実
験値：Ｃ，４Ｂ、５３；Ｈ，４，３８；Ｎ、２２．４７
実施例４ ピロキシカムのピルブテロール塩（１：１）窒素雰囲気
下、メタノール２５ｍにピルブチロール（２，，３５ｐ
、０．００９６モル）を溶解した澄明な溶液を、メタノ
ール５０ｊｄにピロキシカム（３，１７Ｐ、０．００９
６モル）を加えて得たスラリーに加え、２０分間攪拌し
て、はぼ澄明な溶液とし、濾過して透明とし、真空中で
蒸発乾固し、フラスコから移し、高真空度にて２０時間
デシケータ−中で五酸化リンにより乾燥し、首記目的物
を５．５２Ｌ？得た。融点は９８℃（分解）、この物質
の一部を５８℃で高真空度下で１６時間乾燥したところ
、融点１２２℃（分解）であった。
元素分析：
ＣｚｖＨｓ３０ｙＮｓ Ｓ 、 Ｎ２０ Ｏ計算値：Ｃ
１５５，００；Ｈ，５，９８；Ｎ、 １１．８７ 実験値： Ｃ，５４，６６；Ｈ，５，９２；Ｎ、 １１
．７４上記物質のバルク（ｓ、ｚＯ？）は、高真空度下
、７３℃で６６時間乾燥したら４．９０５１−に減少し
た。
１５５，００；Ｈ，５，９８；Ｎ、 １１．８７ 実験値： Ｃ，５４，６６；Ｈ，５，９２；Ｎ、 １１
．７４上記物質のバルク（ｓ、ｚＯ？）は、高真空度下
、７３℃で６６時間乾燥したら４．９０５１−に減少し
た。
ＩＲ（ＫＢｒ）は、２．７５〜４．２μに巾広いピーク
（ＮＨ２” ）、６．１２μ（アミドカルボニル）及び
７．５８と８．５５μ（ＳＯ２）にピークを示した。
（ＮＨ２” ）、６．１２μ（アミドカルボニル）及び
７．５８と８．５５μ（ＳＯ２）にピークを示した。
元素分析：
ＣｚｖＨｘａＯｒＮｓ Ｓ 、 Ｎ２０の計算値：Ｃ，
５５，００；Ｈ，５，９８；Ｎ、 １１．８７ 実験値：Ｃ，５５，２５；Ｎ１５．６３ ；Ｎ、 １１
．９７酢酸エチル５ｒｎｌでフラスコ中の残渣のスラリ
ーを溶解し、濾過し、高真空度下、７３℃で６６時間乾
燥して、他の生成物（０，２７５１’−）ａ−得た。
５５，００；Ｈ，５，９８；Ｎ、 １１．８７ 実験値：Ｃ，５５，２５；Ｎ１５．６３ ；Ｎ、 １１
．９７酢酸エチル５ｒｎｌでフラスコ中の残渣のスラリ
ーを溶解し、濾過し、高真空度下、７３℃で６６時間乾
燥して、他の生成物（０，２７５１’−）ａ−得た。
この場合の生成物は、流動性のあつかい易い粉末であっ
た。
た。
実施例５
ピロキシカムのイノプロテレノール塩（１：１）窒素雰
囲気下で、ピロキシカム（３，８６５ｇ−１０，１１６
モル）をメタノール５０ｍｅ中でスラリーとした。イソ
プロテレノール（２，４６％、０．０１１６モル）をメ
タノ−＃１００ｎＬｌに部分的に溶解し、ピロキンカム
のスラリーに加えた。
囲気下で、ピロキシカム（３，８６５ｇ−１０，１１６
モル）をメタノール５０ｍｅ中でスラリーとした。イソ
プロテレノール（２，４６％、０．０１１６モル）をメ
タノ−＃１００ｎＬｌに部分的に溶解し、ピロキンカム
のスラリーに加えた。
２０分間攪拌後、得られた澄明な溶液を蒸発乾固し、首
記目的物を得た。フラスコから移して、高真空度下、６
６時間乾燥し、流動性の扱い易い粉末として目的物を６
．２０５’得た。融点は１０８℃（分解）、ＩＲは、２
．７８〜４．３μ巾広いピーク（ＮＨとＮ２０）、６．
１５μ（アミドカルボニル）及び７．５５と８．５７μ
（ＳＯ２）にピークを示した。
記目的物を得た。フラスコから移して、高真空度下、６
６時間乾燥し、流動性の扱い易い粉末として目的物を６
．２０５’得た。融点は１０８℃（分解）、ＩＲは、２
．７８〜４．３μ巾広いピーク（ＮＨとＮ２０）、６．
１５μ（アミドカルボニル）及び７．５５と８．５７μ
（ＳＯ２）にピークを示した。
元素分析：
ＣｚｓＨａｏ（）ｒＮａ Ｓ −２ＨｔＯの計算値：Ｃ
，５３，９７；Ｈ，５，９２； Ｎ、 ９．６８ 実験値：Ｃ，５４，２２；Ｎ１５．３０；Ｎ、９．８０
実施例６ ピロキシカムのトリマゾシン塩（１：１）トリマゾンン
（遊離塩基、４．７０％、０．０１モル）ヲメタノール
２００ｍ１に懸濁し、メタノール１００ｍ１にピロキシ
カム（３，３１５ｉ’、０．０１ モ／Ｌ／）を懸濁し
た液に加えた。攪拌すると、色が淡黄色に変化し、部分
的に溶液化した。１時間後、これを３０分間攪拌しなが
ら６５℃に暖めた。得られた澄明な溶液全室温に冷却し
、微量の不溶物を除去するため、濾過して透明にし、真
空中で固体になるまで蒸発し、生成物を五酸化リンで、
６°０℃にて乾燥し、６．８４７（８９％）の目的物を
得た。
，５３，９７；Ｈ，５，９２； Ｎ、 ９．６８ 実験値：Ｃ，５４，２２；Ｎ１５．３０；Ｎ、９．８０
実施例６ ピロキシカムのトリマゾシン塩（１：１）トリマゾンン
（遊離塩基、４．７０％、０．０１モル）ヲメタノール
２００ｍ１に懸濁し、メタノール１００ｍ１にピロキシ
カム（３，３１５ｉ’、０．０１ モ／Ｌ／）を懸濁し
た液に加えた。攪拌すると、色が淡黄色に変化し、部分
的に溶液化した。１時間後、これを３０分間攪拌しなが
ら６５℃に暖めた。得られた澄明な溶液全室温に冷却し
、微量の不溶物を除去するため、濾過して透明にし、真
空中で固体になるまで蒸発し、生成物を五酸化リンで、
６°０℃にて乾燥し、６．８４７（８９％）の目的物を
得た。
融点は１６２〜１６４℃であった。
元素分析：
Ｃ３６Ｈ４２０１ＯＮ８Ｓの計算値：Ｃ１５４，８２；
Ｈ，５，５２；Ｎ１１４．６１ 実験値：Ｃ，５４，５４；Ｈ，５，３７；Ｎ、 １４．
５５製造例１ ドキセピン 塩酸ドキセピン（１０？、０．０３６モル）を、水５０
ｍｔに溶解した。炭酸水素す） ＩＪウム（３，２？、
０．０３８モル）を水２５１ｄに懸濁した液を、攪拌し
ながら加え、混合液を２０分間攪拌し、５Ｑｍｌエーテ
ルで３回抽出した。エーテル抽出物を合わせ、真空中で
蒸発乾固（Ｎａ ２８０４ ） Ｌ、ドキセピンを油状
物として得た（ｓ、３３．ｔ）。
Ｈ，５，５２；Ｎ１１４．６１ 実験値：Ｃ，５４，５４；Ｈ，５，３７；Ｎ、 １４．
５５製造例１ ドキセピン 塩酸ドキセピン（１０？、０．０３６モル）を、水５０
ｍｔに溶解した。炭酸水素す） ＩＪウム（３，２？、
０．０３８モル）を水２５１ｄに懸濁した液を、攪拌し
ながら加え、混合液を２０分間攪拌し、５Ｑｍｌエーテ
ルで３回抽出した。エーテル抽出物を合わせ、真空中で
蒸発乾固（Ｎａ ２８０４ ） Ｌ、ドキセピンを油状
物として得た（ｓ、３３．ｔ）。
製造例２
ピルブテロール
窒素雰囲気下、ピルプタノールニ塩酸（３，（１？、０
、 ＯＯ９６モルをメタノール１０ｍ１に溶解した。
、 ＯＯ９６モルをメタノール１０ｍ１に溶解した。
メタノール３０ｍ１に水酸化カリウム（８５％、１．３
ｐ、 ０．０１９７モル）を溶かした液を、１０分間
かけて、滴加した。３０分間攪拌後、沈澱した塩化カリ
ウム（１，２５５４）を戸数し、母液を白色泡状物２．
５６％になるまで蒸発した。残留物をアセトン；メタノ
ール＝１：１ ２０ｒｎｌ中に溶解し、１８時間放置し
た。更に、塩化カリウム（０，０９５１’）ｔ−Ｆ取し
、母液を真空中で蒸発し、首記目的物を得た。高真空度
下で乾燥し、２，３５１を得た。
ｐ、 ０．０１９７モル）を溶かした液を、１０分間
かけて、滴加した。３０分間攪拌後、沈澱した塩化カリ
ウム（１，２５５４）を戸数し、母液を白色泡状物２．
５６％になるまで蒸発した。残留物をアセトン；メタノ
ール＝１：１ ２０ｒｎｌ中に溶解し、１８時間放置し
た。更に、塩化カリウム（０，０９５１’）ｔ−Ｆ取し
、母液を真空中で蒸発し、首記目的物を得た。高真空度
下で乾燥し、２，３５１を得た。
製造例３
イソプロテレノール
前記製造例によって、塩酸イソプロテレノールを首記目
的物２．４６９−に転換した。
的物２．４６９−に転換した。
製造例４
２−グアニジノ−４−（２−メチル−４−イミダゾリル
）チアゾールニ臭化水素酸塩 方法 人 温度を３３°Ｃに上げながら、２−メチル−４−アセチ
ルイミダゾール（４，００？、０．０３２２モル、Ｕ、
Ｓ、特許４．３７４．８４３ ）を、４８係臭化水素
酸Ｃ４０ｍ１．０．３５１モル）に溶かした。溶液を５
０°Ｃに加熱した。４８％臭化水素酸５ｍｌに臭素（１
，６５ｍｌ、！４．１５ ｉｉ’、０．０３２２＋＝ル
）を溶解した液を、温度を必要ならば加熱して維持しな
がら１７分間かけて、滴加した。攪拌した反応液を、１
．５時間、６５℃に加熱、冷却後、りＩＪ−ム色のスラ
リーを分離した。混合物を、２０ｍ１の水で２回洗った
（細形物は溶かし、その度混濁した（ ｔｈｉｃｋ ）
スラリーに戻した）。中間体２−メチル−４−（ブロモ
アセチル）−イミダゾールの分離はそれ以上行わず、無
水エタノール（２９，２ｍｌ ）を加え、次に、Ｎ−ア
ミジノチオウレア（３，８１ｆｉ’、０．０３２２モル
）とスラリーを加熱還流した。得られた溶液を２時間還
流すると、首記目的物の結晶が重い沈澱となった。スラ
リーヲＡ容量に蒸留し、室温に冷却し、濾過し、少量の
エタノールで洗浄し、真空中３５℃で乾燥し首記目的物
１０．１２Ｐ（２段階で７９係）を得た。
）チアゾールニ臭化水素酸塩 方法 人 温度を３３°Ｃに上げながら、２−メチル−４−アセチ
ルイミダゾール（４，００？、０．０３２２モル、Ｕ、
Ｓ、特許４．３７４．８４３ ）を、４８係臭化水素
酸Ｃ４０ｍ１．０．３５１モル）に溶かした。溶液を５
０°Ｃに加熱した。４８％臭化水素酸５ｍｌに臭素（１
，６５ｍｌ、！４．１５ ｉｉ’、０．０３２２＋＝ル
）を溶解した液を、温度を必要ならば加熱して維持しな
がら１７分間かけて、滴加した。攪拌した反応液を、１
．５時間、６５℃に加熱、冷却後、りＩＪ−ム色のスラ
リーを分離した。混合物を、２０ｍ１の水で２回洗った
（細形物は溶かし、その度混濁した（ ｔｈｉｃｋ ）
スラリーに戻した）。中間体２−メチル−４−（ブロモ
アセチル）−イミダゾールの分離はそれ以上行わず、無
水エタノール（２９，２ｍｌ ）を加え、次に、Ｎ−ア
ミジノチオウレア（３，８１ｆｉ’、０．０３２２モル
）とスラリーを加熱還流した。得られた溶液を２時間還
流すると、首記目的物の結晶が重い沈澱となった。スラ
リーヲＡ容量に蒸留し、室温に冷却し、濾過し、少量の
エタノールで洗浄し、真空中３５℃で乾燥し首記目的物
１０．１２Ｐ（２段階で７９係）を得た。
ＴＬＣでは、Ｒｆｏ、７５に単一スポットとなり（エタ
ノール：濃アンモニア水＝１９：１）、融点は３００℃
（分解）であった。
ノール：濃アンモニア水＝１９：１）、融点は３００℃
（分解）であった。
元素分析：
ＣａＨ＋ｏＮ６ Ｓ 、２ ＨＢｒ −０，５Ｈ２Ｏの
計算値：Ｃ，２４，４４；Ｈ，３，３３；Ｎ、 ２１．
３８実験値：Ｃ，２４，２０；Ｈ１３，１８；Ｎ、 ２
１．４３方法 Ｂ 方法Ａの方法で、２−メチル−４−アセチル−イミダゾ
ール（４，０（１，０，０３２２モル）ｔｌ−臭素化し
た。但し、初めの４８％臭化水素酸を４８係臭化水素酸
３．６７ ｍｌ （０，０３２２モル）と酢酸ｍｌに代
え、又、４８係臭化水素酸の代わシに酢酸４ｍｌに臭素
（１，’６５ｍ／りを溶かして行なった。
計算値：Ｃ，２４，４４；Ｈ，３，３３；Ｎ、 ２１．
３８実験値：Ｃ，２４，２０；Ｈ１３，１８；Ｎ、 ２
１．４３方法 Ｂ 方法Ａの方法で、２−メチル−４−アセチル−イミダゾ
ール（４，０（１，０，０３２２モル）ｔｌ−臭素化し
た。但し、初めの４８％臭化水素酸を４８係臭化水素酸
３．６７ ｍｌ （０，０３２２モル）と酢酸ｍｌに代
え、又、４８係臭化水素酸の代わシに酢酸４ｍｌに臭素
（１，’６５ｍ／りを溶かして行なった。
１．５時間の加熱の終わりに（冷却、分離、洗浄は行わ
ない）、Ｎ−アミジノチオウレア（３，８１Ｐ）を加え
た。反応は６７〜７７℃の発熱反応であり、反応液を８
０℃に１時間加熱すると首記目的物がこんもりと沈澱し
はじめた。首記目的物は、方法Ａと同様にして回収し、
９．３４？（２段階で７３係）得られ、方法Ａの生成物
と同一であった。
ない）、Ｎ−アミジノチオウレア（３，８１Ｐ）を加え
た。反応は６７〜７７℃の発熱反応であり、反応液を８
０℃に１時間加熱すると首記目的物がこんもりと沈澱し
はじめた。首記目的物は、方法Ａと同様にして回収し、
９．３４？（２段階で７３係）得られ、方法Ａの生成物
と同一であった。
方法 Ｃ
４８係臭化水素酸（１６，９ｍＡ’）に、２−メチル−
４−アセチル−イミダゾール（７，３６Ｐ、Ｏ，０，５
９モル）を加え、澄明な黄色溶液とした。４８％臭化水
素酸（３，３ｍｌ）に臭素（３，ＯｍＡ’、０．０５９
モルを加えた液を、反応式を４５℃に暖めながら滴加し
た。添加し、′加温している間に、すぐに消えていく沈
澱が生じた。４５℃で１８時間攪拌後、反応液を３０℃
に冷却し、無水エタノール２２ｍ１で希釈し、Ｎ−アミ
ジノチオウレア（７，０５’）を加えた。得らｎたスラ
リーは、はぼ澄明であり、スパーチルでくずすと固形に
なり始めた。得られた流動性スラリーを５５℃で２時間
攪拌し、１０℃に冷却し、濾過し、無水エタノール５ｍ
ｌで２回洗浄して首記目的物２ｏ、３５４（ｓ６％ｌ−
得た。
４−アセチル−イミダゾール（７，３６Ｐ、Ｏ，０，５
９モル）を加え、澄明な黄色溶液とした。４８％臭化水
素酸（３，３ｍｌ）に臭素（３，ＯｍＡ’、０．０５９
モルを加えた液を、反応式を４５℃に暖めながら滴加し
た。添加し、′加温している間に、すぐに消えていく沈
澱が生じた。４５℃で１８時間攪拌後、反応液を３０℃
に冷却し、無水エタノール２２ｍ１で希釈し、Ｎ−アミ
ジノチオウレア（７，０５’）を加えた。得らｎたスラ
リーは、はぼ澄明であり、スパーチルでくずすと固形に
なり始めた。得られた流動性スラリーを５５℃で２時間
攪拌し、１０℃に冷却し、濾過し、無水エタノール５ｍ
ｌで２回洗浄して首記目的物２ｏ、３５４（ｓ６％ｌ−
得た。
方法Ａの生成物と同一であった。
製造例５
２−グアニジノ−４−（２−メチル−４−イミダゾリル
）チアゾール （遊離塩基）塩酸２−グアニジノ−４
−（２−メチル−４−イミダゾリル）チアゾール（１３
，４５Ｆ−）に水６６．９ｍｌに入れ攪拌し、温度を２
２〜２４℃に維持しながら、２時間かけて３Ｎ水酸化ナ
トリウム２２、６ ｍｌでｐＨを１０．０にゆっくりと
合わせた。
）チアゾール （遊離塩基）塩酸２−グアニジノ−４
−（２−メチル−４−イミダゾリル）チアゾール（１３
，４５Ｆ−）に水６６．９ｍｌに入れ攪拌し、温度を２
２〜２４℃に維持しながら、２時間かけて３Ｎ水酸化ナ
トリウム２２、６ ｍｌでｐＨを１０．０にゆっくりと
合わせた。
首記目的物を吸引濾過によって回収し、水で洗浄した。
ゴムのダム（ｒｕｂｂｅｒ ｄａｍ）下で、しっかりし
たケーキにし、アセトン２Ｂｒｎｌ中で２時間再びどろ
どろにし、再濾過し、アセト７１２ｍＡ！で洗浄し、真
空中で４０℃で乾燥し、水分含量１５係の結晶性の首記
目的物を、８．６６５４得た。
たケーキにし、アセトン２Ｂｒｎｌ中で２時間再びどろ
どろにし、再濾過し、アセト７１２ｍＡ！で洗浄し、真
空中で４０℃で乾燥し、水分含量１５係の結晶性の首記
目的物を、８．６６５４得た。
無水の遊離塩基は、還流したアセトン８０ｍ１に含水ケ
ーキ４．０４Ｐ（乾燥状態で遊離塩基４．０４ｐを含む
と考えられる）を溶解し、０．１６ｙ−の活性炭で溶液
を処理し、温濾過し、ろ液ｔ” １５ ｍｌに濃縮し、
室温で１時間攪拌し、濾過しアセトンで洗浄し、ケーキ
を真空中、４０℃で乾燥することにより、含水ケーキか
ら調製した。収量は１．５７５’であった。
ーキ４．０４Ｐ（乾燥状態で遊離塩基４．０４ｐを含む
と考えられる）を溶解し、０．１６ｙ−の活性炭で溶液
を処理し、温濾過し、ろ液ｔ” １５ ｍｌに濃縮し、
室温で１時間攪拌し、濾過しアセトンで洗浄し、ケーキ
を真空中、４０℃で乾燥することにより、含水ケーキか
ら調製した。収量は１．５７５’であった。
（外５名）
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １）ピロキシカムの１：１ドキセピン塩 ２）ピロキシカムの１：１ピリドキシン塩 ３）ピロキシカムの１：１２−グアニジノ−４−（２−
メチル−４−イミダゾリル）チアゾール塩 ４）ピロキシカムの１：１ピルブテロール塩 ５）ピロキシカムの１：１イソプロテレノール塩 ６）ピロキシカムの１：１トリマゾシン塩
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/659,733 US4567179A (en) | 1984-10-11 | 1984-10-11 | Antiinflammatory salts of piroxicam |
| US659733 | 1984-10-11 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6193182A true JPS6193182A (ja) | 1986-05-12 |
| JPH0442387B2 JPH0442387B2 (ja) | 1992-07-13 |
Family
ID=24646598
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP60226663A Granted JPS6193182A (ja) | 1984-10-11 | 1985-10-11 | 改良抗炎症性ピロキシカム塩類 |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4567179A (ja) |
| EP (1) | EP0178124B1 (ja) |
| JP (1) | JPS6193182A (ja) |
| KR (1) | KR870000277B1 (ja) |
| CN (1) | CN1008062B (ja) |
| AT (1) | ATE44147T1 (ja) |
| AU (1) | AU553819B2 (ja) |
| CA (1) | CA1240323A (ja) |
| DD (1) | DD237658A5 (ja) |
| DE (1) | DE3571132D1 (ja) |
| DK (1) | DK463385A (ja) |
| EG (1) | EG17673A (ja) |
| FI (1) | FI82044C (ja) |
| GR (1) | GR852457B (ja) |
| HU (1) | HU193348B (ja) |
| IE (1) | IE58722B1 (ja) |
| IL (1) | IL76644A0 (ja) |
| NO (1) | NO854033L (ja) |
| NZ (1) | NZ213743A (ja) |
| PH (1) | PH21594A (ja) |
| PL (1) | PL255696A1 (ja) |
| PT (1) | PT81279B (ja) |
| SU (1) | SU1375136A3 (ja) |
| YU (1) | YU44897B (ja) |
| ZA (1) | ZA857785B (ja) |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4812455A (en) * | 1984-10-11 | 1989-03-14 | Pfizer Inc. | Antiinflammatory compositions and methods |
| US5260333A (en) * | 1986-08-08 | 1993-11-09 | Bristol Myers Squibb Company | Effect of a combination of a terbutaline, diphenhydramine and ranitidine composition on gastrointestinal injury produced by nonsteroidal anti-inflammatory compositions |
| US6043259A (en) * | 1998-07-09 | 2000-03-28 | Medicure Inc. | Treatment of cardiovascular and related pathologies |
| US6339085B1 (en) | 1999-03-08 | 2002-01-15 | The University Of Manitoba | Therapeutics for cardiovascular and related diseases |
| US6489345B1 (en) | 1999-07-13 | 2002-12-03 | Medicure, Inc. | Treatment of diabetes and related pathologies |
| CA2383252A1 (en) * | 1999-08-24 | 2001-03-01 | Medicure International Inc. | Treatment of cardiovascular related pathologies |
| PT1268498E (pt) | 2000-02-29 | 2005-07-29 | Medicure Int Inc | Fosfonatos cardioprotectores |
| US7442689B2 (en) * | 2000-02-29 | 2008-10-28 | Medicure International Inc. | Cardioprotective phosphonates and malonates |
| JP2003528146A (ja) | 2000-03-28 | 2003-09-24 | メディキュア インターナショナル インコーポレイテッド | 脳血管疾患の治療 |
| NZ523815A (en) | 2000-07-07 | 2004-07-30 | Medicure Int Inc | Pyridoxine and pyridoxal analogues: cardiovascular therapeutics |
| US6548519B1 (en) | 2001-07-06 | 2003-04-15 | Medicure International Inc. | Pyridoxine and pyridoxal analogues: novel uses |
| US6897228B2 (en) * | 2000-07-07 | 2005-05-24 | Medicure International Inc. | Pyridoxine and pyridoxal analogues: new uses |
| US20040121988A1 (en) * | 2001-03-28 | 2004-06-24 | Medicure International Inc. | Treatment of cerebrovascular disease |
| US20040186077A1 (en) * | 2003-03-17 | 2004-09-23 | Medicure International Inc. | Novel heteroaryl phosphonates as cardioprotective agents |
| EP1773370A1 (en) * | 2004-07-07 | 2007-04-18 | Medicure International Inc. | Combination therapies employing platelet aggregation drugs |
| US20070060549A1 (en) * | 2004-08-10 | 2007-03-15 | Friesen Albert D | Combination therapies employing ace inhibitors and uses thereof for the treatment of diabetic disorders |
| US7459468B2 (en) * | 2004-10-28 | 2008-12-02 | Medicure International, Inc. | Aryl sulfonic pyridoxines as antiplatelet agents |
| AU2005304220A1 (en) * | 2004-10-28 | 2006-05-18 | Medicure International Inc. | Dual antiplatelet/anticoagulant pyridoxine analogs |
| US20060094749A1 (en) * | 2004-10-28 | 2006-05-04 | Medicure International Inc. | Substituted pyridoxines as anti-platelet agents |
| AU2006317440A1 (en) * | 2005-11-28 | 2007-05-31 | Medicure International Inc. | Selected dosage for the treatment of cardiovascular and related pathologies |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4230717A (en) * | 1978-12-29 | 1980-10-28 | Lovelace Alan M Administrator | Indomethacin-antihistamine combination for gastric ulceration control |
| US4374843A (en) * | 1980-10-14 | 1983-02-22 | Pfizer Inc. | 2-Guanidino-4-heteroarylthiazoles |
| US4434163A (en) * | 1981-06-01 | 1984-02-28 | Pfizer Inc. | Water-soluble benzothiazine dioxide salts |
| CY1398A (en) * | 1981-09-04 | 1987-12-18 | Glaxo Group Ltd | Pharmaceutical compositions containing non-steroidal anti-inflammatory agents |
| BE894286A (fr) * | 1981-09-04 | 1983-03-02 | Glaxo Group Ltd | Composition pharmaceutique contenant un medicament anti-inflammatoire systemique non steroidique et du 1-methyl-5-((3-(3-(1-piperidinylmethyl)phenoxy)-propyl)amino -1h-1,2,4-triazole-3-methanol ou un sel de ce compose |
-
1984
- 1984-10-11 US US06/659,733 patent/US4567179A/en not_active Expired - Fee Related
-
1985
- 1985-10-02 AT AT85307059T patent/ATE44147T1/de not_active IP Right Cessation
- 1985-10-02 EP EP85307059A patent/EP0178124B1/en not_active Expired
- 1985-10-02 DE DE8585307059T patent/DE3571132D1/de not_active Expired
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- 1985-10-09 PL PL25569685A patent/PL255696A1/xx unknown
- 1985-10-09 PT PT81279A patent/PT81279B/pt unknown
- 1985-10-09 GR GR852457A patent/GR852457B/el unknown
- 1985-10-10 YU YU1616/85A patent/YU44897B/xx unknown
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- 1985-10-10 PH PH32915A patent/PH21594A/en unknown
- 1985-10-10 IL IL76644A patent/IL76644A0/xx not_active IP Right Cessation
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- 1985-10-10 EG EG645/85A patent/EG17673A/xx active
- 1985-10-10 SU SU853971352A patent/SU1375136A3/ru active
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