JPS62265224A - 薬剤、その製造方法および使用方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

（産業上の利用分野） 本発明は、薬剤およびその製造方法に関する。 本発明による薬剤は、活性成分として、有効量の２，４
−ジアミノ−５−（３、４−ジメトキシベンジル）ピリ
ミジン、または薬学的に使用しうるその酸付加塩、およ
び適切な不活性固体若しくは液体の薬学的担体を含んで
いる。 本発明による好適実施例によれば、活性成分として、有
効量の２，４−ジアミノ−５−（３，４−ジメトキシベ
ンジル）ピリミジン、または薬学的に使用しうるその酸
付加塩、および適切な不活性固体、若しくは液体の製薬
的担体からなる鎮痛効果、または炎症抑制効果を有する
薬剤が提供される。 （従来の技術） ２．４−ジアミノ−５−（３，４−ジメトキシベンジル
）ピリミジンが、獣医学の分野で、家禽の胞子虫症の治
療に使用されていることは公知である。 また、ｚ、４−ジアミノ−５−（３，４−ジメトキシベ
ンジル）ピリミジンが、獣医学の分野で、スルファキノ
キサリンと併用し抗原生動物剤として使用されているこ
とも公知である［ブリティッシュ・ジャーナル・オブ・
ファーマコロジー（Ｂｒｉｔ、　Ｊ。 Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、）、第６巻、１８５〜２００ペー
ジ、１９５１年；アンチバイオティックス・アンド・ケ
モセラピ−（Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ　ａｎｄ　Ｃｈｅ
ｍｏｔｈｅｒａｐｙ）、第４巻＋’３７１〜９７７ペー
ジ、１９５４年；同第１０巻、５５６〜５６４ページ、
１９６０年；ジャーナル・オブ・メディカル・ファーマ
シウティカル・ケミストリー（Ｊ、　Ｍｅｄ。 Ｐｈａｒｍ、　Ｃｈｅｗ、）、第５巻、１１０３−１１
２３ページ、１９６２年；ヴエト・レコード（Ｖｅｔ、
　Ｒｅｃｏｒｄ、）、第１７巻、　（４３）、１２５２
〜１２５６ページー　１９６５年参照〕。 従来技術は、２，４−ジアミノ−５−（３，４−ジメト
キシベンジル）ピリミジンを、人間の治療に使用すると
いう点について、全く言及していない。 （発明の要約） ２．４−ジアミノ−５−（３，４−ジメトキシベンジル
）ピリミジン（以下、化合物Ａという。）およびその酸
付加塩が１人間の臨床面において、有効でしかも特徴的
性質を持っていることを発見した。 化合物Ａおよびその塩は、治療に使用されている基準化
合物の効果より、一段と優れた鎮痛性および抗炎症性を
示し、治療指数について言えば、数桁も優れている。 化合物Ａの特に重要な利点は、よく知られている鎮痛剤
や、炎症抑制剤にみられる胃粘膜を痛めろ副作用が全く
ないことである。化合物Ａは、毒性が殆どない。疼痛に
おける化合物Ａの若干の鎮静効果は、望ましい相補作用
であると見做すことができる。 化合物Ａは、解熱作用を有しているが、正常体温には全
く影響を及ぼさない。更に、化合物Ａは、慢性炎症（補
佐的関節炎）を抑制する。 化合物Ａに関する鎮痛性、急性および慢性の炎症抑制作
用、解熱作用、ならびに鎮静作用を１次に示すテストに
よって確証した。また、動物実験により、化合物へが、
胃粘膜に害を及ぼさないことを立証した。 少なくとも１０匹をグループとし、体重が１８〜２２ｇ
のＨ雄両方からなるＣＦＬＰ白マウス、および体重が１
１０−１５０ｇの雌雄両方からなるウィスター（ｌｉｌ
ｉｓｔａｒ）ラットを用いて実験を行なった。 ０．２％のトウイーン（Ｔすｅｅｎ）−８０を含有して
いる溶液に化合物Ａを溶解し、それを、マウスの場合２
０〜３０ｖＱ／ｋｇ、ラットの場合、１０ｍＱ／ｋｇの
割合で経口投与した６処置後、１４日間観察を続けた。 リッチフィールドーウィルコクソン（Ｌｉｔｃｈｆｉｅ
Ｍ−Ｗｉｌｃｏｘｏｎ）法に従って、統計的評価を行な
った。 （２）飢ＪＩＬ歴 ニューボウルド（Ｎｅｗｂｏｕｌｄ）法（１９６９年）
により１体重２０〜２５ｇのマウスに対し、２０ｍａ／
　ｋｇの割合で、　０．７５（Ｖ／Ｖ）％の酢酸を腹腔
内注射した。 酢酸投与後、５分から１０分の間に、身もだえ反応を呈
した全数を数え、それを対照に対する割合として表わし
た。少なく北も１２匹からなるグループを用いて実験を
行なった。 測定は、テスト化合物を経口投与してから、６０分後に
行なった。 体重が１３０〜１７０ｇのラットに対し、８ｍＱ／　ｋ
ｇの割合で、　０．７５（ｖ／ｖ）％の酢酸を腹腔内投
与した。 酢酸による処置を行なってから５分後、特徴的な身もだ
え反応を起こしているもの全部を１０分間の間数え、対
照グループに対する割合として表わした。 酢酸を注射する１時間前に、投与グループにつき１０匹
のラットは、経口投与により、化合物Ａ若しくは賦形薬
（ベヒクル）で処理しておいた。 」」 マウスにおける急性毒性および鎮痛作用■／ｋｇ　　　
ＩＤ、。■／− 化合物　Ａ　　　　　　６０２８．３　　　１４１．１
　　　　４２．７７セチルサリチル酸　１３５Ｇ、０　
　　２６０．８　　　　　５．２バラセタモール　　　
５１０．０　　　１８０．０　　　　　２．８フエニル
ブタシン　　１０００．０　　１００〜２００５〜ＩＯ
マウスにおけるＭＤ＝　　および抗癌作用化合物　Ａ　
　　　　　３６７９．３　　　　３６．０　　　　１０
２．２インドメタシン　　　　２５．５−　　　　４．
７　　　　　５．４フエニルブタシン　　４００，０　
　　　１９，７　　　　２０．３＊は、バロン・ディー
・ジェイ（Ｂａｒｒｏｎ　Ｄ、　Ｊ、）等によるブリテ
ィッシュ・ジャーナル・オブ・ファーマコロジカル・ケ
ミストリー（Ｂｒｉｔ、　Ｊ。 Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、　Ｃｈｅｉ＋、）、第３３巻、３
９６ページ（１９６８年）より引用。 （３）炎亙」ｌ酊１肚 方−ｊΔ ウィンター（Ｗｉｎｔｅｒ）等（１９６２年）の技術を
ラットに用い、カラゲニン誘発性水腫テストにおける抑
制作用を調べた。カラゲニンの１．０％溶液０．１ｍＱ
を１体重１３０〜１６０ｇのラットの後足の裏側に注射
した。ラットに１２時間絶食させ、そして、任意斌の飲
み水をとらせた。テスト化合物を使って処置する１時間
前に、動物に３０ｍρ／ｋｇの割合のなま水を口から与
えた。 テスト化合物若しくはベヒクルを、ｌ　ＯｗＱ／　ｋｇ
の割合で経口投与し、２時間後に、カラゲニンを施した
。足の体積を、刺激剤を投与する前と、投与してから３
時間後において、容積計を用いて測定した。 艮一旦 ■／ｋｇ　　　　　　　％ 化合物　Ａ　　　　　　　　１２５　　　　４２．０フ
エニルブタシン　　　　　２５　　　　５６．６インド
メタシン　　　　　　１４０・３アセチルサリチル酸　
　　１００　　　　２９．５化合物Ａの抑制作用は、ア
セチルサリチル酸よりは優っているが、インドメタシン
およびフェニルブタシンよりは劣っている。 １０匹からなるグループを断頭する６時間前と。 １６時間前に、化合物Ａおよびインドメタシンを経口投
与した。対照動物には、溶剤（化合物Ａの溶剤は、トウ
イーン８０が０．２（ｖ／ｖ）％の割合で入った水であ
り、また、インドメタシンの溶剤は、カルボキシメチル
セルロース（ＣＭＣ）が０．５（ｖ／ｖ）％の割合で入
った水である。）を与えた。胃粘膜の荒れ具合を調べた
（第４表参照）。 表４ ｍｇ／ｋｇ 対　　　照　　　　　　　　　　　　　　　　　　Ｏ化
合物　Ａ　　　　　　２５０　　　　０．５５００　０
．２ インドメタシン　　　　５０．２ ｔｏ　　　　　１．２ ２０　　　　３．０ インドメタシンは、投与量が増えるにつれ、潰瘍指数も
増え、化合物Ａは、投与量が多くても、殆ど変質を誘発
せず、化合物Ａの作用は、投与量に無関係である。 （５）ラットにおける胃液　泌に対する作方法 シャイ（Ｓｈａｙ）等（１９４６年）の外科的方法に従
って、実験を行なった。 体重２００〜２５０　ｇの絶食させたウィスター・ラッ
トを使用した。４８時間の断食の間、ラットには。 任意斌の飲み水を与えた。実験グループは、４匹の雄と
４匹の雌で構成した。 実験の日に、エーテル麻酔をかけて、ラットの幽門を結
紮した。結紮を行なう３時間前に、化合物Ａと、精製水
中に０．２％のトウイーン８０を含んでいるものとを、
溶液にして経口投与した。同時に、対照グループに対し
て、同じ址のベヒクルを同じ要領で投与した。 結紮をしてから４時間後、エーテルを使ってラットを殺
し、噴量結紮をしてから冑を取り出した。胃の内容物を
分離し、遠心分離を行なってから、胃液の址を測定した
。遊離酸と全酸斌を０、ＩＮ　Ｎａ０ｌｌによる滴定に
よって分析した。 測定結果を、それぞれ、体重１００ｇのものに換算し、
かつウィルコクソンの方法によって統計的評価を行なっ
た。 弐一旦 ■／ｋｇ　　　　　ａｌｌ　　　　　　　　　　　一対
照　　　　　２．５７　２，８２　３．８７化合物　Ａ
　　　　２５０　　　３．０１　　　２．１７　　４．
３３対照　　　　−２，５４２，７０３，７８化合物　
Ａ　　　　５００　　　２．９３　　　２，１８　　　
４．４０対照　　　−２，６０２，９７３，９８化合物
　Ａ　　　　１０００　　　２．２３　　　１．２４　
　　３．１８人一旦 ２５０　　　　　　　１６　　　４１７．３　　　−２
３．０　　　　＋ｔｔ、ａ５００　　　　　　　８　　
　　＋１５．２　　　−１９．１　　　　＋１６．５１
０００　　　　　　　　　　　７　　　　　　−１４．
０　　　　−５８．１申　　　　−２０，１投与された
量の化合物は、抑制作用が強く現われる相当に多い投与
量の場合を除き、胃液分泌に変化をもたらさなかった。 （６）ラットにおけるアジュバント関節′方法 雄のロング・工ヴアンク（Ｌｏｎｇ　Ｅｖａｎ＋：）ラ
ットの右後足に、　Ｏ，１ｍＭの鉱油に懸濁させた０、
２５ｒＫのヒト型結核菌を１回の皮下注射によって、ア
ジュバント関節炎を発症させたにューボウルド。 １９６３年）。アジュバント注射の日に、最初の足の体
積を測定した。 アジュバントの注射をしてから、１０日口重測定する右
後足の腫れが、１次反応と見做され、１５日口重測定さ
れる注射をしてない左後足の体積増加斌が、２次反応に
相当する。 テスト化合物を、０．２％トウイーン８０を含む水に溶
解し、ＩＩＪ１回の割合で２１日間投与した。 第１回目の処理を、５　ｍＱ／一体１

【の割合で、アジ
ュバント注射の前日に行なった。 結果は、足の体積を、最初の体積と比較しての増加の割
合として示した。 煮−ユ 対　　照　　　　　１１７．１土庄７　７２．８±１６
．６一−１００■／ｋｇの割合で投与された化合物Ａは
、１次炎症に関しフェニルブタシン以上の効力を示し、
一方、２次（免疫的）炎症に関しては、フェニルブタシ
ンおよび化合物Ａの効果は、用いた投与斌において等し
かった。 体重が１６０〜２００　ｇの雌雄１０匹のウィスター・
ラットからなるグループを用いて、実験を行なった。 ０．９％の生理的食塩水に懸濁した２０％のビール酵母
によって、熱を発生させた。背中の部位をいろいろ変え
、ラッ１へ１匹当り２＋ｎＲの割合で皮下注射した。１
８時間後、テスト化合物若しくはベヒクルを、　ｌＯｍ
Ｑ／ｋｇの割合で経口投与した。この間、ラットを絶食
状態にしたが、任意量の飲み水は与えた。 動物の直腸の温度を体温計により、熱誘発剤を性用する
２日前１次に、テスト化合物を投与する前に測定し、処
置を行なってからは６０分毎に測定した。体温の上昇が
０．８℃以下の動物は除外した。 ダンカン（Ｄｕｎｃａｎ）による統計手法に基づいて、
結果を評価した。 」１ ■／ｋｇ　　１時間後　３時間後　５時間後化合物　Ａ
　　　　　　　１００　　　１．５　　　２．０　　　
１．７２００　　　１．５　　　２．４　　　１．６ア
セチルサリチル酸　　２００　　　０．７　　　１．０
　　　１．０化合物Ａは、アセチルサリチル酸より優れ
た解熱作用を示した。 化合物Ａを、１０−’Ｍの濃度にジメチルスルホキシド
（ＤＭＳＯ）に溶解した。希釈物は、培養基の中で作っ
た。 健康なボランティアから、ヘパリン化血液（１０ＩＵ１
０＋Ｑ）を採取した。この血液を等社のデキストランで
希釈し、沈降によって白血球を分離した。１１粒球を、
ウロミオ（Ｕｒｏｍｉｏ）・グラジェントにより分離し
た。 単核細胞を、遠心分離により、フィコルーウロミオ（Ｆ
ｉｃｏｌｌ−Ｕｒｏｍｉｏ）　・グラジェントから分離
した（比重１．０７８．３０分、２０００ｒｐｍ）、細
胞を、パーカー（ｐａｒｋｅｒ）　ＴＣ−１９９溶媒を
用いて２回洗浄してから、同じ溶媒に懸濁させた（１０
’細胞／ｍＱ）。細胞懸濁液を、１５分間暗箱中に放置
した。 ルミノールを濃ＮＨ４０ｉ１に溶解し、次の溶液で希釈
した。 ５０ａ＋Ｑのトリス−パーカー溶媒（１，２ｇのトリス
を含有し、ｐＨ＝　７．４） １５０ｍＱのパーカー組織培養液 ４ｍＱの４０（Ｖ／Ｖ）％グルコース水溶液ルミノール
の最終濃度を３２μ阿にした。５００μＱのルミノール
溶液を、プラスチック製の小型びんにとり、３７℃にし
て暗いところに置いた。細胞および刺激剤（フィトヘマ
グルチニン（略称ＰＨＡ）　１０μｇ／＋Ｑ）を加えて
、反応を開始させた。 小型びんを続けて軽く振り、ＰＩＩＡの作用を、ベック
マンＬＳ−１００分光計（同時切換式）により、２．５
分おきに１５分間ａｌＩＩ定した。測定した計数の割合
を、溶媒で処理した対照と比較して計算した。 各化合物の少なくとも５個の濃縮物を、少なくとも３回
並行して調へた。 （以下余白） 及一旦 テスト化合物　　　　　　ＩＣ，。 化合物　Ａ　　　　　　　　　１０−’Ｍフェニルブタ
シン　　　　　ｔｏ−’Ｍインドメタシン　　　　　　
　１０−４Ｍ以上ピロキシカム（Ｐｉｒｏｘｉｃａｍ）
　　　１０−’Ｍ化合物Ａは、化学的に誘発される遊離
基の出現を抑制した。その作用は、調べられた炎症抑制
剤より数桁優れている。単核細胞において、化合物Ａの
ＩＣ，。址は、３・１０−’Ｍであった。ピロキシカム
およびフェニルブタシンは、これらの細胞に作用しなか
った。化合物Ａは、細胞遊離溶媒中で１１□０□によっ
て誘発される化学ルミネッセンスに影響を与えなかった
。 結論 化学ルミネッセンスの測定によれば、化合物Ａは、遊離
酸素の生成を抑制する。このような遊離酸素は９組織を
破壊するため、それらの生成を抑制することは、治療上
有効である。この点で有効に働くものは、炎症抑制剤と
して用いることができ、かつ老化過程を抑制しうる。 周知の如く、老化過程において、遊離酸素によってもた
らされる構造要素の破壊が１重要な役割を演じる。 次に挙げる基準化合物を、上記のテストにおいて使用し
た。 バラセラモール：４−ヒドロキシアセトアニリトフエニ
ルブタゾン：３，５−ジオキソ−１，２−ジフェニル−
４−（ｎ−ブチル）ピラゾリジンインドメタシン：１−
（ｐ−クロロベンゾイル）−５−メトキシ−２−メチル
−ＩＨ−インドール−３酢酸 パパベリン：　１−（（３，４−ジメトキシフェニル）
メチル］−６．７−シメトキシイソキノリンアミダゾフ
エン＝１−フェニル−２，３−ジメチル−４−ジメチル
アミノピラゾロン−５ ピロキシカム＝４−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−２−
ピリジル−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボ
キサミドル１．１−ジオキシド 前述のテストは、標準方法によって行なった。 次に、引用文献を挙げる。 リッチフィールド、ジェイ・ティー （Ｌｉｔｃｈｆｉｅｌｄ、　Ｊ、　Ｔ、）＋　ウィルコ
クソン、エフ（Ｗｉｌｃｏｘｏｎ、　Ｆ、）　：ジャー
ナル・オブ・ファーマコロジカル・エクスペリメンタル
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ーマコロジー（Ｂｒｉｔ、　Ｊ、　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ
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、ｚス−ニス（Ｆｅｌｓ、　Ｓ、　Ｓ、）、メランズ、
ディー（Ｍｅｒａｎｚｅ、　Ｄ、）グリュンシュタイン
、エム（Ｇｒｕｅｎｓｔｅｉｎ、　Ｍ、）、シブレット
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テロロジー（Ｇａｓｔｒｏｅｒ＋ｔｅｒｏｌｏｇｙ）、
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Ｊ。 Ｃ１）、ノーサップ、ディー・ダブリュー　（Ｎｏｒｔ
ｈｕｐ。 Ｄ、す、）、ヴアン・リーレ、イー・ジェイ（ＶａｎＬ
ｉｅｒｅ、　Ｅ、　Ｊ、）　：　Ａｒｃｈ、　ｉｎｔ、
　Ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎ、、第１４７巻、１１３ペー
ジ（１９６４年）。 ウィンター、シー・エイ（Ｗｉｎｔｅｒ、　Ｃ，Ａ、）
、リスリー、イー−エイ（Ｒｉｓｌｅｙ、　Ｅ、　Ａ、
）、ナス、ジ−１ダブリユ（Ｎｕｓｓ＋　Ｇ、　Ｗ、）
　：　Ｐｒｏｃ、　Ｓｏｃ、　Ｅｘｐ。 Ｂｉｏｌ、　Ｍｅｄ、、第１１１巻、５４４〜５４７ペ
ージ（１９６２年）。 本発明による薬剤は、２，４−ジアミノ−５−（３，４
−ジメトキシベンジル）ピリミジン、または薬学的に使
用しうるその酸付加塩を、適当な不活性固体若しくは液
体の薬学的担体と混合し、公知の方法によって製造され
る。 ２．４−ジアミノ−５−（３，４−ジメトキシベンジル
）ピリミジンの酸付加塩は、薬学的に使用しうる無機若
しくは有機の酸により生成される塩である。 好適な塩を挙げると、塩酸塩、ヒドロプロミド、硫酸塩
、リン酸塩、酢酸塩、シトラード、酒石酸塩、マレイン
酸塩、フマル酸塩、乳酸塩などである。 ２，４−ジアミノ−５−（３，４−ジメトキシベンジル
）ピリミジン、または薬学的に使用しうるその酸付加塩
は、経口投与、直腸投与、または非経口的投与しうるよ
うなものに加工される。経口投与に好適なものは、例え
ば、錠剤、丸剤、被覆丸剤、糖衣剤、エンテロソルベン
ト（ｅｎｔｅｒｏｓｏｌｖｅｎｔ）錠剤若しくは糖剤、
またはカプセルである。前記薬剤の有効成分量は、１１
００ｆｆ１乃至５００１１１ｇの範囲が望まし塾）。 経口剤は、製薬工業の分野で普通に使われている担体ま
たは補助剤、例えば、ラクトース、スターチ、ステアリ
ン酸マグネシウム、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウ
ム、リン酸二カルシウム、デンプン誘導体（例えば、カ
ルボキシメチルスターチ）、ケイ酸、または結合剤（例
えば、ポリビニルピロリドン等）若しくは滑剤（例えば
、ステアリン酸マグネシウム若しくはダルク等）を含み
うる。 経口投与に好適な薬剤として、水懸濁液またはエリキシ
ル（ｅｌｉｘｉｒ）状に加工することもできる。 前記薬剤は、希釈剤として、例えば、水、エタノール、
プロピレングリコール、またはグリセロールのほかに１
例えば色改良剤、染料、乳化剤若しくは安定剤（例えば
、メチル−Ｐ−ヒドロキシベンゾアート等）のような通
常の添加剤を含みうる。 錠剤は、乾式若しくは湿式の顆粒化製法によりつくられ
る。１１＃剤は、糖剤核をつくり、それを、公知の方法
で適宜の被覆層で覆うことによって得られる。カプセル
は、成分の適切な混合物を、軟質若しくは硬質のゼラチ
ンカブタルに充填して調製する。 直腸投与用の好適な生薬は、通常、有効成分を約０．１
〜０．５ｇ含む６坐薬は、有効成分を、溶けた生薬ベー
ス（例えば、ココアバター、ワイテプゾル（Ｖｉｔｅｐ
ｓｏｌ）旧５など）中に均一に分散させ、？８＠したも
のを適当な型に入れ、冷却してから、それをアルミフォ
イルとか錫フォイルに入れてパックする。 非経口的用途に好適な注射液は、静脈内注射、筋肉的注
射、腹腔内注射、または皮下注射によって投与される。 注射液の有効成分量は、約０．０５　ｇ　／ｌａｎと約
０．２５ｇ　／ｍＱの範囲で変えることが好ましい、注
射液は、１ｖＱか２社のアンプルに充填するのが望まし
い。 前記アンプル中の有効成分量は、アンプル当り約０．０
２５〜０．２５　ｇとするのがよい。 非経口投与用に好適な注射液は、希釈剤として。 好ましくは水、ごま油、落花生油、水性プロピレングリ
コール、または他のあらゆる製薬的に使用しうる溶媒を
含む。水溶液を調製することが好ましい。 注射液は、２，４−ジアミノ−５−（３，４−ジメトキ
シベンジル）ピリミジンからなり、好ましくは、水に可
溶なその塩の状態がよい。必要に応じ、水溶液には、公
知の方法で緩衝作用をもたせたり、適当な量の塩化ナト
リウムとかグルコースを使って、等慢性を与える。 このようにして得られた溶液は、必要に応じ、公知の方
法で滅菌される。 ２．４−ジアミノ−５−（３，４−ジメトキシベンジル
）ピリミジン、またはその酸付加塩の１日の投与量は１
幅広い範囲で変えることができる。 軽微か中程度の痛み（例えば１頭痛、歯痛、腰痛、背痛
、神経痛、筋痛、熱を伴う風邪、術後の痛みなど）を解
消するため、大人の患者に対し、１００〜５００■の有
効成分量を含む１錠か２錠を、１日２回か３回投与する
。 慢性リウマチ炎症や変性リウマチの場合、１日につき８
〜１０錠を、６〜８時間ごとに２錠の割合で投与する。 子供に対する１日投与景は、１００〜５００■の有効成
分量を含む半錠か１錠を、３〜４回とするのが好ましい
。 ２．４−ジアミノ−５−（３，４−ジメトキシベンジル
）ピリミジンの１０投与量は、さまざまな徴候により、
約５０〜８０００ｒＮｇとする。 鎮痛・解熱剤として使用する場合、１］１の投与量は５
０〜４０００■とし、１日３回か４回に分けて投与する
。１１才までの子供に対する１日投与斌は。 ５０〜５００■が好ましく、大人の場合、５００〜４０
００■が好ましい。 リウマチ炎症や、いろいろな発生機序（変性とか非関節
炎性）のリウマチに対する処置の場合。 好適投与量は、子供の場合約１０００〜３０００■、大
人の場合約３０００〜８０００ｆｆ１ｇとしうる。 上述の範囲は、一応の目安であり、実際の投与量は、常
に、与えられたすべての状況を考慮し、かつ医師の処方
箋によって決められる。従って、実際の投与量は、前述
の範囲より多くなったり、少なくなったりする。 ２．４−ジアミノ−５−（３，４−ジメトキシベンジル
）ピリミジン、および製薬的に使用しうるその酸付加塩
は、従来の技術に開示されている方法によって製造でき
る。従って、前記の化合物を製造する際、多くの方法が
開示されている。次に、その参考文献を挙げる。 ジャーナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサイエテ
ィ（Ｊ、　Ａｍ、　Ｃｈｅｗ、　Ｓｏｃ、）第７３巻、
３７５８〜３７６２ページ（１９５１年）；ジャーナル
・オブ・メディカル・ケミストリー（Ｊ、　Ｍｅｄ、　
Ｃｈｅｗ、）第１４巻、（５）４６２〜４６３ページ（
１９７１年）；ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミ
ストリー（Ｊ、　Ｏｒｇ、　ＣｈｅＩｌｌ、）第２８巻
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ｃｔａ　Ｃｈｅｍ、　Ａｃａｄ。 Ｓｃｉ、　ｆｌｕｎｇ、第８７巻、（２）　１７７〜１
８２ページ（１９７５年）；米国特許第２，６２４，７
３１号および第３，０４９，５４４号各明細１１１１７
；イギリス国特許第９５７，７９７号明細書；　オラン
ダ国特許第６５．１４１７８号および第６６．１５２８
７号各明細明細ハンガリ国特許第１４９，７９９号、第
１５０，６９９号、第１５３，３２５号および第１６２
，３１６号各明細書。 ３．４−ジメトキシベンズアルデヒドを　β−メトキシ
プロピオニトリルと反応させ、このようにして第１に得
られたα−（３，４−ジメトキシベンザル）−β−メト
キシプロピオニトリルを、エチレングリコール若しくは
ジエチレングリコールのモノ−（低級アルキル）エーテ
ルと反応させてから、グアニジン若しくはその酸付加塩
と反応させて、２，４−ジアミノ−５−（３，４−ジメ
トキシベンジル）ピリミジンを調製するのが特に好まし
く、必要に応じ、このようにして得られた２、４−ジア
ミノ−５−（３、４−ジメトキシベンジル）ピリミジン
を薬学的に使用しうるその酸付加塩に変えることができ
る。 本発明による別の目的によれば、２，４−ジアミノ−５
−（３，４−ジメトキシベンジル）ピリミジンまたは薬
学的に使用しうるその酸付加塩を、適当な不活性固体若
しくは液体の担体と混合させる段階からなる、特に鎮痛
作用または炎症抑制作用を有する薬剤の製造方法が提供
される。 この方法は、公知の製薬工業的方法によって可能である
。 本発明の更に別の目的によれば、特に鎮痛作用または炎
症抑制作用を有する薬剤を調製するため、２．４−ジア
ミノ−５−（３，４−ジメトキシベンジル）ピリミジン
、または薬学的に使用しうるその酸付加塩を使用する方
法が提供される。 有効成分として、２，４−ジアミノ−５−（３，４−ジ
メトキシベンジル）ピリミジンまたは薬学的に使用しう
るその酸付加塩を含む本発明による薬剤の利点は、特に
、その鎮痛作用および炎症抑制作用が、二の治療分野で
公知とされる薬より優れていること、また本薬剤が、公
知の炎症抑制剤および鎮痛剤に見られる胃粘膜に対する
副作用が全くないということである。 従って、本発明による薬剤は、好ましくない潰瘍誘発性
副作用を伴なわない優れた鎮痛作用および炎症抑制作用
を発揮する。 （実施例） 以下、本発明の好適実施例を詳細に説明する。 但し、本発明は、これらの実施例に制約されるものでは
ない。 ■。 有効成分の調製に係る実施例 衷痙上上 ２００　ｇ　（１，２０モル）の３，４−ジメトキシベ
ンズアルデヒド、１５０　ｇ　（１，７５モル）のβ−
メトキシプロピオニトリル、２６０ｍＱのメタノール、
およびｌｏｇの５５％メタノール性水酸化カリウム溶液
からなる混合物を、６０〜６２°Ｃの温度で８時間撹拌
し、できた反応混合物を３０℃に冷却してから、１７０
ｇの５５％メタノール性水酸化カリウム溶液を滴下しな
がら加えた。 トキシベンジル）ピリミジンを得た。収率７８％、ｍρ
、２３１〜２３２℃。 大凰透ス ２．４−ジアミノ−５−（３，４−ジメトキシベンジル
）ピリミジンを、化学量論的な量の酢酸、クエン酸１、
および酒石酸とそれぞれ、公知の方法で反応させた。 このようにして得られた塩の融点を、表１０に列記する
。 去−烈 塩　　　　　　　　　　　　　　　」隨孟（工ｌアセタ
ート　　　　　　　　　２３２〜２３４シトラード　　
　　　　　　　　９８〜１０２タータラート１３８〜１
４０ ■。 薬剤の調製に係る実施例 ス１１剋濠− 次の組成を有する錠剤を、公知の製薬工業的方法によっ
て調製した。 反応混合物を５時間撹拌し、かつ１０１００Ｏの水で希
釈した。 沈殿した結晶生成物を濾過し、メタノールと水で洗浄し
た。このようにして、２８０ｇのα−（３，４−ジメト
キシベンザル）−β−メトキシプロピオニトリルを得た
。収率８５％、融点（ｍρ）８２〜８３℃。 １７５　ｇ　（０，７５モル）のα−（３，４−ジメト
キシベンザル）−β−メトキシプロピオニトリル、　２
４０＋ｗＱのジエチレングリコール七ツメチルエーテル
、および１１ｇのナトリウムメチラートからなる混合物
を、７５〜７７℃の温度で３時間撹拌し、できた混合物
を冷却してから、３２０ａ＋Ｑのイソブタノール、１７
０ｇのグアニジンヒドロクロリド、および１００ｇのナ
トリウムメチラートを加えた。 反応混合物を、　９０〜９２℃になるまでゆっくり加熱
し、この温度で７時間撹拌した０反応混合物を室温まで
冷却し、沈殿した結晶を濾過し、かつ水とメタノールで
洗浄した。 水とメタノールの１対１混合物により再結晶を行なった
後、１５２ｇの２，４−ジアミノ−５−（３，４−ジメ
双−−分　　　　　　　　　　　　　麓−ｊ）錠ラクト
ース　　　　　　　　　　　　　　　　　０．１１０ポ
テト・スターチ　　　　　　　　　　　　　０．０５５
ナトリウムアミロペクチングリコラート　　　０．０１
０ゼラチン　　　　　　　　　　　　　　　　　０．０
０８ステアリン酸マグネシウム　　　　　　　　　ｏ、
ｏｏｔ全重量　　　０．４３４　ｇ ヌ」１１先 次の組成を有する錠剤を、公知の製薬工業的方法によっ
て調製した。 ラフ１−−ス　　　　　　　　　　　　　　　　０．１
５０ポテト・スターチ　　　　　　　　　　　　　０．
０８０ナトリウムアミロペクチングリコラート　　　０
．０２０ゼラチン　　　　　　　　　　　　　　　　　
　０．０１６ステアリン酸マグネシウム　　　　　　　
　　０．００２全重量　　　０．７６８ｇ 去】１１１ 次の組成を有する坐薬を、公知の製薬工業的方法によっ
て調製した。 ワイテプゾル（Ｗｉｔｅｐｓｏｌ）　８１５　　　　　
　　　１．３４０犬１１憔 次の組成を有する坐薬を、公知の製薬工業的方法によっ
て調製した。 ワイテプゾル旧５　　　　　　　　　　　　　１．５０
０実施例７ 公知の製薬工業的方法によって、注射液を調製した。 アスコルビン酸　　　　　　　　　　　　　０．１８７
ｇ精製水　　　　　　　　　　　　　　　　　２．０ｍ
Ｍス】１１」 次の組成からなる注射液を、公知の製薬工業的方法によ
って調製した。 アスコルビン酸　　　　　　　　　　　　　０．３７４
　ｇ精製水　　　　　　　　　　　　　　　　　５．抛
Ｑ実施例９ 次の組成を有する懸濁液を、公知の製薬工業的方法によ
って調製した。

Claims (11)

【特許請求の範囲】
1. （１）活性成分として、有効量の２，４−ジアミノ−５
   −（３，４−ジメトキシベンジル）ピリミジン、または
   薬学的に使用しうるその酸付加塩、および適切な不活性
   固体若しくは液体の薬学的担体を含むことを特徴とする
   薬剤。
2. （２）活性成分として、有効量の２，４−ジアミノ−５
   −（３，４−ジメトキシベンジル）ピリジン、または薬
   学的に使用しうるその酸付加塩を含み、かつ鎮痛作用ま
   たは炎症抑制作用を有することを特徴とする特許請求の
   範囲第（１）項に記載の薬剤。
3. （３）経口投与、腔門投与、または非経口的に投与しう
   る状態になっていることを特徴とする特許請求の範囲第
   （１）項または第（２）項に記載の薬剤。
4. （４）錠剤、カプセル、丸剤（ピル）、被覆丸剤、糖衣
   剤、溶液、懸濁液、坐薬、または注射液であることを特
   徴とする特許請求の範囲第（３）項に記載の薬剤。
5. （５）１００〜５００ｍｇの有効成分量を有する錠剤、
   糖衣剤、またはカプセルであることを特徴とする特許請
   求の範囲第（３）項または第（４）項に記載の薬剤。
6. （６）０．１〜０．５ｇの有効成分量を有する坐薬であ
   ることを特徴とする特許請求の範囲第（３）項または第
   （４）項に記載の薬剤。
7. （７）０．０５〜０．２５ｇ／ｍｌの有効成分量を有す
   る注射液であることを特徴とする特許請求の範囲第（３
   ）項または第（４）項に記載の薬剤。
8. （８）２，４−ジアミノ−５−（３，４−ジメトキシベ
   ンジル）ピリミジン、または薬学的に使用しうるその酸
   付加塩を、適切な不活性固体若しくは液体の薬学的担体
   と混合する段階からなることを特徴とする薬剤の製造方
   法。
9. （９）鎮痛作用または炎症抑制作用を有する薬剤組成物
   を調製する際、２，４−ジアミノ−５−（３，４−ジメ
   トキシベンジル）ピリミジン、または薬学的に使用しう
   るその酸付加塩を、適切な不活性固体若しくは液体の薬
   学的担体と混合する段階を含むことを特徴とする特許請
   求の範囲第（８）項に記載の薬剤の製造方法。
10. （１０）薬剤を調製するため、２，４−ジアミノ−５−
    （３，４−ジメトキシベンジル）ピリミジンまたは薬学
    的に使用しうるその酸付加塩を使用する方法。
11. （１１）鎮痛作用または炎症抑制作用を有する薬剤を調
    製するため、２，４−ジアミノ−５−（３，４−ジメト
    キシベンジル）ピリミジン、または薬学的に使用しうる
    その酸付加塩を使用する方法。